NO180283B - Jernholdig preparat for NMR-avbildning - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår et jernholdig preparat for NMR-avbildning,

som har form av tabletter, pulvere eller lignende.

Siden begynnelsen av 1970 har NMR (Nuclear Magnetic Resonance) vært benyttet som medisinsk diagnostisk apparat, spesielt som en avbildnings-anordning egnet for å gi avbildninger av myke organer, med høy oppløsning og differensiering uten bruk av skadelige stråler, noe som bidrar til at NMR's anvendelighet tiltar.

Metodikken er basert på at mange atomer har en egenskap, et såkalt spinn, som gir dem et lite magnetisk moment.

Når det ikke eksisterer noe ytre magnetfelt, er konfigurasjonen av det magnetiske moment irregulært, men ved forekomst av et statisk magnetfelt inntar det kjernemagnetiske moment tilnærmet magnetfeltets retning slik at det i magnet-feltet frembringes en fremherskende retning. NMR-avbildnings-metodikk bygger på bruk av dette prinsipp. Når korte radio-frekvenspulser oscillerer som følge av en spole, som omgir en pasient anbragt i et statisk magnetfelt, frembringes det en konfigurasjon basert på det nye magnetiske felt. Når oscilleringen av pulsene stanses, vender momentet tilbake til fordeling av retninger, og irregulær fordeling av presesjonsfasen på basis av det tidligere statiske magnetfelt. Derved utvikles mottagelig kjernemagnetisk resonans i mottagerspolen, og ved å måle disse NMR-signaler kan det dannes et kart som angir protontetthet i angjeldende vev. NMR-signalet er i stor grad også avhengig av parametere som spinn-gitter relaksasjonstid (Tx, dvs. den spesifikke tid for det kjernemagnetiske moment til å returnere til likevektretningen i det statiske magnetfelt) og spinn-spinn-relaksasjonstid (T2, dvs. den spesifikke tid for det kjernemagnetiske moment til å returnere til irregulær presesjonsfasefordeling). Disse målingene kan derfor benyttes til diagnose av en pasients vevs-status.

Ved NMR-avbildning er det kjent at fysiske parametere så som temperatur, viskositet og hydratisering eller lignende, kan øke NMR-signalenes styrke eller billedkontrasten. Dette er selvsagt ikke mulig ved klinisk anvendelse. En hittil kjent metode for å øke billedkontrasten av NMR, har vært å benytte et kontrastmiddel, en paramagnetisk forbindelse som i lav konsentrasjon senker spinn-gitter-relaksasjonstiden (TJ og som ved høy konsentrasjon senker spinn-spinn-relaksasjonstiden (T2). Kontrastmidler har vært studert av flere, og typiske eksempler på foreslåtte kontrastmidler er uorganiske paramagnetiske salter, så som jern-, mangan-, krom-, eller organiske chelatkomplekser som består av de ovennevnte paramagnetiske metallioner og ett eller flere kompleksdannende midler som hovedsakelig er aminopolykarboksylsyrer, så som etylendiamintetraeddiksyre eller dietylentriaminpentaeddiksyre. Kontrastmidlet tas peroralt eller på annen måte i form av en oppløsning eller kolloidal væske.

Alle foreslåtte kjente kontrastmidler er imidlertid utilstrekkelige ved praktisk bruk av NMR-metodikk, f.eks. med hensyn til fremstilling av en farmasøytisk form, stabiliteten av den farmasøytiske form, mulighet for peroralt inntak, smak, toksisitet eller lignende, og til å gi god avbildning, f.eks. nøyaktighet, klarhet.

Fra US patent 4.719.098 er det kjent et enteralt kontrast-medium som omfatter en paramagnetisk forbindelse. Denne kan eventuelt være et jernsalt så som jern (III) ammoniumcitrat, og det kan også være forskjellige buffere tilstede så som natrium-karbonat.

I norsk patent 167077 er det beskrevet diagnostiske midler som omfatter magnetiske partikler av Y-Fe203, og i norsk patent 173429 er det beskrevet anvendelse av partikler av ferromagnetisk materiale for fremstilling av et diagnostisk NMR-kontrastmiddel.

