NO179447B - Fremgangsmåte for fremstilling av et 4-substituert azetidinonderivat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et 4-substituert azetidinonderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO179447B NO179447B NO931105A NO931105A NO179447B NO 179447 B NO179447 B NO 179447B NO 931105 A NO931105 A NO 931105A NO 931105 A NO931105 A NO 931105A NO 179447 B NO179447 B NO 179447B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- substituted
- general formula
- copper
- iii
- Prior art date
Links
- -1 4-substituted azetidinone Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims abstract description 7
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- FCAXRYJATFVDQX-IVMMDQJWSA-N (3s,4r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-phenylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1SC1=CC=CC=C1 FCAXRYJATFVDQX-IVMMDQJWSA-N 0.000 description 7
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical class [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 3
- VXYYXBQTPJTYOB-SCSAIBSYSA-N (2r)-oxolane-2-carbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)[C@H]1CCCO1 VXYYXBQTPJTYOB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- YEOCHZFPBYUXMC-UHFFFAOYSA-L copper benzoate Chemical compound [Cu+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 YEOCHZFPBYUXMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BHLODDASNHBODY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrole-2-carbothioic s-acid Chemical compound CN1C=CC=C1C(S)=O BHLODDASNHBODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PUHAKHQMSBQAKT-UHFFFAOYSA-L copper;butanoate Chemical compound [Cu+2].CCCC([O-])=O.CCCC([O-])=O PUHAKHQMSBQAKT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L copper;propanoate Chemical compound [Cu+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CYIYODQQOPTSEF-NRWUCQMLSA-N s-[(2r,3s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] (2r)-oxolane-2-carbothioate Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1SC(=O)[C@@H]1OCCC1 CYIYODQQOPTSEF-NRWUCQMLSA-N 0.000 description 1
- VTFMWNASJHKSAX-OSAQELSMSA-N s-[(2r,3s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] 1-methylpyrrole-2-carbothioate Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1SC(=O)C1=CC=CN1C VTFMWNASJHKSAX-OSAQELSMSA-N 0.000 description 1
- AOSURLCYTJHJPZ-FXKGHYBPSA-N s-[(2r,3s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] 2-(oxolan-3-yl)ethanethioate Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1SC(=O)CC1COCC1 AOSURLCYTJHJPZ-FXKGHYBPSA-N 0.000 description 1
- FIXHQLRMHPEKMN-NKPLSRDGSA-N s-[(2r,3s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethanethioate Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1SC(=O)CO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FIXHQLRMHPEKMN-NKPLSRDGSA-N 0.000 description 1
- VBDQCFFPOAFFEU-SUZMYJTESA-N s-[(2r,3s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] 2-methoxyethanethioate Chemical compound COCC(=O)S[C@H]1NC(=O)[C@@H]1[C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C VBDQCFFPOAFFEU-SUZMYJTESA-N 0.000 description 1
- NWZOJCHCJACYRE-IVMMDQJWSA-N s-[(2r,3s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] benzenecarbothioate Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1SC(=O)C1=CC=CC=C1 NWZOJCHCJACYRE-IVMMDQJWSA-N 0.000 description 1
- RJNYWBGQOZVDMV-UBHAPETDSA-N s-[(2r,3s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] ethanethioate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](SC(C)=O)NC1=O RJNYWBGQOZVDMV-UBHAPETDSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D201/00—Preparation, separation, purification or stabilisation of unsubstituted lactams
- C07D201/02—Preparation of lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituert azetidinonderivat. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene. Derivatet er viktig som et mellomprodukt for fremstilling av penemfor-bindelser.
I henhold til en vanlig kjent metode for fremstilling av et 4-substituert azetidinonderivat som er representert ved den etterfølgende generelle formel (III):
(hvor OR er en beskyttet hydoksylgruppe og Y er en alkylgruppe, alkoksygruppe, silyloksygruppe, karbamoyloksygruppe, aminogruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk gruppe eller en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe og n representerer et helt tall 0 eller 1, med den betingelse at n ikke representerer 0 når Y er en alkoksygruppe, silyloksygruppe, karbamoyloksygruppe eller aminogruppe) , blir et 2-azetidinonderivat med generell formel (I): (hvor OR er som angitt over og X er en alkylgruppe eller en substituert eller usubstituert aromatisk gruppe), omdannet til en 4-acyloksyforbindelse eller 4-arylsulfon, og denne forbindelse reageres videre med tiokarboksylsyre som er representert ved den generelle formel (II): HSCO- (CH2) n-Y (II)
(hvor Y og n henholdsvis er som angitt i det foregående).
