NO177963B - Fremgangsmåte for fremstilling av nye insulinderivater - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av nye insulinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO177963B NO177963B NO894424A NO894424A NO177963B NO 177963 B NO177963 B NO 177963B NO 894424 A NO894424 A NO 894424A NO 894424 A NO894424 A NO 894424A NO 177963 B NO177963 B NO 177963B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- insulin
- formula
- plasmid
- insulin derivatives
- phe
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 26
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 6
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 2
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001302584 Escherichia coli str. K-12 substr. W3110 Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- -1 for example Chemical class 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007169 ligase reaction Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 244000265913 Crataegus laevigata Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Insulin og insulinderivater blir som kjent benyttet i betydelige mengder til behandling av sykdommen Diabetes mellitus og blir av den grunn også produsert i stor skala. Til tross for det betydelige antall av allerede eksisterende insulin-tilberedelser og -anvendelser med forskjellige virkningprofiler er det på grunn av forskjellighetene i organismen med inter- og intra-individuelle fluktuasjoner ennå et behov for insulinprodukter med andre egenskaper og virkningskarakteristikker.
Insulinderivater med en forsinket virkning er for eksempel beskrevet i EP-B-132 769 og EP-B-132 770. Det handler spesielt om posisjon B31 i insulin-B-kjeden basisk modifisert derivat med følgende formel I:
der R<1> betyr H eller H-Phe,
R<30> står for en rest av en nøytral, genetisk kodbar L-aminosyre og
R<31> står for en fysiologisk ufarlig organisk gruppe av basisk karakter med inntil 50 C-atomer, i deres oppbygning tar 0 til 3 a-aminosyrer del og deres eventuelt foreliggende endestående frie karboksylfunksjon kan foreligge som esterfunksjon, som amidfunksjon, som lakton eller redusert til CH2OH.
For disse insulinderivatene er et isoelektrisk punkt mellom 5,8 og 8,5 (målt i isoelektrisk fokusering) karakteristisk. Det isoelektriske punkt har - i motsetning til isoelektriske punkter til umodifiserte native insuliner eller proinsuliner (ved pH = 5,4) forskjøvet i det nøytrale området - i tillegg, på overflaten molekyler der det befinner seg positiv(e) ladning(er) som følge av den basiske modifikasjonen. Dermed er dette basiske modifiserte insulinderivat mindre løselig i nøytralområdet i forhold til nativt insulin eller proinsulin, som på normal måte foreligger oppløst i nøytralområdet.
Forsinkelses- eller depot-virkningen av basiske modifiserte insulinderivater med formel I går tilbake på deres tung-oppløselighet ved isoelektrisk punkt. Videreoppløsningen av insulinderivater under fysiologiske betingelser blir oppnådd etter de begge forannevnte siterte skriftene ved avspalting av tilleggs-basiske grupper, som kommer i stand etter derivat ved tryptisk eller trypsin-1ignende og/eller karboksypeptidase B eller karboksypeptidase B-lignende og/eller esterase-aktivitet. De aktuelle avspaltende gruppene er enten rene fysiologiske metabolitter eller lette metaboliserbare, fysiologisk godtagbare substanser.
Det forannevnte depot-prinsipp ifølge basisk modifikasjon av insulin ble ennå videre benyttet ved fremstilling og tilsvarende anvendelse - hovedsakelig innenfor A- og B-kjeden-av basisk modifiserte insulinderivater; sml. for eksempel EP-Å-0194 864 og EP-A-0254 516.
I insulinderivatene ifølge EP-A-0194 864 er det i B27-posisjon innbygget en basisk aminosyre og/eller en nøytral aminosyre sitter i posisjon A4, A17, B13 og/eller B21; foruten er den C-terminale karboksylgruppen i B-kjeden blokkert gjennom en amid- eller esterrest.
Insulinderivatet ifølge EP-A-0254 516 er et som ligner meget på den foran nevnte EP-A; for å oppnå stabilitetsforhøyelse ved den svakt sure pH-verdien til tilsvarende farmasøytiske tilberedelse kan imidlertid aminosyren Asn i posisjon A21 bli erstattet med andre, i surere medium stabilere aminosyrer som f.eks. Asp. Asn (= asparagin) adskiller seg fra Asp (= asparaginsyre) betydelig ved blokkering av en av karboksylgruppene med amidgruppen:
Samtlige insulinderivater ifølge de tre siste nevnte artiklene er hovedsakelig modifisert innenfor A- og B-kjedene; deres fremstilling foregår på genteknologiske måter.
