NO179205B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-piperidinylalkanoylarylsulfonamidderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-piperidinylalkanoylarylsulfonamidderivater Download PDF

Info

Publication number
NO179205B
NO179205B NO924694A NO924694A NO179205B NO 179205 B NO179205 B NO 179205B NO 924694 A NO924694 A NO 924694A NO 924694 A NO924694 A NO 924694A NO 179205 B NO179205 B NO 179205B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
phenyl
piperidinyl
methanesulfonamide
mmol
Prior art date
Application number
NO924694A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924694L (no
NO924694D0 (no
NO179205C (no
Inventor
Albert A Carr
Richard C Dage
Thaddeus R Nieduzak
John E Koerner
Tung Li
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO924694L publication Critical patent/NO924694L/no
Publication of NO924694D0 publication Critical patent/NO924694D0/no
Publication of NO179205B publication Critical patent/NO179205B/no
Publication of NO179205C publication Critical patent/NO179205C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling
av en ny klasse av 1-piperidinylalkanoylarylsulfonamid-derivater som er anvendbare som antiarytmiske midler av klasse
III.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
hvori R betegner hydrogen, halogen, alkyl, Cj_4 alkoksy, NH3, NHCORi eller SR^ Rx er C^ alkyl; X betegner CO eller CHOH; m er et helt tall fra 1-3; og Alk er Cx_4 alkyl; og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav.
Som anvendt i foreliggende søknad, angir:
a) uttrykket "halogen" et fluor-, klor- eller bromatom; b) uttrykkene "lavere alkylgruppe og Ca.-* alkyl" angir en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe inneholdende fra 1-4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, etc.; c) uttrykkene "lavere alkoksygruppe og Ci-4 alkoksy" angir en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra 1-4 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-pro-poksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, etc; d) uttrykket "farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt" angir enten et syreaddisjonssalt eller et basisk addisjonssalt; e) uttrykket "CO" angir en karbonylgruppe med følgende struktur: f) uttrykket "CHOH" angir en hydroksymetylengrippe; g) uttrykket "ketal" angir følgende substituenb:
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter" er beregnet på å gjelde ethvert ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av basefcrbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter, innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natrium-monohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tri-karboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er f.eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malon-syre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksyiialeinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, lianelsyre, sali-sylsyre, 2-fenoksybenzosyre, p-toluensulfonsyro, og sulfon-syrer slik som metansulfonsyre og 2-hydroksyetcinsulfonsyre. Enten mono- eller di-syresalter kan dannes, og slike salter kan foreligge i enten en hydratisert eller hovesdsakelig vann-fri form.
Uttrykket "farmasøytisk" akseptable, basiske addisjonssalter" er beregnet på å gjelde et hvilkei: som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk, basisk addisjonssalt av forbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter, innbefatter alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydroksider slik som natrium eller kalium, og alifatiske eller alisykliske aminer, slik som metylamin, dimetylamin eller trimetylamin. Enten de mono- eller di-basiske salter kan dannes med disse forbindelser.
X-substituenten kan være bundet til enten 3-stillingen eller 4-stillingen av piperidinylringen. Fenylringen tilstøtende 3- eller 4-stillingen av piperidinylringen, kan eventuelt være substituert. Det er mulig for denne fenylring å inneholde opptil 3 ikke-hydrogensubstituenter. Disse substituenter kan være lokalisert ved hvilke som helst av orto-, meta- eller para-stillingene. Disse substituenter kan være like eller forskjellige.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet at N-alkyleringen og den valgfrie avbeskyttelse vist i følgende reaksjonsskjerna utføres, hvori alle substituenter er som ovenfor definert eller som der spesifisert:
I trinn A i reaksjonsskjerna I utføres en N-alkylering mellom et 3- eller 4-substituert piperidin som beskrevet ved struktur 1, hvori R og X er som i formel I, og et N-alkylarylsulfonamid som beskrevet ved struktur 2, hvori m og Alk er som i formel I, Y er en forlatende gruppe slik som et halogenatom eller tosylat, og T er enten CO eller en ketalfunksjon, forutsatt at når R skal være SH eller NH3, anvendes det tilsvarende acetylderivat (dvs. OAc, NHAc eller SAc). Hvis T er en ketalfunksjon eller hvis R er et acetylderivat, er det nødvendig å utføre den valgfrie avbeskyttelsesreaksjon ifølge trinn B som omdanner enhver ketalfunksjon til en karbonylgruppe som vist, og fjerner enhver ace-tylfunksjon som etterlater en SH- eller NH2-substituent på molekylet.
