NO20180086A1 - Fremgangsmåte for fremstilling av bisfuranalkohol-mellomprodukter - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av bisfuranalkohol-mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO20180086A1
NO20180086A1 NO20180086A NO20180086A NO20180086A1 NO 20180086 A1 NO20180086 A1 NO 20180086A1 NO 20180086 A NO20180086 A NO 20180086A NO 20180086 A NO20180086 A NO 20180086A NO 20180086 A1 NO20180086 A1 NO 20180086A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
treating
mixture
Prior art date
Application number
NO20180086A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO342965B1 (no
Inventor
Kenneth R Crawford
Arnold Gutierrez
Richard P Polniaszek
Richard Hung Chiu Yu
Eric Dowdy
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20180086A1 publication Critical patent/NO20180086A1/no
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of NO342965B1 publication Critical patent/NO342965B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4084—Esters with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte for syntese av bisfuranmellomprodukter som kan anvendes til fremstilling av antivirale HIV-proteaseinhibitorforbindelser, er beskrevet her.

Description

Oppfinnelsens omrade
Oppfinnelsen vedrører generelt fremgangsmåter for fremstilling av antivirale forbindelser med anti-HIV-protease-egenskaper. Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for fremstilling av karbamatsulfonamidaminofosfonatestere og mellomprodukter for disse. Oppfinnelsen vedrører også de nye mellomproduktene fremstilt ved hjelp av disse fremgangsmåtene. Karbamatsulfonamidaminofosfonateterne fremstilt ved hjelp av de foreliggende fremgangsmåter er HIV-protease-inhibitorer, anvendbare til behandling av humant autoimmunsviktsyndrom (AIDS).
Oppfinnelsens bakgrunn
AIDS er et stort helseproblem over hele verden. Selv om legemidler med HIV-virus som mål er i omfattende bruk og har oppvist effektivitet, har toksisitet og utvikling av resistente stammer begrenset deres nytteverdi. Analysemetoder som er i stand til å bestemme tilstedeværelse, fravær eller mengde av HIV-virus, er av praktisk nytte i letingen etter inhibitorer samt til diagnostisering av tilstedeværelse av HIV.
En vanlig fremgangsmåte for fremstilling av en HIV-proteaseinhibitor (PI) med formel I
Formel I
er langvarig, gir et lavt utbytte på omtrent 1 %, er variabelt reproduserbar, krever stort antall kromatog råfiske rensetrinn, og gjør bruk av uønskede reagenser slik som ozon, natriumcyanborhydrid og tributyltin-hydrid. Forbindelsen med formel I er en HIV-protease— inhibitor som er blitt laget og beskrevet i WO 2003/090690.
Fremgangsmåter for fremstilling av bisfuranalkohol-mellomproduktet som brukes i syntesen av forbindelse med formel I, er blitt beskrevet av Pezechk (Pezechk, M. et al., Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3715.) og Ghosh (Ghosh, A. K. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2506; Ghosh A. K. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3278; Ghosh, A. K. et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 505).
Reaksjonsskjma 1 viser bisfuranalkoholsyntesen fra Ghosh, A. K. et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 505).
Reaksionsskiema 1
Vanlige metoder krever flere trinn og bruk av toksiske reagenser. Ved én av metodene (Ghosh, A. K. et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 505), ble løsning av en racemisk blanding oppnådd ved eksponering for et immobilisert enzym etterfulgt av kromatografisk separasjon.
Reaktive karbonatestere er blitt fremstilt fra bisfuranalkohol (1) og dipyridylkarbonat (Ghosh A. K. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3278), og p-nitrofenolklorformiat (X. Chen et al., Bioorganic og Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 2847). Disse reagensene kobler seg sammen med nukleofile reaksjonspartnere, men fremviser ikke alltid den passende reaktivitet og effektivitet.
Det finnes metoder for fremstilling av kirale haloalkoholer avledet fra
N- beskyttede aminosyrer (Albeck, A. et al., Tetrahedron, 1994, 50, 6333). Metoder for omdannelse av slike kloralkoholer til karbamatsulfonamidderivater er kjent (Malik, A. et al., WO 01/46120A1). Halohydriner kan også omdannes til epoksider og omdannes til karbamatsulfonamidderivativer på en lignende måte (WO 03/090690).
Fremstilling av karbamatderivativer av aminofosfonsyrer og etterfølgende omdannelse til fosfonatmono- og diestere er blitt beskrevet i Yamauchi, K. et al., J. Org. Chem., 1984, 49, 1158; Yamauchi, K. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1986, 765.
Aminoetylfosfonatdiestere kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som involverer acylering av en aminofosfonyre med acylhalogenider eller benzylklorformiat (CBZCI) for å danne forbindelser med formel VII.
Formel VII
Forbindelser med formel VII kan aktiveres og kondenseres med fenol, hvorved det dannes en forbindelse med formel VIII.
Formel VIII
En forbindelse med formel VIII kan aktiveres og kondenseres med en andre alkohol eller fenol, hvorved IX dannes.
Formel IX
En forbindelse med formel IX kan deacyleres for å danne en aminofosfonatforbindelse med formel X.
Formel X
En forbindelse med formel X kan isoleres som et salt av en organisk eller uorganisk syre.
Ghosh-fremgangsmåten for bisfuranalkohol (Ghosh, A. K. et al, J. Org. Chem., 1995, 36, 505) krever bruk av tributyltin nhydrid og ozon.
Den frie base av en forbindelse med formel I er ikke-krystallinsk og hygroskopisk med begrenset stabilitet i protiske løsemidler.
Det foreligger således et behov for å utvikle synteser for mer stabile former av PI med formel I. Det foreligger også et behov for å utvikle mer effektive fremgangsmåter for syntetisering av PI med formel I.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen som er tilstede tilveiebringer en forbedret fremgangsmåte for bisfuranalkohol-derivater, aminofosfonat-derivater og en fremgangsmåte for fremstilling karbamatsulfonamidaminoetylfosfonatdiester effektivt til behandling av humant autoimmunsviktsyndrom (AIDS).
Oppfinnelsen tilveiebringer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formel C, M, N og IV, som er beskrevet i det følgende.
Nærmere beskrivelse av eksempelvise utførelsesformer
DEFINISJONER
Med mindre annet er angitt er de følgende betegnelser og uttrykk slik de er brukt her, ment å ha de følgende betydninger:
Når det her er brukt handelsnavn mener søkeren uavhengig å inkludere handelsnavnsproduktet og den eller de aktive farmasøytiske bestanddelene i handelsnavnproduktet.
"Beskyttelsesgruppe" henviser til en rest av en forbindelse som maskerer eller endrer egenskapene til en funksjonell gruppe eller egenskapene til forbindelsen som et hele. Kjemiske beskyttelsesgrupper og strategier for beskyttelse/avbeskyttelse er godt kjent på fagområdet. Se f.eks. Protective Groups in Organic Chemistry. Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Beskyttelsesgrupper benyttes ofte for å maskere reaktiviteten til bestemte funksjonelle grupper, til å hjelpe på effektiviteten av ønskede kjemiske reaksjoner, f.eks. lage og bryte kjemiske bindinger på en ordnet og planlagt måte. Beskyttelse av funksjonelle grupper i en forbindelse endrer andre fysiske egenskaper ved siden av reaktiviteten til den beskyttede funksjonelle gruppe, slik som polaritet, lipofilisitet (hydrofobisitet) og andre egenskaper som kan måles ved hjelp av vanlige analytiske redskaper. Kjemisk beskyttede mellomprodukter kan i seg selv være biologisk aktive eller inaktive.
Betegnelsen "kiral" henviser til molekyler som har egenskapen med ikke-overlagringsevne for speilbildepartner, mens betegnelsen "akiral" henviser til molekyler som er overlagringsbare på sin speilbildepartner.
Betegnelsen "stereoisomerer" henviser til forbindelser som har identisk kjemisk konstitusjon, men som atskiller seg med hensyn til ordningen atomene eller gruppene i rommet.
"Diastereomer" henviser til en stereoisomer med to eller flere kiralitetssentre, og hvis molekyler ikke er speilbilder av hverandre. Diastereomerer har forskjellige fysiske egenskaper, f.eks. smeltepunkt, kokepunkt, spektralegenskap og reaktivitet. Blandinger av diastereomerer kan separeres under slike analytiske fremgangsmåter med høy løsning som elektroforese og kromatografi.