I den nevnte fremgangsmåte er det foretrukket å omdanne 2-azetidinonderivatet til en svært reaktiv acyloksygruppe, og det er rapportert i litteraturen (A.Toshida et al., Chem,
Pham, Bull. 29.2899) at omdannelsen kan gjennomføres ved anvendelse av kvikksølvsalter.
På grunn av giftigheten av kvikksølvsalter, er en slik fremgangsmåte imidlertid ikke ønskelig for industriell anvendelse. Videre øker anvendelsen av kvikksølvsalter antall nødvendige produksj onstrinn.
Man har nå utført omfattende undersøkelser vedrørende industriell fremstilling av et 4-substituert azetidinonderivat som er representert ved den generelle formel (III) uten anvendelse av kvikksølvsalter. Som et resultat har man funnet at de nevnte problemer kan løses ved at reaksjonen gjennomføres i nærvær av en kobberforbindelse.
Den foreliggende oppfinnelse ble således gjennomført på grunnlag av disse funn.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et 4-substituert azetidinonderivat som er representert ved følgende generelle formel (III):
(hvor OR, Y og n henholdsvis er som angitt over), og som er kjennetegnet ved at et 2-azetidinonderivat som er representert ved den generelle formel (I): (hvor OR og X er som angitt over), reageres med tiokarboksy1-syre med den generelle formel (II): HSCO-(CH2) n-Y (II)
(hvor Y og n er som angitt over), i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en kobberforbindelse.
Mere spesielt reageres et 2-azetidinonderivat representert ved den generelle formel (I) med tiokarboksylsyre representert ved den generelle formel (II) i toluen, metylenklbrid, acetonitril eller et løsningsmiddel som omfatter en kombinasjon derav, i nærvær av en kobberforbindeIse valgt blant kobberoksyder (kobber(I)oksyd og kobber(II)oksyd) og kobbersalter av organiske karboksylsyrer, f.eks. kobbersalter av alifatiske karboksylsyrer som kobber(I)acetat, kobber(II)acetat, kobber-propionat, kobberbutyrat og lignende, og kobbersalter av aromatiske karboksylsyrer som kobberbenzoat og lignende, foretrukket kobber(I)oksyd. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 0 - 70°C og mere foretrukket fra 10 - 30'C. Når det gjelder reaksjons-molforholdet, reageres 1 mol av et 2-azetidinonderivat representert ved formel (I) foretrukket med 1-1,5 mol tiokarboksylsyre representert ved formel (II) og foretrukket med minst 0,5 mol kobber(I)oksyd, mere foretrukket med 0,6 - 1,5 mol.
Foretrukne eksempler på Y kan være en alkylgruppe som en metylgruppe og en etylgruppe, en alkoksygruppe som metoksy-gruppe og etoksygruppe, en silyloksygruppe som en tertbutyl-difenylsilyloksygruppe, en karbamoyloksygruppe, en aminogruppe, og en aromatisk gruppe eller en heterocyklisk gruppe valgt blant en fenylgruppe, 2-(1-metyl)-pyrrolylgruppe, tetrahydrofurylgruppe, tetrahydropyranylgruppe, 1,4-dioksanylgruppe, 5-okso-oksolanylgruppe, 2-okso-l,3-dioksolanylgruppe og 1,3-dioksolanylgruppe osv.
En beskyttet hydroksylgruppe som er representert ved OR kan velges blant en tert-butyldimetylsilyloksygruppe, en tert-butyIdifenylsilyloksygruppe, en dimetylkumylsilyloksygruppe, en triisopropylsilyloksygruppe, en dimetylheksylsilyloksy-gruppe, en p-nitrobenzyloksykarbonyloksygruppe, en p-metok-sybenzyloksykarbonyloksygruppe, en allyloksykarbonyloksy-gruppe, en acetoksygruppe, en benzoyloksygruppe, en tetra-hydropyranyloksygruppe osv.