Den egnede piperidinylforbindelse som skal anvendes, er en hvori X og R er representert ved den samme substituent som ønskes i sluttproduktet av formel I, eller R er en av de ovenfor identifiserte acetylfunksjoner. X skal være bundet til 3- eller 4-stillingen som ønskes i sluttproduktet. Det egnede N-alkylarylsulfonamid er ett hvori Alk og m er representert ved samme substituent som ønskes i sluttproduktet. Den bestemte, forlatende gruppe som Y representerer, er ikke kritisk da denne ikke bibeholdes i sluttproduktet. Hvis m er representert ved 1 eller 2, skal T være representert ved CO. Hvis m skal være representert ved 3, skal T være representert ved et ketal som tjener til å forhindre cyklopropandannelse.
Hvis f.eks. det ønskede produkt er N-[4-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-oksopropyl]fenyl]metansulfonamid, er de riktige reaktanter 4-fluorfenyl-4-piperidinyl-metanon og N-[4-(3-klor-l-oksopropyl)fenyl]metansulfonamid. N-[4-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-fenyl]metansulfonamid kan fremstilles ved omsetning av 4-fluorfenyl-4-piperidinylmetanon og 2-(3-klorpropyl)-2-(4-metansulfonamidofenyl)-1,3-dioksolan.
N-alkyleringen kan utføres ved anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Tilnærmet ekvivalente mengder av piperidinylforbindelsen av struktur 1 og alkanoylaryl-sulfonamidet av struktur 2 bringes i kontakt L et løsnings-middel slik som vandig tetrahydrofuran, n-butanol, toluen eller dimetylformamid, etc. Reaksjonen utføres i nærvær av minst én ekvivalent av en svak base slik som Scaliumbikarbonat, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat. Om ønsket, kan N-alkyleringen utføres i nærvær av en katalytisic mengde kaliumjodid. Reaksjonen utføres typisk ved et temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen i et tidsrom varierende fra 1 time til 5 dager.
Det urene produkt av formel I eller r' kan gjenvinnes fra reaksjonsmediet og renses ved teknikker vslkjente innen faget. Eksempelvis kan de urene forbindelser gjenvinnes ved organisk løsningsmiddelekstraksjon i nærvær a v vann. Egnede ekstraksjonsløsningsmidler innbefatter etylacstat, diklor-metan eller kloroform. Det resulterende, urens materiale kan deretter renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddel-system slik som metanol, metanol/butanon, isopropanol eller kloroform, etc. Forbindelsene kan også renses ved kromatografiske teknikker slik som silikagelkromatografi. Egnede kromatografiske løsningsmidler innbefatter etylacetat, aceton, etylacetat/heksan eller etylacetat/aceton.
Den valgfrie avbeskyttelsesreaksjon ifølge trinn B kan også utføres under anvendelse av teknikker velkjente innen faget. Typisk underkastes det urene produkt av formel I<1> hvori X er CO, en sur hydrolyse med en mineralsyre slik som HCl (ca. 0,1 - 0,5 N i metanol). Hydrolysen utføres typisk ved et temperaturområde på fra o til 30°C i et tidsrom varierende fra 0,5 til 5 timer. Hvis X er representert ved CHOH, skal en mild, organisk syre slik som vinsyre, anvendes. Typisk anvendes et svakt molart overskudd av den organiske syre i et løsningsmiddel slik som vandig THF ved en temperatur på ca. 0°C i ca. 0,5 time. Etter at hydrolysen er full-ført, nøytraliseres reaksjonsmediet med en mild base slik som natriumbikarbonat. Den resulterende forbindelse av formel I kan gjenvinnes og renses ved de samme metoder som angitt i trinn A i reaksjonsskjema I.
Metoder for fremstilling av N-alkylerylsulfonamidene av struktur 2 er kjent innen faget. Metoder for fremstilling av de 3- og 4-substituerte piperidiner av struktur 1 er kjent innen faget. Eksempelvis kan de hvori X er CO, fremstilles ved utførelse av en Friedel-Craft-reaksjon mellom et egnet, substituert benzen og isonipecetinsyreklorid-HCl. Omsetning av et egnet, substituert fenyl-Grignard-reagens med 3- eller 4-cyano-l-trifluoracetylpiperidin er også egnet, etterfulgt av avbeskyttelse med Na2C03/metanol. De forbindelser hvori X er CHOH, kan deretter fremstilles ved redusering av de ovenfor fremstilte ketoner. Egnede reduksjonsteknikker innbefatter enten katalytisk hydrogenering eller hydridreduksjons-midler slik som natriumborhydrid.
Disse reaksjoner er velkjente innen faget og er illustrert i US patentskrift nr. 4 783 471 som herved er inkorporert ved referanse.