"Enantiomerer" henviser til to stereoisomerer av en forbindelse som er ikkeoverlagringsbare speilbilder av hverandre.
"Lantanider" henviser til de følgende grunnstoffer og deres ioner: La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu.
"Overgangsmetaller" henviser til de følgende grunnstoffer og deres ioner: Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg.
Ligander som omfatter metall katalysatorer kan være kirale, akirale eller racemiske.
Reaksionsskiemaer oa eksempler
Generelle aspekter ved disse eksempelvise fremgangsmåtene er beskrevet nedenfor og i eksemplene. Hvert produkt av de følgende fremgangsmåter separeres, isoleres og/eller renses eventuelt før bruk i de etterfølgende fremgangsmåter.
Oksidasjons- og reduksjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur (ca. 20 °C), selv om temperaturen for metallhydridreduksjoner ofte reduseres til 0 °C til -100 °C, og løsemidler vanligvis er aprotiske for reduksjoner og kan være enten protiske eller aprotiske for oksidasjoner. Reaksjonstider reguleres for å oppnå ønskede omdannelser.
Kondensasjonsreaksjoner utføres vanligvis ved temperaturer nær romtemperatur, selv om det for ikke-ekvilibrerende, kinetisk regulerte kondensasjoner også er vanlig med reduserte temperaturer (0 °C til -100 °C). Løsemidler kan være enten protiske (vanlig i ekvilibreringsreaksjoner) eller aprotiske (vanlig i kinetisk regulerte reaksjoner).
Standard synteseteknikker, slik som azeotropisk fjerning av reaksjonsbiprodukter og bruk av vannfrie reaksjonsbetingelser (f.eks. inertgassmiljøer) er vanlige innen fagområdet og vil bli anvendt når det passer.
Betegnelsene "behandlet", "behandle", "behandling" og lignende betyr, når de brukes i forbindelse med en kjemisk synteseoperasjon, å kontakte, blande, omsette, la reagere, bringe i kontakt og andre betegnelser som er vanlige innen fagområdet, for å angi at én eller flere kjemiske enheter behandles på en slik måte som å omdanne den til én eller flere andre kjemiske enheter. Dette betyr at "behandle forbindelse 1 med forbindelse 2" er synonym med "la forbindelse 1 reagere med forbindelse 2", "bringe forbindelse 1 i kontakt med forbindelse 2", "omsette forbindelse 1 med forbindelse 2" og andre uttrykk som er vanlige innenfor den organiske synteseteknikk, for på rimelig måte å angi at forbindelse 1 ble "behandlet", "omsatt", "fikk reagere" etc. med forbindelse 2. For eksempel angir "behandling" den rimelige og vanlige måte hvorved organiske kjemikalier får reagere.
Normale konsentrasjoner (0,01 M til 10 M, vanligvis 0,1 M til 1 M), temperaturer (-100 °C til 250 °C, vanligvis -78 °C til 150 °C, mer vanlig -78 °C til 100 °C, enda mer vanlig 0 °C til 100 °C), reaksjonsbeholdere (vanligvis glass, plast, metall), løsemidler, trykk, atmosfærer (vanligvis luft for oksygen- og vannufølsomme reaksjoner, eller nitrogen eller argon for oksygen- eller vannfølsomme) etc. er tilsiktet, med mindre annet er angitt. Kunnskap om lignende reaksjoner som er kjent på fagområdet "organisk syntese", brukes ved utvelgelse av betingelser og apparater for "behandling" ved en bestemt fremgangsmåte. Særlig vil en person med vanlige fagkunnskaper innen "organisk syntese" velge betingelser og apparater som med rimelighet kan forventes med hell å utføre de kjemiske reaksjonene i de beskrevne fremgangsmåter basert på fagkunnskapen på området.
I hvert av de eksempelvise reaksjonsskjemaene kan det være fordelaktig å separere reaksjonsprodukter fra hverandre og/eller fra utgangsmaterialer. De ønskede produkter fra hvert trinn eller serie av trinn separeres og/eller renses (heretter separeres) i den ønskede homogenitetsgrad ved hjelp av teknikkene som er vanlige på området. Vanligvis involverer slike separasjoner flerfaseekstraksjon, krystallisasjon fra et løse-middel eller en løsemiddelblanding, destillasjon, sublimasjon eller kromatografi. Kromatografi kan involvere hvilket som helst antall metoder, inkludert f.eks. : reversfase og normalfase; størrelseutelukkelse; ionebytting; høy-, middels- og lavtrykksvæske-kromatografimetoder og -apparater; småskala-analytiske metoder; simulert lag i bevegelse (SMB) og preparativ tynn- eller tykksjiktkromatografi, samt teknikker med småskalatynnsjikt- og hurtigkromatografi.
En annen klasse av separasjonsmetoder involverer behandling av en blanding med et reagens valgt ut til å binde seg til eller på annen måte gjøre et ønsket produkt, uomsatt utgangsmateriale, reaksjonsbiprodukt eller lignende separerbart. Slike reagenser omfatter adsorberingsmidler eller absorberingsmidler, slik som aktivert karbon, molekylsikter, ionebyttermedier eller lignende. Alternativt kan reagensene være syrer i tilfellet med et basisk materiale, baser i tilfellet med et surt materiale, slike binde-reagenser som antistoffer, bindingsproteiner, slike selektive kelatorer som kroneetere, væske/væskeioneekstraksjonsreagenser (LIX) eller lignende.
En enkeltstereoisomer, f.eks. en enantiomer, som er i det vesentlige fri for sin stereoisomer, kan oppnås ved løsning av den racemiske blanding ved å anvende en slik metode som dannelse av diastereomerer under anvendelse av optisk aktive løsemidler f Stereochemistry of Carbon Compounds. (1962) av E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). Racemiske blandinger av kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen kan separeres og isoleres ved hjelp av hvilken som helst egnet metode, inkludert: (1) dannelse av ioniske, diastereromeriske salter med kirale forbindelser og separasjon ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon eller andre metoder, (2) dannelse av diastereomeriske forbindelser med derivatiserende reagenser, separasjon av diastereomerene og omdannelse til de rene stereoisomerene, og (3) separasjon av de i det vesentlige rene eller anrikede stereoisomerer direkte under kirale betingelser.
Eksempelvise utførelsesformer
I én utførelsesform, oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formel C
Formel C
og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I én annen utførelsesform, oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel M, som omfatter:
a) behandling av en forbindelse med formel E med et slikt amin som l-amino-2-methylpropan
Formel E
for å danne en forbindelse med formel F
Formel F
b) behandling av forbindelsen med formel F med en forbindelse med formel G
Formel G
for å danne en forbindelse med formel C
Formel C
c) behandling av forbindelsen med formel C med et reduksjonsmiddel for å danne en forbindelse med formel M
Formel M
Et typisk reduserende middel som kan brukes for å bevirke omdannelse av nitrilresten til karboksaldehydresten, kan finnes i Larock, Richard, C. "Comprehensive Organic Transformations" 2. utg., 1999 John Wiley and Sons publisher, s. 1271-1272.
I en annen utførelsesform, oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formel M:
Formel M
og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen utførelsesform, oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel M:
Formel M
som omfatter
å behandle en forbindelse med formel C med et reduserende middel for å danne forbindelsen med formel M
Formel C
Ved en annen utførelsesform, oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel M, hvor det reduserende midlet er diisobutylaluminiumhydrid.
Ved en annen utførelsesform, oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formel N
Formel N
og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen utførelsesform, oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av karbamatsulfonamidaminofosfonatestere som omfatter:
a) tilsetning av et dihydrofuran til et glykoaldehyd eller en glykoaldehyddimer i nærvær av en Yb-, Pr-, Cu-, Eu- eller Sc-katalysator for å danne bisfuranalkoholen med formel 0
Formel 0
b) behandling av reaksjonsproduktet fra trinn (a) med disuksinimidyldi-karbonat, bis(p-nitro)fenylkarbonat, p-nitrofenolklorformiat eller dipyridylkarbonat for å danne en forbindelse med henholdsvis formel LI, formel L2, formel L2 eller formel L3
c) behandling av en forbindelse med formel E med et amin
Formel E
for å danne en forbindelse med formel F
Formel F
d) behandling av en forbindelse med formel F med en forbindelse med formel G
Formel G
for å danne en forbindelse med formel C
Formel C
e) behandling av en forbindelse med formel C med et reduserende middel for å danne en forbindelse med formel M
Formel M
f) avbeskyttelse av en forbindelse med formel M med trifluoreddiksyre, saltsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, hydrobromsyre eller annen egnet syre som angitt i Protective Groups in Organic Chemistry. Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, for å danne en forbindelse med formel N
Formel N
g) behandling av en forbindelse med formel N med en forbindelse med formel L, L2 eller L3 for å danne en forbindelse med formel A
Formel A
h) behandling av en forbindelse med formel A med en forbindelse med formel J
Formel J
for a danne en forbindelse med formel I
Formel I
i) behandling av en forbindelse med formel I med adipinsyre for å danne et salt med formel IV
Formel IV.