I forsøket på å forhøye stabiliteten til den C-terminale ende av B-kjede basisk modifiserte insulinderivatet ifølge de innledningsnevnte EP-patentskriftene EP-B-0132 769 og EP-B-0132 770 i surt medium og eventuelt også å forandre deres virkningsprofil, er det funnet at dette mål på fordelaktig måte kan bli nådd ved å erstatte Asn-^<21> med andre genetisk kodbare aminosyrer, som ikke inneholder noen amidgrupper, og eventuelt ved substitusjon av His<B1>° med andre genetisk kodbare aminosyrer.
Gjenstand for oppfinnelsen er dermed en fremgangsmåte for fremstilling av insulinderivater med formel I
der
R<1> er H eller H-Phe,
R<2> er Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met eller Trp,
R<30> er Thr,
R<31> er 1 til 3 aminosyrer fra gruppen His, Arg, Phe eller Gly,
X betyr His, Ile eller Asn, samt deres fysiologisk godtagbare salter,
kjennetegnet ved at man dyrker en egnet vertscelle transformert med en ekspresjonsvektor som er istand til å dirigere ekspresjon av et gen kodende for insulinderivat med formel (I) eller et fusjonsprotein, hvorpå insulinderivatet eller fusjonsproteinet isoleres, eventuelt hvorpå insulin frigjøres fra fusjonsproteinet.
De nye insulinderivatene og deres fysiologisk godtagbare salter er ved de svakt sure pH-verdiene som tilsvarer farmasøytiske tilberedelser også stabile over lengre tidsrom. De besitter - særlig når også His<B1>° er byttet ut med andre aminosyrer - i motsetning til kjente - uforandrede - basisk modifiserte insulinderivater med den i begynnelsen angitte formel I endret (forkortet) virkningsprofil.
Fremstilling av insulin-derivater med formel I foregår hovedsakelig genteknologisk ved hjelp av sete-rettet muta-genese etter standardmetoder.
Til det blir en for det ønskede insulin-derivat med formel I kodende genstruktur konstruert og uttrykt i en vertscelle-fortrinnsvis i en bakterie som E. coli eller en gjær, særlig Saccharomyces cerevisiae i det tilfelle at genstrukturen koder for et fusjonsprotein - frisetter fra fusjonsproteinet det insulin-derivatet med formel II; analoge metoder er f.eks. beskrevet i EP-A-0 211 299, EP-A-0 227 938, EP-A-0 220 998, EP-A-0 286 956 og DE-patentsøknad P 38 21 159.9 fra 23.6.1988 (HOE 188/F 158).
Avspalting av fusjonsprotein-andelen foregår etter celle-oppslutning enten kjemisk ved hjelp av halogencyan - sml. EP—A—0 180 920 - eller enzymatisk ved hjelp av lysostafin-sml. DE-A-37 39 347.
Insulinforløperen blir deretter underkastet oksidativ sufitolyse etter f.eks. E.C. Marshall og A.S. Inglis i "Practical Protein Chemistry - A Handbook" (Herausgeber A. Darbre) 1986, s. 49-53 beskrevne metode og deretter re-naturert i nærvær av en tiol under dannelse av de korrekte disulfid-broene, f.eks. etter G.H. Dixon og A.C. Wardlow i Nature (1960), s. 721-724 beskrevne metode. C-peptidet blir fjernet ved hjelp av tryptisk spalting-f.eks. ifølge metoden Kemmler et al., J.B.C. (1971), s. 6786-6791 og insulinderivatet med formel II ved hjelp av kjente teknikker som kromatografi - sml. f.eks. EP-A-0 305 760 - og krystalli sasjons-rensing.
Insulin-derivater ifølge oppfinnelsen med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter (som f.eks. alkali- eller ammoniumsalter) blir hovedsakelig anvendt som virkestoffer til en farmasøytisk tilberedning for behandling av Diabetes mellitus.
Den farmasøytiske tilberedningen er fortrinnsvis en løsning eller suspensjon til injeksjonsformål; som er kjennetegnet ved et innhold på minst et insulin-derivat med formel I og/eller minst et av deres fysiologisk godtagbare salter i oppløst, amorf og/eller krystallinsk - fortrinnsvis i oppløst - form.
Tilberedelsen oppviser fortrinnsvis en pE-verdi mellom ca. 2,5 og 8,5 særlig mellom ca. 4,0 og 8,5,
inneholder et egnet isotoneringsmiddel,
et egnet konserveringsmiddel,
og eventuelt en egnet buffer,
såvel som fortrinnsvis også en bestemt zinkione-konsentrasjon,
alt naturligvis i steril vandig oppløsning.