Alternativt, som illustrert nedenfor i reaksjonsskjema II, kan de 3- og 4-substituerte piperidiner av struktur 1 hvori X er CHOH, fremstilles ved omsetning av et egnet substituert fenyl-magnesiumbromid (struktur 3; Grignard-reagens) med 3- eller 4-pyridinkarboksaldehyd, struktur (4), noe som er kjent innen faget, idet det karbinolen av struktur (5) derved dannes. Denne forbindelse reduseres katalytisk som kjent innen faget, som gir de substituerte piperidiner av struktur 1 hvori X er CHOH. Oksidasjon med Cr03 vil gi det tilsvarende keton.
En annen metode for fremstilling av de 3- og 4-substituerte piperidiner av struktur 1 hvori 2 er CO, er følgende 3-trinnssyntese illustrert nedenfor i reaksjonsskjema III. I trinn A utføres en acyleringsreaksjon mellom 1-(1,1-dimetyletyl)-1,3-(eller 4)-piperidindih arboksylsyre, struktur (6), og N,0-dimetylhydroksylamin-hydioklorid, struktur (7), i nærvær av 1,1-karboksyldiimidazol. Reaktantene er til stede i en ekvivalent mengde, og reaksjontm utføres ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i metylendiklorid. Piperidinet av struktur (6) bringes først i kontakt med 1,1-karbonyldiimidazol i ca. 1 time. Hydroksylaminet av struktur (7) tilsettes deretter, og reaktantene omrøres sammen i 1-12 timer. Den resulterende 3- eller 4-(N-metoksy-N-metylkarboksamido)-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletyl-ester, struktur (8), kan gj envinnes ved surgj øring, ekstraksjon og renses deretter ved destillasjon.
I trinn B bringes et egnet, substituert benzenderivat (eller bromsubstituert benzenderivat) i kontakt med n-butyllitium ved ca. 0°C under en argonatmosfære i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til -78°C, og en ekvivalent mengde av produktet fra trinn A tilsettes til reaksjonen. Etter endt tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen til romtemperatur og omrøres i ca. 3 timer. Denne fortreng-ningsreaksjon gir et N-beskyttet piperidin av struktur (1) hvori X er CO. Det kan gjenvinnes ved ekstraksjon og renses ved silikagelkromatografi. I trinn C fjernes den beskyttende gruppe ved 1-stillingen av piperidinringen ved hydrolyse med trifluoreddiksyre som kjent innen faget.
Forbindelsene av formel I er anvendbare som hjerte-antiarytmiske midler. De kan administreres til en pasient som lider av en arytmisk episode for å avslutte denne epidose og føre myokardiumet tilbake til en normal sinus rytme. Forbindelsene kan også administreres på en profylaktisk basis for å forhindre tilsynekomst av arytmiske episoder.
Forbindelsene av formel I øker varicfheten av virk-ningspotensialet av myokardialt vev som fremkaller en økning i den motstandsdyktige periode av dette vev. Under klassi-fiseringssystemet ifølge Vaughan Williams utviser således disse forbindelser en antiarytmisk aktivitet av klasse III.
Én metode å demonstrere den antiarytmiske aktivitet av disse forbindelser på er følgende testprotokoll. Denne protokoll viser hvilken effekt en forbindelse har på virk-ningspotensialet av isolert hjertevev, slik som en Purkinje-fiber fra et hundehjerte eller en papillarmuskel fra et marsvinhj erte.
Hjertet til en bedøvet bastardhund fjernes kirurg-isk, og Purkinje-fiberne skjæres ut fra den ene eller andre av ventriklene. Alternativt fjernes papillarmuskler fra høyre hjerteventrikkel av et marsvin. En Purkinje-fiber eller en papillarmuskel anbringes deretter i et vevbad som kontinuerlig perfuseres med modifisert Tyrodes løsning. Den modifiserte Tyrodes løsning har følgende sammensetning (i mM): NaCl 127,0, KCl 5,4, NaH2P0Æ 0,5, MgCl2 1,0, NaHC03 23,8, CaCl2 1,8 og glukose 11,1. En gassblanding sammensatt av 95% 02 og 5% C02, bobles gjennom løsningen mens den opprettholdes innen et pH-område på fra 7,3-7,4.
Elektrofysiologien av hjertevevet overvåkes med kon-vensjonelle glassmikroelektroder. Én mikroelektrode innsettes i en celle i hjertemuskeltiberen, og en jordelektrode anbringes i vevbadet. Et konvensjonelt oscilloskop anvendes for å visualisere virkningspotensialbølgeformene av hjertecellen.
Hjertemuskelfiberen stimuleres elektrisk ved en frekvens på 1 Hz gjennom et par av platinaplater anbrakt i vevbadet. Denne stimulering fortsettes i ca. 1 time for å tillate at de elektrofysiologiske karakteristika til fiberen stabiliseres.
Etter ca. 1 time skal fiberen utvise et stabilt virkningspotensial som vist ved bølgeformen vist på oscillo-skopet. Ved dette punkt nedtegnes representative kontroll-virkningspotensialer og analyseres med en datamaskin.