Saltet med formel IV ble fremstilt og har et smeltepunkt på 118 °C til 121 °C. Den frie basen av saltet med formel IV er en HIV-protease-inhibitor som er blitt laget og beskrevet i W02003/090690. Saltet med formel IV er også en HIV-protease-inhibitor som kan anvendes til å behandle pasienter smittet med HIV.
Tabell 1: Kirale katalysatorer i bisfuranalkoholdannelse
GC-analyse<1>Løse- Omdannelse
Nr Betingelser Katalysator [(-)-l til middel ( %)
(+)-!]
1 50 °C, 5 hr Yb(hfc)3(+) DHF 100 49 til 51
2 50 °C, 5 hr Yb(hfc)3(-) DHF 100 50 til 50
3 50 °C, 5 hr Eu(hfc)3(+) DHF 100 48 til 52
Yb(fod)3, S-4 r.t., 20 hr MTBE 100 50 til 50
binaftol
5 50 °C, 5 hr Yb(tfc)3(+) DHF 100 52 til 48
6 50 °C, 5 hr Pr(tfc)3(+) DHF 100 56 til 44
7 50 °C, 2.5 hr Yb[(R)-(-)-BNP]3DHF 100 60:40
8 30 °C, 12 hr Yb[(R)-(-)-BNP]3DHF 100 59:41
9 50 °C, 5 hr Yb[(R)-(-)-BNP]3DHF 100 65:35
10 r.t., 5 hr Cu[Pyboks] DHF Polymerisert DNA
11 50 °C, 5 hr Cu[Pyboks] DHF Polymerisert DNA
12 r.t., 5 hr Cu[Pyboks] DCM <5 DNA
13 50 °C, 5 hr Cu[Pyboks] DCM 0 DNA
DHF/D
14 r.t., 20 hr Cu[Pyboks] 0 DNA
CM
DHF =dihydrofuran, DCM =diklormetan, MTBE=metyl-t-butyleter.
<1>GC-analyser ble utført ved derivatisering av bisfuranalkohol til trifluoracetatet med trifluoreddiksyreanhydrid i DCM.
Tabell 2: Anvendelse av skandium fllll-katalvsator oa kirale Naander for å få direkte adaana til M-l.
Kata Ligand Temp Tid Løse- Omdan GC-analyse<1>Nr lysator Mol% (°C) (timer) middel nelse [(-) til (+)] Mol% ( %)
1 3,4 7.5 r.t. (3)5 DCM 100 79:21
2 3,4 3.6 -10 til r.t. (3)5 DCM 100 62:38
3 20,0 21,4 r.t. (3)24 DCM <10 NA
4 3,4 7.6 r.t. (3)24 DCM <10 NA
5 3,4 7,5 r.t. (3)5 DCM 100 78:22
6 3,35 9,37 50 (3)5 DCM <10 NA
7 3,35 9,37 r.t. (3)5 TF <10 NA
8 3,35 9,37 r.t. (3)5 MTBE/ <10 NA
DME
9 3,35 9,37 0 (3)5 TF 100 75:25
10 3,35 9,37 r.t. (3)5 MeCN 100 74:26
11 6,7 18,74 r.t. (3)5 DCM 100 82: 18
12 10,0 60,0 r.t. (3)5 DCM 100 82: 18
13 6,7 18,74 r.t. (3)5 TFT <5 NA
14 6,7 18,74 0 (3)5 DCM 100 85: 15
15 6,7 18,74 0 (3)6 CHCb >10 NA
16 6,7 18,74 -78 (3)6 DCM 0 NA
17 6,7 18,74 -20 (3)6 DCM <5 NA
18 6,7 18,74 0 til -5 (5)68 DCM 100 82: 18
TFT = trifluortoluen, DME=dimetoksyetan, DCM =diklormetan, MTBE=metyl-t-butyleter, THF= tetrahydrofuran .
<1>GC- analyser ble utført ved derivatisering av bisfura alkohol til trifluoracetat med trifluoreddiksyreanhydrid i DCM.
Tabell 3: Anvendelse av katalysatorer οα kirale liaander for å få direkte tilaana til (-)-l.
Kata- Kata Ligand Ligand Temp. Tid Løse- GC-analyse<1>Nr lysator lysator brukt Mol% (°C) (timer) middel [(-) til brukt Mol% (+)]
<1>GC-analyser ble utført ved derivatisering av bisfuranalkohol til trifluoracetatet med trifluoreddiksyreanhydrid i DCM.
Tabell 4: Anvendelse av kolonnemetode for enantiomerisk løsning av fil-bisfuranalkohol.
Lipase- Mengde Strøm- Opp- Total Omdannelse* Optisk aktivitet lipase nings- holds- tid (ROAc til renhet Utbytte Nr. (U/g) (g) hastighet tid (timer) ROH) (% ee) (%) (ml/min) (min) (10 : 1)
1 1925 18,6 17 1,8 10,5 1,5 : 1,0 97,2 32
2 1925 22,7 164 0,52 19,0 NA 98,2 42
3 1925 275,6 2000 0,8 14,5 1,2 : 1,0 97,2 33
Reaksjonsskjema 1: Fremgangsmåte anvendt til å fremstille bisfurankarbonater fra bisfuranalkoholer, ved å anvende den nye fremgangsmåten for syntese av bisfuranalkoholer.
Reaksjonsskjema 2: Aminering av klorhydriner til BOC(OBn)tyrosin.
HPLC AN >99
Reaksjonsskjema 3: Omsetning av produktet tilveiebragt i reaksjonsskjema 2 med et bisfurankarbonat tilveiebragt som beskrevet i reaksjonsskjema 1.
HPLC AN 97-88
HPLC AN 97-98
Reaksjonsskjema 4.
88%, HPLC AN 98.6 70-80%, HPLC AN 93-97
Reaksjonsskjema 5.
Yamanuchi, K. et al, J. Org. Chem., 1984, 49, 1158; Chapman, H. et al; Nucl. Nucleotid. Nucleic Acids, 2001, 20, 621
Reaksjonsskjema 6.
Reaksjonsskjema 7.
10% Pd/c
EKSEMPLER
Fremstilling av (3 R, 3 aS, 6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, (1).
Fyll glylolaldehyddimer (4,45 kg), Yb(fod)3-katalysator (0,29 kg) og dihydrofuran (20,5 kg) i en reaksjonsbeholder. Rist innholdet for å blande det, og varm opp til 50 °C i ca.
5 timer. Konsentrer reaksjonsinnholdet til en urenset olje, oppløs i mettet vandig NaHCO3-løsning (60 kg), og vask med diklormetan (6 kg). Tilsett diklormetan (58 kg), KBr (0,89 kg), TEMPO (0,116 kg) til det vandige laget og avkjøl blandingen til 0 °C. Tilsett sakte til denne blanding natriumhypokloritt (NaOCI, ca. 11 % Cl, 55 kg). Etter fullførelse av omsetningen, la det organiske og det vandige laget skilles. Vask det vandige laget med diklormetan (29 kg). Slå sammen de organiske lagene og vask med vann, 10 % HCI med Kl, og 10 % natriumtiosulfat. Tørk det organiske laget over natriumsulfat, filtrer de faste stoffene og avkjøl filtratet til under 0 °C. Tilsett en løsning av natrium-borhydrid (0,36 kg) i etanol (7,1 kg) mens reaksjonsinnholdstemperaturen holdes under 0 °C. Etter fullførelse av omsetningen, tilsett eddiksyre (1,4 kg) og vann (13,4 kg) for å stanse reaksjonen.
Konsentrer blandingen ved hjelp av vakuumdestillasjon. Til den resulterende urensede olje/halvfaste blanding, tilsette etylacetat (31 kg). Tørk det organiske laget over natriumsulfat, filtrer de faste stoffene og konsentrer via vakuum-destillasjon for å isolere (±)-l som en olje.