Hovedformålet ved oppfinnelsen er å tilveiebringe et jernholdig preparat for NMR-avbildning, som lett kan tilberedes i en farmasøytisk form og som oppviser god oppløselighet eller dispergeringsevne i vann, slik at det hurtig og lett oppløses eller dispergeres i vann og derved er egnet for peroralt inntak.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et jernholdig preparat for NMR-avbildning, som har god lagrings-stabilitet.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et jernholdig preparat for NMR-avbildning, som kan gi nøyaktige og klare avbildninger av abdominale organer gjennom virkning som et kontrastmiddel.

I henhold til denne oppfinnelse, tilveiebringes et jernholdig preparat for NMR-avbildning. Som vesentlige ingredienser omfatter det 0,1-10 vektprosent, beregnet på basis av jern, av en jernholdig forbindelse, 8-60 vektprosent natriumkarbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat og 10-70 vektprosent av en organisk syre som nøytraliserende middel, idet karbondioksyd dannes i nærvær av vann, slik at det omgivende organ ekspanderes.

Preparatet i henhold til oppfinnelsen benyttes hovedsakelig i form av tabletter, granulater, pulvere eller kapsler.

Preparatet i henhold til oppfinnelsen, spesielt i pulver-eller tablettform, har utmerkede oppløsnings- eller dispergeringsegenskaper i vann. Den jernholdige forbindelse vil derfor lett oppløses eller dispergeres i vannet ved at preparatet simpelthen anbringes i vann, hvorved det utvikles karbondioksyd som følge av nøytralisasjon. Det er således lett å ta peroralt. Karbondioksydgassen som utvikles i pasienten får fordøyelseskanalen til å ekspandere slik at formen av fordøyelseskanalen, hulrommet i denne og forholdet mellom fordøyelseskanal og andre indre organer, lett kan bedømmes.

Inntak av preparatet i henhold til oppfinnelsen påvirker signifikant signalstyrken fra hulrommet i fordøyelseskanalen slik at det muliggjør avbildning av kanalveggen og øker kontrasten mot nære abdominale organer, så som pankreas og lignende.

Hver enkelt ingrediens i preparatet i henhold til oppfinnelsen har dessuten lav toksisitet.

For å øke lagringsstabiliteten, tilveiebringes et jernholdig preparat for NMR-avbildning som omfatter ovennevnte jernholdige forbindelse, natriumkarbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat, nøytralisasjonsmidlet og kaliumkarbonat som er et konserveringsstabiliserende middel.

Tilsetning av kaliumkarbonat har resultert i problemer ved konvensjonelle skum-preparater, dvs. skumming eller degenerering av produktet under konserveringen som følge av forekomst av gjenværende vann fra fremstillingsprosessen, eller av krystallvann. Fig. l er et fotografi av en NMR-avbildning av den abdominale del før inntak av preparatet fra Eksempel 1; Fig. 2 er et fotografi av en NMR-avbildning av den abdominale del etter inntak av preparatet fra Eksempel 1; Fig. 3 og 4 er fotografier av NMR-avbildninger av den abdominale del hos en annen pasient etter inntak av preparatet fra Eksempel 1; Fig. 5 er et fotografi av en NMR-avbildning av den abdominale del før inntak av preparatet fra Eksempel 20; Fig. 6 er et fotografi av en NMR-avbildning av den abdominale del hos en annen pasient etter inntak av preparatet fra Eksempel 20; Fig. 7 til 9 er fotografier av NMR-avbildninger av den abdominale del hos en annen pasient etter inntak av preparatet fra Eksempel 20;

