NO180009B - Fremgangsmåter for isolering av organotinnestere fra reaksjonsblandinger som inneholder disse og gjenanvendelse av isolerte organotinnforbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for isolering av distannoksandiestere fra reaksjonsblandinger som inneholder disse, og i en foretrukket utførelsesform, blir isolert distannoksandiester resirkulert for videre reaksjon.

Sukrosemolekylet inneholder tre primære hydroksylgrupper og fem sekundære hydroksylgrupper. Når det derfor er ønskelig å preparere derivater av sukrose som involverer reaksjonen av hydroksylgruppene kan det være et stort synteseproblem å lede reaksjonen bare til de ønskede hydroksylgruppene. Det kunstige søtningsstoffet 4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksy-galakto-sukrose ("sucralose") er for eksempel avledet fra sukrose ved å erstatte hydroksylene i 4,1' og 6' posisjonene med klor. (Ved fremstilling av søtningsmiddelet blir stereo-konfigurasjonen ved 4-posisjonen reversert på grunn av at forbindelsen er en galaktosukrose). Denne forbindelsen og fremgangsmåter for fremstilling av denne er beskrevet i US-patentnumrene 4,343,934, 4,362,869, 4,380,476 og 4,435,440. Å lede kloratomene til bare de ønskede posisjonene er et vesentlig synteseproblem, spesielt på grunn av at hydroksylene som blir erstattet har forskjellig reaktivitet (to er primære og en er sekundær og syntesen er videre vanskelig-gjort på grunn av det faktum at den primære hydroksylen i 6-posisjon er usubstituert i sluttproduktet). Fremstilling av dette søtningsmiddelet er bare en illustrasjon av fremstil-lingen av sukrosederivater hvor det er ønskelig enten å derivatisere visse spesifikke hydroksylgrupper, og bare slike hydroksylgrupper, eller bare derivatisere et spesifikt antall hydroksyler, kanskje i dette siste tilfellet uten spesiell hensyn til hvilke bestemte hydroksyler blir deriva-tisert. Fremstilling av sukrose-baserte monoesteroverflate-aktive midler er et kommersielt eksempel på monosubstitusjon på sukrosemolekylet.

Det er heri utviklet nyttige fremgangsmåter for sukrose-6-esterproduksjon ved anvendelse som mellomprodukter visse tinnforbindelser. For eksempel ble distannoksan-basert fremstilling av sukrose-6-estere beskrevet i Navia, PROCESS

FOR SYNTHESIZING STJCROSE DERI VATIVES BY REGIOSELECTIVE

REACTION, US-patent nr. 4.950.746 og samme søker som søkeren i denne søknaden. Navia beskrev at en egnet di(hydrokarbyl)-tinn-basert art, så som dibutyltinnoksid, dioktyltinn-oksid, dibutyltinndimetoksid, eller lignende, kunne bli kombinert med en hydroksylgruppe-inneholdende forbindelse så som en monohydrisk alkohol eller en enkel fenol på en slik måte for å fremstille et reaktivt distannoksan-mellomprodukt (dvs. et 1,3-di(hydrokarbyloksy)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)-distannoksan), som deretter kan bli omsatt med sukrose for å tilveiebringe et 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan. Navia beskrev også den enkle fremstil-lingen av sukrose-6-estere ved behandling av disse organotin-sukroseadduktene med et egnet acyleringsmiddel i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-blanding.

En annen tinn-mediert fremgangsmåte for fremstilling av sukrose-6-estere er beskrevet i US-patent nr. 5.023.329 SUCROSE-6-ESTER PRODUCTION PROCESS, inngitt på samme dag som denne søknaden av D.S. Neiditch, N.M. Vernon og R.E. Wingard (Neiditch) et al.). Fremgangsmåten beskrevet av Neiditch et al. omfatter omsetting av sukrose med et di(hydrokarbyl)-tinnoksid i en inert organisk bærer i en tidsperiode og ved en temperatur som er tilstrekkelig for å fremstille et 1,3-di-(6-0-sukrose )-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan. I et foretrukket aspekt av fremgangsmåten til Neiditch et al., 1 , 3-di - ( 6-0-sukrose ) -1 ,1 ,3 ,3-tet ra (hydrokarbyl ) di stannoksan fremstilt på denne måten blir omsatt med et acyleringsmiddel ved en temperatur og i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å fremstille en sukrose-6-ester.

En ytterligere tinn-mediert fremgangsmåte for fremstilling av sukrose-6-estere er beskrevet i US-patent nr. 5.089.608,

SELECTIVE 6-ACYLATION OF SUCROSE MEDIATED BY CYCLIC ADDUCTS

OF DIALKYLTIN OXIDES AND DIOLS, inngitt av R.E. "Walkup, N.M.

Vernon og R.E. Wingard (Walkup et al.). Fremgangsmåten beskrevet av Walkup et al. omfatter følgende trinn: (a) omsetning av et di(hydrokarbyl)tinnoksid, så som et dialkyltinoksid, med en dihydrisk alkohol, alkanolamin, eller et enoliserbart a-hydroksyketon (dvs. et a-hydroksyketon som kan bli enolisert til et enediol) i en inert organisk reaksjonsbeholder med fjerning av vann ved azeotrofisk destillasjon og ved en temperatur og i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å danne en syklisk addukt av nevnte diaklytin-oksid og nevnte dihydriske alkohol, alkanolamin eller enoliserbart a-hydroksyketon; (b) omsetning av nevnte cykliske adduktprodukt ifølge trinn (a) med sukrose i en inert organisk reaksjonsbærer der sukrose har en hensiktsmessig oppløselighetsgrad, så som en dipolar aprotisk væske ved en temperatur og i en tidsperiode som er tilstrekkelig for å fremstille en 6-0-[dihydrokarbyl(-hydroksy- eller amino- eller oksohydrokarbyl)stannoksyl]-sukrose; og (c) omsetning av produktet ifølge trinn (b) med et acyleringsmiddel for å fremstille en sukrose-6-ester.

I Navia-fremgangsmåten, Walkup et al-fremgangsmåten og Neiditch et al.-fremgangsmåten inneholder reaksjonsblandingen som inneholder sukrose-6-ester ("S-6-E") også en 1,3-diacyl-oksy-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan eller distannoksandiester ("DSDE") som et biprodukt. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for å isolere nevnte DSDE og fortrinnsvis resirkulering av tinnforbindelsen for ytterligere produksjon av S-6-E.

Teknologien beskrevet i NO C 171855 er forskjellig fra foreliggende oppfinnelse på grunn av at tilstedeværelse av en liten mengde i reaksjons-isoleringsblandingen hjelper betydelig deling av distannoksandiesteren, DSDE, til det organiske oppløsningsmiddelet som er vesentlig uoppløselig i vann, og etterlater sukrose-6-esteren i det polare A protiske oppløsningsmiddelet. Ved denne metoden kan DSDE bli ekstrahert nesten kvantitativt av nevnte organiske oppløsnings-middel. Det er klart en økonomisk fordel å utføre tinn-formidlet forestring av sukrose til sukrose-6-ester på grunn av at tinnforbindelsen deretter lettere og mer økonomisk kan bli resirkulert for gjenbruk.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte som omfatter ekstrahering av 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra-(hydrokarbyl)distannoksan fra en blanding inneholdende 1,3-diacyloksy-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan, en sukrose-6-ester, og et polart aprotisk oppløsningsrniddel, kjennetegnet ved at følgende trinn utføres: (a) kontakting av nevnte blanding, i nærvær av en liten mengde vann, med et organiske oppløsningsrniddel som er vesentlig ikke blandbart med vann for derved å danne en ekstraheringsblanding, der mengden av vann som blir anvendt er tilstrekkelig for å forårsake effektiv adskillelse av nevnte 1,3-diacyloksy-1,1,3,3-tetrahydrokarbyl)distannoksan fra en første fase omfattende nevnte polare aprotiske oppløsnings-rniddel inn i andre fase omfattende nevnte organiske oppløsningsrniddel; (b) agitering av ekstraheringsblandingen for en tidsperiode og ved en temperatur som er tilstrekkelig for derved å danne en to-fase blanding der overvekten av 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan i ekstraheringsblandingen er innbefattet i nevnte andre fase og vesentlig hele sukrose-6-ester i ekstraheringsblandingen er innbefattet i nevnte første fase; og (c) - separering av nevnte første fase fra nevnte andre

fase.

Tilstedeværelse av en liten vannmengde i ekstraheringsblandingen muliggjør eller forsterker betraktelig fordeling av DSDE inn i nevnte organiske oppløsningsrniddel mens S-6-E forblir oppløst i det polare aprotiske oppløsningsmiddelet, slik at DSDE kan bli ekstrahert nesten kvantitativt av det nevnte organiske oppløsningsmiddelet mens sukrose-6-esteren forblir i oppløsning i det polare aprotiske oppløsningsmid-delet .