Enzymatisk oppløsning. Tilsett etylenglykoldimetyleter (DME, 14,7 kg) og eddiksyreanhydrid (4,6 kg) til den urensede produktolje. Sirkuler denne løsning gjennom en kolonne pakket med en blanding av Lipase PS-C "Amano I" (0,36 kg) og sand (6 kg). Etter fullførelse av enantiomerisk løsning, konsentrer løsningen via vakuumdestillasjon. Tilsett vann (18 kg) for å oppløse produktet og vask løsningen med diklormetan (28 kg). Konsentrer det produktholdige vandige lag via vakuumdestillasjon. Løs den resulterende olje i etylacetat (16 kg) og tørk over natriumsulfat. Ytterligere produkt kan isoleres ved hjelp av
ti Iba keekstra heri ng av diklormetanlaget med vann flere ganger. Konsentrer de kombinerte vannlag via vakuumdestillasjon. Oppløs den resulterende olje i etylacetat, tørk over natriumsulfat og filtrer faste stoffer. Konsentrer de kombinerte etylacetatlagene via vakuumdestillasjon, hvorved man får produktet (3R, 3αS, 6αR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, (-)-l, som en olje (1,6 kg, 97 % ee, 33 % utbytte) forurenset med ca. 15 vekt% av det tilsvarende acetat. Analysedata:<1>Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5,52 (dd, 1 H), 4,25-4,15 (m, 1 H), 3,85-3,75 (m, 2 H), 3, 7-3, 6 (m, 1 H), 3,3 (t, 1 H), 2,75-2,65 (m, 1 H), 2,23-2,13 (m, 1 H), 1,75-1,6 (m, 1 H).
Fremstilling av (3 R, 3 aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl 4-nitrofenylkarbonat).
Tilsett til en reaksjonsbeholder bis(4-nitrofenyl)karbonat (2,85 kg) og diklormetan (33,4 kg). Tilsett til denne løsning (3 R, 3 aS, 6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol, (-)-l (1,2 kg, 98,5 % ee, forurenset med ca. 36 % acetat) løst i diklormetan (6,7 kg). Tilsett trietylamin (1,6 kg) og rist det resulterende reaksjonsinnhold ved 20-25 °C. Etter full-førelse av omsetningen, vask innholdet med vann (16,8 kg). Separer lagene, og konsentrer diklormetanlaget via vakuumdestillasjon. Løs den produktholdige olje i etyl-acetat (21,2 kg) og vask sekvensvis med vann, vandig kaliumkarbonatløsning og salt-løsning. Tørk etylacetatlaget over natriumsulfat, filtrer de faste stoffene og konsentrer via vakuumdestillasjon. Løs den konsentrerte produktblandingen i etylacetat (9,3 kg) og varm opp til 45 °C. Tilsett heksaner (6,7 kg) sakte og avkjøl sluttblandingen sakte til 0 °C. Filtrer den resulterende opplsmming for å isolere 12. Vask den faste blokken med en løsning av etylacetat og heksaner (1: 1 volum/volum, 5,3 kg). Tørk produktet til konstant vekt, hvorved man får 1,5 kg av 12 (55 %) som et gråhvitt fast stoff. Ytterligere produkt kan oppnås ved å konsentrere modervæsken via vakuumdestillasjon og gjentakelse av krystalliseringsfremgangsmåten. Analysedata:<Χ>Η NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,3 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H), 5,8 (d, 1 H) 5, 3-5, 2 (m, 1 H), 4,2-4, 1 (m, 1 H), 4, 1-3,9 (m, 3 H), 3,25-3,1 (m, 1 H), 2,3-2, 1 (m, 1 H), 2, 1-1,9 (m, 1 H); HPLC AN = 98,5 %.
Fremgangsmåte for formel 12, {(2S, 3R)-l-(4-benzyloksy-benzyl)-2-hydroksy-3-[isobutyl-(4-metoksy-benzensulfonyl)-amino]-propyl}-[3R, 3aS, 6aR]-karbamidsyreheksahydro-furo[2,3-b]furan-3-yl-ester
Formel 27 Formel 12
En kolbe tilsettes formel 27 (1,3 kg) etterfulgt av formel 12 (0,65 kg) og etylacetat (7,2 kg), det ristes, og trietylamin (0,65 kg) og dimetylaminopyridin (24 g) tilsettes og ristes ved omgivelsestemperatur i flere timer. Reaksjonsblandingen vaskes sekvensvis med vann (8 kg), vandig mettet NaHC03 (8 liter) og fortynnet vandig HCI (8 liter) og saltløsning (8 liter). Reaksjonsblandingen tilsettes aktivt karbon (0,13 kg), det omrøres i flere timer, filtreres gjennom kiselgur og skylles med etylacetat. Heptan (6 liter) tilsettes, blandingen ristes i flere timer og produktet samles opp ved filtrering, og det skylles med 1; 1 EtOAc/heptan. Produktet tørkes til konstant vekt, hvorved man får 1 kg med formel 12 (70 %) som et gråhvitt fast stoff, smp 127,5 °C, HPLC renhet 98,4,<1>H NMR (CDCl3) 7,7-7,75 (d, 2 H), 7,26-7,48 (m, 5 H), 7,12-7,20 (d, 2H), 6,96-7,03 (d, 2H), 6,85-6,94 (d, 2 H), 5,65 (d, 1 H), 5,3 (bred d, 1H), 5,01 (s, 2 H), 4,96-5,06 (bred, 1 H), 3,63-3,96 (m, 7 H), 3,84 (s, 3 H), 2,62-3,20 (m, 7 H), 1,8-1,95 (m, 1 H), 1,40-1,69 (m, 2 H), 0,95 (dd, 6 H).
Fremgangsmåte for formel 13, {[IS, 2R}-2-hydroksy-l-(4-hydroksy-benzyl)-3-[N-isobutyl-(N-4-metoksybenzensulfonyl)-amino]-propyl}-karbamidsyre-heksahydro-[3R, 3aS, 6aR]-furo[2,3-b]furan-3-yl-ester
Formel 12 Formel 13
En kolbe tilsettes formel 12 (1 kg) og renses med nitrogen. Palladium-på-aktivtkarbon, 10 vekt%, våt, (0,2 kg) tilsettes, kolben skylles med nitrogen, etylacetat (10 liter) tilsettes og blandingen varmes opp til 50 °C, og hydrogen blåses inn i reaksjons-blandingen i 2,5 timer, inntil reaksjonen er fullstendig. Blandingen renses med nitrogen og filtreres så gjennom kiselgur under nitrogen, og så skylles det med etylacetat. Filtratet konsentreres til 2,5 liter og heptan (7,5 liter) tilsettes til den varme løsningen. Den resulterende oppslemming avkjøles i et isbad, samles opp og vaskes med n-heptan og tørkes til konstant vekt, hvorved man får formel 13 som et fast stoff, 0,82 kg, smp: to endotermer ved 98,2 og 133, 8°C, HPLC renhet 97,4 %, *Η NMR (CDCl3) 7,61-7,75 (d, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 6,91-6,99 (d, 2H), 6,63-6,79 (d, 2H), 5,62 (d, 2H), 5,51 (bred s, 1H), 4,96-5,09 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59-3,98 (m, 6H), 2,62-3,18 (m, 7H), 1,42-1,91 (m, 3H), 0,78-0,95 (dd, 6H).
Fremgangsmåte for formel 14, trifluor-metansulfonsyre-4-(2S,3R)-{2-([2R, 3S]-heksahydro-furo[2,3-b]furan-(3R)-3-yloksykarbonylamino)-3-hydroksy-4-[N-isobutyl-(N-4-metoksybenzensulfonyl)-amino]-butyl}-fenylester
Formel 13 Formel 14
Formel 13 (0,82 kg) og diklormetan (8 kg) ble fylt i en kolbe og forsiktig varmet opp for å oppløse formel 13. En separat kolbe ble påfylt med N-fenyltriflimid (0,61 kg) og diklormetan (2,6 kg), og det ble forsiktig varmet opp for å oppnå en løsning. En løsning av triflaterende middel ble overført til løsningen som inneholder formel 13, og cesium-karbonat (0,55 kg) ble tilsatt og omrøring fortsatt ved omgivelsestemperatur i flere timer inntil reaksjonen var fullført. Vann (4 kg) ble tilsatt, lagene separert, det vandige laget tilbakeekstrahert med diklormetan, og de kombinerte oragniske lagene ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningen ble filtrert og konsentrert til et lite volum og det ble fortynnet sekvensvis med metyltertbutyleter (7 liter) og heptan (16 liter), og omrørt ved omgivelsestemperatur, hvorved man fikk et fast stoff som ble samlet opp og tørket til konstant vekt, hvorved man fikk formel 14 som et fast stoff, 0,68 kg, smp 133,7 °C,<19>F NMR (CDCl3) -73,5 ppm, HPLC renhet 97,2 %, 1Η NMR (CDCl3) 7,70-7,78 (d, 2H), 7,29-7,38 (d, 2H), 7,16-7,23 (d, 2H), 6,96-7,06 (d, 2H), 5,67 (d, 1H), 4,95-5,04 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,64-4,01 (m, 7H), 2,78-3,21 (m, 7H), 1,51-1,90 (m, 3H), 0,87-0,97 (dd, 6H).