Eksempler på jernholdige forbindelser som fortrinnsvis benyttes i denne oppfinnelse er ammoniumjern(II)citrat, ammoniumjern(III)eitrat, natriumjem(II)citrat, natriumjern(III)citrat, jern(II)citrat, jern(III)citrat, jern(II)glukonat, jern(II)pyrofosfat, jern(III)pyrofosfat, jernlaktat, jern(II)sulfat, jern(III)klorid, jern-sesquioksyd, natriumjernklorofyn, jern(II)fumarat, jern-treonin, jern(II)orotinat, "sakkarert" jernoksyd, jern(III)glukonat eller lignende. Disse jernholdige forbindelsene har utmerket oppløselighets- eller dispergeringsegenskaper i vann. Disse jernholdige forbindelsene benyttes også som en virksom komponent i terapeutiske midler ved jernmangelanemi, middel ved anemi, eller "hematinic iron agent" eller lignende innen det farmasøytiske felt og har høy grad av sikkerhet. I de ovennevnte jernholdige forbindelser er det fordelaktig å benytte trivalente jernsalter, spesielt av citrat-type.

Den jernholdige forbindelse tilsettes i form av pulver, hvor partikkeldiameteren vanligvis ikke er mer enn 200 /nn. Hver jernholdig forbindelse kan benyttes for seg eller i en blanding av 2 eller flere slike forbindelser. Mengde av jernholdig forbindelse som tilsettes utgjør 0,1 til 10 vektprosent, fortrinnsvis 0,5 til 5 vektprosent på jernbasis. Preparatet i henhold til oppfinnelsen gir med disse mengder nøyaktig og klar kontrasteffekt ved NMR-avbildning. Denne mengde tilsvarer ca. 10 til 300 mg, fortrinnsvis ca. 25 til 100 mg per porsjon av skumpreparatet i henhold til opp f inneIsen.

Natriumkarbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat og organisk syre tilsettes som en skum-komponent sammen med den ovenfor nevnte jernholdige forbindelse. Den organiske syre er i stand til å nøytralisere natriumkarbonat og natriumbi-karbonat under utvikling av karbondioksydgass. Skummet tjener til å utvide og forlenge fordøyelseskanalen og har den fordel at formen av fordøyelseskanalen og tilstanden i det tilhørende hulrom kan ses fra NMR-bildet. Eksempler på slike organiske syrer er L-vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, melkesyre, eplesyre eller ascorbinsyre, særlig L-vinsyre og sitronsyre.

Mengden av innblandet skumkomponent fastsettes slik at den oppnådde oppløsning ved oppløsning i vann har sur karakter, spesielt pH 3 til 5,5, fortrinnsvis 3,5 til 4,6, hvorved den jernholdige forbindelse hurtig oppløses i vannet. Mer konkret inneholder blandingen natriumkarbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat i en mengde på 8 til 60 vektprosent, og organisk syre på 10 til 70 vektprosent per porsjon. Dersom preparatet i henhold til oppfinnelsen benyttes i form av pulver eller lignende, oppnås utmerket avbildningseffekt når mengden av natriumkarbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat er 20 til 60 vektprosent. Når mengden av natriumkarbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat er 8 til 45 vektprosent forbedres smaken slik at produktet er behagelig å drikke. Av praktiske årsaker er det for å oppnå god smak og enkelt inntak samt god avbildningseffekt, ønskelig at natriumkarbonat tilsettes i en mengde på 9 til 50 vektprosent, fortrinnsvis 22 til 26 vektprosent, og at natriumhydrogenkarbonat utgjør 8 til 50 vektprosent, fortrinnsvis 20 til 45 vektprosent.

Av organisk syre kan det hensiktsmessig benyttes 20 til 50 vektprosent, fortrinnsvis 30 til 40 vektprosent, og spesielt er det fordelaktig å benytte samme mengde som, eller mer enn, den ekvivalente mengde av natriumhydrogenkarbonat.

