NO179002B - Orto-substituerte benzoylguanidiner og medikamenter som inneholder dem - Google Patents

Orto-substituerte benzoylguanidiner og medikamenter som inneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO179002B
NO179002B NO930511A NO930511A NO179002B NO 179002 B NO179002 B NO 179002B NO 930511 A NO930511 A NO 930511A NO 930511 A NO930511 A NO 930511A NO 179002 B NO179002 B NO 179002B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
equal
alkyl
substituted
substituents
equals
Prior art date
Application number
NO930511A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179002C (no
NO930511D0 (no
NO930511L (no
Inventor
Florian Lang
Hans-Jochen Lang
Andreas Weichert
Heinrich Engelrt
Wolfgang Shloz
Udo Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO930511D0 publication Critical patent/NO930511D0/no
Publication of NO930511L publication Critical patent/NO930511L/no
Publication of NO179002B publication Critical patent/NO179002B/no
Publication of NO179002C publication Critical patent/NO179002C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Det blir beskrevet ortosubstituerte benzoylguanidiner med formel I,. hvor : R(l) er lik halogen, al kyl, -X-R(6), hvor X er lik O.S.NR(7) eller Y-ZO og R(6) er lik E, (cyklo)-(halogen )-alkyl( -metyl), -CH-fenyl, R(3) er lik H, -X-R(6). R(2) og R(4) er lik R( 11 )-S0!_2-. (di)-alkyl-N-SO-, eller en av restene R(2) eller R(4) er lik hydrogen eller er definert som R(l), R(5) er lik H, metyl, F, Cl, metoksy, såvel som deres farmasøytisk akseptable salter.De blir fremstilt ved en fremgangsmåte hvor man omsetter forbindelser med formel II. med guanidin, hvor R(l) til R(5) har de angitte betydninger og L. står for en lett nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe.Forbindelsen finner anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling og for profylakse av hjerterytmeforstyrrelser og ved ischemisk induserte skader, såvel som fremstillingen av et medikament for hemming av celleproliferasjonen.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår ortosubstituerte benzoylguanidiner med formel I
hvor:
R(l) er lik F, Cl, Br, J, (^-(^-alkyl, -X-R(6),
X er lik S, NR(7),
R(6) er lik H, C1-C6-alkyl, -Cn<H>2n-R(8),
n er lik null til 4,
R(8) er lik fenyl, som er ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter fra gruppen F, Cl,
R(7) er lik H eller C-L-Cs-alkyl,
hvorved R(6) og R(7) sammen kan være 4 eller 5 metylengrupper,
R(3) er lik H eller halogen
R(2) og R(4) er uavhengig av hverandre lik R(11)-S02-, R(12)R(13)N-S02-, hvor
R(ll) er lik Cj-C^alkyl, som er ikke-substituert eller substituert med fenyl, hvor fenyl er ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter fra gruppen F, Cl,
R(12) og R(13) er definert som R(6) og R(7);
eller en av begge restene R(2) eller R(4) er lik hydrogen eller er definert som R(l),
R(5 ) er H.,
såvel som deres farmasøytisk akseptable salter.
Inneholder en av substituentene R(l) til R(13) et asymmetri-sentrum, så hører såvel S- som R-konfigurerte forbindelser til oppfinnelsen. Forbindelsene kan også foreligge som isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger av disse.
De angitte alkylrestene kan såvel foreligge rettkjedede som forgrenede.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at man omsetter forbindelser med formel II
med guanidin, hvor R(l) til R(5) har de angitte betydninger, og L står for en svak nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe.
De aktiverte syrederivatene med formel II, hvor L står for en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogrupper, en nitrogen-heteroring, fortrinnsvis 1-imidazolyl, fremskaffer man fortrinnsvis på en kjent måte fra tilsvarende karboksylsyre-klorid (formel II, L = Cl), som i sin tid kan bli fremstilt på kjent måte fra den tilsvarende karboksylsyren (formel II, L = OH), eksempelvis med tionylklorid.