Fremgangsmåte for formel 15, {(IS, 2R)-[l-(4-formyl-benzyl)]-(2l?)-2-hydroksy-3-[N-isobutyl-(N-4-metoksy-benzensulfonyl)-amino]-propyl}-karbamsyre-[3R,3aS,6aR]-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester
Formel 14 Formel 15
En kolbe påfylles formel 14 (0,15 kg) etterfulgt av Pd(OAc)2 (0,06 kg), dppp. (0,1 kg), dimetylformamid (1,9 kg), evakueres sekvensvis ved hjelp av vakuum og skylles med nitrogen flere ganger, og så varmes det opp under nitrogen til en indre temperatur på 60 til 65 °C, og litiumklorid (3 g) tilsettes. Blandingen varmes opp ved 65-70 °C og blandingen renses med karbonmonoksid i 30 minutter. Trietylamin (86 g) tilsettes til løsningen, etterfulgt av sakte tilsetning av trietylsilan (0,05 kg). Reaksjonsblandingen holdes ved 65-70 °C under en CO-atmosfære inntil reaksjonen er fullført. Reaksjons-blandingen avkjøles til omgivelsestemperatur, fortynnes med etylacetat (1,8 kg) og det vaskes med vann (4 kg). Etylacetatet tilbakeesktraheres med vann (1 kg) og de kombinerte vannlagene tilbakeesktraheres med etylacetat (0,5 kg). De kombinerte etyl acetate kst rakte r vaskes flere ganger med vann, og etylacetatet filtreres gjennom kiselgur, fortynnes med acetonitril (0,2 kg). HF (48 % i vann, 0,23 kg) og mettet NaHCCb (3 kg) tilsettes, reaksjonsblandingen separeres og det vandige laget kasseres. Det organiske laget tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres, og filtratet varmes opp til en temperatur på 50-55 °C, behandles med trimerkaptotriazin (23 g) i flere minutter, aktivt karbon (10 g) tilsettes, blandingen varmes opp ved 50-55 °C i minst 30 minutter, avkjøles til omgivelsestemperatur og filtreres gjennom en kiselgur-pute. Filtratet vaskes med mettet NaHCCb (0,7 kg) separeres, tørkes over vannfritt natriumsulfat, filteres og resten renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under eluering med en blanding av etylacetat og heptan.
Fraksjonene som inneholder ønsket formel 15 samles opp og konsentreres, hvorved man får et hvitt fast stoff som rekrystalliseres ved å oppløse i etylenglykoldimetyleter ved forhøyet temperatur og sakte tilsette heptan, etterfulgt av avkjøling til omgivelsestemperarur.
Oppsamling av det faste stoffet ved filtrering, skylling med heptan og tørking til konstant vekt gir formel 15 som et hvitt fast stoff, , 72 %, 0,125 kg, smp 140,2 °C, HPLC renhet 98,3 %, *H NMR (CDCl3) 9,98 (s, 1H), 7,80-7,85 (d, 2H), 7,67-7,76 (d, 2H), 7,39-7,45 (d, 2H), 6,95-7,04 (d, 2H), 5,65 (d, 1H), 4,96-5,12 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,64-4,02 (m, 7H), 2,75-3,21 (m, 7H), 1,72-1,89 (m, 1H), 1,42-1,70 (m, 2H), 0,84-0,98, dd, 6H).
Fremgangsmåte for formel 16, 2-(N-benzyloksykarbamoyl)-aminoetylfosfonsyre
En kolbe tilsettes avionisert vann (9 kg), gjøres inert, ristes og påfylles natriumhydroksid (2,7 kg) i porsjoner for å opprettholde temperaturen under 35 °C. Aminofosfonsyre (AEP, 3 kg) påfylles kolben i porsjoner. Benzylklorformiat (5,6 kg) tilsettes i flere porsjoner mens temperaturen reguleres ved ca. 40 °C. Blandingen får reagere ved omgivelsestemperatur i flere timer inntil omsetningen er fullstendig. Blandingen ekstraheres to ganger med etylacetat (16 kg porsjoner). Det vandige laget surgjøres med konsentrert HCI til pH 1,3, og får stå i flere timer. Det faste stoffet samles opp og vaskes med acetonitril (2,3 kg). Det faste stoffet og metanol (9,6 kg) fylles så på en kolbe og behandles med Doweks-harpiks (8,7 kg) som er blitt vasket på forhånd med vann og metanol. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time, filtreres og skylles med metanol (3 kg). Filtratet konsentreres til tykk olje, fortynnes med acetonitril og azeotrop-destilleres gjentatte ganger med acetonitril inntil gjenværende metanol er fjernet. Løsningen fortynnes så med acetonitril, det varmes opp for å oppnå en løsning, filtreres og får avkjøles gradvis til isbadtemperatur.
Det faste stoffet samles opp og tørkes til konstant vekt, hvorved man får formel 16 (CBZ-AEP) 4,8 kg, 77 %, smp 107 °C,<31>P NMR (D20) 26,6 ppm, 1Η NMR (D2O) 7,2-7,36 (bred s, 5H), 4,95 (bred s, 2H), 3,16-3,30 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H).
Fremgangsmåte for formel 17, fenyl-2-(N-benzyloksykarbamoyl)-aminoetylfosfonat
CBZ-AEP (2,5 kg) og acetonitril (3,1 kg) omrøres og varmes opp til 60-65°C.
I en separat kolbe ble fenol (4,5 kg) og acetonitril (3,5 kg) varmet opp, hvorved man fikk en løsning, og denne løsningen ble tilsatt til CBZ-AEP-blandingen og det ble omrørt inntil en løsning ble oppnådd. Til denne løsningen ble det tilsatt en oppslemming av 4-dimetylaminopyridin (DMAP, 1,4 kg) i acetonitril (3,1 kg). I en separat kolbe ble det påfylt acetonitril (0,8 kg) og disykloheksylkarbodiimid (3 kg). Denne DCC-løsning ble tilsatt til den varme AEP-løsningen. Så snart tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i flere timer inntil reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert, og filtratet ble konsentrert og fortynnet med vann (20 liter) og vandig NaOH. Løsningen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (13,5 liter). Den vandige fasen ble surgjort til pH 1,0 ved tilsetning av 6 M HCI, det resulterende faste stoff ble samlet opp og på nytt oppslemmet med vann (19 liter), og igjen samlet opp og tørket til konstant vekt, hvorved man fikk formel 17 som et hvitt fast stoff, 2,47 kg, smp 124 °C, HPLC renhet 99,2 %,<31>P NMR (CDCl3) 29,8 ppm (~90 %) og 28,6 ppm (~10 %) på grunn av rotamerer i den funksjonelle karbamatgruppen. Ή NMR (CDCl3) 7,05-7,40 (m, 10H), 5,10 (broad s, 2H), 3,41-3,59 (m, 2H), 2,01-2,20 (m, 2H).
Fremgangsmåte for formel 18, fenyl, (etyl-(S)-2-propionyl)-2-(N-benzyloksykarbamoyl)-aminoetylfosfonat
y
Formel 18
Formel 17
blanding av diastereomerer ved fosfor
Formel 17 (4,8 kg) ble fylt på reaktoren sammen toluen (24 kg) og DMF (4 g).