Egnede isotoneringsmidler er f.eks. glycerin, glukose, mannit, NaCl, kalsium- eller magnesium-forbindelser som CaCl2, MgCl2 etc.
Ved valg av isotoneringsmiddel og/eller konserveringsstoffer påvirker man løseligheten til insulin-derivatene h.h.v. deres fysiologisk godtagbare salter ved de svake sure pH-verdiene.
Egnede konserveringsmidler er f.eks. fenol, m-kresol, benzylalkohol og/eller p-hydroksybenzosyreester.
Som buffersubstanser, særlig til innstilling av en pH-verdi mellom ca. 4,0 og 8,5 kan f.eks. natriumacetat, natrium-citrat, natriumfosfat etc. bli anvendt. Ellers er til innstilling av pH-verdiene også egnet fysiologisk godtagbare fortynnede syrer (typisk HC1) h.hv. lut (typisk NaOH).
Når man utfører tilberedelsen av et zinkinnhold, er et slikt fra 1 pg til 2 mg, særlig fra 5 ug til 200 pg zink/ml foretrukket.
Hensiktsmessige variasjoner av virkningsprofilene for tilberedningene kan også tilblandes umodifisert insulin, fortrinnsvis fe-, svin- eller human-insulin, særlig human-insulin.
Foretrukne virkningsstoff-konsentrasjoner er slike som tilsvarer ca. 1-1.500, videre foretrukket ca. 5-1.000 og særlig ca. 40-400 internasjonale enheter/ml.
Oppfinnelsen blir nå nærmere forklart med de følgende eksemplene.
A) Genteknologisk fremstilling
Eksempel 1
Konstruksjon av et plasmid til fremstilling av Gly (A21)-humaninsulin Arg (B31-0H)
I DE-patentsøknad P 38 21 159.9 (HOE 88/F 158) ble plasmidet pSW3 beskrevet.
Plasmid-DNA blir omsatt med restriksjonsenzymet Pvu2 og Sali og deretter behandlet med alkalisk fe-fosfatase. De begge oppstående fragmentene blir adskilt gelelektroforetisk og det store fragmentet isolert. Dette fragmentet blir knyttet sammen i en T4-DNA-ligasereaksjon med følgende syntetiske DNA-sekvens:
Kompetente E. coli W3110-celler ble transformert med liga-sjons-tilsetningen. Transformasjonsblandingen blir utplettert på NA-plater som inneholder 20 jjg Ap (= ampicillin)/ml og inkubert over natten ved 37"C. Av enkelt-kolonier blir en overnatts-kultur utvunnet og fra denne blir plasmid-DNA utvunnet. Denne DNA blir karakterisert ved hjelp av restrik-sjonsanalyse og DNA-sekvensanalyse. Riktige plasmider, som koder for den forandrede A-kjeden, får betegnelsen pIKlOO. Ekspresjon foregår analogt til eks. 3 i den forannevnte DE-patentsøknad P 38 21 159.9. Fremstilling av modifiserte mono-Arg-insuliner foregår likeså analogt til denne DE-patent-søknad beskrevne fremstilling av umodifiserte mono-Arg-insuliner.
Eksempel 2
Konstruksjon av et plasmid til fremstilling av Ser(A21)-humaninsulin Arg (B31-0H)
Konstruksjonen tilsvarer den beskrevne vei i eksempelet over. Den syntetiske DNA-sekvens er derimot endret som følger:
Man får plasmidet pIKHO som er karakterisert ved en tilleggs BspHl-gj enkj enningssekvens.
Eksempel 3
Konstruksjon av et plasmid til fremstilling av Gly(A21)-Asn(B10 )-humaninsulin-Arg(B31-0H)
DNA fra plasmid pIKlOO blir spaltet med restriksjonsenzymene Hpal og Dra3 og behandlet med alkalisk fe-fosfatase. Begge fragmentene blir gelelektroforetisk adskilt og det største av fragmentene isolert. Fragmentet blir ligert med den syntetiske DNA-sekvensen og transformert med kompetente E. coli W3110-celler med ligasjonsblanding. Den videre karakterisering av plasmid pIKlOl foregår som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4
Konstruksjon av et plasmid til fremstilling av Ser(A21)-Asn-(B10)-humaninsulin
Konstruksjonen tilsvarer den kloning som er beskrevet i eksempel 3, imidlertid utgår plasmidet pIKHO fra DNA.
Det nye konstruerte plasmid får betegnelsen pIKlll.
Eksempel 5
Konstruksjon av et ekspresjonsplasmid for ape-proinsulin
Ape-proinsulin adskiller seg fra human proinsulin bare ved utbytting av en enkel aminosyre i C-peptidet (B37-Pro istedenfor Leu i denne posisjon til human proinsulin).
Plasmidet pSW3 blir åpnet med Hpal og Sali og restplasmid-DNA blir isolert. Fra det i EP-A-0 229 998 beskrevne plasmid pK50 blir Dra3-Sall-ape-proinsulinfragmentet isolert. Begge fragmentene blir knyttet sammen med det syntetiske DNA-fragment
i en T4-DNA-ligasereaksjon. Man får plasmidet pSW2, med hvilken DNA i det følgende tjener som utgangsmateriale for konstruksjon av Di-Arg-humaninsulinderivat kodende eks-presj onsplasmid.
Eksempel 6
Konstruksjon av et plasmid til fremstilling av Gly(A21)-humaninsulin Arg(B31)-Arg(B32)-0H
DNA fra plasmid pSW2 blir spaltet på tilsvarende måte som i eksempel 1 med Pvu2 og Sali og ligert med den syntetiske DNA fra eksempel 1; det oppstår plasmidet pSW21.
Eksempel 7
Konstruksjon av et plasmid til fremstilling av Ser(A21)-humaninsulin-Arg(B31)-Arg(B32)-0H
Ved å utgå fra pSW2-DNA blir på analog måte som i eksempel 2 plasmidet pSW22 konstruert.
Eksempel 8
Konstruksjon av et plasmid til fremstilling av Gly(A21)-Asn(B10)-humaninsulin-Arg(B31)-Arg(B32)-0H
Ved å utgå fra pSW21-DNA blir det på analog måte til eksempel 3 konstruert plasmid pSW23.
Som syntetisk DNA-sekvens blir dermed følgende sekvens anvendt:
Eksempel 9
Konstruksjon av et plasmid til fremstilling av Ser(A21)-Asn(B10)-humaninsulin-B31(Arg)-B32(Arg)-0H
Ved å utgå fra pSW22-DNA blir på analog måte til eksempel 4 under anvendelse av den i eksempel 8 beskrevne syntetiske DNA-sekvens plasmidet pSW24 konstruert.
B) Fremstilling av AspA21- humaninsulin- ArgB3:1-- ArgB32- 0E fra
humaninsulin- ArgB31- ArgB32- 0H ved hjelp av hydrolyse
1 g humaninsulin-ArgB31-ArgB32-0H blir oppslammet i 100 ml H2O. Ved tilsats av HC1 blir pE-verdien innstilt på 2,5 og løsningen får være ved 37"C. Etter en uke er ca. halvparten av materialet omsatt til AspA2l-humaninsulin-ArgB3l-ArgB32-OH. Produktet blir adskilt på en i og for seg kjent måte ved en ionebytter fra utgangsmaterialet, feller ut av eluatet og krystalliserer i buffer, som inneholder 10,5 g sitronsyre, 1 g fenol og 5 ml eter i 1% zink-kloridløsning pr. liter med en proteinkonsentrasjon på 5 g/l ved pH 6,0. Utbytte utgjør 390 mg Asp<A2l->humaninsulin-ArgB31-ArgB32.
C) Fremstilling av en in. ieks. ionsløsning
Insulin-derivatet ifølge B blir løst med en konsentrasjon på 1,4 mg/ml i en steril bæreløsning med følgende sammensetning (pr. ml):
18 mg glycerin, 10 mg benzylalkohol, 80 jjg Zn<2+>, pH 4,0.
D) Virkningsprofil av en AspA21- humaninsul in- ArgB3:*-- ArgB32-0H- tilberedning fra hund sammenlignet med humaninsulin-ArgB3<1->ArgB3<2->0E og Basal-H-insulin Eoechst(R) = en NPH-(nøytral-protamin etter Hagedorn) tilberedning med ca. 10 pg Zn2+. ;Disse eksemplene viser at AspA2l-humaninsulin-ArgB3:*-ArgB32-OE viser samme fordelaktige basalprofil som humaninsulin-ArgB3<1->ArgB3<2->0H. I tillegg har AspA21-humaninsulin-ArgB31-Arg<B32->0E den fordelaktige egenskap at forbindelsen er langtids-stabil under de valgte betingelsene.