Ved siden av karboksylsyrekloridet med formel II (L = Cl) lar det seg også videre fremstille aktiverte syrederivater med formel II på en kjent måte direkte fra tilsvarende benzosyrederivatet (formel II, L = OH), som eksempelvis metylesterne med formel II med L = OCH3 ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolidet med formel II ved behandling med karbonyldiimdazol (L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), det blandede anhydridet II med CI-COOC2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, som også aktiverin-gen av benzosyren med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller med 0-6[(cyano(etoksykarbonyl)metylen)amino]-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluoborat ("TOTU" ) (se Weiss og Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)). En rekke egnede metoder for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel II, er angitt under angivelsen av kildelitteratur i J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel I med guanidin skjer på kjent måte i et protisk aller aprotisk polart, men inert organisk oppløsningsmiddel. Her blir omsetningen av benzosyremetylesteren (II, L = OMe) med guanidin, metanol eller THF, temperaturen holdt mellom 20" C og kokepunktet til dette oppløsningsmidlet. "Ved de fleste av omsetningene av forbindelsene II med saltfri guanidin III, blir det fortrinnsvis arbeidet i aprotisk inerte oppløsnings-midler, som THF, dimetoksyetan, dioksan. Det kan også bli anvendt vann som oppløsningsmiddel ved omsetning av II med guanidin.
Når L = Cl, arbeider man fortrinnsvis under tilsetning av en syrefanger, f.eks. i form av overskudd av guanidin for fjerning av halogenhydrogensyren.
En del av de benyttede benzosyrederivatene med formel II, er kjent og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelsene med formel II kan bli fremstilt ifølge metoder som er kjent i litteraturen, ved at man eksempelvis overfører 2-klor- eller 2-fluor-5-klorsulfonyl-benzosyre med ammoniakk eller et amin til en 5-aminosulfonyl-2-klor- eller -fluorbenzosyre hhv. med svakt reduksjonsmiddel som natriumbisulfitt og følgende alkylering til en 5-alkylsulfonyl-2-klor- eller -2-fluorbenzosyre og det således dannede benzosyrederivatet blir omsatt etter en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtevariantene til oppfinnelsens forbindelse I.
Slike karboksylsyrer eller deres estere med formel II med L = OH eller eksempelvis -O-metyl og R(l) og/eller R(3) i be-tydningen halogen, kan også tjene som utgangsforbindelse for andre karboksylsyrer, hvor halogenet R(l)- og/eller R(4)-posisjone kan svært enkelt på kjent måte bli utbyttet mot tallrike nukleofile reagenser, som merkaptan R(6)-SH eller primær amin R(6)R(7)NH under dannelse av ytterligere benzosyrederivater II med L = -OH hhv. -O-metyl.
På lignende måte kan det med utgangspunkt i 5-nitro-2-klorbenzosyre bli fremstilt ytterligere benzosyrederivater (II, L = OH) ved nukleofil innføring av en rest R(l) i posisjon 2 (utbyttet mot Cl) og videre omvandling av nitrogruppen, som reduksjon til NH2 og etterfølgende alkylering eller fortrenging, eksempelvis ved diazotiering og Sandmeier-reaksjon.
Benzoylguanidin I er generelt svake baser, og kan binde syrer under dannelse av salter. Som aktuelle syreaddisjonssalter er salter av alle farmakologisk akseptable syrer, eksempelvis halogenider, spesielt hydroklorider, laktat, sulfat, sitrat, tartrat, acetat, fosfat, metylsulfonat, p-toluolsulfonat.
Forbindelsen I er substituerte acylguanidiner.