Blandingen ble varmet opp til 70 °C. SOCI2 ble tilsatt over tid mens det ble opprettholdt 67-72 °C innholdstemperatur, og reaksjonsblandingen ble ristet ved 75 °C inntil reaksjonen var fullstendig. Løsningen ble avkjølt til 45 °C og konsentrert under vakuum til ca. halve volumet. I en separat reaktor ble en tørr løsning av (S)-etyllaktat (1,9 kg), toluen (15 kg) og pyridin (1,5 kg) fremstilt og avkjølt til -1 °C. Kloridatløsningen ble sakte tilsatt mens den indre temperaturen ble holdt på -3 til 3 °C, og så ble den resulterende løsning varmet opp til 20 °C og ristet inntil reaksjonsblandingen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en løsning av 10 % vandig sitronsyre (10 kg), lagene separert og det organiske laget vasket med 10 % vandig NaH2P04 (10 kg). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat (5 kg), konsentrert og inn-dampet fra etylacetat (4 kg) til en viskøs olje som renses ved å sende den gjennom silikagelplugg (9,2 kg) under eluering med en blanding av etylacetat og heptan. Fraksjonene inneholdende formel 17 ble slått sammen og konsentrer, hvorved man fikk en olje. Løsemidlet ble byttet ut ved inndamping to ganger med acetonitril (2 x 3 kg), hvorved man fikk en tykk væske (4,7 kg, 80 %) med HPLC-renhet 98 % som en blanding av to diastereomerer (korrigert for benzylklorid).
Blandingen av isomerer ble separert på Chromasil silikagel, under eluering med en blanding av etylacetat og heptan. Den ønskede isomer formel 20, oppviste de følgende fysiske data: Olje,<31>P NMR (CDCl3) 26,1 (~90 %) og 25,4 (~10 %) på grunn av rotamerer i den funksjonelle karbamatgruppen;<>H NMR (CDCl3) 7,24-7,4 (m, 8H), 7,14-7,21 (m, 2H), 5,65 (broad s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,02-5,06 (m, 1H), 4,12-4,17 (q, 2H), 3,52-3,70 (m, 2H), 2,15-2,36 (m, 2H), 1,57 (d, 3H), 1,22 (t, 3H).
Fremgangsmåte for formel 19, fenyl, (etyl-(S)-2-propionyl)-2-aminoetyl-fosfonatacetatsalt
Formel 20 Formel 19
En kolbe påfylles palladium-på-aktivt-karbon, 10 vekt%, våt (0,28 kg), eddiksyre (0,15 liter), formel 20 (0,56 kg) og etanol (5,6 liter), og kolben renses med nitrogen i ca. 30 minutter. Hydrogen blåses inn i reaksjonsblandingen i flere timer inntil utgangs-materialet er forbrukt. Reaksjonsblandingen renses med nitrogen i 60 minutter og reaksjonsblandingen filtreres gjennom kiselgur og vasket med etylalkohol (2 liter). Filtratet konsentreres ved omgivelsestemperatur til et lite volum, fortynnes med acetonitril (5,6 liter), konsentreres til halve volumet og behandles med aktivt karbon (0,3 kg), filtreres gjennom kiselgur og vasket med acetonitril (2,5 liter). Filtratet inndampes ved omgivelsestemperatur og fortynnes med acetonitril og inndampes. Dette gjentas flere ganger for å fjerne all metanol og vann, og løsningen konsentreres til sist til et lite volum og lagres ved 5 °C. Fordamping av en alikvot ga utbytte. Olje, 90 %, 0,49 kg,<31>P NMR (CDCl3) 25,2. Materialet ble brukt i det neste trinnet uten videre rensing.
Fremgangsmåte for formel 21, 2-[(2S,3R)-4-[((4-metoksybenzen)sulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-3-(hydroksy)butyl]-[[[[(fenoksy)(2-(2l?)-propionsyreetylester)oksy]fosfinyl]etylamino]benzyl]-[karbamsyre-(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester] heksandioatsalt (1:1)
Formel 15 Formel 21
En kolbe påfylles formel 15 (0,5 kg), acetonitril (1,6 liter) og en løsning av formel 19 (0,46 kg) i acetonitril (1 liter), etterfulgt av acetonitril (2,4 liter). Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i flere timer. NaBH(OAc)3 (0,27 kg) tilsettes i porsjoner over tid ved omgivelsestemperatur for å opprettholde omgivelsestemperatur. Reaksjons-blandingen omrøres flere timer inntil reaksjonen er fullstendig. Kiselgur (0,24 kg) tilsettes, og reaksjonsblandingen filtreres og vaskes med acetonitril og isopropylacetat. Filtratet konsentreres til et lite volum og fortynnes med isopropylacetat (12,5 liter) og vaskes sekvensvis med mettet NaHCCl3 tre til fire ganger (7,5 liter portioner), saltløsning (3,8 liter), den organiske løsning tørkes over natriumsulfat, filtreres, konsentreres til et lite volum, fortynnes med isopropylacetat og restvann fjernes azeotropisk. Løsningen fortynnes med acetonitril, varmes opp og adipinsyre (0,13 kg) tilsettes. Løsningen avkjøles gradvis og det faste stoffet samles opp og skylles med isopropylacetat, hvorved man får formel 21 som et fast stoff, 0,69 kg, 79 %, smp 119 °C, HPLC-renhet 95,3 %. Spektraldata var i overensstemmelse med referansestandardens:<31>P NMR (aceton-d6) 27,6;<13>C NMR (acetond6) ppm 173,4, 170, 162,6, 155,0, 150,4, 137,9, 137,4, 130,7, 129,3, 129,2, 129,1, 127,6, 124,5, 120,4, 113,9, 108,9, 72,7, 72,6, 70,4, 70,4, 68,6, 60,7, 57,8, 55,6, 54,9, 52,8, 52,3, 45,1, 42,1, 34,9, 32,6, 26,5, 26,5, 25,4, 24,0,19,2, 18,6, 13,1; 1Η NMR (aceton d-6) ppm 7,80 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,04 (dq, 1H), 4,95 (ddd, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,78 (br s, 2H), 3,76 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,97 (dt, 2H), 2,91 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,21 (t, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,89 (d, 3H); IR (KBr) cm<'1>3354, 3424, 3300-2400 (br), 2959, 1755, 1703, 1599, 1497, 1308, 1343, 1152, 991, 950.
Fremgangsmåte for formel 21b, 2-[(2S,3R)-4-[((4-metoksybenzen)sulfonyl)(2-metylpropyl)amino]-3-(hydroksy)butyl]-[[[[(fenoksy)(2-(2l?)-propionsyre-etylester)oksy]fosfinyl]etylamino]benzyl]-[karbamidsyre-(3R,3aS,6aR)-heksa-hydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester]butandioatsalt (1:1)
Fremstilt ved å oppløse 7,8 g av den frie baseformel 29 ved risting i varmt isopropylacetat (ca. 200 ml) med påfylling av ravsyre (1 ekivalent), og etter at en løsning er oppnådd avkjøles løsningen gradvis til omgivelsestemperatur og avkjøles så i et isbad i flere minutter, produktet samles opp og skylles med isopropylacetat og tørkes til konstant vekt, hvorved man får formel 21b-suksinatsalt, 7,7g, 86 %, HPLC-renhet 98,6 %, smp 106,5 °C.
<13>C NMR (CDCl3) 129,8, 129,4, 129,2, 124,9, 120,3, 114,1, 109,0, 70,9, 72,7, 71,4, 70,33, 70,28, 69,34, 69,30, 61,3, 56,51, 56,47, 55,3, 54,95, 52,24, 52,22, 51,74, 51,72, 44,93, 42,42, 30,65, 24,84, 24,79, 26,48, 25,42, 19,7, 19,6, 19,24, 13,7, 1H NMR (CDCl3) 7,75-7,79 (d, 2H), 7,38-7,43 (d, 2H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,24-7,29 (d, 2H), 7,15-7,20 (t, 1H), 6,98-7,05 (4H), 5,63 (d, 1H), 5,00-5,08 (m, 1H), 5,84-4,92 (m, 1H), 4,09-4,18 (m, 3H), 3,93-3,98 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79-3,92 (m, 4H), 3,66-3,74 (m, 1H), 3,22-3,56 (m, 4H), 2,96-3,02 (m, 2H), 2,51-2,83 (m, 10H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,6 (d, 3H), 1,46-2,01 (3H), 1,21 (t, 3H), 1,83 (d, 3H), 1,63 (d, 3H).