I henhold til oppfinnelsen er det i tillegg til tilsetningen av natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat og orgnisk syre, tilsatt som en skumkomponent, fordelaktig at kaliumkarbonat tilsettes som et konserveringsstabiliserende middel. Siden natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat nøytraliseres i nærvær av vann med organiske syrer, for å utvikle karbondioksydgass og fremme nedbrytning og oppløsning av preparatet, bør preparatet holdes i tørr tilstand slik at det ikke inntrer skumming. Det er imidlertid mulighet for at skum oppstår under lagring som følge av forekomst av gjenværende vann fra fremstillingsprosessen eller nærvær av krystallvann, selv om det oppbevares i en forseglet beholder sammen med tørkemiddel. Dersom karbondioksyd-gass utvikles under lagringen, øker det indre trykk i den forseglede beholder, hvilket resulterer i deformering eller ødeleggelse av beholderen eller bevirker at produktet ikke skummer ved bruk. Skumming under oppbevaringen akselereres under høy temperatur og det dannede reaksjonsvann og karbondioksydgassen akselererer reaksjonen ytterligere.

Det er nå funnet at kaliumkarbonat som nevnt er meget effektivt til å forhindre skumming under oppbevaringen og kan hindre skumming endog om tørkemiddel ikke benyttes under lagringen. For å sikre høy stabilitet av preparatet og gjøre det lett å innta uten å forringe smaken, er det hensiktsmessig at kaliumkarbonat tilsettes i mengder på 0,2 til 13 vektprosent, fortrinnsvis 0,3 til 3 vektprosent, og helst 0,4 til 1 vektprosent per preparat.

Som kaliumkarbonat er det i henhold til oppfinnelsen spesielt foretrukket å benytte kaliumkarbonat uten krystallvann, så som kaliumkarbonat-anhydrid, men oppfinnelsen er ikke begrenset til dette.

Til preparatet i henhold til oppfinnelsen kan det om nødvendig tilsettes forskjellige kjente tilsetningsstoffer, så som bæremidler, bindemidler, sprengmidler, glattemidler, fortykningsmidler, overflateaktive midler, midler til justering av det osmotiske trykk, elektrolytter, søtningsmidler, parfyme, farvestoffer, pH-regulerende midler eller lignende, i tillegg til ovennevnte jernforbindelse og skum-komponenter. Eksempel på bæremidler er stivelser, så som hvetestivelse, potetstivelse, maisstivelse, dekstrin,-sakkarider så som sukrose, glukose, fruktose, maltose, xylose, laktose eller lignende; sukkeralkoholer så som sorbitol, mannitol, maltitol, xylitol eller lignende; sakkarid-transglykosider så som "coupling sugar", palathinose eller lignende; kalsiumf osf at,- kalsiumsulf at eller lignende. Eksempler på bindemidler eller fortykningsmidler er stivelse, sakkarider, gelatin, gummi arabicum, dekstrin, metylcellulose, CMC-Na, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroksypropylcellulose, xantan gummi, pektin, tragant, kasein, alginsyre eller lignende. Eksempler på glattemidler er leucin, isoleucin, L-valin, sukker-ester, herdet olje, stearinsyre, magnesiumstearat, talk, makrogol eller lignende. Eksempler på sprengmidler er avicel, CMC, CMC-Ca eller lignende. Eksempler på overflateaktive midler er polysorbat, lecitin eller lignende. Eksempler på søtningsmidler er sakkarider, sukkeralkoholer; dipeptider så som aspartam, alitam; "stevia"; sakkarin eller lignende.

Passende mengder av disse tilsetningsstoffer avgjøres av forholdet mellom tilsetningsstoffene og de vesentlige ingredienser, egenskaper ved preparatet,

fremstillingsprosessen eller lignende.

Passende mengder av ulike vitaminer, spesielt cyano-cobalamin, ascorbinsyre (vitamin C) eller lignende, kan tilsettes preparatet. Det er således også mulig å forsyne kroppen med vitaminer. Mengden av tilsatte vitaminer er ikke begrenset, og vitamin C kan tilsettes opptil 30 vektprosent, av smakshensyn fortrinnsvis ca. 5 til 25 vektprosent.

Et skum-preparat for tilførsel av L-ascorbinsyre kan dannes av 5-30 vektprosent L-ascorbinsyre som organisk syre og 10-35 vektprosent natriumkarbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat. Ved siden av L-ascorbinsyre kan forskjellige organiske syrer tilsettes til skum-preparatet i henhold til oppfinnelsen. Innholdet av total mengde organisk syre utgjør 10-70 vektprosent av hele preparatet.

Preparatet i henhold til oppfinnelsen kan foruten

tablettformen, også foreligge i annen fast form, så som granulat, pulver, kapsel eller lignende.

Ved fremstilling av preparatet i henhold til oppfinnelsen kan det benyttes tilsvarende metoder som ved ordinær fremstilling av preparater. Således kan for eksempel tabletter fremstilles gjennom en fremgangsmåte for direkte pressing av pulver elle gjennom en fremgangsmåte for tørr eller våt pressing av granulat etter innveining og blanding av de foreskrevne mengder av hver ingrediens. Pulveret kan dessuten fremstilles ved innveining og blanding av foreskrevne mengder av de enkelte ingredienser, etterfulgt av innpakking. Granulater kan fremstilles ved tørking for å danne partikler og påfølgende sammenfolding, etter innveining og blanding av foreskrevne mengder av de enkelte ingredienser.

Preparatet i henhold til oppfinnelsen som har form av skummende tabletter og pulver, oppløses eller dispergeres i vann og tas deretter peroralt. Preparatet i henhold til oppfinnelsen kan også inntas oralt i uendret form, hvoretter det drikkes vann.

Doseringen av preparatet i henhold til oppfinnelsen bør avpasses i overensstemmelse med fordringen til de indre organer i det levende organ som skal avbildes. I alminnelighet tas 1,5 til 6 g av preparatet oppløst i 100 til 300 ml vann. Ved kontrast-avbildning av pankreas inntas én eller to tabletter som er fremstillet med 1,5 til 6 g per tablett, ved oppløsning i 100 til 300 ml vann.

Preparatet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes ved NMR-avbildning av fordøyelseskanalen, dvs. vegger i fordøyelseskanalen, så som mavesekk, tolvfingertarm, tynntarm, tykktarm eller lignende,- eller pankreas, lever, peritoneum, mesenteriet eller lignende. I dette tilfelle er preparatet egnet til avbildning som gir kontrast mellom fordøyelseskanalen og parenkymøse indre organer, hvorved T--verdien reduseres.

Som angitt ovenfor, er preparatet i henhold til oppfinnelsen lett å innta oralt, ekspanderer lett og utvider fordøyelseskanalen gjennom skumming av de skummende ingredienser. Som et resultat av dette kan formen av fordøyelseskanalen, tilstanden i dens lumen og forholdet mellom fordøyelseskanalen og tilstøtende organer lett fastslås. Preparatene i henhold til oppfinnelsen har en utmerket effekt ved å øke signalstyrken i fordøyelseskanalen. Det må forventes å forbedre nøyaktigheten av diagnostiseringen av forskjellige sykdommer.

Ved å tilsette kaliumkarbonat til skumpreparatet kan skumming og forandring under konserveringen hindres og preparatet i henhold til oppfinnelsen er som et resultat av dette gunstigere med hensyn til konserveringsstabilitet.

Eksemplene i henhold til oppfinnelsen er forklart nedenfor i detalj. I hvert eksempel angir andeler og % henholdsvis vektandel og vektprosent, bortsett fra der det er spesielt bemerket.

Eksempel 1

Etter blanding av hver ingrediens i forholdet vist nedenfor, ble det fremstillet skum-tabletter (4,3 g per

tablett) fra en blanding i overensstemmelse med en fremgangsmåte for direkte pressing av pulvere.

Eksempel 2 til 8

Skum-tabletter med en sammensetning som vist i Tabell 1 ble fremstillet etter samme fremgangsmåte som i Eksempel 1.

Eksempel 9 til 20

Den foreskrevne mengde av hver ingrediens vist i Tabell 2 ble innveiet og blandet og tilsatt ytterligere søtningsmiddel og parfyme i passende mengder. Ved "innpakking" av blandingen, ble skum-pulver med en vekt (mg/pakning) som vist i den samme

tabellen fremstillet.

NMR- avbildnings- test ( I)

1, 1,5, 2 og 2,5 skum-tabletter (inneholdende henholdsvis 25 mg, 37,5 mg, 50 mg og 62,5 mg jern) fremstillet i Eksempel 1, oppløst i 140 ml vann, ble gitt til fire friske, ordinære individer (nr. 1 til 4). NMR-opptak ble foretatt før og etter inntak av skum-tablettene. Fotografier av "T^ enhancement image" (SE 500 til 600/17 msek.) og "T2 enhancement image" (SE 2000/23.90 msek.). Tx- og T2-verdiene ble målt fra avbildninger av SE 500/23 og 2000/23.90 ved en dobbeltpunkts metode. Som måleinstrument ble det benyttet en 1,5T MRI (Majnetom) fremstillet av Siemens, Vest-Tyskland, og 8 til 10 mm skivetykkelse og 4 til 5 mm skive-intervaller ble valgt.

Tj- og T2-verdier for mavesekken, oppnådd gjennom de ovenfor angitte undersøkelser, er vist i Tabell 3.

Følgende fremgår klart fra Tabell 3. Økning av væskeinnhold i mavesekken er tydelig ved alle fire doseringer. Spesielt når dosen er 25 mg og 62,5 mg jern, er økningen av væske i maven bemerkelsesverdig og avbildninger av mavesekkens vegg og pankreas, spesielt pankreas-hodet, blir klart. Når det gjelder forbedringen ved en dose på 50 mg jern, er signalstyrken av ovennevnte væske i mavesekken noe mindre enn i fettholdig vev i abdominalkaviteten, og væsken kan derfor

skjelnes fra det nevnte fett.

Det ble også fastslått at skum-tablettene oppnådd i Eksempel 2 til 11 viste den samme forbedring som for hver person ved samme jerndosering som ovenfor. Skum-tabletter oppnådd i hvert eksempel er følgelig tilstrekkelig for diagnostisk undersøkelse av abdomen ved bruk av NMR.

Disse testresultatene ble bekreftet ved å gi skum-tabletter oppnådd i hvert eksempel og ta fotografier av abdominale avbildninger. Som vist i Fig. 1 som er Tx-forbedringsbildet av den abdominale del hos pasient nr. 4 før inntak, er det indre av maven fylt med vann og signalet er svakt. Det indre av maven er representert med grå eller sort farve, og det er vanskelig å skjelne fordøyelseskanalen fra andre tilstøtende organer. På Fig. 2, som angir Tx-forbedringsbildet etter inntak, er tiden Tx i mavesekken forkortet, hvorved signalstyrken er øket og distinksjonen mellom fordøyelseskanalen og tilstøtende organer derimot klar.

Som følge av økningen av Tx er distinksjonen mellom fordøyelseskanalen og tilstøtende organer klar også i Fig 3 og 4. Spesielt viser Fig. 3 at grensen mellom pankreas og andre indre organer klart kan påvises. Pankreas-hodet som er vanskelig å påvise anatomisk, er tydelig synlig. Andre organer så som milten, pankreas-halen, pankreas-kroppen, lever, nyre, blodkar og lignende er klart avgrenset, og dessuten fremtrer mavesekken tydelig.

NMR- avbildnings- test ( II)

En pakning skumpulver (inneholdende 100 mg jern) fremstillet i Eksempel 20, oppløst i 140 ml vann, ble gitt til en frisk, vanlig person som også fikk ytterligere 150 ml vann. Fig. 5 og 6 er fotografier som viser bilder av abdominaldelen til personen før og etter administrasjon av skumpulveret. Fig.

5 er "T<1>! enhancement image" av mavesekkdelen når vann ble gitt for å ekspandere fordøyelseskanalen. Som vist i Fig. 5, er signalene fra vann svake, hvorved den indre del av mavesekken avbilder seg som grå- eller sortfarvet, og grensen mellom veggen og lumen i fordøyelseskanalen er uklar. Det er dessuten vanskelig å se forskjellen mellom fordøyelseskanalen og de tilstøtende organer, så som pankreas, lever, milt, peritoneum eller lignende.

På den annen side, er signalstyrken i mavesekken etter inntak forøket som vist i Tx-forbedringsbildet i Fig. 6, hvor det indre av maven er angitt med hvitt og står i kontrast til omgivende organer. Som nevnt senere, er mavesekkens vegg og tolvfingertarmens vegg lett synlig, og hale og hode av pankreas klart avgrenset fra omgivende organer og f ordøye1seskåna1en.

Fig. 7 er Tx- f orbedringsbildet etter inntak av én pakning skum-pulver oppnådd i Eksempel 20, sammen med 300 ml vann. Generelt er det vanskelig å ta bilde av pankreas-hodet siden dets Tx-signal ligner tolvfingertarmens. Ved å innta skumpulveret fremstillet i dette eksempel er imidlertid tolvfingertarmen ekspandert og utvidet ved utviklingen av karbondioksyd. Pankreas-hodet utskilles meget klart. Tilsvarende, er mavesekkdelen fullstendig ekspandert og utvidet av vann og karbondioksyd, hvorved grensen mellom mavesekk og pankreas er distinkt og kontrasten forbedret.

Av Fig. 8 fremgår det at distinksjonene mellom veggen av tolvfingertarmen og den indre vegg er klar, siden tolvfingertarmen er ekspandert og utvidet gjennom

karbondioksydutvikiingen. Fra Fig. 9 fremgår det også at tolvfingertarmen er ekspandert og utvidet av samme grunn som i

Fig. 8.

Resultatene vist i Fig. 5 til 9 viser således at formen av abdominale organer og forholdet mellom disse og andre organer kan illustreres nøyaktig og klart ved å innta pulveret i henhold til dette eksempel, hvorved diagnostiseringen av forskjellige sykdommer forbedres.

Eksempel 21 (inneholdende kaliumkarbonat)

Skum-tablett med den nedenfor viste sammensetning, ble fremstillet på samme måte som i Eksempel 1.

Stabilitetstest

En sammenlignende undersøkelse mellom en tablett som hadde den etterfølgende sammensetning og en tablett med den samme sammensetning bortsett fra at det ikke ble tilsatt kaliumkarbonat, ble foretatt. Ved denne undersøkelse ble hver tablett innpakket i et ark (aluminiumlaminert glasspapir), og ble oppbevart i et luftkondisjonert rom holdt ved 37°C eller 25°C.

(i) Svelling av innpakningspapiret

Den utviklede gass i hvert ark som omsvøper tabletten, ble tatt ut til de angitte tider og målt med en målesylinder.

Resultatene er vist i Tabell 4.

(ii) Misfarving av tablettene

Farveforskjellen på overflaten av hver tablett ble målt til de angitte tider med en farvedifferanse-måler (COLOR ACE MODEL TC-1 fremstillet av Tokyo Densyoku Co., Ltd., Japan). Testresultatene er vist i Tabell 5.

Farvedifferansen er angitt, sammenlignet med en tablett som ble oppbevart ved 4°C, uten testing etter fremstilling, som kontroll, i NBS- (National Bureau of Standard) enheter (verdi av E = farvedifferanse. Det hevdes at denne enhet korresponderer godt med følsomme farvedifferanser. Forholdet mellom NBS-enheter og visuell vurdering er som følger:

Misfarvingsgraden ble også under søkt ved L.a.b. Testresultatene er vist i Tabell 6. I Tabell 6 betyr høy verdi av "L" høy lyshet. Høy verdi av (+)-siden av "a" står for høy grad av rødt, og høy verdi av (-)-siden av "a" står for høy grad av grønt. Høy verdi av (+)-siden av "b" står for høy grad av gult, og høy verdi av (-)-siden av "a" står for høy grad av blått.

(iii) Oppløsningstest

Hver tablett ble anbragt i 140 ml vann avkjølt til 8 til 9°C, og den nødvendige tid for å oppnå fullstendig oppløsning ble målt. Testresultatene er vist i Tabell 7.

I tabellen angir tegnet ' "minutt", og tegnet " angir "sekund".

(iv) Smaksforandringstest

Forandring av smak ble bestemt ved en sammenligning med

tabletter oppbevart ved 4°C uten testing etter fremstilling.