Da alkylgruppen eller den substituerte eller usubstituerte aromatiske gruppe som er representert ved X elimineres sammen med S i nabostilling dertil som et resultat av reaksjonen i henhold til oppfinnelsen, kan X være enhver gruppe så lenge denne ikke hindrer reaksjonen. En lavere alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer som en metyl-, etyl-, propyl- eller butylgruppe, eller en aromatisk gruppe som en fenylgruppe, en alkylfenyl- eller alkoksyfenylgruppe med en alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer, eller en halofenylgruppe er imidlertid foretrukket sett på bakgrunn av tilgjengelighet og kostnader.
Når reaksjonen er ferdig, avfiltreres den prespiterte uopp-løselige substans. Ved konsentrering av filtratet, fortynnes dette med det organiske løsningsmiddel som pentan, heksan osv. Den uoppløselige substans avfiltreres igjen og filtratet vaskes deretter med vann og konsentreres til å gi krystaller som inneholder den tilsiktede forbindelse som er representert ved formel (III). Skjønt det således oppnådde produkt kan anvendes som sådan som et råmaterial i den etterfølgende prosess, kan det om nødvendig renses ved rekrystallisering, kolonnekromatografi osv.
EKSEMPLER
Den foreliggende oppfinnelse vil ytterligere beskrives ved hjelp av eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyldimetyl-silyloksy)etyl]-4-[(R)-2-tetrahydrofuranoyltio]-2-azetidinon
(3S,4R)-3-[(R)-l-(tert-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-fenyltio-2-azetidinon (10,1 g, 30 mmol) blandes med acetonitril (45 ml) og metylenklorid (75 ml) og (2R)-tetrahydrofuran-2-tiokarboksylsyre (5,4 g, 41 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis til den oppnådde blanding ved 20°C. Kobber(I)oksyd (3,5 g, 24 mmol) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 4,5 timer ved 20'C. Den oppnådde blanding fikk stå i 2,5 timer.
Etter at reaksjonen var ferdig, ble 1 g hyflo SuperCel (produsert av Jons-Manvill Sales Corp.) tilsatt til blandingen. Uoppløselig substans ble avfiltrert og ved konsentrering av filtratet ble 90 ml heksan tilsatt til det konsentrerte filtrat. Uoppløselig substans ble videre avfiltrert og filtratet ble deretter vasket med vann og tørket. Ved konsentrering av denne tørkede substans ble det oppnådd 11,1 g av den tilsiktede forbindelsen (III) i form av en krystallinsk substans (renhet 92,0 %). Utbytte: 94.7 %.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyldimetyl-silyloksy) etyl]-4-[(R)-2-tetrahydrofuranoyltio]-2-
azetidinon
15 ml acetonitril, 15 ml toluen og 0,8 g kobber(I)oksyd
(5,6 mmol) ble tilsatt til (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyl-dimetylsilyloksy) etyl]-4-fenyltio-2-azetidinon (2,7 g,
8.0 mmol), og (2R)-tetrahydrofuran-2-tiokarboksylsyre (1,2 g, 9.1 mmol) ble tilsatt dråpevis til den oppnådde blanding ved 10<*>C under omrøring.
Blandingen fikk stå i fire timer ved 10"C og ytterligere to timer ved 20 - 25'C. Etter at reaksjonen var ferdig ble uoppløselig substans avfiltrert. Ved konsentrering av filtratet ble toluen tilsatt til det konsentrerte filtrat for fortynning. Uoppløselig substans ble igjen avfiltrert og filtratet ble vasket med vann og tørket. Ved konsentrering av den således oppnådde substans ble 3,0 g av den tilsiktede forbindelse (III) oppnådd i form av en krystallinsk substans (renhet 92,3 %). Utbytte: 9 6,3 %.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyldimetyl-silyloksy ) etyl] -4-[(3-tetrahydrofuranyl)metylkarbonyltio]-2-azetidinon
15 ml acetonitril, 15 ml toluen og 0,86 g kobber(I)oksyd (6 mmol) ble tilsatt til (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyldimetyl-silyloksy ) etyl ] -4- f enylt io-2 -azetidinon (2,7 g, 8,0 mmol). Tetrahydrofuran-3-tioeddiksyre (1,3 g, 8,9 mmol) ble tilsatt dråpevis til blandingen ved 10"C med omrøring. Den oppnådde blanding fikk stå i seks timer ved 20 - 25°C.
Etter at reaksjonen var ferdig ble uoppløselig substans avfiltrert. Ved konsentrering av filtratet ble toluen tilsatt til det konsentrerte filtrat for fortynning. Uoppløselig substans ble igjen avfiltrert og filtratet ble vasket med vann og tørket. Ved konsentrering av den således oppnådde substans ble det oppnådd 3,1 g av den tilsiktede forbindelse (III) i form av en krystallinsk substans (renhet 90,4 %).
Utbytte: 93,8 %.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av (3S,4R)-3-[(R)-l-(tert-butyldimetylsilyl-oksy ) etyl]-4-(acetyltio)-2-azetidinon
1 ml acetonitril, 1 ml toluen og 107 mg kobber(I)oksyd (0,75 mmol) ble tilsatt til (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyl-dimetylsilyloksy)etyl]-4-(fenyltio)-2-azetidinon (169 mg, 0,50 mmol). 43 mg tioeddiksyre (0,56 mmol) ble ytterligere tilsatt til den oppnådde blanding og blandingen ble omrørt i åtte timer ved romtemperatur.
Etter at reaksjonen var ferdig ble uoppløselig substans avfiltrert. Filtratet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 4:1) til å gi 129,4 mg av den tilsiktede forbindelsen (III) i form av en fargeløs krystallinsk substans. Utbytte: 85,3 %.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyldimetylsilyl-oksy) etyl]-4-[2-(difenyl-tert-butylsilyloksy)acetyltio]-2-azetidinon
0,9 ml acetonitril, 0,9 ml toluen og 100 mg kobber(I)oksyd (0,7 mmol) ble tilsatt til (3S,4R)-3-[(R)-l-(tert-butyIdi - metylsilyloksy)etyl]-4-(fenyltio)-2-azetidinon (155 mg,
0,46 mmol). 200 mg 2-difenyl-tert-butylsilyloksytioeddiksyre (0,59 mmol) ble ytterligere tilsatt og den oppnådde blanding ble omrørt i en time ved romtemperatur. Etter endt reaksjon
ble uoppløselig substans avfiltrert. Filtratet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 6:1) til å gi 225 mg av den tilsiktede forbindelse (III) i form av en fargeløs krystallinsk substans. Utbytte: 85,4 %.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyldimetylsilyl-oksy ) etyl ]-4-(2-metoksyacetyltio)-2-azetidinon
1 ml acetonitril, 1 ml toluen og 72 mg kobber(I)oksyd (0,50 mmol) ble tilsatt til (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyIdi-metylsilyloksy)etyl]-4-(fenyltio)-2-azetidinon (169 mg,
0,50 mmol) og 80 mg 2-metoksymetyltiokarboksylsyre (0,75 mmol) ble ytterligere tilsatt til blandingen under omrøring.