Foretrukne representanter for estere av acylguanidin er pyrazinderivatamiloridet, som finner anvendelse som kalium-sparende diuretikum i terapien. Tallrike ytterligere forbindelser av amilorid-typen er beskrevet i litteraturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
Amilorid: R' ,R" = H
Dimetylamilorid: R', R'* = CH3
Etylisopropylamilorid: R' = C2H5, R" = CE(CE3)2
Dessuten er det blitt kjent undersøkelser som viser til de antiarytmiske egenskapene til amilorider (Circulation 79, 1257-63 (1989)). En vid anvendelse som antiarytmikum støter riktignok mot at denne effekten kun er svakt uttrykt, og av en blodtrykksenkende og saluretisk virkning, som opptrer forbundet med dette, og disse bivirkningene ved behandlingen av hjerte-rytmeforstyrrelser er uønsket.
Henvisning til antiarytmiske egenskaper av amiloridene ble også funnet ved eksperimenter på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl.l): 167 (1988) book abstracts). Således ble det eksempelvis funnet for rottehjerter at en kunstig utløst kammerflimmer fullstendig kunne bli undertrykket ved amilorider. Enda kraftigere enn amilorid var i denne modellen det ovenfor nevnte amiloridderivat-etylisopropylamilorid.
I det europeiske utleggingsskriftet 416.499 (HOE 89/F 288) ble det beskrevet benzoylguanidin som i stillingene tilsvarende restene R(l) og R(2) bærer hydrogen. I US-PS 3.780.027 ble det beskrevet acylguanidin, som strukturelt ligner forbindelsen med formel I og som kan avledes fra sløyfediure-tika, som befinner seg i handelen, slik som bumetanid. Tilsvarende ble det for disse forbindelsene funnet en sterk salidiuretisk virksomhet. N-amidino-3-furfurylamino-4-klor-5-metylsulfonyl-benzamid, som er beskrevet i dette patentet, ble fremstilt, og viste i vår modell ingen antiarytmisk virkning.
Det var således overraskende at oppfinnelsens forbindelser ikke viste noen uønskede og negative salidiuretiske virk-ninger, selv om de hadde meget gode egenskaper mot arytmier, som eksempelvis de som opptrer ved oksygenmangeltilstander. Forbindelsene er på grunn av sine farmakologiske egenskaper fremragende egnet som antiarytmiske legemidler med kardiopro-tektive komponenter for infarktprofylakse og infarktbe-handlingen såvel som for behandling av angina pectoris, hvor de også preventivt hemmer, eller sterkt reduserer, det patofysiologiske forløpet ved dannelsen av ischemisk induserte skader, spesielt ved utløsningen av ischemisk induserte hjertearytmerier. På grunn av deres beskyttende virkning mot patologisk hypoksiske og ischemiske situasjoner, kan oppfinnelsens forbindelser med formel I, på grunn av hemmingen av den cellulære Na+/H+ utbyttingsmekanismen, bli anvendt som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske skader som er ischemisk utløst,' eller de derav følgende primære eller sekundært induserte sykdommer. Dette angår deres anvendelse som legemiddel ved operative inngrep, for eksempel ved organtransplantasjon, hvor forbindelsene såvel kan bli anvendt for beskyttelse av organet i donoren før og under fjerningen, og beskyttelsen av fjernede organer, eksempelvis ved behandling med, eller deres lagring i, fysiologiske badvæsker, som også ved overføringen i mottaker-organismen. Disse forbindelsene er likeledes verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføringen av angioplastiske operative inngrep, eksempelvis på hjertet, som også på perifere krav. Tilsvarende deres protektive virk-ninger mot ischemisk induserte skader, er forbindelsene også egnet som legemiddel for behandling av ischemier i nervesy-stemet, spesielt sentralnervesystemet, hvorved de for eksempel er egnet for behandling av slagtilfeller eller hjerneødem. Dessuten egner oppfinnelsens forbindelser med formel I seg også for behandling av former av sjokk, som eksempelvis allergiske, kardiogene, hypovolumiske og bakterielle sjokk.