Fremgangsmåte for formel 22
En kolbe påfylles 14,8 g disuksidimidylkarbonat, CH2CI2 (25 ml), 5,0 g av formel 10 som en løsning i CH2CI2 (20 ml) og pyridin (7,8 ml). Løsningen varmes opp ved forsiktig refluks i flere timer inntil reaksjonen fullføres. Oppvarming fjernes og vann (35 ml) tilsettes, blandingen ristes i flere minutter og lagene separeres. Den organiske fasen vaskes med vann (35 ml) og saltløsning (30 ml) etter hverandre. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres. Resten oppløses på nytt i diklormetan CH2CI2 (13 ml) med oppvarming, og heptan (10 ml) tilsettes til den varme løsningen. Blandingen avkjøles gradvis til ca. 10 °C, det faste stoffet filtreres, skylles med heptan og tørkes til konstant vekt, hvorved man får ca. 8,9 g, 87,5 %.
En kolbe påfylles urenset formel 22 (106 g), aktivt karbon (23 g) og toluen (5,7 kg). Etter risting i to timer filtreres blandingen gjennom kiselgur og filtratet inndampes, hvorved man får 100 g (94,3 % utvinning) av formel 22 som et gråhvitt fast stoff.
En kolbe påfylles formel 22 (12 g), aceton (24 g) og varmes opp til 52 °C, hvorved man får en løsning. Heptan (60 g) tilsettes til den varme løsningen under risting. Blandingen avkjøles i løpet av 2 timer til ca. 10 °C, det faste stoffet samles opp, vaskes med 3: 1 acetomheptan og tørkes til konstant vekt, hvorved man får formel 22, 11,4 g, 95 % utvinning, som et hvitt fast stoff. 1H NMR (CDCI3) 5,75 (d, 1H), 5,21-5,30 (dd, 1H), 3,90-4,16 (m, 4H), 3,07-3,18 (m, 1H), 2,85 (s, 4H), 2,10-2,22 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 1H).
En kolbe påfylles formel 24 (10 g), drikkevann (7,5 g, 13,5 ekv,) og isobutylamine (22,08 g, 9,8 ekv.). Den tykke blandingen varmes opp til ca. 60 °C, og ristes ved denne temperaturen inntil reaksjonen er fullført. Reaksjonsblandingen tilsettes 100 ml drikke-vann i ca. 30 minutter mens den indre temperaturen opprettholdes ved >55 °C. Blandingen avkjøles til 5 °C i løpet av 1,5 time, og holdes ved den temperaturen i ytterligere 30 minutter. Oppslemmingen filtreres, det vaskes med 20 ml drikkevann og tørkes til konstant vekt, hvorved man får formel 23, 10,94 g; 98,4 %, HPLC-renhet 97,9 %.<1>H NMR (CDCl3) 7,55-7,62 (d, 2H), 7,32-7,38 (d, 2H), 4,62-4,72 (bred s, 1H), 3,78-3,90 (bred m, 1H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,08-3,16 (dd, 1H), 2,63-2,90 (m, 3H), 2,42 (d, 2H), 1,65-1,81 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 0,93 (d, 6H).
Fremstilling av formel 25
Formel 23 Formel 25
En kolbe påfylles formel 23 (10,5 g), diklormetan (63 ml) og trietylamin (3,1 g, 1,05 ekv.), og en løsning av 4-metoksyfenylsulfonylklorid (6,1 g, 1,02 ekv.) i diklormetan (18 ml) tilsettes i løpet av ca. 10 minutter mens den indre temperaturen opprettholdes lavere enn 25 °C under tilsetningen. Etter reaksjonsfullførelse (ca. 2 timer ved omgivelsestemperatur) tilsettes 1 M vandig HCI (5 ml), det ristes i 5 minutter og lagene separeres. 1 M vandig NaHCO (5 ml) tilsettes til den organiske fasen og blandingen ristes i 5 minutter, lagene separeres og den organiske fasen konsentreres til et skum. Råproduktet løses til 200 ml EtOH ved 65 °C, vann (120 ml) tilsettes i løpet av 45 minutter mens den indre temperaturen holdes høyere enn 57 °C, og blandingen d, 2H), 7,36-7,43 (d, 2H), 6,96-7,04 (d, 2H), 4,63-4,72 (bred s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72-3,90 (m, 2H), 3,04-3,18 (m, 3H), 2,79-3,01 (m, 3H), 1,78-1,92 (m, 1H), 1,62 (bred s, 1H), avkjøles gradvis til 10 °C i løpet av ca. 4,5 timer. Oppslemmingen filtreres og vaskes med 50 ml 30 % vandig EtOH, og produktet tørkes til konstant vekt, hvorved man får 14, 5g, 94 %, HPLC-renhet 99,86 %.<1>H NMR (CDCl3) 7,70-7,76 (d, 2H), 7,55-7,64 (1,35 (s, 9H), 0,85-0,95 (dd, 6H).
Fremgangsmåte for formel 26
Formel 25 Formel 26
En kolbe påfylles formel 25 (35 g) og toluen (525 ml), gjøres inert og avkjøles til -20 °C. En løsning av 1,5 M DIBAL-H i toluen (154 ml, 1,5 M, 3,5 ekv.) tilsettes gradvis, mens temperaturen holdes under -10 °C. Reaksjonsblandingen ristes i flere timer ved denne temperaturen inntil reaksjonen er fullstendig. Metanol (9,3 ml, 3,5 ekv.) påfylles gradvis, etterfulgt av THF (88 ml), og blandingen varmes opp over 0 °C. Vandig sitron-syre (220 ml 40 vekt% sitronsyre, 7 ekv.) fortynnet med 130 ml vann tilsettes i løpet av 5 minutter og blandingen varmes så opp til ca. 60 °C i ca. 1 time. Blandingen avkjøles til omgivelsestemperatur, lagene separeres og det organiske laget tilsettes til 175 ml 1 M HCI og 35 ml vann. Skilletrakten fremskylles med 105 ml THF. Den resulterende blanding ristes ved romtemperatur i ca. 1 time, fortynnes med THF (35 ml), det separeres, det organiske laget slås sammen med 35 ml 1 M NaHCO og det ristes i 30 minutter. Lagene ble separert, filtrert gjennom et lag av vannfritt magnesiumsulfat (ca. 2 g) og skyllet med toluen (35 ml).
Løsningen konsentreres og azeotropdestilleres med toluen tre ganger for å redusere rest-THF. Sluttvolumet reguleres til ca. 275 ml og oppslemmingen varmes opp til ca. 65 °C, hvorved man får en løsning. Heptan (132 ml) tilsettes litt etter litt, og blandingen avkjøles så gradvis i løpet av 4 timer til omgivelsestemperatur. Produktet filtreres, vaskes med 2: 1 toluen: heptan, og det tørkes til konstant vekt, hvorved man får formel 26, 31g, 88 %, mp 120, 5°C, HPLC-renhet 99,6 %.<1>H NMR (CDCl3) 10,0 s, 1H), 7,80-7,85 (m, 4H), 7,27-7,50 (d, 2H), 7,09-7,10 (d, 2H), 5,99-6,07 (bred d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78-3,93 (m, 3H), 3,41-3,51 (dd, 1H), 3,24-3,34 (dd, 1H), 2,79-3,05 (m, 5H), 1,29 (s, 9H), 0,87-0,93 (dd, 6H).
Fremgangsmåte for formel 15, {(IS, 2R)-[l-(4-formyl-benzyl)]-(2l?)-2-hydroksy-3-[N-isobutyl-(N-4-metoksy-benzensulfonyl)-amino]-propyl>-karbamidsyre-[3R,3aS,6aR]-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester
Formel 26 Formel 15
En kolbe ble påfyllet formel 26 (2,0 g) og 20 ml THF. Metansulfonsyre ble dråpevis tilsatt til løsningen. Løsningen ble varmet opp til 40 °C, inntil avbeskyttelse var fullstendig. Løsningen ble avkjølt til 20 °C og N-metylimidazol (2,39 g) ble tilsatt til reaktoren. Formel 22 (1,52 g) ble så fylt på og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 50 °C, inntil reaksjonen var fullført. Etylacetat (150 ml) ble påfylt og løsningen ble sekvens-vis vasket med 0,5 M vandig sitronsyre (20 g), 10 % vandig NaH2POO (20 g), mettet NaHCO (20 g) og 10 % vandig NaH2PO4 (20 g). Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat (2 g), filtert og konsentrert til en viskøl olje som ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi under eluering med en blanding av etylacetat og heptan. Fraksjonene inneholdende ønsket formel 15 ble slått sammen og konsentrert, hvorved man fikk et hvitt fast stoff, 95 %, 2,13 g, HPLC-renhet 97 %.