Den oppnådde blanding ble omrørt i seks timer ved romtemperatur. Etter endt reaksjon ble uoppløselig substans avfiltrert og filtratet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 4:1) til å gi 138 mg av den tilsiktede forbindelsen (III) i form av en fargeløs krystallinsk substans. Utbytte: 76,8 %.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av (3S,4R)-3-[(R)-l-(tert-butyldimetylsilyl-oksy) etyl] -4-(benzoyltio)-2-azetidinon
1 ml acetonitril, 1 ml toluen og 107 mg kobber(I)oksyd (0,75 mmol) ble tilsatt til (3S,4R)-3-[(R)-l-(tert-butyl-dimetylsilyloksy)etyl]-4-(fenyltio)-2-azetidinon (169 mg,
0,50 mmol). 72 mg tiobenzosyre (0,55 mmol) ble ytterligere tilsatt under omrøring, og blandingen ble omrørt i seks timer ved romtemperatur. Etter endt reaksjon ble uoppløselig substans avfiltrert og filtratet ble renset ved silikagel-kromatograf i (elueringsmiddel; heksan:etylacetat = 4:1 ) til å gi 166.5 mg av den tilsiktede forbindelse (III) i form av en fargeløs krystallinsk substans. Utbytte: 91,1 %.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av (3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-butyldimetylsilyl-oksy) etyl] -4-(l-metyl-2-pyrrolkarbonyltio)-2-azetidinon
1 ml acetonitril, 1 ml toluen og 107 mg kobber(I)oksyd (0,75 mmol) ble tilsatt til (3S,4R)-3-[(R)-1-(tertbutyldi-metylsilyloksy)etyl]-4-(fenyltio)-2-azetidinon (169 mg,
0,50 mmol). 106 mg 1-metyl-2-pyrroltiokarboksylsyre (0,75 mmol) ble videre tilsatt med omrøring og den oppnådde blanding" ble omrørt i 24 timer ved 70'C. Etter endt reaksjon ble uoppløselig substans avfiltrert og filtratet ble renset ved silikagelkromatografi (elueringsmiddel; heksan:etylacetat
Claims (4)
- = 3:1) til å gi 79,3 mg av den tilsiktede forbindelsen (III) i form av en fargeløs krystallinsk substans (renhet: 74 %). Utbytte: 43,0 %.Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen vil ikke bare korte ned fremsti 11ingsprosessen til sammenligning med metoden ifølge den kjente teknikk, men den muliggjør også en industriell ønskelig produksjon av et 4-substituert azetidinonderivat som er representert ved den generelle formelen (III) fordi en kobberforbindelse anvendes i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse i stedet for kvikksølvsalter. 1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 4-substituert azetidinonderivat som er representert ved den generelle formel (III):(hvor OR er en beskyttet hydroksygruppe, Y er en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en silyloksygruppe, en karbamoyloksygruppe, en aminogruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk gruppe eller en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe og n er et tall 0 eller 1, med den betingelse at n ikke er 0 når Y er en alkoksygruppe, silyloksygruppe, karbamoyloksygruppe eller aminogruppe),karakterisert ved at et 2-azetidinonderivat med den generelle formel (I):(hvor OR er som angitt over, og X er en alkylgruppe eller en substituert eller usbstituert aromatisk gruppe), reageres med tiokarboksylsyre med den generelle formel (II): HSCO-(CH2)n-Y (II) (hvor Y og n henholdsvis er som angitt over), i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en kobberforbindelse.
- 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at den aromatiske gruppe eller heterocykliske gruppe som representert ved Y er en fenylgruppe, 2-(l-metyl)pyrrolylgruppe, tetrahydrofurylgruppe, tetrahydropyranylgruppe, 1,4-dioksanylgruppe, 5-okso-oksolanylgruppe, 2-okso-1,3-dioksolanylgruppe eller 1,3-dioksolanylgruppe .
- 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at kobberforbindelsen som anvendes er et kobber(I)oksyd.
- 4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at det organiske løsningsmid-del er toluen, metylenklorid, acetonitril eller et løsnings-middel som omfatter en kombinasjon derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07377192A JP3224412B2 (ja) | 1992-03-30 | 1992-03-30 | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO931105D0 NO931105D0 (no) | 1993-03-25 |
| NO931105L NO931105L (no) | 1993-10-01 |
| NO179447B true NO179447B (no) | 1996-07-01 |
| NO179447C NO179447C (no) | 1996-10-09 |
Family
ID=13527812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO931105A NO179447C (no) | 1992-03-30 | 1993-03-25 | Fremgangsmåte for fremstilling av et 4-substituert azetidinonderivat |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5808055A (no) |
| EP (1) | EP0563878B1 (no) |
| JP (1) | JP3224412B2 (no) |
| KR (1) | KR100298922B1 (no) |
| AT (1) | ATE204860T1 (no) |
| AU (1) | AU669507B2 (no) |
| CA (1) | CA2092868C (no) |
| DE (1) | DE69330658T2 (no) |
| ES (1) | ES2161218T3 (no) |
| FI (1) | FI102747B (no) |
| NO (1) | NO179447C (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1266112C (zh) * | 2001-04-24 | 2006-07-26 | 麻省理工学院 | 铜－催化的碳－杂原子键和碳－碳键的形成 |
| WO2003037855A1 (fr) * | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Toray Industries, Inc. | Processus de production d'acide thiocarboxylique ou de sel de celui-ci, procede de determination de purete optique de ce compose, acide tetrahydrofuranthiocarboxylique ou derive de celui-ci |
| AU2003257062A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8500831D0 (en) * | 1985-01-14 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Preparing azetidinone intermediates |
| CA2000565C (en) * | 1988-10-19 | 1998-06-23 | Masaji Ishiguro | Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives |
-
1992
- 1992-03-30 JP JP07377192A patent/JP3224412B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-23 AU AU35386/93A patent/AU669507B2/en not_active Ceased
- 1993-03-25 KR KR1019930004734A patent/KR100298922B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 NO NO931105A patent/NO179447C/no unknown
- 1993-03-29 CA CA002092868A patent/CA2092868C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-30 EP EP93105239A patent/EP0563878B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-30 FI FI931429A patent/FI102747B/fi active
- 1993-03-30 DE DE69330658T patent/DE69330658T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-30 ES ES93105239T patent/ES2161218T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-30 AT AT93105239T patent/ATE204860T1/de active
-
1995
- 1995-07-05 US US08/498,499 patent/US5808055A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2092868A1 (en) | 1993-10-01 |
| JPH05271186A (ja) | 1993-10-19 |
| EP0563878B1 (en) | 2001-08-29 |
| FI931429A0 (fi) | 1993-03-30 |
| DE69330658D1 (de) | 2001-10-04 |
| EP0563878A3 (no) | 1994-04-27 |
| EP0563878A2 (en) | 1993-10-06 |
| JP3224412B2 (ja) | 2001-10-29 |
| NO931105L (no) | 1993-10-01 |
| DE69330658T2 (de) | 2002-07-04 |
| AU3538693A (en) | 1993-10-07 |
| US5808055A (en) | 1998-09-15 |
| FI931429A (fi) | 1993-10-01 |
| KR930019620A (ko) | 1993-10-18 |
| NO931105D0 (no) | 1993-03-25 |
| FI102747B1 (fi) | 1999-02-15 |
| ATE204860T1 (de) | 2001-09-15 |
| ES2161218T3 (es) | 2001-12-01 |
| FI102747B (fi) | 1999-02-15 |
| CA2092868C (en) | 2008-07-08 |
| NO179447C (no) | 1996-10-09 |
| KR100298922B1 (ko) | 2001-10-22 |
| AU669507B2 (en) | 1996-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2640986B2 (ja) | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 | |
| CA1234099A (en) | Process for the production of penems | |
| US4443373A (en) | Process for the production of antibiotic penems | |
| CA1256443A (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| NO179447B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et 4-substituert azetidinonderivat | |
| US5026844A (en) | Process for the preparation of 4-acyloxy-2-azetidinone derivatives | |
| EP0414904A1 (en) | Preparation of enol silyl ether compounds | |
| KR20050086548A (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법 | |
| KR20050075392A (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법 | |
| PL163376B1 (pl) | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL | |
| EP0230248A1 (en) | Beta-lactam compound and process for preparing the same | |
| RU2086553C1 (ru) | Способ получения соединения пенема и способ получения соединения азетидин-2-она | |
| JP2719624B2 (ja) | ４−アシロキシ−２−アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| CN1116298C (zh) | 制备2－卤甲基－青霉烯的方法及其在制备抗菌青霉烯中的应用 | |
| MXPA98006936A (en) | Process for the preparation of 2-halometil-penemsy its use for the preparation of penems antibacteria | |
| JPS6334147B2 (no) | ||
| EP0574784A1 (en) | (1'R,3S,4R)4-acylthio azetidinones | |
| JPH085853B2 (ja) | ラクタム化合物およびその製法 | |
| IE910495A1 (en) | IMPROVED PROCESSES FOR¹(3S'4R)-3-[1(R)-(t-BUTYLDIMETHYLSILYLOXY)ETHYL]-4-[1-OXO-3-¹THIOLANYLTHIO(THIOCARBONYL)THIO]-AZETIDIN-2-ONES AND¹INTERMEDIATES THEREFOR | |
| JPH08231499A (ja) | アゼチジノン化合物の製造方法 | |
| JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 |