Testresultater er vist i Tabell 8.

Bedømmelsen ble foretatt av to personer etter følgende 5-trinns skala

Som det fremgår av disse testresultater, kan den stabiliserende effekt ses i samtlige tester ved tilsetning av K2C03.

Referanse-eksempel 1

Skum-tablett for tilførsel av L-ascorbinsyre

Etter innblanding av hver ingrediens i det ovenfor beskrevne forhold, ble det fremstillet- skum-tabletter, pulver eller granulat etter den samme fremgangsmåte som i de ovenfor beskrevne eksempler.

Referanse-eksempel 2

Etter innblanding av hver ingrediens i det ovenfor angitte forhold, ble det fremstillet skum-tabletter, pulver eller granulat etter den samme fremgangsmåte som angitt i det ovenfor beskrevne Referanse-eksempel 1.

Stabilitetstest av skum- tablett for tilførsel av L-ascorbinsyre

En sammenlignende undersøkelse mellom en tablett som hadde den etterfølgende sammensetning og en tablett med den samme sammensetning bortsett fra at det ikke ble tilsatt kaliumkarbonat, ble foretatt. Ved denne undersøkelse ble hver tablett undersøkt på samme måte som i den tidligere beskrevne stabilitetstest.

(i) Svelling av innpakningspapiret

Testresultatet er vist i Tabell 9.

(ii) Misfarving av tabletter Testresultatet er vist i Tabell 10 og 11.

(iii) Oppløsningstest

Testresultatet er vist i Tabell 12.

I tabellen angir tegnet ' "minutt" og tegnet " angir "sekund".

(iv) Smaksforandringstest

Testresultatet er vist i Tabell 13.

Som det fremgår av disse testresultater, kan den stabiliserende effekt ses i samtlige tester ved tilsetning av K2C03.

Claims (10)

1. Jernholdig preparat for NMR-avbildning, karakterisert ved at det som vesentlige ingredienser omfatter 0,1 til 10 vekt%, omregnet til jern, av en jernholdig forbindelse;

8 til 60 vekt% natriumkarbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat ,-

10 til 70 vekt% av en organisk syre som nøytraliserende middel, idet karbondioksyd dannes i nærvær av vann, slik at det omgivende organ ekspanderes.

2. Jernholdig preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den jernholdige forbindelse er valgt fra ammoniumjem(II)citrat, ammoniumjern (III) citrat, natriumj em (II) citrat, natriumjem(III)citrat, jern(II)citrat, jern(III)citrat, jern(II)glukonat, jern(II)pyrofosfat, jern(III)pyrofosfat, jernlaktat, jern(II)sulfat, jern(III)klorid, jern-sesquioksyd, natriumjern-klorofyn, jern(II)fumarat, jern-treonin, jern(II)-orotinat, "sakkarert" jernoksyd, jem(III)glukonat.

3. Jernholdig preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at den jernholdige forbindelse er ammoniumjern(II)citrat eller ammoniumjern(III) - citrat.

4. Jernholdig preparat ifølge krav l, karakterisert ved den jernholdige forbindelse er tilstede i en mengde på 0,5 til 5 vekt% omregnet til jern.

5. Jernholdig preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den nøytraliserende organiske syre er valgt fra L-vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, melkesyre, eplesyre og ascorbinsyre.

6. Jernholdig preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at natriumkarbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat er tilstede i en mengde på 8 til 45 vekt%.

7. Jernholdig preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at natriumhydrogenkarbonat er tilstede i en mengde på 8 til 50 vekt%.

8. Jernholdig preparat ifølge krav l, karakterisert ved at preparatet har en form som er oppløselig eller dispergerbar i vann.

9. Jernholdig preparat ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at det omfatter, som vesentlige ingredienser, en jernholdig forbindelse, natrium-karbonat og/eller natriumhydrogenkarbonat, en organisk syre som nøytraliserende middel og kaliumkarbonat som konserverings-stabiliserende middel.

10. Jernholdig preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at kaliumkarbonat er tilstede i en mengde på 0,2 til 13 vekt%.