Det er henvist til bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen, hvor eksempler er illustrert i den tilhørende beskrivelsen, strukturer og formler. Mens oppfinnelsen er blitt beskrevet i forbindelse med oppnådde utførelsesformer, vil det forstås at de ikke er ment å begrense oppfinnelsen til disse utførelsene.
NO20180086A 2006-03-29 2018-01-17 Antiviralt bisfuran-derivat som HIV-protease-inhibitorer og mellomprodukter derav NO342965B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78712606P 2006-03-29 2006-03-29
PCT/US2007/007564 WO2007126812A2 (en) 2006-03-29 2007-03-29 Process for preparation of hiv protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20180086A1 true NO20180086A1 (no) 2008-12-22
NO342965B1 NO342965B1 (no) 2018-09-10

Family

ID=38323963

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20084547A NO342102B1 (no) 2006-03-29 2008-10-28 Fremgangsmåte for fremstilling av bisfuranalkohol-mellomprodukter
NO20180086A NO342965B1 (no) 2006-03-29 2018-01-17 Antiviralt bisfuran-derivat som HIV-protease-inhibitorer og mellomprodukter derav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20084547A NO342102B1 (no) 2006-03-29 2008-10-28 Fremgangsmåte for fremstilling av bisfuranalkohol-mellomprodukter

Country Status (25)

Country Link
US (4) US8173623B2 (no)
EP (2) EP1999133B1 (no)
JP (2) JP5430395B2 (no)
KR (2) KR101395377B1 (no)
CN (2) CN101448838B (no)
AP (2) AP2757A (no)
AU (1) AU2007245194B2 (no)
BR (1) BRPI0710199A2 (no)
CA (1) CA2647316C (no)
DK (1) DK1999133T3 (no)
EA (2) EA016140B1 (no)
ES (2) ES2572001T3 (no)
HK (2) HK1180311A1 (no)
HR (2) HRP20080554B1 (no)
IL (2) IL194122A (no)
MX (1) MX2008012398A (no)
NO (2) NO342102B1 (no)
NZ (2) NZ571302A (no)
PL (1) PL1999133T3 (no)
PT (1) PT1999133E (no)
SG (1) SG170794A1 (no)
SI (1) SI1999133T1 (no)
UA (1) UA97241C2 (no)
WO (1) WO2007126812A2 (no)
ZA (1) ZA200808046B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
MX2012008627A (es) 2010-01-28 2012-09-21 Mapi Pharma Ltd Proceso para la preparacion de darunavir e intermedios de darunavir.
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
PL2702045T3 (pl) * 2011-04-26 2018-04-30 Mylan Laboratories Ltd. Nowy sposób sporządzania Etrawiryny
CN107266498B (zh) * 2011-10-07 2023-10-03 吉利德科学公司 制备抗病毒核苷酸类似物的方法
EP2634180A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Lonza Ltd. Enzymatic process for the preparation of butyrolactones
CN103664976B (zh) * 2013-12-12 2015-11-04 惠州市莱佛士制药技术有限公司 一种顺式六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的制备方法
CN106170488B (zh) * 2014-02-12 2020-09-18 弗门尼舍公司 用于取代的1-苄基-3-(1-(异噁唑-4-基甲基)-1h-吡唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮的合成的改进方法
EP3236972B1 (en) 2014-12-26 2021-07-28 Emory University Anti-viral n4-hydroxycytidine derivatives
JP6435907B2 (ja) * 2015-02-16 2018-12-12 住友化学株式会社 ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法
CN108610227B (zh) * 2016-12-10 2021-02-09 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备双环芳香化合物的方法
CA3082191C (en) 2017-12-07 2021-09-21 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
UA128041C2 (uk) 2019-01-25 2024-03-20 Браун Юніверсіті Спосіб лікування пов'язаного з віком запалення у пацієнта

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040121316A1 (en) * 2002-04-26 2004-06-24 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994026749A1 (en) 1993-05-14 1994-11-24 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
AU1369001A (en) * 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ATE401298T1 (de) 1999-12-23 2008-08-15 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s- n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)- - nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
EP1404680A2 (en) * 2000-10-24 2004-04-07 Glaxo Group Limited Process for preparing intermediates of hiv protease inhibitors
WO2003009690A2 (en) 2001-07-20 2003-02-06 Koninklijke Philips Electronics N.V. Oscillating circuit, converter with such oscillating circuit, and preconditioner with such converter
US20050239054A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
AU2004286239A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040121316A1 (en) * 2002-04-26 2004-06-24 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2647316C (en) 2013-05-28
KR20140021047A (ko) 2014-02-19
IL194122A (en) 2016-08-31
EP1999133A2 (en) 2008-12-10
CA2647316A1 (en) 2007-11-08
ES2430557T3 (es) 2013-11-21
HRP20080554B1 (hr) 2014-11-21
BRPI0710199A2 (pt) 2012-03-06
EP2570416B1 (en) 2016-03-16
EP2570416A1 (en) 2013-03-20
UA97241C2 (uk) 2012-01-25
WO2007126812A2 (en) 2007-11-08
ES2572001T3 (es) 2016-05-27
AP2008004641A0 (en) 2008-10-31
NO20084547L (no) 2008-12-22
CN102516259B (zh) 2014-12-10
CN102516259A (zh) 2012-06-27
US8173623B2 (en) 2012-05-08
AP2757A (en) 2013-09-30
EP1999133B1 (en) 2013-08-21
JP2009531441A (ja) 2009-09-03
NO342102B1 (no) 2018-03-26
HRP20080554A2 (en) 2009-02-28
IL225167A (en) 2016-03-31
US20080004242A1 (en) 2008-01-03
NZ571302A (en) 2011-11-25
PL1999133T3 (pl) 2014-01-31
EA016140B1 (ru) 2012-02-28
MX2008012398A (es) 2008-12-17
PT1999133E (pt) 2013-10-16
HK1180311A1 (zh) 2013-10-18
SI1999133T1 (sl) 2013-10-30
EA201100994A1 (ru) 2012-03-30
HK1126756A1 (en) 2009-09-11
WO2007126812A3 (en) 2007-12-21
NO342965B1 (no) 2018-09-10
US20130172295A1 (en) 2013-07-04
KR101395377B1 (ko) 2014-05-14
CN101448838B (zh) 2012-07-04
EA200802074A1 (ru) 2009-02-27
NZ596074A (en) 2013-03-28
AU2007245194A1 (en) 2007-11-08
US20110065631A1 (en) 2011-03-17
US8431745B2 (en) 2013-04-30
KR20080108322A (ko) 2008-12-12
ZA200808046B (en) 2009-06-24
KR101429300B1 (ko) 2014-08-11
AU2007245194B2 (en) 2013-03-14
SG170794A1 (en) 2011-05-30
AP2013006690A0 (en) 2013-01-31
DK1999133T3 (da) 2013-11-25
HRP20140626A2 (hr) 2014-11-07
EA020088B1 (ru) 2014-08-29
US20120258935A1 (en) 2012-10-11
JP5430395B2 (ja) 2014-02-26
CN101448838A (zh) 2009-06-03
JP2013082717A (ja) 2013-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20180086A1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av bisfuranalkohol-mellomprodukter
TWI709567B (zh) 抗病毒核苷酸類似物的製備方法
AU2019304216B2 (en) Chemical process for preparing phenylpiperidinyl indole derivatives
CN105008325B (zh) 光学活性二胺化合物的制备方法
PT2307393E (pt) Processo para a preparação do promotor de apoptose abt-263
CN105601524B (zh) Lcz696关键中间体的制备
TWI482775B (zh) 用於製備（３ｒ，３ａｓ，６ａｒ）－六氫呋喃并〔２，３－ｂ〕呋喃－３－基（１ｓ，２ｒ）－３－〔〔（４－胺基苯基）磺醯基〕（異丁基）胺基〕－１－苯甲基－２－羥基丙基胺基甲酸酯之方法
WO2018026869A1 (en) Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds
WO2020053811A9 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR101832238B1 (ko) 신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 유도체 및 이를 이용한 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸 포스포네이트의 제조방법
WO2001060795A1 (fr) Procedes pour preparer des derives d&#39;aminoacides a activite optique
WO2010143150A2 (en) Process for stereoselective preparation of an intermediate of protease inhibitors
EP2246356A1 (en) Process for production of optically active amines