Dessuten fremhever oppfinnelsens forbindelser med formel I, ved sterkt hemmende virkning på prolifikasjonen av celler, eksempelvis fibroblastcelle-prolifikasjonen og prolifikasjonen av glatte karmuskelceller. Derfor er forbindelsene med formel I verdifulle som terapeutika for sykdommer hvor celleprolifikasjonen har en primær eller sekundær årsak, og kan derfor bli anvendt som antiatherosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organhypertrofier og -hyperplasier, spesielt ved prostatahy-perplasier, hhv., prostatahypertrof ier .
Oppfinnelsens forbindelser er virkningsfulle nemmere av den cellulære natrium-proton-antiport (Na+/H+ -utbytter), som ved flere sykdommer (essensiell hypertoni, atherosklerose, diabetes osv.) er forhøyet også I slike celler, hvor målingen er lett tilgjengelig, som eksempelvis "i erytrocytter, trombocytter eller leukocytter. Oppfinnelsens forbindelser egner seg derfor som fremragende og enkle videnskapelige verktøyer, eksempelvis i deres anvendelse som diagnostika for bestemmelser, og sjeldne mellom bestemte hypertoniformer, og også atheroskleroser, diabetes, proliferative sykdommer osv. Dessuten er forbindelsene med formel I egnet for preventiv terapi for forhindring av utvikling av høyt blodtrykk, eksempelvis den essensielle hypertoni.
Legemidler, som inneholder en forbindelse I, kan bli gitt oralt, parenteralt, intravenøs, rektalt eller ved inhalering, hvor den foretrukne applikasjonen er avhengig av sykdoms-bildet. Forbindelsene I kan således komme til anvendelse alene, eller sammen med galeniske hjelpestoffer og både i veterinær- som humanmedisin.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddel-formuleringen, er kjent for fagmannen. Ved siden av oppløs-ningsmidler, geldannere, stikkpi1legrunnmasse, tabletthjelpe-stoffer og andre virkestoffer, kan eksempelvis antioksydan-ter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skummingsmidler, smakskorrigerere, konserveringsmiddel, oppløsningsmidler eller farvestoffer, bli anvendt.
For en oral anvendingsform blir den aktive forbindelsen blandet med egnede tilsetningsstoffer, som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og på vanlig måte anbragt i den egnede leveringsform som tablett, drageer, stikkapsler, vandige-, alkoholiske- eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan f.eks. gummi arabicum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse, bli anvendt. Her kan tilføringen skje såvel som tørr- som våtgranulat. Som oljebærestoffer eller oppløsningsmidler, kommer eksempelvis plante- eller animalske oljer i betraktning, slik som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs applikasjon, blir de aktive forbindelsene, eventuelt med egnede, vanlige substanser som oppløsningsformidler, emulgatorer eller ytterlige hjelpestoffer bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler er eksempelvis de følgende aktuelle: Vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkohol, f.eks. etanol, propanol, glyserin, ved siden av også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av forskjellige av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som farmasøytiske formuleringer for levering i form av aerosoler eller sprayer, er f.eks. oppløsninger, suspensjoner elmulsjoner av virkestoffet med formel I i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler, egnet. Formuleringen kan etter behov også inneholde andre farmasøyt-iske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilatorer såvel som en bæregass. En slik tilberedning inneholder virkestoffet vanligvis i en konsentrasjon på fra omkring 0,1 til 10, spesielt fra omkring 0,3 til 3 vekt-%.
Doseringen av det anvendt virkestoffet med formel I og hyppigheten av leveringen, henger sammen med virkestyrken og virkesiden til den anvendte forbindelsen; dessuten avhenger den også av arten og styrken av sykdommen som skal behandles, såvel som tilstanden, alderen, vekten og individuell følsomhet til det behandlede pattedyret.
I gjennomsnitt utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I hos en pasient på omkring 74 kg, minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg til 10 mg/kg, helst 1 mg/kg kropps-vekt. Ved akutt utbrudd av sykdom, slik som umiddelbart etter utbrudd av et hjerteinfarkt, kan også enda høyere, og først og fremst hyppigere, dosering være nødvendig, for eksempel opp til 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved intravenøs anvendelse, slik som for en infarktpasient på intensivavdel-ingen, kan opptil 200 mg pr. dag være nødvendig.