Organotin-medierte regioselektive 6-posisjonacyleringene av sukrose for å fremstille sukrose-6-estere er beskrevet i Navia, Walkup et al., og Neiditch et al. Patentsøknadene beskrevet ovenfor. Anvendelse av sukrose-6-estrene i en fremgangsmåte for fremstilling av det kunstige søtningsmid-delet 4,1'-6'-triklor-4,1',6'-trideoksygalaktosukrose er for eksempel beskrevet i US patent nr. 4.980.463 for IMPROVED SUCR0SE-6-ESTER CHLORINATION, inngitt 18.jul i, 1989, av R.E. Walkup, N.M. Vernon og J.L. Navia, og tildelt samme assigna-tor som denne søknaden. Fordelingen av DSDE-biproduktet som resulterer in situ etter sukrose-acylering, mellom to organiske oppløsningsmiddelfaser, der nevnte fordeling er blitt fremmet ved tilsetning av en liten mengde vann er ikke tidligere blitt beskrevet i litteraturen.

Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for ekstrahering av en distannoksandiester fra en blanding inneholdende det samme sammen med en sucrose-6-ester og et polart aprotisk oppløsningsrniddel, ved å kontakte nevnte blanding med et organisk oppløsningsrniddel som er vesentlig ikke-blandbart med vann og der DSDE er oppløselig, i nærvær av en liten mengde vann. Blandingen inneholdende DSDE, S-6-E og et polart aprotisk oppløsningsrniddel kan bli fremstilt ved hvilke som helst av fremgangsmåtene beskrevet i ovenfor siterte Navia, Neiditch et al., og Walkup et al. patentsøk- nader. En forståelse av disse tre fremgangsmåtene er nyttige for å nyttiggjøre naturen til reaksjonsblandingen anvendt i fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen. Disse tre fremgangsmåtene blir dermed beskrevet i detalj etter eksemplene som illustrerer fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen.

Som angitt ovenfor anvender fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen som en utgangsblanding produktet av en fremgangsmåte der en sukrose-tinnadukt blir selektivt acylert med et hensiktsmessig acyleringsmiddel (for eksempel et syreanhydrid), i et polart aprotisk medium som N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMSO), N-metylpyrrolidinon (NMP), N,N-dimetylacetamid (DMA), heksametylfosforamid (HMPA), og andre polare, aprotiske oppløsningsmidler der sukrose er oppløselig (det foretrukne polare aprotiske oppløsningsmid-delet er DMF), for å danne en sukrose-6-ester og en acylert form av tinnreagenset som har vesentlig oppløselighet i vanlige organiske oppløsningsmidler. I henhold til foreliggende oppfinnelse blir organotinbiproduktet (DSDE) oppnådd på denne måten separert fra sukrose-6-esterreaksjonsmediet ved behandling med en liten mengde vann etterfulgt av ekstrahering med et hensiktsmessig organisk oppløsningsrnid-del .

Effektiviteten til denne ekstraksjonen er betraktelig og vesentlig forøket ved tilsetning av en liten mengde vann til reaksjonsmediet før ekstraksjon. Ekstraherende tinnfjerning er ekstraordinært effektivt (>99# ekstraherbar organotin-fjerning under optimale betingelser med så få som to batch-ekstraheringer). Raffinatet (dvs. væsken som er igjen etter at tinnforbindelsen er blitt ekstrahert) som er et resultat fra den ekstraherende tinnfjerningen inneholder det polare aprotiske oppløsningsmiddelet, acylerte sukrose-derivater (hovedsakelig S-6-E), gjenværende vann og gjenværende ekstraheringsmiddel resulterende fra kryss-oppløselighet. Fjerning av vann (som må bli utført når sukrose-6-ester skal bli klorert til en sukralose-6-ester) og gjenværende flyktige forbindelser ved destillerende metoder resulterer i en oppløsning av acylert sukrose i et polart aprotisk oppløs-ningsrniddel .

Når det polare aprotiske oppløsningsmiddelet er DMF er disse destillasjonsbunnene egnede for direkte anvendelse i klori-neringsreaksjonen beskrevet i US patentsøknad serie nr. 382,147, referert ovenfor, uten ytterligere behandling eller isolering av sukrose-6-esteren. (I tilfeller hvor S-6-E ble fremstilt ved fremgangsmåten til Walkup et al., kan fjerning av forestret diol, aminoalkohol eller enol bli utført før kloring). Hovedproduktet etter kloringsreaksjonen er en sukralose-6-ester, som ved hydrolyse for å fjerne acylgruppen tilveiebringer høy-intensitet søtningsmiddelet sukralose.

Oppfinnelsen tilveiebringer dermed en ekstraherende teknikk for fortrinnsvis å effektivt å separere organotinbiproduktet som er et resultat av tinn-medierte 6-acyleringsreaksjoner av sukrose fra acylerte karbohydratderivater for derved å muliggjøre at det rå in situ karbohydratproduktet ifølge denne reaksjonen blir anvendt direkte i et påfølgende kloringstrinn uten å måtte isolere mellomproduktet S-6-E. Det faktum at separeringen kan bli oppnådd når bare små mengder vann blir tilsatt er et viktig trekk ifølge oppfinnelsen, på grunn av at vann må bli fjernet fra sukrose-6-esteroppløs-ningen før ytterligere prosessering for å fremstille sukralose, og kostnadene ved fjerning av dette vannet er propor-sjonal med mengden av vannet tilstede. DSDE resulterende fra separeringsprosessen ifølge oppfinnelsen kan bli resirkulert inn i sukralose-reaksjonssekvensen ved å fjerne ekstraher-ings-oppløsningsmiddelet og enten behandling med en ekvivalent mengde av et alkoksid for å danne et reaktivt distannoksan-dialkoksid (for ny anvendelse i fremgangsmåten til Navia), eller reaksjon med et lite overskudd vandig kaustikum for å regenerere et di(hydrokarbyl)tinnoksid (for ny anvendelse i hvilke som helst av de tre sukrose-6-esterproduk-sjons-prosessene sitert ovenfor).

Ved å unngå ytterligere isolering av det faste produktet kan en total utbytteøkning for sukrose-6-ester (som fremstilt ved fremgangsmåtene sitert ovenfor) bli realisert; f.eks. 90-93$ utbytte for sukrose-6-benzoat ("S-6-B") og 88-91$ utbytte for sukrose-6-acetat ("S-6-A") ved denne fremgangsmåten, i forhold til utbyttene på omtrent 80$ for fast S-6-B og 65$ for fast S-6-A når krystallisering blir anvendt for isolering av produktet. Ytterligere fordeler innbefatter en reduksjon i antallet oppløsningsmidler som blir anvendt (f.eks. for krystallisering der aceton eller metanol blir anvendt), eliminering av nødvendigheten av å resirkulere krystalli-ser ings-morvæskene , elimineringen av nødvendigheten av å avdampe et polart aprotisk oppløsningsrniddel så som BMF, og en reduksjon i det totale antallet utstyrsgjenstander nødvendig i fremgangsmåten (f.eks. utstyr for isolering og tørking av S-6-E).

Oppløsningsmidler som er nyttig for å utføre den ekstraherende fjerningen av DSDE innbefatter al ifati ske og aromatiske hydrokarboner, eterforbindelser, klorinerte hydrokarboner, ketoner, og estere som utviser lav kryss-oppløselighet med vann. (Ved "lav kryssoppløselighet med vann" menes at ekstraheringsoppløsningsmiddelet oppløser mindre enn omtrent en vektprosent vann, og vann oppløser mindre enn en omtrent en vektprosent av ekstraheringsoppløsningsmiddelet,, idet begge oppløselighetene blir bestemt ved temperaturer under omtrent 20° C). Til tross for at disse oppløsningsmidlene ofte er blandbare med DMF eller andre polare aprotiske oppløsningsmidler fremmer tilstedeværelsen av sukrose-6-ester separeringen av ekstraheringsblandingen til to faser, mens tilsetning av en liten vannmengde forårsaker effektiv DSDE-fordeling som derved muliggjør at ekstraheringen forløper. Oppløsningsmidler som kan bli anvendt innbefatter heksan, cykloheksan, heptan og andre alifati ske hydrokarboner; benzen, toluen, xylen, cumen og andre aromatiske hydrokarboner; dietyl, metyl t-butyl, diisopropyl, og andre eterfor bindelser; diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, di-, tri-, og tetraklorinerte etaner, polyklorinerte alifatiske og aromatiske hydrokarboner, klorbenzener og andre klorinerte hydrokarboner; metyl isobutyl-keton og andre ikke-vannbland-bare ketoner; og vann ikke-blandbare estere så som metylbenzoat, isopropylacetat og etylvalerat. Foretrukne oppløsnings-midler er de minst polare og alifatiske hydrokarboner er foretrukket på grunn av at de utviser lavere kryss-oppløse-lighet med DMF. For å hjelpe den destillerende fjerningen av oppløsningsmiddelet er et kokepunkt ved atmosfærisk trykk i området 60-100°C foretrukket og mest foretrukket er oppløs-ningsmidler som koker ved omtrent 75-85°C ved atmosfærisk trykk.