D-2 )
Virkningsprofil av insulintilberedninger
etter subkutan injeksjon i hund sammenlignet med human-insulin:
Eksemplet viser at man ved forlenging av B-kjeden ifølge oppfinnelsen med forskjellige aminosyrerester i humaninsulin, kan oppnå en forsinket og forlenget virkning. Effekten er sterkest utpreget når A21 i tillegg er substituert.
Claims (2)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive insulin-derivater med formel I,
der
R<1> er H eller H-Phe,
R<2> er Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Met eller Trp,
R<30> er Thr,
R<31> er 1 til 3 aminosyrer fra gruppen His, Arg, Phe eller Gly,
X "betyr His, Ile eller Asn, samt deres fysiologisk godtagbare salter,
karakterisert ved at man dyrker en egnet vertscelle transformert med en ekspresjonsvektor som er istand til å dirigere ekspresjon av et gen kodende for insulinderivat med formel (I) eller et fusjonsprotein, hvorpå insulinderivatet eller fusjonsproteinet isoleres, eventuelt hvorpå insulin frigjøres fra fusjonsproteinet.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av humaninsulin-QlyA21_ApgB31_.kj.gB32 i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3837825A DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894424D0 NO894424D0 (no) | 1989-11-07 |
| NO894424L NO894424L (no) | 1990-05-09 |
| NO177963B true NO177963B (no) | 1995-09-18 |
| NO177963C NO177963C (no) | 1995-12-27 |
Family
ID=6366698
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894424A NO177963C (no) | 1988-11-08 | 1989-11-07 | Fremgangsmåte for fremstilling av nye insulinderivater |
| NO2001023C NO2001023I1 (no) | 1988-11-08 | 2001-11-29 | Insulin glargin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2001023C NO2001023I1 (no) | 1988-11-08 | 2001-11-29 | Insulin glargin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5656722A (no) |
| EP (1) | EP0368187B1 (no) |
| JP (1) | JP2680145B2 (no) |
| KR (1) | KR0158197B1 (no) |
| AT (1) | ATE93868T1 (no) |
| AU (1) | AU621680B2 (no) |
| CA (1) | CA1339044C (no) |
| DE (3) | DE3837825A1 (no) |
| DK (1) | DK173196B1 (no) |
| ES (1) | ES2059676T4 (no) |
| FI (1) | FI100185B (no) |
| HK (1) | HK1006171A1 (no) |
| HU (2) | HU213018B (no) |
| IE (1) | IE63338B1 (no) |
| IL (1) | IL92222A (no) |
| LU (1) | LU90614I2 (no) |
| NL (1) | NL300019I2 (no) |
| NO (2) | NO177963C (no) |
| NZ (1) | NZ231272A (no) |
| PH (1) | PH30695A (no) |
| PT (1) | PT92220B (no) |
| ZA (1) | ZA898456B (no) |
Families Citing this family (128)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59208181D1 (de) * | 1991-12-18 | 1997-04-17 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von insulinhaltigen Lösungen |
| DE59409816D1 (de) * | 1993-04-27 | 2001-09-13 | Hoechst Ag | Amorphe monosphärische Formen von Insulinderivaten |
| DE19512484A1 (de) | 1995-04-04 | 1996-10-17 | Bayer Ag | Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika |
| ATE264871T1 (de) | 1996-07-26 | 2004-05-15 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivate mit erhöhter zinkbindung |
| DE19652713C2 (de) * | 1996-12-18 | 2001-11-22 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Insulin und Insulinderivaten durch Chromatographie an stark saurem Kationenaustauscher |
| US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
| BR9813111A (pt) * | 1997-10-24 | 2000-08-15 | Lilly Co Eli | Composições de insulina insolúveis |
| DE19825447A1 (de) | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| DE19838097A1 (de) | 1998-08-24 | 2000-03-02 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur chromatographischen Reinigung von Insulinen |
| US6933272B1 (en) | 1998-09-22 | 2005-08-23 | Erik Helmerhorst | Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments |
| EP1265630B1 (en) * | 2000-03-24 | 2006-06-07 | Genentech, Inc. | Use of insulin for the treatment of cartilagenous disorders |
| US7316999B2 (en) | 2000-06-02 | 2008-01-08 | Novo Nordisk A/S | Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| FR2822834B1 (fr) * | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| WO2003020201A2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-13 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of glp-1 and basal insulin |
| WO2003031432A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
| MXPA04003569A (es) * | 2001-10-19 | 2004-07-23 | Lilly Co Eli | Mezclas bifasicas de glp-1 e insulina. |
| SK2432004A3 (sk) * | 2001-12-20 | 2005-04-01 | Eli Lilly And Company | Inzulínová zlúčenina s protrahovaným účinkom |
| US7774816B2 (en) * | 2002-04-23 | 2010-08-10 | Rovi Technologies Corporation | Conflict manager for a video recorder |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
| US20040138099A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
| DE602004027171D1 (de) | 2003-04-11 | 2010-06-24 | High Point Pharmaceuticals Llc | Verbindungen mit Aktivität an der 11Beta-Hydroxasteroiddehydrogenase |
| AU2004234345A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
| FR2860516B1 (fr) * | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| CA2545034C (en) | 2003-11-20 | 2013-03-05 | Novo Nordisk A/S | Propylene glycol-containing peptide formulations which are optimal for production and for use in injection devices |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2873040B1 (fr) | 2004-07-19 | 2007-11-30 | Flamel Technologies Sa | Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| JP5121707B2 (ja) | 2005-07-04 | 2013-01-16 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 新規医薬 |
| US8106090B2 (en) | 2005-07-20 | 2012-01-31 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| WO2007123581A1 (en) | 2005-11-17 | 2007-11-01 | Eli Lilly And Company | Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses |
| FR2896164B1 (fr) * | 2006-01-18 | 2008-07-04 | Flamel Technologies Sa | Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation |
| JP5312054B2 (ja) | 2006-03-15 | 2013-10-09 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | アミリンとインスリンの混合物 |
| AU2007229492B2 (en) | 2006-03-28 | 2011-11-03 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity |
| DK2049475T3 (da) | 2006-04-24 | 2012-03-05 | Lilly Co Eli | Cyclohexyl-substituerede pyrrolidinoner som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase1 |
| SG163547A1 (en) | 2006-05-29 | 2010-08-30 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
| DE102006031955A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende |
| DE102006031962A1 (de) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
| US7417517B2 (en) * | 2006-07-13 | 2008-08-26 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for a communications filter |
| EP2164466A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Novo Nordisk A/S | Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier |
| JP5675347B2 (ja) | 2007-06-01 | 2015-02-25 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 安定した非水性薬学的組成物 |
| JP5710253B2 (ja) | 2007-08-13 | 2015-04-30 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 速効型インスリンアナログ |
| ES2430042T3 (es) | 2007-11-16 | 2013-11-18 | Novo Nordisk A/S | Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec |
| DE102008025007A1 (de) | 2008-05-24 | 2009-11-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| EP2229407B1 (de) | 2008-01-09 | 2016-11-16 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil |
| DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| EP2229406B1 (de) * | 2008-01-09 | 2015-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil |
| DE102008025008A1 (de) | 2008-05-24 | 2009-11-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| PL219335B1 (pl) * | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
| DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| KR101939557B1 (ko) | 2008-10-17 | 2019-01-17 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물 |
| DE102008051834A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| DE102009038210A1 (de) | 2009-08-20 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| WO2010059618A1 (en) | 2008-11-21 | 2010-05-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Adamantyl benzamide compounds |
| TW201113032A (en) * | 2009-07-06 | 2011-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Slow-acting insulin preparations |
| WO2011003820A1 (de) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Hitze- und schüttelstabile insulinzubereitungen |
| CN103690958A (zh) | 2009-07-06 | 2014-04-02 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| DK2459171T3 (en) | 2009-07-31 | 2017-09-25 | Sanofi Aventis Deutschland | Long-acting insulin composition |
| KR20120089843A (ko) | 2009-07-31 | 2012-08-14 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린 링커 접합체를 포함한 프로드럭 |
| CN107308442B (zh) | 2009-11-13 | 2022-10-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 包含glp-1激动剂、胰岛素和甲硫氨酸的药物组合物 |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| AU2011202239C1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| LT2611458T (lt) | 2010-08-30 | 2016-12-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ave0010 panaudojimas gaminant vaistą, skirtą 2 tipo cukrinio diabeto gydymui |
| EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
| MX2013008005A (es) | 2011-01-20 | 2013-08-21 | Zealand Pharma As | Combinacion de analogos de glucagon acilados con analogos de insulina. |
| EP2670368A4 (en) | 2011-02-03 | 2015-04-15 | Pharmedica Ltd | NEW ORAL DISSOLUTION FILMS FOR INSULIN DELIVERY FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| CN102219851B (zh) | 2011-05-09 | 2012-05-30 | 甘李药业有限公司 | 甘精胰岛素结晶的制备方法 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| EP2741765B9 (fr) | 2011-08-10 | 2016-09-28 | Adocia | Solution injectable d'au moins une insuline basale |
| MX370264B (es) | 2011-08-29 | 2019-12-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2. |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| WO2013063292A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US10350139B2 (en) | 2011-10-25 | 2019-07-16 | Corning Incorporated | Pharmaceutical glass packaging assuring pharmaceutical sterility |
| CN104114155B (zh) | 2012-01-09 | 2019-02-15 | 阿道恰公司 | Ph为7并且至少包含pi为5.8至8.5之基础胰岛素和经取代共聚(氨基酸)的可注射溶液 |
| PL222975B1 (pl) | 2012-05-23 | 2016-09-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Analog insuliny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym działaniu terapeutycznym oraz zastosowanie analogu insuliny |
| US20130315891A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Matthew Charles | Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods |
| ES2625548T3 (es) | 2012-06-04 | 2017-07-19 | DiaMedica Therapeutics Inc. | Isoformas de glicosilación de la calicreína-1 tisular humana |
| US20150314003A2 (en) | 2012-08-09 | 2015-11-05 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer |
| FR3001896B1 (fr) | 2013-02-12 | 2015-07-03 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isolectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un polymere anionique hydrophobise |
| FR3001895B1 (fr) | 2013-02-12 | 2015-07-03 | Adocia | Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris en 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| NZ707160A (en) * | 2012-12-19 | 2016-08-26 | Wockhardt Ltd | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| UA117480C2 (uk) | 2013-04-03 | 2018-08-10 | Санофі | Лікування цукрового діабету за допомогою складу інсуліну тривалої дії |
| US9700485B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9839579B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-12 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9717648B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-08-01 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9713572B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-25 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9849066B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-26 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9707155B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9707153B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9717649B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-08-01 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9707154B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9603775B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-03-28 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9700486B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| EP3091995B1 (en) | 2014-01-09 | 2024-03-20 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
| BR112016013832A2 (pt) | 2014-01-09 | 2017-08-08 | Sanofi Sa | Uso de análogo e/ou derivado de insulina, formulação farmacêutica e processo para a preparação da mesma, kit e dispositivo médico |
| JP6735674B2 (ja) | 2014-01-09 | 2020-08-05 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤 |
| SI3229828T1 (sl) | 2014-12-12 | 2023-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija s fiksnim razmerjem inzulin glargin/liksisenatid |
| CN104688677B (zh) * | 2015-02-05 | 2018-02-09 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种稳定的甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| AR107560A1 (es) | 2016-02-24 | 2018-05-09 | Lilly Co Eli | Compuesto que disminuye la glucosa en la sangre |
| FR3052072A1 (fr) | 2016-06-07 | 2017-12-08 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| AU2017373651B2 (en) | 2016-12-05 | 2022-03-10 | Nuritas Limited | Compositions comprising peptide wkdeagkplvk |
| EP3329930A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-06 | Nuritas Limited | Pharmaceuctical compositions |
| JP2020510023A (ja) | 2017-03-09 | 2020-04-02 | ダイアメディカ， インコーポレイテッド | 組織カリクレイン１の剤形 |
| FR3070264A1 (fr) | 2017-08-24 | 2019-03-01 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris de 5,8 a 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| WO2019110625A1 (fr) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| FR3083089A1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-01-03 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| FR3083088B1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-10-02 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| WO2019110773A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| US20190216931A1 (en) | 2017-12-07 | 2019-07-18 | Adocia | Injectable ph 7 solution comprising at least one basal insulin having a pi from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals |
| TW201938190A (zh) | 2017-12-07 | 2019-10-01 | 法商阿道洽公司 | 包含至少一具有pi從5.8至8.5之基礎胰島素以及一帶有羧酸鹽電荷及疏水基之共聚胺基酸的ph 7之可注射溶液 |
| KR20210005630A (ko) * | 2018-04-16 | 2021-01-14 | 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 | 글루코스-반응성 인슐린 |
| WO2019243628A1 (fr) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Adocia | Composition injectable a ph 7 comprenant un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes et au moins une insuline basale presentant au moins un effet prandial et un effet basal |
| FR3084585B1 (fr) | 2018-08-03 | 2020-11-06 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes |
| US11566059B2 (en) | 2018-08-08 | 2023-01-31 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Long-acting insulin analogues and derivatives thereof |
| WO2020115334A1 (fr) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Adocia | Procede de preparation d'une composition stable sous forme d'une solution aqueuse injectable |
| US20200179489A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin which pi is from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino-acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals and a limited amount of m-cresol |
| KR20200080748A (ko) | 2018-12-27 | 2020-07-07 | 주식회사 폴루스 | 음이온 교환 크로마토그래피를 이용한 인슐린 전구체의 정제방법 |
| KR20200080747A (ko) | 2018-12-27 | 2020-07-07 | 주식회사 폴루스 | 인슐린 전구체의 인슐린 효소 전환용 조성물 및 이를 이용하여 인슐린 전구체를 인슐린으로 전환하는 방법 |
| KR20200082618A (ko) | 2018-12-31 | 2020-07-08 | 주식회사 폴루스 | 인슐린 과발현용 램프 태그 및 이를 이용한 인슐린의 제조방법 |
| WO2020245470A1 (fr) | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5, du liraglutide et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| TW202120536A (zh) | 2019-07-31 | 2021-06-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 鬆弛素(relaxin)類似物及其使用方法 |
| CN113105536B (zh) | 2020-09-11 | 2023-07-18 | 美药星（南京）制药有限公司 | 一种新甘精胰岛素原及其制备甘精胰岛素的方法 |
| CN114805610B (zh) * | 2022-06-23 | 2022-10-04 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种高表达甘精胰岛素前体的重组基因工程菌及其构建方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033127A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
| DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3327709A1 (de) * | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| DK113585D0 (da) * | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| AU612141B2 (en) * | 1987-02-25 | 1991-07-04 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
-
1988
- 1988-11-08 DE DE3837825A patent/DE3837825A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614539A patent/CA1339044C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-06 DE DE2000175022 patent/DE10075022I2/de active Active
- 1989-11-06 PH PH39464A patent/PH30695A/en unknown
- 1989-11-06 FI FI895259A patent/FI100185B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-11-06 AU AU44412/89A patent/AU621680B2/en not_active Expired
- 1989-11-06 EP EP89120462A patent/EP0368187B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-06 HU HU895678A patent/HU213018B/hu unknown
- 1989-11-06 AT AT89120462T patent/ATE93868T1/de active
- 1989-11-06 IL IL9222289A patent/IL92222A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-11-06 ES ES89120462T patent/ES2059676T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-06 DE DE89120462T patent/DE58905456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-06 NZ NZ231272A patent/NZ231272A/en unknown
- 1989-11-07 PT PT92220A patent/PT92220B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 DK DK198905547A patent/DK173196B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 IE IE357689A patent/IE63338B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-11-07 ZA ZA898456A patent/ZA898456B/xx unknown
- 1989-11-07 NO NO894424A patent/NO177963C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-08 JP JP1290935A patent/JP2680145B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-08 KR KR1019890016137A patent/KR0158197B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-12 US US08/304,593 patent/US5656722A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-17 HU HU95P/P00075P patent/HU210800A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-16 US US08/842,794 patent/US6100376A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-12 HK HK98105250A patent/HK1006171A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-26 LU LU90614C patent/LU90614I2/fr unknown
- 2000-09-20 NL NL300019C patent/NL300019I2/nl unknown
-
2001
- 2001-11-29 NO NO2001023C patent/NO2001023I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO177963B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av nye insulinderivater | |
| AU615760B2 (en) | Insulin analogues | |
| US4608364A (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
| EP2229406B1 (de) | Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil | |
| RU2176646C2 (ru) | Инсулин и его производные с повышенной способностью связывать цинк | |
| KR910700262A (ko) | 사람 인슐린 유사체 | |
| EP0140084B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Derivaten, deren B-Kette C-terminal verlängert ist, neue basisch modifizierte Insulin-Derivate, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| HU205172B (en) | Process for producing new insulin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP2229407A2 (de) | Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil | |
| DE102008003566A1 (de) | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil | |
| ES2268871T3 (es) | Nuevos analogos de insulina con una fijacion de zinc incrementada. | |
| DE102008025007A1 (de) | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil | |
| MXPA97005667A (en) | Insulin derivatives with zinc increment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Spc suppl protection certif: SPC/NO 2001023 Filing date: 20011129 Expiry date: 20141107 Spc suppl protection certif: SPC/NO 2001023 Filing date: 20011129 Expiry date: 20141107 |
|
| MK1K | Patent expired | ||
| SPCX | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 2001023; SPC: NO, EU1/00/134 Effective date: 20141107 |