Eksperimentell del.
Generell anvisning for fremstilling av benzoyl-guanidin (I) fra benzosyrer (II, L=0H)
Man oppløser hhv. suspenderer 0,01 M av benzosyrederivatet med formel II i 60 ml vannfritt tetrahydrofuran (THF) og tilsetter deretter 1,78 g (0,011 M) karbonyldiimidazol. Etter omrøring I 2 timer ved romtemperatur, blir 2,95 g (0,05 M) guanidin opptatt i reaksjonsoppløsningen. Etter omrøringen over natten, blir THF avdestillert under reduserte trykk (rotavapor), tilsatt vann, innstilt på pH 6-7 med 2N HCL, og det tilsvarende benzoylguanidin (formel I) blir avfiltrert. Det således dannede benzoylguanidin, kan ved behandling med vandig eller metanolisk saltsyre eller andre farmokologisk akseptable syrer, bli overført til tilsvarende salt.
Eksempel 1:
2-klor-5-metyl sulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 208-21C<P>C,
fra 2-klor-5-metylsulfonylbenzoylsyre (sm.pkt. 182-186'C).
Eksempel 2:
2-klor-5-piperidylsulfonylbenzoyl-guanidin,
farveløse krystaller, sm.pkt. 226-229°C,
fra 2-klor-5-piperidylsulfonylbenzosyre (sm.pkt. 207-210°C).
Eksempel 3:
2-klor-5-(1-pyrrolidinyl-sulfonyl)benzoyl-guanidin,
farveløse krystaller, sm.pkt. 195-198°C,
fra 2-klor-5-(l-pyrrolidinyl-sulfonyl )benzosyre (sm.pkt. 205°C).
Eksempel 4:
2-klor-5-N-metylsulfamoylbenzoyl-guanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 201-203°C,
fra 2-klor-5-N-metylsulfamoylbenzosyre (sm.pkt. 169-170°C).
Eksempel 5:
2-klor-5-N,N-dlpropylsulfanoylbenzoyl-guanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 170-173°C,
fra 2-klor-5-N,N-dipropylsulfamoylbenzosyre (sm.pkt. 102-104°C).
Eksempel 6:
2-klor-5-(2-fenyletyl-sulfamoyl)benzoyl-guanidin-hydroklorid
farveløse krystaller, sm.pkt. 70°C,
fra 2-klor-5-(2-fenyletyl-sulfamoyl)benzosyre (sm.pkt. 160-163°C ).
Eksempel 7: 2-klor-5-N-metyl - N- ( 2-f enyletyl )sulfamoyl-benzoyl-guanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 186-188°C,
fra 2-klor-5-N-metyl-N-(2-fenyletyl)sulfamoyl-benzosyre (sm.pkt. 127-129°C).
Eksempel 8:
2-piperidy1-5-sulfamoylbenzoyl-guanidin,
farveløse krystaller, sm.pkt. 247°C,
fra 2-piperidyl-5-sulfamoylbenzosyre (sm.pkt. 248°C, fremstilt fra 2-klor-5-sulfamoylbenzosyre i 10 mol piperidin under inert gass i 24 timer ved koking med tilbakeløpskjøl-ing, avdestillering av piperidinoverskudd og behandling av resten med vann/fortynnet saltsyre ved pH 1-2).
Eksempel 9:
2-benzylamino-5-sulfamoylbenzoyl-guanidin,
farveløse krystaller, sm.pkt. 191-193°C,
fra 2-benzylamino-5-sulfamoylbenzosyre (sm.pkt. 246°C, fremstilt fra 2-klor-5-sulfamoylbenzosyre i 20 ekvivalente benzylamin i 8 timer ved 130°C/inertgass og behandling med vann/fortynnet HC1 ved pH 1-2).