Etter etablering av et kontrollvirkningspotensial innføres testforbindelsen i den modifiserte Tyrodes løsning i en mengde slik at testforbindelsen er til stede i vevbadet i et område på fra 10-s til IO-<5> mol/liter. Ett sr at effekten av testforbindelsen har nådd en stabil tilstand, nedtegnes virk-ningspotensialet igjen og analyseres på den ovenfor beskrevne måte.
Den in vivo antiarytmiske aktivitet av forbindelsene kan demonstreres på følgende måte. Bastardhunier av hvert kjønn bedøves med natriumpentobarbitol (35 mg/kg, i.v.). Hundene respireres, og hjertet eksponeres via toraktomi. To par dyppelektroder anbringes i midt-myokardiun av venstre ventrikkel for innføring av ventrikulære ekstra-stimuli. To ytterligere par dyppelektroder anbringes i miit-myokardium innen 1-2 mm av de ventrikulærstimulerende ("pacing") elektroder for nedtegnelse av lokale, bipolare, vsntrikulære elektrogrammer. Bipolare elektrogrammer nedtejnes med lav- og høyfrekvensavbrytelser satt til 30 og 90 Hz. St par rustfrie stålelektroder syes til det høyre atriale vedieng for stimulering av hjertet. Den sinoatriale knute knises, og hjertet stimuleres til 150 slag pr. minutt (5 msek. varighet, dobbelt diastolisk terskelspenning eller -strøm). Det lokale, bipolare elektrogram, så vel som "Lead II ECG", nedtegnes kontinuerlig på en polygraf og samles også ved hjelp av en datamaskin.
Ventrikulær, effektiv refraktærperioie (ERP) bestemmes ved innføring av en enkel, ventrikulær ekstrastimulus (4 msek. varighet, dobbelt diastolisk terskelspenning eller -strøm) ved progressivt kortere forsinkelser etter den høyre atriale stimulus, inntil en forplantet, ventrikulær depolarisering ikke sees i "Lead II ECG".
ERP er definert som det lengste intervall mellom den ventrikulære ekstrastimulus som ikke resulterer i en forplantet, ventrikulær depolarisering, og den foregående, ventrikulære depolarisering. ERP måles av datamaskinen under anvendelse av det lokale, bipolare elektrogram fra setet til-støtende de ventrikulære, stimulerende elektroder. ERP bestemmes ved to seter i hvert hjerte, og de midlere verdier bestemmes. ERP bestemmes først under forbehandlingsbeting-elser. Testforbindelsen administreres deretter enten intra-vemosci- via f>n leanvl anhralft i hrtvrp 1årvf»n*a pllpr i nt-rariim— denalt via en kanyle anbrakt i duodenum. ERP bestemmes på nytt etter administrering av denne forbindelse. Forbindelsene av formel I vil øke ERP.
Forbindelsene som har antiarytmiske egenskaper av klasse III, er anvendbare for behandling av et utall arytmiske tilstander i hjertet. Representative eksempler på arytmiske tilstander som er mottakelige for behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, innbefatter supraventrikulære arytmier slik som atrial tachycardia, atrial bank, atrial fibrillering og paroxysmal, supraventrikulær tachycardia, og ventrikulære arytmier slik som premature, ventrikulære komplekser, og livs-truende, ventrikulære arytmier slik som ventrikulær tachycardia, eller ventrikulær fibrillering. Disse forbindelser vil også forhindre tilbakevendende episoder av de ovenfor nevnte arytmier.
Mengden av forbindelse som er nødvendig for enten å avslutte en arytmisk episode eller forhindre tilsynekomst av en arytmisk episode (dvs. en antiarytmisk mengde), vil vari-ere avhengig av administreringsrute, pasienten, strengheten av pasientens tilstand, nærvær av andre underliggende syk-domstilstander og den bestemte forbindelse som anvendes. Som en generell retningslinje kan det angis at hvis forbindelsen skal administreres oralt, administreres den fortrinnsvis innen et doseområde på fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg pasient-kroppsvekt/dag. Hvis forbindelsen skal administreres paren-teralt, administreres den fortrinnsvis innen et doseområde på fra ca. 0,01 til ca. 10,0 mg/kg pasientkroppsvekt/dag.
Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig. Typisk vil forbindelsene bli administrert fra 1-4 ganger daglig. De kan også administreres som et kontinuerlig drypp i kritiske situasjoner. Pasientens respons på forbindelsen kan overvåkes via et EKG eller en hvilken som helst annen teknikk som vanligvis anvendes innen faget.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse, angir:
a) uttrykket "arytmi" enhver variasjon fra den normale rytme av hjerteslaget, og b) uttrykket "antiarytmisk" angir en forbindelse som er i stand til enten å forhindre eller lindre en arytmi.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater slik sem kapsler, piller, tabletter, pastiller, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være tabletter av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. overflate-aktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som laktose, sukrose og maisstivelse, eller de ken være preparater med forlenget frigivelse. I en annen utlørelsesform kan forbindelsene av formel I tabletteres med kor.vensjonelle tablettbaser slik som laktose, sukrose og maisstivelse, i kom-binasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller mag-nesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløs-ning av den aktive bestanddel i et vandig el).er ikke-vandig, farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som også kan inneholde suspenderingsmidler, søtningsmidler, snaksgivende midler og konserveringsmidler, noe som er kjunt innen faget.
For parenteral administrering kan forbindelsene oppløses i en fysiologisk akseptabel, farmasøytisk bærer og administreres som enten en løsning eller en i suspensjon. Eksempler på egnede, farmasøytiske bærere er va.in, n-saltvann, dekstroseløsninger, fruktoseløsninger, etanol, eller oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinielse. Den farma-søytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere, etc, som kjent innen faget.
Forbindelsen av formel I kan blandes med en hvilken som helst inert bærer og anvendes i laboratorieutprøvninger for å bestemme konsentrasjonen av forbindelsene i urin, serum, etc, fra pasienten, noe som er kjent innen faget.
De etterfølgende eksempler er angitt for ytterligere å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Dette eksempel viser én av N-alkyleringsreaksjonene ifølge reaksjonsskjerna I.
A) N-[ 4-[ 3-[ 4-( 4- fluorbenzoyl)- 1- piperidinyl]- 1- okso-propyl] fenyl] metansulfonamid- monohydroklorid
En blanding av 3,30 g (15,9 mmol) 4-fluorfenyl-4-piperidinylmetanon og N-[4-(3-klor-l-oksopropyl)fenyl]metansulfonamid ble fremstilt i 100 ml n-butanol, behandlet med 1,60 g (16,0 mmol) kaliumbikarbonat og en katalytisk mengde kaliumjodid og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordampet ved redusert trykk på nøytral alumina. Det resulterende, faste materiale ble anbrakt på toppen av en kolonne av silikagel og eluert med aceton. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet under dannelse av en orange olje. Oljen ble oppløst i etylacetat, tørket (MgSO*), filtrert og behandlet med et svakt overskudd av HCl i EtOAc. Det resulterende, faste materiale ble filtrert og omkrystallisert fra metanol under dannelse av det ønskede produkt som brune krystaller: sm.p. 230-236°C (spaltn.).
Eksempel 2
Dette eksempel viser én av N-alkyleringsreaksjonene ifølge trinn A og én av avbeskyttelsesreaksjonene ifølge trinn B.
N-[ 4-[ 4-[ 4-( 4- fluorbenzoyl)- 1- piperidinyl]- 1- okso-butyl ] f enyl Jmetansul f onamid- monohydroklorid
En blanding av 3,1 g (15,0 mmol) 4-fluorfenyl-4-piperidinylmetanon og 4,70 g (14,7 mmol) 2-(3-klorpropyl)-2-(4-metansulfonamidofenyl)-l,3-dioksolan ble fremstilt i 50 ml n-butanol, behandlet med 2,00 g (14,5 mmol) kaliumkarbonat og en katalytisk mengde kaliumjodid, og ble kokt under tilbake-løpskjøling i 18 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann og etylacetat. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De kombirerte, organiske lag ble vasket med vann, saltvann, tørket (MgS04), filtrert og fordampet til en olje. Oljen ble oppløst i 200 ml metanol, behandlet med HCl (25 ml av en 10% løsning i vann og ble omrørt i 5 timer. Løsningen ble konsentrert, ble gjort basisk med 5% natriumbikarbonat og ekstrahert to ge.nger med kloroform. De kombinerte, organiske lag ble vaske :t med vann, saltvann, ble tørket (MgS0.a), filtrert og fordampet til et gult, fast materiale. Det faste materiale ble krorlatografert på silikagel og eluert med aceton. De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet under dannelse av et gult, fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i metcinol og behandlet med et svakt overskudd av HCl i metanol. Lønningen ble konsentrert, og det resulterende, faste materielle ble omkrystallisert fra metanol/butanon under dannelse av det ønskede produkt som et brunt pulver: sm.p. 205-2lO°C (spaltn.).
Eksempel 3
Dette eksempel viser fremstilling av
N-[ 4-[[( 4- fluorbenzoyl)- 1- piperidinyl] acetyl]-fenyl] metansulfonamid- hydroklorid
Til en løsning av 3,4 g (14,1 mmol) 4-fluorbenzoyl-piperidin-hydroklorid i 150 ml THF og 30 ml vann ble det tilsatt 5 g (59 mmol) natriumbikarbonat etterfulgt av 3,5 g (14,1 mmol) 2-klor-4'-metansulfonamidoacetoEenon. Etter kok-ning under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer bLe reaksjonsblandingen konsentrert til det halve volum ?å en rotasjons-fordamper. Blandingen ble ekstrahert med klDroform, det organiske lag ble tørket med magnesiumsulfat og konsentrert. Den resulterende, tykke olje ble behandlet med metanolisk hydro-genklorid. Det således erholdte hydrokloridsalt ble omkrystallisert fra metanol/2-butanon under dannelse av N-[4-[[(4-f luorbenzoyl) -1-piperidinyl ] -acetyl ] f enyl ]iretansulf onamid-hydroklorid som et hvitt, fast materiale: sm.p. 276-280°C (spaltn.).
Eksempel 4
N-[ 4-[[ 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinyl] acetyl]-fenyljmetansulfonamid- monohydroklorid
En løsning av 2,0 5 (5,5 mmol) 4-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinylmetanon-trifluoracetat, 1,19 g (5,5 mmol) N-[4-(2-klor-l-oksoetyl)fenyl]metansulfonamid og 1,1 g
(11 mmol) KHCO3 ble fremstilt i 75 ml THF og 25 ml H20 og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Løsningen ble konsentrert, og den resulterende oppslemning ble fortynnet med vann og CH2C12. Blandingen ble filtrert gjennom et glass-filter, og det resulterende, hvite, faste materiale ble vasket med CH2C12 og vann. Det hvite, faste materiale ble tørket over natten.
Lagene i filtratet ble separert, og det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket (MgSCU) og fordampet til et gult skum. Det gule skum og det hvite pulver ble kombinert og kromatografert på silikagel og eluert med 10% heksan i etylacetat. Fordampning av de egnede fraksjoner ga et hvitt pulver. Pulveret ble oppløst i THF og behandlet med eterisk HCl under dannelse av et hvitt pulver. Saltet ble omkrystallisert fra metanol under dannelse av N-[4-[[4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinyl]acetyl]fenyl]metansulfonamid-monohydroklorid som fine, hvite nåler, sm.p. 242-252°C (spaltn.).
Anal. Beregn, for C23H2sN206S.HCl:
C 55,58 H 5,88 N 5,64
Funnet: C 55,45 H 5,96 N 5,75
Eksempel 5
N-[ 4-[[ 4-[( 2, 3- dimetoksyfenyl) hydroksymetyl]- 1- piperidinyl ] acetyl] fenylJmetansulfonamid- monohydroklorid
Til en omrørt løsning av 2,0 g (8,0 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol i 60 ml THF ble det tilsatt 0,80 g (8,0 mmol) KHC03, deretter 6 ml H20 og deretter 1,73 g (8,0 mmol) N-[4-(2-klor-l-oksoetyl)fenyl]metansulfonamid. Etter omrøring over natten ble løsningen konsentrert, fortynnet med vann og deretter ekstrahert to ganger med CH2CI2. De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgSCU) og konsentrert til 30 ml. Denne organiske løsning ble kromatografert på silikagel og eluert med etylacetat.
De egnede fraksjoner ble fordampet til et hvitt skum. Skummet ble krystallisert fra isopropiinol ved redusert temperatur, og de resulterende krystaller bLe filtrert under en nitrogenatmosfære og deretter vasket med heksan. Det resulterende, gule, faste materiale ble tøricet under dannelse av N-[4-[[4-[(2,3-dimetoksyfenyl)hydroksyme;yl]-1-piperidinyl ]acetyl]fenyl]metansulfonamid-monohydr 1 )klorid, sm.p. 94-95°C.
Anal. Beregn, for CzsHsoNaOeS (462,56):
C 59,72 H 6,54 N 6,06
Funnet: C 59,58 H 6,68 N 5,94
Under anvendelse av den ovenfor amjitte metodikk, men ved anvendelse av de egnede utgangsmaterialer, ble N-[4-[[4-[(4-fluorfenyl)hydroksymetyl]-1-piperidinyl]acetyl]fenyl]-metansulfonamid, sm.p. 85-100°C, erholdt.
Eksempel 6
N-[ 4-[[ 4-( 3, 4- difluorbenzoyl)- 1- piperidinyl] acetyl]-fenyl] metansulfonamid- monohydroklorid
En løsning av 5,00 g (19,1 mmol) 4-(3,4-difluor-fenyl)-4-piperidinylmetanon-hydroklorid og 5,2 g (21,0 mmol) N-[4-(2-klor-l-oksoetyl)fenyl]metansulfonamld ble fremstilt i 120 ml THF og 20 ml H20, behandlet med 4,00 g (40 mmol) HKC03 og omrørt over natten i 5 dager. Løsningen ble konsentrert, fortynnet med vann og ble deretter ekstrahert to ganger med CH2CI2. De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og ble fordampet til et off-hvitt pulver som ble oppløst i 300 ml varm metanol. Løsningen ble filtrert og konsentrert på 40 g nøytral alumina. Aluminaen ble anbrakt på toppen av en kolonne av silikagel og ble eluert med 20% heksan i EtOAc.
De egnede fraksjoner ble kombinert og behandlet med eterisk HCl. Det resulterende, faste materiale ble omkrystallisert fra metanol under dannelse av 4,4 g N-[4-[[4-(3,4-di-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]acetyl]fenyl]metansulfonamid-monohydroklorid som et lysegult pulver. Sm.p. >250°C (spaltn.).
Anal. Beregn, for C21H22F2N2O4S.HCl:
C 53,33 H 4,90 N 5,92
Funnet: C 53,28 H 4,93 N 5,82
Eksempel 7
N-[ 4-[[ 4-( 2, 4, 6- trimetylbenzoyl)- 1- piperidinyl] acetyl]-fenyljmetansulfonamid- monohydroklorid
En løsning av 2,5 g (9,3 mmol) 4-(2,4,6-trimetyl-fenyl)-4-piperidinylmetanon-monohydroklorid og 2,54 g (10,3 mmol) N-[4-(2-klor-l-oksoetyl)fenyl]metansulfonamid ble fremstilt i THF/H2O (60/10), ble behandlet med 2,0 g (20 mmol) KHCO3 og omrørt i 2 dager. Løsningen ble konsentrert, fortynnet med vann og deretter ekstrahert to ganger med CHCl3. De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgS04) og fordampet til et brunt skum. Skummet ble kromatografert på silikagel og eluert med 25% heksan i EtOAc.
De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet under dannelse av et gult, fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i metanol og behandlet med HCl/metanol. Løs-ningen ble konsentrert, og det resulterende, faste materiale ble omkrystallisert fra metanol under dannelse av N-[4-[[4-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-1-piperidinyl]acetyl]fenyl]metansulfonamid-monohydroklorid som hvite nåler, sm.p. >260°C (spaltn.).
Anal. Beregn, for C24H30N2O4S.HCI:
C 60,18 H 6,52 N 5,85
Funnet: C 60,37 H 6,67 N 5,71
Eksempel 8
N-[ 4-[[ 4-( 4- metyltio) benzoyl]- 1- piperidinylj acetyl]-fenyl] metansulfonamid- monohydroklorid
En løsning av 5,00 g (18,4 mmol) 4-metyltiofenyl-4-piperidinylmetanon-monohydroklorid, 5,00 g (20,2 mmol) N-[4-(2-klor-l-oksoetyl)fenyl]metansulfonamid og 3,8 g (38 mmol) KHCO3 ble fremstilt i vandig THF (120 ml THF/20 ml H20) og ble omrørt i 2 dager. Løsningen ble konsentrert, fortynnet med-vann og deretter ekstrahert to ganger med CHCl3. De kombinerte, organiske lag ble tørket (MgSO*) ocj fordampet under dannelse av et skum. Skummet ble kromatograiert på silikagel og eluert med 3:1 EtOAc:heksan.
De egnede fraksjoner ble kombinert og fordampet under dannelse av et fast materiale. Det fasite materiale ble oppløst i metanol og behandlet med HCl/metaiiol. Løsningen ble konsentrert, og det resulterende, faste materiale ble omkrystallisert fra metanol under dannelse av N-[4-[[4-(4-(metyltio)benzoyl]-1-piperidinyl]acetyl]fenyl]metansulfonamid-monohydroklorid som lys rosa-farvede flak, sm.p. >260°C (spaltn.).
Anal. Beregn, for C22H26N204S2.HCl:
C 54,70 H 5,63 N 5,80
Funnet: C 54,81 H 5,68 N 5,72
Under anvendelse av metodikken iføi.ge eksempel 8, men ved anvendelse av egnede utgangsmateriai.er, kan følgende forbindelser fremstilles: a) N-[4-[[4-(4-klorbenzoyl)-1-piperidinyl]acetyl]-fenyl]metansulfonamid-hydroklorid, sm.p. >250°C (spaltn.); b) N- [ 4- [ [ 4- (4-acetamidobenzoyl) -1-piperid.Lnyl ]acetyl ] - fenyl] metansul f onamid, sm.p. 200-210 (s;paltn.); c) N-[4-[[4-(4-aminobenzoyl)-1-piperidinyl]acetyl]-fenyl]metansulfonamid-hydroklorid, sm.p. 230-250°C; d) N-[4-[[4-(3,4-difluorbenzoyl)-1-piperid Lnyl]oksopropyl]-fenyl]metansulfonamid, sm.p. >137-138°C (spaltn.); e) N-[4-[[4-(2-etoksybenzoyl)-1-piperidinyl]acetyl]-fenyl]metansulfonamid, sm.p. 155-156°C (spaltn.); f) N-[4-[[3-(2-metoksybenzoyl)-1-piperidinyl]acetyl]-
fenyl]metansulfonamid-hydroklorid, sm.p. 245-247°C
(spaltn.)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen:
    hvori R betegner hydrogen, halogen, Cr_ t alkyl, alkoksy, NH3, NHCORi eller SR^ Rx er C^ alkyl; X betegner CO eller CHOH; m er et helt tall fra 1-3; og Alk er C^ alkyl; og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav,karakterisert ved at N-alkyleringen og den valgfrie avbeskyttelse vist i følgende reaksjonsskjema utføres, hvori alle substituenter er som ovenfor definert eller som der spesifisert:
NO924694A 1990-06-07 1992-12-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-piperidinylalkanoylarylsulfonamidderivater NO179205C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53478490A 1990-06-07 1990-06-07
PCT/US1991/003323 WO1991018603A1 (en) 1990-06-07 1991-05-15 1-pyperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO924694L NO924694L (no) 1992-12-04
NO924694D0 NO924694D0 (no) 1992-12-04
NO179205B true NO179205B (no) 1996-05-20
NO179205C NO179205C (no) 1996-08-28

Family

ID=24131528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924694A NO179205C (no) 1990-06-07 1992-12-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-piperidinylalkanoylarylsulfonamidderivater

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0532629B1 (no)
JP (1) JP3032294B2 (no)
KR (1) KR100200461B1 (no)
AT (1) ATE144899T1 (no)
AU (1) AU650031B2 (no)
CA (1) CA2084082C (no)
DE (1) DE69123052T2 (no)
DK (1) DK0532629T3 (no)
ES (1) ES2096651T3 (no)
FI (1) FI98456C (no)
GR (1) GR3022327T3 (no)
HU (1) HU214587B (no)
NO (1) NO179205C (no)
WO (1) WO1991018603A1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6954194A (en) * 1993-06-23 1995-01-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanonearylsulfonamide derivatives
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
TWI249526B (en) * 1998-03-13 2006-02-21 Aventis Pharma Inc Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
IL150650A0 (en) 2000-01-20 2003-02-12 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
KR20050114641A (ko) 2003-03-07 2005-12-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2,6-이치환된 스티릴을 갖는 질소 함유 헤테로환 유도체
JP5400843B2 (ja) * 2011-09-06 2014-01-29 本田技研工業株式会社 車両構造

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US5064838A (en) * 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI98456B (fi) 1997-03-14
GR3022327T3 (en) 1997-04-30
DK0532629T3 (da) 1996-11-25
FI925518A0 (fi) 1992-12-04
DE69123052T2 (de) 1997-03-06
ES2096651T3 (es) 1997-03-16
WO1991018603A1 (en) 1991-12-12
EP0532629B1 (en) 1996-11-06
KR930700441A (ko) 1993-03-15
EP0532629A4 (no) 1994-03-09
HUT64517A (en) 1994-01-28
HU9203856D0 (en) 1993-04-28
ATE144899T1 (de) 1996-11-15
JPH06501242A (ja) 1994-02-10
CA2084082A1 (en) 1991-12-08
FI98456C (fi) 1997-06-25
KR100200461B1 (ko) 1999-06-15
CA2084082C (en) 2002-03-19
AU7992291A (en) 1991-12-31
NO924694L (no) 1992-12-04
AU650031B2 (en) 1994-06-09
JP3032294B2 (ja) 2000-04-10
NO924694D0 (no) 1992-12-04
HU214587B (hu) 1998-04-28
DE69123052D1 (de) 1996-12-12
FI925518A (fi) 1992-12-04
NO179205C (no) 1996-08-28
EP0532629A1 (en) 1993-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170484B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
DK158348B (da) Terapeutisk virksomme n-substituerede 4-oxypiperidinderivater samt farmaceutisk praeparat med indhold heraf
CA1322007C (en) 1,4-disubstituted piperidinyl compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their methods of preparation
EP0431945A2 (en) Antiarrhythmic agents
CA1295616C (en) Antiarrhythmic agents
EP0304888B1 (en) Sulfonamidolphenyl derivates and therapeutic and preventive agents for arrythmia containing same
NO179205B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-piperidinylalkanoylarylsulfonamidderivater
US5166211A (en) Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
EP1214299B1 (en) Muscarinic antagonists
EP0330788A1 (en) Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of cardiac arrhythmia
FI90772B (fi) Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten imidatsolien valmistamiseksi
US5478846A (en) 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
US5541201A (en) Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives
US5116851A (en) Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides
US4822793A (en) Benzazepine antiarrhythmic agents
US4081543A (en) 5-Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]isoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2000