Oppløsningsmiddelet for ekstraksjon blir anvendt i en mengde som er tilstrekkelig for å effektivt ekstrahere DSDE tilstede, for eksempel, i en mengde på minst omtrent 1 ml oppløsningsrniddel for ekstraksjon per gram DSDE, fortrinnsvis minst omtrent 1,5 ml oppløsningsrniddel for ekstraksjon per gram DSDE, og fortrinnsvis minst omtrent 2 ml oppløsningsrnid-del for ekstraksjon per gram DSDE tilstede i ekstraheringsblandingen. Ovennevnte proporsjoner er hensiktsmessig for det første ekstraheringstrinnet. I selve utførelsen vil to eller tre ekstraksjonstrinn ordinært bli anvendt, mens mye mindre oppløsningsrniddel for ekstraksjon kan bli anvendt i de andre og tredje trinnene, idet proporsjonene av oppløsnings-middelet for ekstraksjon anvendt i påfølgende ekstraheringstrinn vil vanligvis være mere enn det som er angitt ovenfor på grunn av at DSDE-mengden gjenværende i raffinatet blir i økende grad mindre ved hver ekstraksjon, og en viss minimal mengde av oppløsningsrniddel for ekstraksjon må bli anvendt for å lette håndteringen. I den vanlige situasjonen vil omtrent en tredjedel til halvparten av mengden av oppløs-ningsrniddel anvendt i det første ekstraheringstrinnet bli anvendt i de andre, tredje og (om nødvendig) påfølgende ekstraheringstrinn. Eksemplene nedenfor illustrerer størr-elses-ordenen på proporsjonene av oppløsningsrniddel for ekstraksjon som er blitt anvendt. Den øvre grensen av mengden av oppløsningsrniddel for ekstraksjon som blir anvendt blir diktert mere av økonomiske hensyn enn operabilitet. Det er derimot sjeldent at mere enn 5 ml av oppløsningsmiddelet for ekstraksjon per gram DSDE blir anvendt i det første ekstra-her ingstrinnet .

Mengden vann anvendt for å lette fordleingen er delvis avhengig av naturen til oppløsningsmiddelet for ekstraksjon som blir anvendt, idet økende oppløsningsmiddelpolaritet krever økende mengder vann. På grunn av at et foretrukket mål for å utføre ekstraheringen er å produsere en oppløsning av sukrose-6-ester i et oppløsningsrniddel så som DMF, der oppløsningen er egnet for direkte kloring ved fremgangsmåten beskrevet i US patentsøknad serie nr. 382,147 hvor oppløs-ningen bør være vannfri, er det av økonomiske grunner viktig å minimalisere mengden av vann som blir anvendt. Tabellen nedenfor viser data for ekstrahering av tinnforbindelsen distannoksan-diacetat ("DSDA") fra en 100 g sukrose input-skala sukrose-6-acetat reaksjonsblanding (fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 8, første 2 paragrafer), ved anvendelse av variable mengder cykloheksan og vann. Et enkelt ekstraksjonstrinn ble anvendt. I kommersiell praksis er det sannsynlig at mere enn et (f.eks. to eller tre) ekstraksjonstrinn blir anvendt.

Det fremgår at i fravær av vann er ekstraksjonen ikke effektiv, men at tilsetning av en liten mengde er tilstrekkelig for å produsere en effektiv og hensiktsmessig fordeling av tinnartene inn i hydrokarbonfasen. Den totale ekstrak-sjonstilførselen (dvs. DMF-oppløsningen av S-6-A pluss DSDA, ikke innbefattende cykloheksan) omfatter 540 g oppløsning som inneholdt omtrent 92,6 gram (0,154 mol) DSDA. Foretrukne oppløsningsmidler for ekstraksjon og vannmengdene anvendt ved utførelse av oppfinnelsen er hydrokarbonoppløsningsmidler og fra omtrent 3 mol vann til omtrent 20 mol vann per mol DSDE tilstede i ekstraheringsblandingen. Foretrukne ekstraherings-oppløsningsmidler er heksan, cykloheksan og heptan, og foretrukne proporsjoner av vann er fra omtrent fem til omtrent ti mol vann per mol DSDE.

Det faktum at den effektive fordelingen av DSDE inn i den organiske fasen krever tilsetning av små mengder vann (molar basis DSDE) til den polare aprotiske fasen er overraskende og kan ikke ha blitt forutsett av fagfolk. Effektiviteten av vannet for å danne fordelaktig DSDE-fordeling kan være delvis forårsaket av den mulige ødeleggelsen av assosiative interak-sjoner mellom DSDE og de forskjellige karbohydratartene tilstede. (Tetravalent organotinforbindelser har en evne til å danne penta- og heksakoordinatarter dersom grupper med ligandegenskaper, så som hydroksyler, er tilstede. For ledende referanser, se S. David og S. Eanessian, Tetrahedron, 41, 643 (1985 ) og A. Davies et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 297 (1986)). Etter tilsetning av vann blir DSDE ekstrahert fra den polare aprotiske fasen inn i den relativt upolare organiske fasen og isolert som et monohydrat, som tyder på at tilsatt vann nedbryter DSDE-karbohydratassosia-sjoner som danner lett ekstraherbare DSDE*H20-arter.

Eksemplene nedenfor illustrerer utførelsen av oppfinnelsen.

Eksempel 1.

FREMSTILLING AV SUKR0SE-6-BENZ0AT VED FREMGANGSMÅTEN TIL NAVIA MED EKSTRAHERENDE FJERNING AV DSDB VED CYKLOHEKSAN OG VANN

Til en 500-ml, 4-halset, rundbunnet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer, kondensator og en Dean-Stark-felle ble 5,16 g (87,4$ analyse, 80,4 mmol) kaliumhydroksid, 100 ml n-butylalkohol, og 35 ml heksan tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Vann (omtrent 2,5 ml) ble samlet i Dean-Stark-fellen som en heksan azeotrop som den ble dannet over en 45 min. periode.Til reaktorinnholdet ble det deretter tilsatt en oppløsning av 32,2 g (44,5 mmol) di-stannoksandibenzoat ("DSDB", fremstilt som beskrevet nedenfor i eksempel 6A) i 50 ml varm heksan. Blandingen ble opprettholdt ved tilbakeløp i 30 min mens heksan ble destillert ut. Den varme reaksjonsblandingen ble vakuumfiltrert direkte inn i en annen 500 ml rund-bunnet flaske, utstyrt som beskrevet ovenfor, idet atmosfærisk fuktighet ble ekskludert. Fllter-kaken ble vasket to ganger med totalt 100 ml av en 1:1 (i volum) blanding av butanol og heksan. Fast kaliumbenzoat (12,4 g tørrvekt, 96,6$ teori) ble fjernet.

Til det slørete filtratet (inneholdende 1,3-dibutoksy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoksan ("DBDS") i butanol) ble det tilsatt 25,0 g (73,1 mmol) sukrose løst opp i 150 ml varm (omtrent 90°C) DMF. Reaktoren ble utstyrt for vakuum-destil-lering og destillatet ble samlet ved 65-66°C hodetemperatur (70-73°C kartemperatur) under vann-aspiratorvakuum. Etter fjerning av omtrent 200 ml destillat, ble ytterligere 50 ml DMF tilsatt til beholderen. Destilleringen ble fortsatt helt til totalt 312 ml destillat ble samlet. Destilleringsresten ble fortynnet med 50 ml DMF for å tilveiebringe en klar lyse-gul oppløsning av 1, 3-di-( 6-0-sukrose )-1,1, 3 , 3-tetra"butyl-distannoksan ("DBSS") i DMF (volum omtrent 130 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 18-20"C og behandlet i en enkelt porsjon med 18,2 g (80,6 mmol) benzosyreanhydrid. Etter omrøring over natt ble reaksjonsblandingen overført til en skilletrakt og behandlet med 50 ml cykloheksan og 5 ml (278 mmol, 6,24 ekv. basis DSDB) vann. Innholdet av separatoren ble forsiktig agitert og resulterende faser ble latt separere. Toppf.asen ble fjernet og bunn (DMF) fasen ekstrahert med ytterligere cykloheksan (5 x 50 ml). Konsentrasjonen av de kombinerte ekstraktene tilveiebragte 35,0 g isolert DSDB (inneholdende gjenværende oppløsningsrniddel) som en viskøs gul olje som stivnet ved henstand. Bunnfasen ble konsentrert i vakuum ved 50° C til en tykk gul sirup (46,1 g) vist ved HPLC-analyse å inneholde 59,5$ w/w sukrose-6-benzoat (27,4 g, 61,4 mmol, 84,1$ utbytte), 6,4$ w/w sukrosedibenzoater, og 0,7$ w/w gjenværende sukrose. Gjenværende tinn ved atomisk absorpsjonsspektrofotometri, uttrykt som prosent DSDB, var 0,9$ w/w.

Eksempel 2

EKSTRAHERENDE DSDB-FJERNING FRA EN RÅ SUKR0SE-6-BENZ0AT-BLANDING VED ANVENDELSE AV METYL t.BUTYLETER MED TILSATT VANN

I en sekvens identisk med den som ble anvendt i eksempel 1 ble en rå reaksjonsblanding inneholdende DSDB og S-6-B behandlet med 5 ml (278 mmol, 6,24 ekv. basis DSDB) vann og deretter ekstrahert med metyl t-butyleter (MTBE, 6 x 100 ml). Kombinerte ekstrakter, som ble funnet å inneholde noe S-6-B ved silica-gel TLC (Rf omtrent 0,5, 15:10:2, CHC13-CH30H-H20, sprayet med 5$ etanolisk H2SO4og forkullet), ble tilbake-vasket med 50 ml vann, og den vandige fasen kombinert med raffinatet fra tidligere ekstraksjoner. Konsentrering av de kombinerte MTBE-ekstraktene tilveiebragte 33,4 g isolert DSDB (inneholdende gjenværende oppløsningsrniddel) som en tykk sirup som stivnet ved henstand. Kombinerte bunnfaser ble konstrert ved vakuum ved 50° C for tilveiebringing av 46,6 g av en svak-gul sirup funnet ved HPLC-analyse å inneholde 58,2$ w/w sukrose-6-benzoat (27,1 g, 60,8 mmol, 83,3$ utbytte)' og 0,3$ w/w gjenværende sukrose. S-6-B utgjorde 100$ sukrose monobenzoater og 87,4$ av alle benzoylerte karbon-hydrat-artene. Gjenværende tinn i prøven ble analysert ved atomisk absorpsjonsspektrofotometri og funnet å være 0,14$ w/w uttrykt som prosent DSDB.

Eksempel 3

EKSTRAHERENDE DSDB-FJERNING FRA EN RÅ SUKR0SE-6-BENZ0AT-BLANDING VED ANVENDELSE AV KUMEN MED TILSATT VANN

I en fremgangsmåte utført på samme måte som foregående eksempler ble en rå reaksjonsblanding av sukrose-6-benzoat og DSDB fremstilt (volum omtrent 170 ml) og behandlet med 100 ml kumen (isopropylbenzen) og 10 ml (5 56 mmol, 12,5 ekv. basis DSDB) vann. Det slørete bifasiske systemet ble grundig blandet og latt stå for å danne to klare flytende faser. De ble separert, og raffinatet ekstrahert med ytterligere kumen (3 x 100 ml). Raffinatet ble konsentrert ved 50° C i vakuum for å tilveiebringe 46,5 g av en sirup funnet ved HPLC-analyse å inneholde 50,6$ v/v S-6-B (23,5 g, 52,7 mmol, 72,1$ utbytte), 3,6$ v/v gjenværende sukrose, og 6,0$ v/v sukrosedibenzoater. Sukrose-6-benzoat utgjorde 100$ av monobenzoat-ene og 91,2$ av den totale benzoylerte karbohydratfraksjonen. Gjenværende tinn, uttrykt som $ DSDB, var 0,04$ (atomisk absorpsj onsanalyse).

Eksempel 4

FREMSTILLING AV SUKR0SE-6-BENZ0AT MED EKSTRAHERENDE FJERNING AV DSDB VED METYL t-BUTYLETER/CYKLOHEKSAN OG TILSATT VANN

I en sekvens identisk med den som ble anvendt i eksempel 1 ble en rå reaksjonsblanding inneholdende DSDB og sukrose-6-benzoat behandlet med 5 ml (278 mmol, 6,24 ekv. basis DSDB) vann og deretter ekstrahert med en 1:1 (i volum) blanding MTBE og cykloheksan (6 x 50 ml). Kombinerte ekstrakter ga ved avdampning 35,0 g DSDB (inneholdende gjenværende oppløsnings-rniddel). Raffinatet ble konsentrert i vakuum ved 50°C til en sirup (46,1 g) vist ved HPLC-analyse å inneholde 59,5$ v/v S-6-B (27,4 g, 61,4 mmol, 84,1$ utbytte). Gjenværende DSDB i sirup var 0,4 g.

Eksempel 5

RESIRKULERINGSEKSPERIMENTER SOM ANVENDER ISOLERT DSDB VED EKSTRAKSJON

Tabell 1 oppsummerer resultatene av en serie eksperimenter som fremstiller sukrose-6-benzoat ved anvendelse av ved ekstraksjon isolert DSDB. Fremgangsmåten var analog med den registrert i eksempel 1 i en to-ganger større skala. Den opprinnelige DSDB-ladningen ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 6A, ved anvendelse av benzosyreanhydrid, og isolering ved krystallisasjon fra 5$ vandig acetonitril, og gjenværende DSDB-ladninger ble fremstilt ved anvendelse av resirkulert DSDB fra den tidligere syklusen.

Tinnreagensisolater over 6 sykluser var i gjennomsnitt 97,7$ idet mangelen var forårsaket av tapet av kaliumbenzoatfilter-kaken og ved mekaniske tap. Sukrose-6-benzoat-utbyttene var i gjennomsnitt 87,7$ basert på opprinnelig sukrosetilførsel.

Dette eksempelet er en illustrering av aspektet ifølge oppfinnelsen der distannoksandiesterekstraheringsprodukt først blir omsatt med alkoholisk alkali for å fremstille et 1 ,3-di(hydrokarbyloksy)-l ,1 ,3, 3- tetra( hydrokarbyl)-di stannoksan, som deretter blir anvendt i fremgangsmåten til Navia for å fremstille et 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)-distannoksan, som deretter blir omsatt med et acyleringsmiddel for å danne en sukrose-6-ester og distannoksan-diester. Denne fremgangsmåten kan bli gjentatt i kommersiell praksis. I dette eksperimentet er 1,3-di(hydro-karbyloksy)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan som blir produsert et 1,3-dialkoksy-l,1,3,3-tetra(alkyl)distannoksan, spesifikt, 1,3-dibutoksy-l,1,3,3-tetrabutyIdistannoksan.

Eksempel 6

FREMSTILLING AV DISTANNOKSANDIESTERE (DSDE)

To fremgangsmåter ble anvendt for å fremstille distannoksandiestere anvendt som standarder og i eksperimenter rapportert i eksemplene 1-5.

A. Fra karboksylsyren og dibutyltinnoksid.

Dibutyltinnoksid (DBTO, 100 g, 0,40 mol) ble tilbakestrømmet med eddik- eller benzosyrer (24,1 eller 49,1 g, 0,40 mol) i toluen eller cykloheksan (200 ml) og reaksjonsvannet ble separert i en Dean-Stark felle. Vannfjerningen tok omtrent 2 timer. DSDE kunne bli anvendt i oppløsning, eller krystalli-sert og isolert ved fjerning av oppløsningsrniddel og oppløs-ning i enten 200 mel 5% vandig acetonitril (DSDB) eller 100 ml 5$ vandig DMF (DSDA). De to distannoksanestrene krystalliserte som monohydrater med følgende karaktertrekk:

B. Fra anhydridet og dibutyltinnoksid

DBTO (100 g, 0,40 mol) ble oppslemmet i cykloheksan (200 ml) ved 60°C og eddiksyre- eller benzosyreanhydrider (20,4 eller 45,2 g, 0,20 mol) ble tilsatt. Røring ble fortsatt i 2 t ved 60°C hvorpå DBTO var blitt fullstendig oppløst. DSDE ble enten oppløst i oppløsning eller isolert ved fremgangsmåtene beskrevet i fremgangsmåte A for å tilveiebringe produkter med samme utbytte og med samme egenskaper som angitt ovenfor.

Eksempel 7

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT FRA DIBUTYLINOKSID VED ANVENDELSE AV NAVIA-FREMGANGSMÅTEN

DBTO (114 g, 460 mmol) ble tilbakestrømmet i 2 t i n-butanol (220 ml) og cykloheksan (50 ml) mens 4,0 ml vann ble samlet i en Dean-Stark-felle. Totalt 230 ml av blandede oppløsnings-midler ble deretter fjernet ved vakuumdestillering for å tilveiebringe en svak bruk noe turbid olje som besto av DBDS løst opp i n-butanol.

Sukrose (150 g, 438 mmol) ble løst opp i DMF (450 ml) ved 110°C og oppløsningen ble avkjølt til 90°C og tilsatt til oljen ovenfor. Vakuum ble igjen anvendt og destilleringen ble fortsatt ved å samle 200 ml destillat ved en reaksjons-beholdertemperatur på 80-85°C. Destilleringen tok omtrent 30 min. DMF (100 ml, 80°C) og vakuumdesti1lasjonen ble fortsatt med oppsamling av ytterligere 150 ml destillat. Dette ble gjentatt med 150 ml DMF og oppsamling av ytterligere 100 ml destillat. Resten, som besto av DBSS i DMF, ble slått sammen til under 20°C.

Eddiksyreanhydrid (49,2 g, 482 mmol) ble dråpevis tilsatt ved en hastighet tilstrekkelig for å holde temperaturen ved 10-20°C ved anvendelse av ytre avkjøling for å kontrollere eksotermen. Addisjonen tok 40 min. Oppløsningen ble omrørt ved 20-25°C i ytterligere 0,5 t og deretter ekstrahert med cykloheksan (3 x 250 ml), tilsetting av vann (15 ml, 833 mmol, 3,62 ekv. basis DSDA) til hver av de første 2 ekstra-heringene. Kombinerte ekstrakter (inneholdende DSDA) ble lagret for resirkulering, mens raffinatet ble konsentrert i vakuum til 30$ av den opprinnelige vekten for å fjerne vann, deretter fortynnet med DMF (100 ml) og lagret for kloring til sukralose-6-acetat. Oppløsningen (288 g) inneholdt 98,2 g (256 mmol, 58,4$ utbytte) sukrose-6-acetat ved HPLC-analyse. Atomisk absorpsjonspektrofotometri bestemte at oppløsningen inneholdt 0,07$ tinn, ekvivalent med 0,4 g DBTO.

Eksempel 8

EKSTRAHERENDE OrganotinISOLERING MED OMDANNING TIL DIBUTYLTINNOKSID FOR RESIRKULERING VED ANVENDELSE AV FREMGANGSMÅTEN TIL NEIDITCH ET AL.

Til en 1000-ml, 4-halset, rundbunnet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer, 60-ml addisjonstrakt og øverste del av destillasjonstårnet bestående av en kort Vigreux-kolonne, Dean-Stark-destillasjonsmottaker og tilbakeløps-kondensator, ble tilført 76,4 g (0,307 mol) DBTO, 100 g (0,292 mol) sukrose, og 350 ml DMF. Blandingen ble oppvarmet til 100-110°C for å oppløse sukrosen og deretter avkjølt til 85-90°C og cykloheksan (100 ml) ble tilsatt via skilletrakten (forsiktig tilbakeløp). Blandingen ble oppvarmet ved vigorøst tilbakeløp (reaksjonstemperatur 90-95°C) i 4,5 t mens den lavere vandige fasen i Dean-Stark-mottakeren ble samlet. Ytterligere cykloheksan ble tilsatt etter behov for å opprettholde temperaturen under 95°C.

Den resulterende klar-brune fukt-sensitive oppløsningen, som inneholdt DBSS i en blanding av DMF og cykloheksan, ble avkjølt til 0°C og dråpevis behandlet med 32,8 g (0,321 mol) eddiksyreanhydrid mens temperaturen ble opprettholdt under 10°C med isbad-avkjøl ing. Blandingen ble deretter varmet til 20-25°C og omrørt i 1 time.

Vann (25 ml, 1,39 mol, 9,05 ekv. basis DSDA) og ytterligere cykloheksan (250 ml, totalt cykloheksaninnhold omtrent 350 ml) ble tilsatt og blandingen ble omfattende agitert i 10 min ved 20-25°C, og deretter overført til en 1000 ml skilletrakt. Fasene ble separert og den lavere fasen behandlet med ytterligere vann (25 ml), 1,39 mol, 9,05 ekv. basis DSDA) og ytterligere ekstrahert med cykloheksan (2 x 150 ml). Ekstra-heringsprosessen fjernet 99,5$ av det totale tinninnholdet. DMF-basert raffinat (inneholdende S-6-A, vann, og innbefattet cykloheksan) ble deretter fraksjonsdestillert ved 50 mm Hg og 70° C (maksimum) for å fjerne vann og cykloheksan før HPLC-analyse (96,1 g, 0,250 mol, 85,7$ utbytte av S-6-A).

Cykloheksanekstraktene (inneholdende DSDA) ble kombinert og konsentrert til en olje som ble tilsatt varm (over 70°C) i en tynn strøm over 5 min til en meget vigorøst agitert oppløs-ning av 1,1 N vandig natr iumhydroksid (300 ml) ved 95° C. DBTO-granuler ble hurtig dannet. DBTO-oppslemmingen ble omfattende agitert ved 90-95°C i 10-15 minutter og deretter avkjølt til 30° C og filtrert. DBTO-kaken ble grundig vasket med vann (3 x 100 ml) og tørket (25-33$ tap ved tørking).

Isolert DBTO ble anvendt for å fremstille S-6-A ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor i eksempel 8 med DSDA-ekstrahert, isolert som DBTO og deretter på ny resirkulert for å produsere S-6-A ved fremgangsmåten til Neiditch et al. Dibutyltinnoksid-isoleringer (korrigert for renhet), utbytter av sukrose-6-acetat og DBTO input-sammensetningsdata for doble eksperimenter er presentert under i tabell 2. (Det er å bemerke at DBTO ble isolert som et hemihydrat).

Det foregående eksempelet er en illustrasjon på det aspektet av oppfinnelsen der isolert DSDE blir behandlet med vandig alkali og isolert som et di(hydrokarbyl)tinnoksid (i dette tilfellet, et dialkyltinnoksid, og mere spesifikt, dilmtyl-tinn-oksid), som deretter ble resirkulert for å fremstille en sukrose-6-ester ved fremgangsmåten til Neiditch et al. Nevnte isolerte tinnoksid kunne også bli anvendt på ny i fremgangsmåten til Navia eller fremgangsmåten til Walkup et al.

Eksempel 9

KLORING AV RÅ SUKR0SE-6-BENZ0AT/DMF-BLANDING ETTER EKSTRAHERENDE TINNREAGENSISOERLING

Dette eksempelet illustrerer den direkte kloringen av raffinatet fremstilt etter DSDB-ekstraksjon (i henhold til oppfinnelsen) som et mellomtrinn i en fremgangsmåte for fremstilling av høy-intensitet ikke-naerende søtningsmiddel sukralose.

Til en 500-ml, 4-halset, rundbunnet flaske utstyrt med mekanisk røring, termometer, kondensator, argonteppe og addisjonstrakt, ble 16,8 g sukrose-6-benzoat (10,0 g, 22,4 mmol) sirup, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, oppløst i 90 ml tørr DMF. Til den resulterende klare svakt gule oppløsningen, avkjølt til —38°C, ble det dråpevis tilsatt totalt 35,3 ml fosgen (491 mmol) oppløst i 24 ml toluen. Addisjonen var eksoterm med indre temperatur økende fra — 38° C til +14°C i løpet av tilsetningen.

Den resulterende oppslemmingen ble varmet til 65°C og den klare oppløsningen fremstilt på denne måten ble oppvarmet ved 82-83°C i 1 t og deretter ved 112-113°C i 3 timer. Eeaksjons-blandingen ble avkjølt til 8°C og behandlet med tilfredsstil-lende på forhånd avkjølt (<5°C) 4,0 N NaOH for å øke pH til 9-10 (116 ml). Denne tilsetningen var meget eksoterm med temperaturstigning fra 8°C til 51°C. Blandingen ble omrørt ved pH 9-10 i 3 min. og deretter nøytralisert ved dråipevis tilsetning av eddiksyre.

Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (4 x 200 ml), og kombinerte ekstrakter ble vasket med 150 ml vann og avfarget ved 45°C med 4 g trekull. Det gule filtratet ble konsentrert ved vakuum ved 50°C til en orange siruprest som ble behandlet med 5 0 ml vann og 5 0 ml MTBE, og varmet til 50° C. Den bifasiske blandingen ble utsådd, grundig agitert og avkjølt til romtemperatur hvorpå sukralose-6-benzoat krystalliserte. Det faste stoffet ble samlet ved utsugingsfiltrering, vasket to ganger med total 50 ml MTBE, og tørket i vakuum ved 50° C for å tilveiebringe 6,17 g av et off-white fast stoff. HPLC-analyse viste at produktet inneholdt 91,5$ v/v sukralose-6-benzoat (5,65 g, 11,3 mmol, 50,2$ utbytte). Morvæsken fra krystalliseringen ble konsentrert for å tilveiebringe 7,28 g av en sirup funnet å inneholde 28,8$ v/v produkt ved HPLC analyse (18,6$ utbytte).

Eksempel 10

KLOKING AV RÅ SUKR0SE-6-ACETAT/DMF-SIRUP

ETTER EKSTRAHERENDE TINNFJERNING

Dette eksempelet er en ytterligere illustrasjon på direkte kloring av raffinatet etter DSDA-ekstraksjon (i henhold til praksisen ifølge denne oppfinnelsen) som et mellomliggende trinn i sukralose-produksjonen.

Til en 1000-ml, 4-halset, rundbunnet flaske, utstyrt med rører øverst i destillasjonstårnet, termometer, argon-innførsel og vakuumdestillasjonsutstyr, ble 105 g sukrose-6-acetat-sirup (39,5 g, 103 mmol, fremstilt og befridd fra DSDA som beskrevet i eksempel 8) og 272 g DMF. Den resulterende oppløsningen ble vakuumdestillert (3-5 Torr) ved 35°C for å fjerne fuktighet og gjenværende flyktige stoffer. Totalt omtrent 70,5 g destillat ble oppsamlet.

Resten (298 g) ble avkjølt til omtrent 0°C og behandlet porsjonsvis med omrøring med 121 g (943 mmol) kommersiell (Aldrich Chem. Co.) klormetylen(dimetylammonium)klorid mellom 0°C og 32°C (eksoterm). Blandingen ble oppvarmet til 114°C i løpet av omtrent 30 min. og opprettholdt ved den temperaturen i 3 t. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C og behandlet i en enkelt porsjon med 238 g kald (0-5°C) vandig 16 vekt-$ natriumhydroksid (slutt-pH 9-10). Reaksjonsvarme økte temperaturen til 54°C. Blandingen ble nøytralisert (til pH 7) med konsentrert saltsyre, behandlet med 14 g avfarget karbon, og filtrert gjennom et sjikt av filterhjelp.

DMF ble fjernet fra produktblandingen ved dampdestillasjon. Den vandige oppløsningen, inneholdende sukralose-6-acetat, ble konsentrert ved 50°C under redusert trykk, behandlet med 10 g avfargende karbon og filtrert gjennom et filtermiddel.. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml etterfulgt av 1 x 300 ml). Kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket med 150 ml vann og konsentrert til en sirup (61,1 g) som begynte å krystallisere spontant.

Den semi-faste resten ble triturert med MTBE (100 ml). Det resulterende faste stoffet ble samlet ved vakuumfiltreririg og tørket i vakuum ved romtemperatur for å tilveiebringe 26,8 g sukralose-6-acetat (70,6$, v/v, 18,9 g, 43,0 mmol, 41,7$ utbytte) inneholdende 15$ v/v okkludert oppløsningsrniddel. Et ytterligere 2,2$ utbytte av produktet var innbefattet i morvæskene.

Eksempel 11

OMDANNING AV REKRYSTALLISERT SUKRAL0SE- 6- BENZ0AT

TIL SUKRALOSE

Til en 2000-ml, 4-halset, rundbunnet flaske, utstyrt med rører i øvre del av destillasjonstårnet, termometer, tørkerør og stopper, ble 207 g 91,4$ sukralose-6-benzoat (189 g;, 378 mmol, fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 9), og 1000 ml metanol tilsatt. Blandingen ble oppvarmet for å oppløse de faste stoffene, 25 ml 0,84 M kaliumhydroksid (21 mmol) i metanol tilsatt i en enkelt porsjon og omrøringen utført ved romtemperatur i 5 timer.

Reaks j onsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning a.v en svak-syre ionebytteharpiks (sur form). Oppløsningen ble filtrert og harpiksen vasket med metanol (2 x 250 ml). De kombinerte filtratene ble avdampet til et bløtt skum (245 g) som ble løst opp i 1000 ml vannog ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml) for å fjerne metylbenzoat, ureagert sukralose-6-benzoat, og andre upolare urenheter. Det vandige laget ble konsentrert til en viskøs lysebrun oppløsning (487 g, 29,0 vekt-$ sukralose, 94,0$ rå utbytte) som ble avfarget med trekull. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum til 181 g ved 70° C og krystalliseringen fullført ved å la oppløsningen først avkjøles gradvis til 40°C i løpet av 3,5-4,0 t, etterfulgt av avkjøling ved 10° C i 1,5 t. Produktet ble isolert ved vakuumfiltrering og tørket ved 45-50°C i vakuum for å tilveiebringe 112 g (282 mmol, 74,5$ utbytte) sukralose (smpl 119-120°C, dekom; [a]20°/D +87,1° (C, 1,23, H20)]. Det fargeløse krystallinske produktet hadde en HPLC-renhet på 99,6 vekt-$.

Eksempel 12

DEACETYLERING AV SUKRALOSE- 6- ACETAT

Rå krystallinsk sukralose-6-acetat (114 g, 258 mmol), fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 10) ble løst opp i 400 ml metanol i en 1000 -ml, 4-halset flaske utstyrt med rører øverst i destillasjonstårnet, termometer, tilbakeløps-kondensator og stopper. Oppløsningen ble varmet til 55-60°C med et oljebad og 3,5 ml 30 v/v$ KOE i metanol ble tilsatt. TLC (80:17:3, CHCl3-CH30H-H0Ac, sprayet med 5$ etanolisk H2SO4og forkullet) etter 15 min indikerte at reaksjonen var vesentlig fullført. Etter ytterligere 15 min reaksjonstid, ble blandingen nøytralisert ved 40 g metanolvasket svak-syre ionebytte-harpiks (sur form).

Harpiksen ble fjernet ved filtrering og vasket med 200 ml porsjoner metanol. Kombinert filtrat og vasketvann ble avdampet til en tykk sirup som ble fortynnet med vann og ytterligere konsentrert for å fjerne gjenværende metanol. Resten ble avfarget med karbon og konsentrert i vakuum ved 60° C. Krystallisering av produktet ble utført ved å la den omrørte sådde sirupen til gradvis å avkjøle til omgivende temperatur over natt. Isolering ga 8,5 g (tørrvekt) 96,6$ ren sukralose (77,8 g, 195 mmol, 75,6$ utbytte). Ytterligere 21,0 g (52,8 mmol, 15,9$ utbytte) sukralose ble gjenværende i morvæsken.

Beskrivelse av prosessene til Navia, Neiditch et al., og Walkup et al er angitt nedenfor.

Fremgangsmåten til Navia omfatter omsetning av et 1,3-di (hydrokarbyl ok sy )-l , 1 , 3 , 3-tetra( hydrokarbyl )di stannoksan (som vil bli referert til som et "di(hydrokarbyloksy)-distannoksan") med sukrose for å danne et 1,3-di-(6-0-sukrose )-l , 1 , 3 , 3-tetra(hydrokarbyl )distannoksan (som vil bli betegnet "di(hydrokarbyl)stannoksylsukrose"), som deretter blir omsatt med et acyleringsmiddel for å danne en sukrose-6-ester. Et biprodukt av denne reaksjonen er et 1,3-diacyloksy-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan eller distannoksandiester. De to reaksjonene er illustrert med følgende generaliserte eksperimentelle prosedyre der DBTO blir anvendt for å danne di(hydrokarbyloksy)distannoksan in situ, og benzo-syreanhydrid blir anvendt som acyleringsmiddel: Metanol (100 ml), sukrose (5,00 g), og dibutylinoksid (3,64 g, 1,00 mol ekv. basis sukrose) blir tilsatt til et egnet reaksjonskar. Innholdene av reaksjonskaret til tilbakeløpet i omtrent 2 t og metanol avdampet. Produktet av denne reaksjonen er 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetrabutyldistan-noksan. Det hvite faste stoffet blir tatt opp i DMF (100 ml) og 3,64 g benzosyreanhydrid (omtrent 1,10 mol ekv. basissukrose) blir tilsatt. Innholdet av reaksjonsbeholderen blir omrørt ved romtemperatur over natt. Produktet er en sukrose-6-ester (i dette tilfellet S-6-B), der DSDE (i dette tilfellet DSDB) blir produsert som et biprodukt.

Sukrose og di(hydrokarbyloksy)distannoksanreaktantene blir anvendt i proporsjoner for å fremstille ønsket l,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)-distannoksan. I den foretrukne fremgangsmåten for å utføre fremgangsmåten til Navia der di(hydrokarbyloksy)distannoksan blir dannet in situ ved omsetning av et di(hydrokarbyl)-tinnoksid ("DHTO") med en lavere alkohol så som metanol, blir DHTO og sukrose fortrinnsvis anvendt i støkiometriske forhold på omtrent en-til-en. Dette skyldes at anvendelse av et overskudd sukrose fører til kontaminasjon av S-6-E ved sukrose og uønskede sukroseestere, men anvendelse av overskudd DHTO forårsaker kontamin asjon av S-6-E-produktet med sukrosediestere. Det mest foretrukne støkiometriske forholdet anvender DHTO i et meget lite (1-3$) molart overskudd (basis-sukrose) for å forsikre nesten fravær av sukrose i produktet.

Istedenfor DBTO kan det bli anvendt andre di(hydrokarbyl)-tinnoksider der hydrokarbylgruppene bundet til tinn individ-uelt kan være alkyl, cykloalkyl, aryl eller arylalkyl, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, oktyl, benzyl, fenetyl, fenyl, naftyl, cykloheksyl, og substituert fenyl. Foretrukne hydrokarbylgrupper er alkyl med opp til åtte karbonatomer. Istedenfor tinnoksid kan et di(hydrokarbyl)-tinndialkoksid, dihalid, diacylat, eller annen organisk tinnforbindelse bli anvendt dersom det danner di(hydrokarbyl-oksy )distannoksan in situ.

Reaksjonen blir utført i et organisk flytende reaksjonsmedium som er et oppløsningsrniddel for sukrose og di(hydrokarbyl-oksy )-distannoksan. Når di(hydrokarbyloksy)distannoksan blir dannet in situ er reaksjonsmediet fortrinnsvis også et oppløsningsrniddel for forbindelsen(ene) som blir anvendt for å danne di(hydrokarbyloksy)distannoksan. Reaksjonsmediet er også en av reaktantene som blir anvendt for å danne di(hydro-karbyloksy )distannoksan in situ. Forskjellige alifatiske og sykloalifatiske alkoholer eller fenoler kan bli anvendt som reaksjonsmedium. Det er ofte mest økonomisk å utføre reaksjoner mellom DHTO (eller ekvivalent reaktant) og alkoholen eller fenolen under atmosfæriske tilbakeløpsbetingelser. For dette formålet er lavere alkyl primære alkoholer generelt foretrukket. Foretrukne reaksjonsmedier er dermed primære lavere alkanoler så som metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, n-pentanol, og n-heksanol. Ytterligere alkoholer og fenoler som kan bli anvendt som reaktant/reaksjonsmedium innbefatter fenol, substituerte fenoler så som laverealkyl-substituerte fenoler, sykloheksanol og substituerte cyklo-heksanoler. Inerte organiske væsker, såsom toluen, xylen og andre hydrokarboner kan bli anvendt som fortynningsmidler i reaksjonen dersom dette er ønskelig.

Reaksjonen mellom sukrose og di(hydrokarbyloksy)distannoksan blir utført ved en temperatur og i en tidsperiode som er tilstrekkelig for dannelsen av en di(hydrokarbyl)stannoksylsukrose. Illustrerende reaksjonstemperaturer er innenfor området på fra omtrent 50°C til omtrent 100°C. Illustrerende reaksjonstider er fra omtrent 1 til omtrent 24 timer. Di(hydrokarbyl )stannoksylsukrose blir isolert ved avdampning av reaksjonsmediet som kan bli utført under redusert trykk dersom dette er ønskelig. Di(hydrokarbyl)stannoksylsukrose-produktet fra avdampningen blir anvendt direkte uten ytterligere rensning i acyleringsreaksjonen.

Det er foretrukket å anvende noe (1-5$) mere enn en molar ekvivalent av acyleringsmiddelet (basissukrose). Valg av det bestemte acyleringsmiddelet som blir anvendt i acyleringsreaksjonen blir delvis diktert av hva det acylerte produktet skal bli anvendt til. Dersom for eksempel acylgruppen skal bli anvendt som en blokkeringsgruppe, som ved fremstilling av kunstig søtningsmiddel som diskutert ovenfor, vil et acyleringsmiddel så som benzosyre- eller eddiksyreanhydricl bli anvendt på grunn av at det er billig, acylgruppen blir let fjernet ved et hensiktsmessig trinn av syntesen og er stabilt overfor reaksjoner som den acylerte forbindelsen må gjennomgå før fjerning av acylgruppen. Dersom S-6-E skal være det endelige produktet ifølge syntesen er anvendt acyleringsmiddel et som vil danne den ønskede acylgruppen for esterproduk-tet.

Med disse prinsippene i sinne hører acyleringsmidlene som kan bli anvendt de forskjellige anhydridene av benzosyre og substituert benzosyre (f.eks. 4-nitrobenzosyre, 3,5-dinitro-benzosyre og lignende), alkanoiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, cykloheksankarboksylsyre, langkjedete fettsyrer, både mettede og umettede, så som stearinsyre, oljesyre, linolsyre og lignende, med opp til, for eksempel 28 karbonatomer, umettede syrer så som akrylsyre og metakryl-syre, substituerte syrer så som kloreddiksyre, cyanoeddik-syre, fenoksyeddiksyre og lignende, og mettede og umettede dikarboksylsyrer så som ftalinsyre, maleinsyre, glutarsyre og lignende.

Acyleringsreaksjonen blir utført i en inert organisk reaksjonsbærer så som DMF eller andre polare aprotiske oppløs-ningsmidler så som DMSO, NMP, DMF, HMPA, og andre polare aprotiske oppløsningsmidler der sukrose er oppløselig. DMF er det foretrukne polare aprotiske oppløsningsmiddelet på grunn av lav pris, relativt lavt kokepunkt og egnethet som et oppløsningsrniddel for ytterligere trinn i fremgangsmåten for fremstilling av sukralose. Acyleringsreaksjonen blir utført ved en temperatur og i en tidsperiode tilstrekkelig for å fremstille S-6-E-produktet.

Dersom anhydridet er en væske kan den bli tilsatt alene til sukrose-organotinadduktet, eller kan bli fortynnet med et inert kooppløsningsmiddel. Dersom anhydridet er et fast stoff, kan det bli tilsatt i fast form eller tilsatt som en oppløsning i et hensiktsmessig inert oppløsningsrniddel. Anhydridet kan bli tilsatt alt på en gang, eller kan bli tilsatt sakte over en tidsperiode.

Anhydridstøkiometri er et viktig aspekt for vellykket utførelse av oppfinnelsen. Anvendelse av for lite anhydrid vil resultere i et S-6-E-produkt kontaminert av gjenværende sukrose. Anvendelse av for mye anhydrid vil forårsake kontaminasjon av sukrosediester. Det mest foretrukne støkio-metriske forholdet anvender anhydridet i et lite (5-10$) molart overskudd (basis-sukrose) for å forsikre nesten fravær av sukrose i produktet.

Acyleringstemperaturer fra under 0°C til omtrent 30° C er blitt anvendt eksperimentelt. Den øvre grensen for akseptable acyleringstemperaturer blir styrt av begynnelsen av termisk aktiverte ikke-regioselektive acyleringsreaksjoner som vil resultere i dannelsen av uønskede sukrose-mono- og diestere. Fra et praktisk standpunkt er denne temperaturgrensen en funksjon av reaktiviteten til det sure anhydridet. På grunn av at eddiksyreanhydridet er en relativt reaktiv art blir acyleringer med den vanligvis utført under omtrent :20°C. Benzosyreanhydrid derimot som er noe mindre reaktivt mulig-gjør acylering ved romtemperatur eller noe over.

Acyleringsreaksjonene er svakt eksoterme. Avhengig av opprinnelig reaksjonstemperatur og grad av anhydridaddlsjon til di(hydrokarbyl)tinn-sukroseadduktet, kan ytre avkjøling av acyleringsprosessen være nødvendig for at termisk aktivert ikke-regioselektiv acylering blir minimalisert.

Tidene som er nødvendig for at acyleringene av sukroseaddukt-ene blir fullført er avhengig av konsentrasjonen av reaktantene (idet acyleringen er en multi-ordensprosess), reaktiviteten til acyleringsmiddelet og temperaturen til reaksjonsblandingen. Til tross for at tider på fra 1 time til flere dager er blitt anvendt i laboratoriet er det ingen fordel å utvide reaksjonsperioden lenger enn tiden som er nødvendig for konsumpsjon av acyleringsmiddelet. Dette er vanligvis fullført i løpet av fra omtrent 1 til omtrent 5 timer under vanlige betingelser.

Fremgangsmåten til Neiditch et al er beskrevet som følger: Fremgangsmåten blir utført ved å omsette sukrose med et di(hydrokarbyl)tinnoksid i en inert organisk bærer. DHTO som kan bli anvendt er de som er beskrevet ovenfor med hensyn på fremgangsmåten til Navia.

DHTO og sukrose kan bli anvendt i mange forskjellige støkio-metriske forhold. Støkiometriske forhold på omtrent en-til-en er derimot foretrukket. Dette på grunn av at anvendelsen av et overskudd av sukrose fører til kontaminasjon av S-6-E av sukrose og uønskede sukroseestere, mens anvendelse av DHTO i overskudd forårsaker kontaminasjon av S-6-E-produktet ved sukrosediesterene. Det mest foretrukne støkiometriske forholdet anvender DHTO i et meget lite (1-3$) molart overskudd (basissukrose) for å forsikre et nesten fravær av sukrose i produktet.

Fremgangsmåten til Neiditch et al blir utført i en inert organisk reaksjonsbærer. Med "inert" menes at reaksjonsbæreren er fri for eventuelle organiske funksjonelle grupper som vil reagere med enten sukrose eller DHTO. I mange tilfeller, for å oppnå hensiktene ifølge oppfinnelsen, vil den inerte organiske reaksjonsbæreren være et blandet oppløsningsmiddel-system omfattende et polart aprotisk oppløsningsrniddel og et ko-oppløsningsmiddel. Det polare aprotiske oppløsningsmid-delet blir anvendt for å oppløse sukrosen, og kooppløsnings-middelet blir anvendt for kodestillerende fjerning av vann dannet ved omsetning av sukrose med DHTO og også ved fremming av oppløseligheten til DHTO. Polare aprotiske oppløsnings-midler som kan bli anvendt innbefatter de som har blitt skrevet ovenfor med hensyn på fremgangsmåten til Navia. DMF er det foretrukne polare aprotiske oppløsningsmiddelet.

Ko-oppløsningsmidler som har evne til ko-destillasiv fjerning av kondensasjonsvannet innbefatter klorerte hydrokarboner så som kloroform, forskjellige mettede og aromatiske hydrokarboner så som heksan, heptan, oktan, cykloheksan, benzen, og toluen, ketoner så som metyletylketon og metylisobutylketon, acykliske og cykliske eterforbindelser så som tetrahydrofuran og andre inerte organiske væsker som oppfyller kriteriene angitt heri. En mengde organiske væsker er egnet for anvendelse som ko-oppløsningsmidler i oppfinnelsen. Det primære kriteriet for et ko-oppløsningsmiddel er (1) at det danner en blanding med det polare aprotiske oppløsningsmiddelet, DHTO, og sukrosen, som tilbakeløper ved atmosfærisk trykk med en indre reaksjonstemperatur innenfor området på fra omtrent 75°C- til omtrent 125°C, (2) at det ko-destillerer vannet produsert ved kondensasjonen av DHTO og sukrose, for derved å lette fjerningen av vann i løpet av reaksjonen og (3) at det fremmer oppløseligheten av DHTO i reaksjonsblanding (på grunn av at DHTO vanligvis ikke er oppløselig i noen betydelig grad i de polare aprotiske oppløsningsmidlene) og derved øker reaksjonshastigheten til DHTO med sukrose.

Ko-oppløsningsmidler som ikke er blandbare med vann og som danner en konstant-komposisjonsminimum-kokende azeotrop med vann er foretrukket, men, som bestemt ved eksperimentering, reaksjonssystemer som anvender slike ko-oppløsningsmidler tilbakestrømmes vanligvis ved temperaturer som er betraktelig høyere enn enten vann-azeotropkokepunktet eller kokepunktet til det rene oppløsningsmiddelet. Det er også data som viser at vann-ko-oppløsningsmiddelsammensetningene av destillater som oppstår for disse systemene ikke er konstante gjennom DHTO-sukrose kondensasjonsperioden.

Foretrukne ko-oppløsningsmidler med hensyn på kjemisk stabilitet, effektivitet ved fjerning av vann, kostnader og kokepunkt, innbefatter cykloheksan, n-heptan og isooktan (2,2,4-trimetylpentan).

Reaksjonen mellom sukrose og DHTO blir utført ved en temperatur innenfor området på fra omtrent 75°C til omtrent 125°C. Under 75°C blir reaksjonen uøkonomisk sakte, og over 125°C er det en tendens for at karbohydrat blir dekomponert. Foretrukket reaksjonstemperatur er innenfor området på omtrent 80 °C til omtrent 100°C og mere foretrukket er fra omtrent 85°C til omtrent 90°C.

Produktet ifølge reaksjonen mellom sukrose og DHTO er en di(hydrokarbyl)stannoksylsukrose, samme produkt som i Navia-fremgangsmåten. Dette produktet blir acylert som Navia-fremgangsmåten idet den samme produktblandingen blir produsert (dvs. en sukrose-6-ester og et DSDE-biprodukt).

Fremgangsmåten til Walkup et al er beskrevet som følger:

Det første trinnet i fremgangsmåten omfatter omsetning av et DHTO med en dihydrisk alkohol, et alkanolamin, eller et enolizerbart a-hydroksy-keton i en inert organisk bærer så som et vanligvis flytende hydrokarbon, med fjerning av vann, ved en temperatur og i en tidsperiode tilstrekkelig for å fremstille en cyklisk addukt av nevnte dihydriske alkohol, alkanolamin, eller a-hydroksyketon. Den inerte organiske bæreren som blir anvendt er fortrinnsvis en som kan fjerne vann ved azeotropisk destillasjon. Hydrokarboner med kokepun-kter mellom omtrent 80°C og 145°C er foretrukket. Spesifikke illustrerende eksempler på slike inerte organiske bærere er cykloheksan, benzen, toluen, hvilke som helst av xylenene, eller blandinger derav.

Di(hydrokarbyl)tinnoksider anvendt i fremgangsmåten til Walkup et al er de samme som de som er beskrevet ovenfor med hensyn på fremgangsmåten til Navia. DHTO blir omsatt med en dihydrisk alkohol, et alkanolamin, eller en a-hydroksyketon. Spesifikke illustrerende eksempler på dihydriske alkoholer innbefatter alkandioler så som etylenglykol, 2,3-propandiol, 2,3-butandiol, 1,3-butandiol, 1,4-butandiol, 1,3-propandiol, 1,2-pentandiol, 1,2-heksandiol og andre alkandioler som f.eks. inneholder opp til omtrent 8 karbonatomer og cyklo-alkandioler så som 1,2-cykloheksandiol, 1,2-cyklopentandiol og lignende. Foretrukne hydroksylgrupper på den dihydriske alkoholen er ikke mere enn fire karbonatomer fra hverandre på karbonkjeden som de er koblet til. Spesifikke illustrerende eksempler på alkanolaminer som kan bli anvendt innbefatter etanolamin, 2-amino-l-propanol og l-amino-2-propanol. Amino-og hydroksylgruppene på alkanolaminet er fortrinnsvis ikke mere enn fire karbonatomer fra hverandre på karbonkjeden som de er koblet til. Spesifikke illustrerende eksempler på a-hydroksyketoner som kan bli enolisert til enedioler innbefatter benzoin (2-hydroksy-2-fenylacetofenon) og acetoin (3- hydroksy-2-butanon). De foretrukne forbindelsene for anvendelse ved omsetning med DTHO er alkandiolene, fortrinnsvis etylenglykol, på grunn av at den gir høye utbytter og er i seg selv billig.

DHTO som normalt er uoppløselig i den inerte orga.niske reaks j onsbaereren som blir anvendt, kan bli suspendert i bæreren. Diolen, alkanolaminet, eller a-hydroksyketonet (i lite støkiometrisk overskudd) som blir anvendt for ati.dukt-dannelse blir deretter tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp, som normalt er ved en temperatur på fra omtrent 80°C til omtrent 145°C. Vann blir fjernet azeotropisk nå.r det blir dannet som et resultat av kondensasjonen mellom di(hydrokarbyl )tinnoksid og diolen, alkanolamin, eller a-hydroksy-keton for å tilveiebringe homogene fargeløse oppløsninger av de sykliske adduktene. Reaksjonertider på fra omtrent to til omtrent fire timer er vanlige i dette trinnet.

Disse mellomproduktene kan deretter bli isolert ved konsentrering og krystallisering. Det er vanligvis mere hensiktsmessig å avdampe oppløsningsmiddelet for å danne et fast stoff eller en semi-fast di(hydrokarbyl)tinnaddukt som deretter blir dispergert i DMF eller et annet oppløsningsrniddel der sukrose har en hensiktsmessig' oppløselighetsgrad, som blir anvendt som reaksjonsmedium for trinn (b) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Slike oppløsningsmidler innbefatter DMF, DMSO, DMA og lignende, og andre polare aprotiske oppløsnings-midler der sukrose er oppløselig, som diskutert ovenfor,

I trinn (b) blir sukrose tilsatt til reaksjonsblandingen som omfatter adduktproduktet ifølge trinn (a) og den Inerte organiske reaksjonsbæreren så som DMF. Den resulterende suspensjonen blir omrørt ved romtemperatur i en tidsperiode som er tilstrekkelig for dannelsen av 6-0-[dihydrokarbyl(hydroksy- eller oksohydrokarbyl)stannoksyl]sukrose-mellomprodukt, som vanligvis tar fra omtrent 12 til omtrent 24 timer. Alternativt kan oppvarming (f.eks. opp til omtrent 85°C) bli anvendt for å øke oppløsningsraten til sukrose og forkorte reaksjonstiden til omtrent 60 minutter.

I trinn (c) blir den vanligvis turbide blandingen, som inneholder det reaktive 6-0-[dihydrokarby(hydroksy- eller amino- eller oksohydrokarbyl)stannoksyl]sukrosemellomproduk-tet og som omfatter produktet ifølge trinn (b) behandlet med to molare ekvivalenter av et acyleringsmiddel så som et karboksylsyreanhydrid ved romtemperatur. Blandingene blir rørt og registrert ved TLC helt til acyleringen er vurdert til å være fullført (vanligvis fra omtrent to til omtrent syv timer). Disse turbide blandingene blir vanligvis krystall-klare i løpet av denne fasen av prosessen.

Blandingene blir stoppet ved tilsetning av vann eller metanol, filtrert om nødvendig for å fjerne eventuelle kontaminerende faste stoff, ekstrahert om ønskelig for å fjerne di(hydrokarbyl)tinn biprodukter, konsentrert til en gjenværende gummi eller olje med svak oppvarming under redusert trykk, og deretter ytterligere bearbeidet og analysert etter behov (funksjon av acylgruppe) før ytterligere bearbeidning, så som kloring når S-6-E- blir anvendt for produksjon av sukralose.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte som omfatter ekstrahering av 1,3-diacyloksy-1,1, 3 ,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan fra en blanding inneholdende 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan, en sukrose-6-ester, og et polart aprotisk opp-løsningsrniddel,karakterisert vedat følgende trinn utføres: (a) kontakting av nevnte blanding, i nærvær av en liten mengde vann, med et organiske oppløsningsrniddel som er vesentlig ikke blandbart med vann for derved å danne en ekstraheringsblanding, der mengden av vann som blir anvendt er tilstrekkelig for å forårsake effektiv adskillelse av nevnte 1,3-diacyloksy-1,1,3,3-tetrahydrokarbyl)distannoksan fra en første fase omfattende nevnte polare aprotiske oppløsnings-rniddel inn i andre fase omfattende nevnte organiske oppløsningsrniddel; (b) agitering av ekstraheringsblandingen for en tidsperiode og ved en temperatur som er tilstrekkelig for derved å danne en to-fase blanding der overvekten av 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan i ekstraheringsblandingen er innbefattet i nevnte andre fase og vesentlig hele sukrose-6-ester i ekstraheringsblandingen er innbefattet i nevnte første fase; og (c) separering av nevnte første fase fra nevnte andre fase.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det polare aprotiske oppløsningsmiddelet som anvendes er N,N-dimetylformamid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at nevnte organiske oppløsningsrniddel som anvendes er et medlem av gruppen bestående av hydrokarboner, etere, klorinerte hydrokarboner, ketoner og estere.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte organiske oppløsningsrniddel som anvendes er en alifatisk hydrokarbon.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at det alifatiske hydrokarbonet som anvendes er heksan, cykloheksan eller hpetan.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan som anvendes er en 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra(alkyl )distannoksan.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisertved at 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra(alkyl)distannoksan som anvendes er en 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetrabutyldistan-noksan.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at acyloksygruppene i 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan som anvendes er acetoksy eller benzoyloksygrupper.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distan-noksanproduktet utsettes for det ytterligere trinnet som innbefatter omsetning med alkoholisk alkali for å derved produsere et 1,3-dialkyloksy-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at 1,3-diacyloksy-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distan-noksanproduktet utsettes for det ytterligere trinnet som innbefatter omsetning med vandig alkali for å derved fremstille et di(hydrokarbyl)tinnoksid.