Eksempel 10: 2 -N-metyl-N- ( 2-f enyletyl )amino-5-sulf amoylbenzoylguanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 180°C,
fra 2-N-metyl-N-(2-fenyletyl)amino-5-sulfamoylbenzosyre (sm.pkt. 240°C, fremstilling ved oppvarming av 2-fluor-5-sulfamoylbenzosyre og N-metyl-2-fenyletylamin i 10-15 timer i dimetylacetamid i nærvær av 4 ekvivalenter etyl-diisopropyl-amin ved 120°C, inndamping av oppløsningsmiddel og behandling av resten med vann og fortynnet HC1 ved pH 1-2).
Eksempel 11
2-N-metyl-N-( 2-f enyletyl )amino-5-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 123°C,
fra 2-N-metyl-N-(2-fenyletyl)amino-5-metylsulfonylbenzosyre (amorf olje, fremstilling fra 2-klor-5-metylsulfonylbenzosyre og N-metyl-2-fenyletylamin analogt med eksempel 10 i 8 timer ved 140°C).
Eksempel 12: 5-N-metyl-N-( 2-fenyletyl)sulfamoyl-2-piperidinobenzoyl-guanidin,
farveløse krystaller, sm.pkt. 85°C,
fra 5-N-metyl-N-(2-fenyletyl)sulfamoyl-2-piperidinobenzosyre (amorft mellomprodukt uten definert sm.pkt., fremstilling fra 2-klor-5-N-metyl-N-(2-fenyletyl)sulfamoylbenzosyre og piperidin analogt med eksempel 8).
Eksempel 13: 2 - ( 2-kl or f enyl tio )-5-metylsulf onylbenzoyl -guanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 284-286°C,
fra 2-(2-klorfenyltio)-5-metylsulfonylbenzosyre (sm.pkt. 210-216°C, fremstilt ved omsetning av 2-klor-5-metylsulfonyl-benzosyremetylester med 1 ekv. 2-klortiofenol og overskudd av K2C03 i DMF ved 90° C i 7 timer og hydrolyse av det således dannede 2-(2-klorfenyltio)-5-metylsulfonyl-benzosyremetyl-ester sm.pkt. 145°C) i en blanding av dioksan og natronlut ved romtemperatur).
Eksempel 14: 2-(2 ,6-diklorfenyltio ) -5-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 288-290°C,
fra 2-(2,6-diklorfenyltio)-5-metylsulfonylbenzosyre (sm.pkt. 244°C, fremstilt analogt med eksempel 13 fra 2-klor-5-metylsulfonyl-benzosyremetylester med 1 ekv. 2,6-diklortio-
fenol og hydrolyse av det således dannede 2-(2,6-diklorfenyltio )-5-metylsulfonyl-benzosyremetylester (sm.pkt. 139°C) analogt med eksempel 13.
Eksempel 15:
5-metylsulfonyl-2-piperidinobenzoyl-guanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 124-130°C,
fremstilt fra 5-metylsulfonyl-2-piperidinbenzosyre (sm.pkt. 198°C, fremstilt fremstilt ved omsetning av 2-klor-5-metylsulfonylbenzosyre gjennom flere timers koking med tilbakeløpskjøler, inndamping av piperidinoverskudd og etterfølgende behandling med vann/fortynnet HC1 ved pH 1-2).
Eksempel 16:
2,4-diklor-5-sulfamoylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
farveløse krystaller, sm.pkt. 240°C,
ved omsetning av 2,4-diklor-5-sulfamoylbenzosyre med guanidin ifølge den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte.
Eksempel 17:
2-amino-4-klor-5-sulfamoylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
farveløse krystaller, sm.pkt. 318-320°C,
ved omsetning av 2-amino-4-klor-5-sulfamoylbenzosyre med guanidin ifølge den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte .
Eksempel 18:
5-metylsulfamoyl-2-piperldinylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
farveløse krystaller, sm.pkt. 212-214°C,
ved omsetning av 5-metylsulfamoyl-2-piperidylbenzosyre med guanidin ifølge den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte .
Eksempel 19:
2,3-diklor-5-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, sm.pkt. 280°C,
ved omsetning av 2,3-diklor-5-metylsulfonylbenzosyre med guanidin ifølge den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte .
Eksempel 20:
2-metyl-5-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydrokiorid
farveløse krystaller, sm.pkt. 212°C,
ved omsetning av 2-metyl-5-metylsulfonylbenzosyre med guanidin ifølge den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte .
Eksempel 21:
2-(2-klorbenzylamino )-5-sulfamoylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
farveløse krystaller, sm.pkt. 137°C,
ved omsetning av 2-(2-klorbenzylamino)-5-sulfamoylbenzosyre med guanidin ifølge den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte .

Claims (7)

1. Ortosubstituerte benzoylguanidiner med formel I karakterisert ved at substituentene er definert som følger: R(l) er lik F, Cl, Br, J, C1-C6-alkyl, -X-R(6), X er lik S, NR(7), R(6) er lik H, C1-C6-alkyl, -Cn<H>2n<->R(8), n er lik null til 4, R(8) er lik fenyl, som er ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter fra gruppen F, Cl, R(7) er lik H eller C-L-Cs-alkyl, hvorved R(6) og R(7) sammen kan være 4 eller 5 metylengrupper,
R(3) er lik H eller halogen
R(2) og R(4) er uavhengig av hverandre lik R(11)-S02-, R(12)R(13)N-S02-, hvor R(ll) er lik C-^-C^alkyl, som er ikke-substituert eller substituert med fenyl, hvor fenyl er ikke-sub stituert eller substituert med 1-3 substituenter fra gruppen F, Cl, R(12) og R(13) er definert som R(6) og R(7); eller en av begge restene R(2) eller R(4) er lik hydrogen eller er definert som R(l), R(5) er H.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at substituentene er definert som følger: R(l) er lik F, Cl, C-L-Cs-alkyl, -X-R(6) hvor X er lik S eller NR(7), R(6) er lik H, C1-C6-alkyl, -CnB2n-R(8), n er lik null til 4, R(8) er lik fenyl, som er ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter fra gruppen F, Cl, R(7) er lik H eller metyl, hvor R(6) og R(7) også sammen kan være 4 eller 5 metylengrupper,
R(3) er lik H,
R(2) og R(4) er - uavhengig av hverandre - lik CE3-SO2- eller R(12 )R(13)N-S02-, R(12) og R(13) er lik R(6) og R(7), eller en av begge restene R(2) eller R(4) er lik H eller definert som R(l),
R(5) er lik H.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at substituentene er definert som følger: R(l) er lik F, Cl, C-L-Cs-alkyl, -X-R(6), X er lik S eller NR(7), R(6) er lik H, C1-C4-alkyl, -Cn<H>2n-R(8), n er lik null til 3, R(8) er lik fenyl, som er ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter fra gruppen F, Cl, R(7) er lik H eller metyl, hvor R(6) og R(7) også sammen kan være 4 eller 5 metylengrupper, R(2), R(3) og R(5) er lik hydrogen, R(4) er lik CH3-S02- eller R(12)R(13)N-S02- hvor R(12) er lik -Cn<B>2n-R(8), n er lik 1 til 3, R(8) er lik fenyl, som er ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter fra gruppen F, Cl, R(13) er lik H, eller R(12) og R(13) også sammen kan være 4 eller 5 metylengrupper.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling og for profylakse av hjerterytmeforstyrrelser og av ischemiske skader.
5. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1, for fremstilling av medikament for hemming av celleproliferasjonen.
6. Medikament for behandling og for profylakse av hjerterytmeforstyrrelser og av ischemisk induserte skader, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av en forbindelse I ifølge krav 1, og vanlige farmasøytiske tilsetningsstoffer.
7. Medikament for hemming av celleproliferasjonen, karakterisert ved at den inneholder en virksom mengde av en forbindelse I ifølge krav 1, og vanlige farmasøytiske tilsetningsstoffer.
NO930511A 1992-02-15 1993-02-12 Orto-substituerte benzoylguanidiner og medikamenter som inneholder dem NO179002C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4204576 1992-02-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO930511D0 NO930511D0 (no) 1993-02-12
NO930511L NO930511L (no) 1993-08-16
NO179002B true NO179002B (no) 1996-04-09
NO179002C NO179002C (no) 1996-07-17

Family

ID=6451808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO930511A NO179002C (no) 1992-02-15 1993-02-12 Orto-substituerte benzoylguanidiner og medikamenter som inneholder dem

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0556673B1 (no)
JP (1) JP3558224B2 (no)
AT (1) ATE158278T1 (no)
AU (1) AU658262B2 (no)
CA (1) CA2089440C (no)
DE (1) DE59307360D1 (no)
DK (1) DK0556673T3 (no)
ES (1) ES2108144T3 (no)
FI (1) FI112076B (no)
GR (1) GR3025523T3 (no)
HU (1) HU220219B (no)
IL (1) IL104714A (no)
NO (1) NO179002C (no)
NZ (1) NZ245895A (no)
ZA (1) ZA93985B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DK0738712T3 (da) * 1995-04-18 2000-03-06 Hoechst Ag Substituerede indenoylguanidiner med antiarytmetisk kardioprotektiv virkning
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
CA2195697A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP2399903A1 (en) 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
ES2286502T3 (es) 2002-11-18 2007-12-01 Chemocentryx, Inc. Sulfonamidas de arilo.
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Also Published As

Publication number Publication date
DK0556673T3 (da) 1998-04-14
FI930602A (fi) 1993-08-16
IL104714A (en) 1996-12-05
ATE158278T1 (de) 1997-10-15
ES2108144T3 (es) 1997-12-16
CA2089440A1 (en) 1993-08-16
DE59307360D1 (de) 1997-10-23
FI930602A0 (fi) 1993-02-11
HU9300369D0 (en) 1993-04-28
IL104714A0 (en) 1993-06-10
ZA93985B (en) 1993-09-20
EP0556673A1 (de) 1993-08-25
EP0556673B1 (de) 1997-09-17
AU3301493A (en) 1993-08-19
JPH069545A (ja) 1994-01-18
HU220219B (hu) 2001-11-28
NO179002C (no) 1996-07-17
NO930511D0 (no) 1993-02-12
AU658262B2 (en) 1995-04-06
NO930511L (no) 1993-08-16
CA2089440C (en) 2006-04-11
NZ245895A (en) 1995-02-24
HUT65868A (en) 1994-07-28
JP3558224B2 (ja) 2004-08-25
FI112076B (fi) 2003-10-31
GR3025523T3 (en) 1998-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179002B (no) Orto-substituerte benzoylguanidiner og medikamenter som inneholder dem
NO179549B (no) 3,5-substituerte benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikament eller diagnostikum
US5591754A (en) Benzoylguanidines, pharmaceutical composition containing them and treatment of arrthythmias therewith
US5364868A (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
NO300322B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum, samt medikamenter inneholdende dem
IL106157A (en) Benzoyl guanidines 3,4,5-converted, method of preparation, use for the manufacture of a drug or diagnostic materials
NO300590B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikamenter såvel som medikamenter som inneholder dem
US5516805A (en) 3,5-substituted aminobenzoylguanidines, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
NO300679B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen
JPH0892196A (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP3545793B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
US6156800A (en) 4-fluoroalkyl-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
NO315424B1 (no) Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene
HU221851B1 (hu) Fluor-alkil-csoporttal szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, gyógyszerként történő alkalmazásuk, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees