NO176233B - Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform med regulert frigjörelse - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform med regulert frigjörelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO176233B NO176233B NO884947A NO884947A NO176233B NO 176233 B NO176233 B NO 176233B NO 884947 A NO884947 A NO 884947A NO 884947 A NO884947 A NO 884947A NO 176233 B NO176233 B NO 176233B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- granules
- diltiazem
- ethyl cellulose
- drug
- coating
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 37
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 67
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 62
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 58
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 35
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 33
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 28
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 15
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 15
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 10
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 10
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 alkaline earth metal stearate Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 claims description 4
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ZEVPQFLPQSBJBV-UHFFFAOYSA-N C(Cl)(Cl)Cl.C.C Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C.C ZEVPQFLPQSBJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002345 surface coating layer Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform med regulert frigjørelse.
Forskjellige teknikker for frigjørelse av legemidler over et langvarig tidsrom er frem til nå blitt kjent innen teknikkens stand. F.eks. beskrives det i europeisk patentpublikasjon nr. 149920 et farmasøytisk preparat med kontrollert absorpsjon som omfatter pellets med (i) en kjerne av diltiazem i forbindelse med en organisk syre og et smøre-middel, og (ii) en yttermembran som muliggjør frigjørelse av diltiazem i et vandig medium. Videre fremstilles en doseringsform av pinacidil ved hjelp av trinnene å belegge en pinacidil-holdig kjerne med en enterooppløselig polymer, slik som methacrylsyre/methylmethacrylat-copolymer, og så legge på laget som inneholder pinacidil på overflaten av kjernen belagt som ovenfor (Chemical Abstract, 102, 172661g (1985), japansk patentpublikasjon (ikke gransket) nr. 4120/1985).
Formålet ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform med regulert frigjørelse som er i stand til å kontrollere fri-gjørelsen av et medikament, dvs. å oppnå et terapeutisk effektivt blodnivå av medikamentet hurtig etter den orale administrering derav, og samtidig opprettholde slikt effektivt blodnivå over et langvarig tidsrom, ved enklere prosedyrer sammen-lignet med kjente fremgangsmåter.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveie-brakt en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform med regulert frigjørelse som er kjennetegnet ved at: (1) en vannoppløselig kjerne som inneholder diltiazem eller diltiazemhydroklorid, belegges med et indre dekklag bestående av ethylcellulose og et hydrofobt stoff, hvor det hydrofobe stoff er valgt fra talkum, jordalkalimetallstearat, titanoxyd, utfelt kalsiumcarbonat, sinkoxyd og kolloidal silika, og mengdeforholdet mellom ethylcellulose og det hydrofobe stoff ligger innenfor et område på 1:1 til 1:15 (basert på vekt) , og (2) produktet fra trinn (1) belegges med et ytre dekklag som inneholder diltiazem eller diltiazemhydroklorid.
Ved fremstillingen av doseringsformen med kontrollert frigjørelse kan det som kjernene som inneholder et medikament, anvendes en farmasøytisk aktiv forbindelse eller en blanding av en farmasøytisk aktiv forbindelse og slike eksipienser som fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler og anti-aggregeringsmidler. Kjernene anvendes fortrinnsvis i form av granuler eller små granuler med en partikkelstørr-else på 300 ym - 2000 ym, særlig 500 ym - 850 ym, i diameter. Selv om de hydrofobe kjerner er blitt brukt i noen kjente fremgangsmåter for retardering av frigjørelse av legemidler fra doseringsformen, er kjernene som her anvendes, ikke nødvendigvis hydrofobe, men • vannoppløselige
kjerner anvendes ved foreliggende oppfinnelse. Følgelig kan et stort antall eksipienser som omfatter fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler eller anti-aggregeringsmidler, og som er vanlig brukt på dette område, anvendes til fremstilling av kjernene ifølge foreliggende oppfinnelse. Fortynningsmidler som kan brukes i foreliggende oppfinnelse omfatter f.eks. saccharider, slik som sucrose, laktose eller mannitol, stivelse, krystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, kalsiumlaktat og dextrose. Bindemidler omfatter f.eks. polyvinylalkohol-polyacrylsyre, polymethacrylsyre, polyvinylpyrrolidon, glucose, sucrose, laktose, maltose, sorbitol, mannitol, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, makro-geler, gummi arabicum, gelatin, agar og stivelse. Videre anvendes fortrinnsvis talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat, kolloidal silika, stearinsyre, vokser, hydrogenert olje, polyethylenglycoler, natriumbenzoat, natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat som smøremidler eller anti-aggregeringsmidler.
De medikamentholdige kjerner som anvendes, kan
lett fremstilles i henhold til vanlige måter. F.eks. kan de medikamentholdige kjerner fremstilles ved å blande et medikament med et passende eksipiens eller eksipienser (dvs. fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler, etc.) og så granu-lere blandingen ved hjelp av våtekstrusjonsgranulerings-, trommelgranulerings- eller granuleringsmetoden med fluidisert lag, slik som beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. utgave, s. 1603-1632 (Mark Publishing Company, 1985).
Alternativt kan de medikamentholdige kjerner fremstilles i henhold til metoden med trommelgranulering, pannebelegning eller belegning med fluidisert lag, slik som beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. utgave, s. 1633-1643. F.eks. sprøytes en oppløsning av et bindemiddel i et oppløs-ningsmiddel (f.eks. vann, en lavere alkanol, slik som metha-nol, ethanol, propanol, isopropanol eller butanol, et lavere alkanon, slik som aceton eller methylethylketon, kloroform, diklormethan, diklorethan eller en blanding derav) på overflaten av inerte bærerpartikler, og under denne påsprøytingen tilsettes blandingen av et medikament og en eksipiens eller eksipienser, slik som fortynningsmidler eller smøremidler, gradvis, hvorved den medikamentholdige kjerne lett fåes. I sistnevnte tilfelle kan hvilke som helst partikler med 300 ym-1500 ym i diameter som lages av sucrose, laktose, stivelse, krystallinsk cellulose eller andre inerte materialer, anvendes som de inerte bærerpartikler.
Blant bestanddelene i det indre dekklag som skal dannes på overflaten av de medikamentholdige kjerner, bør ethylcellulose fortrinnsvis være vannuoppløselig ethylcellulose og ha et ethoxyinnhold på 40 - 55%, spesielt 43 - 51%, og en viskositet på 4 - 350 cP (målt i en 5 vekt/vekt% oppløsning i toluen/ethanol (4:1) ved 25°C).
På den annen side kan det anvendes en lang rekke materialer som er uoppløselige i vann og lett blandes med ethylcellulose, som det hydrofobe stoff.
Det hydrofobe stoff er talkum, jordalkalimetallstearat, slik som magnesiumstearat eller kalsiumstearat, titanoxyd, utfelt kalsiumcarbonat, sinkoxyd eller kolloidal silika. Blant disse er talkum og jordalkalimetallstearat foretrukket, spesielt er talkum svært foretrukket for anvendelse i oppfinnelsen. Disse hydrofobe stoffer er fortrinnsvis i form av små partikler med en diameter på 0,1 um - 100 um, spesielt 0,1 um - 20 pm. Ved fremstilling av det indre dekklag er det kvantitative forhold mellom ethylcellulose og det hydrofobe stoff som nevnt i området 1:1 - 1:15 (basert på vekt), spesielt 1:2 - 1:4 (basert på vekt).
Det indre dekklag kan dannes på overflaten av de medikamentholdige kjerner ved en vanlig belegningsmetode, slik som f.eks. metoden med belegning i fluidisert lag eller pannebelegning. Blandingen av ethylcellulose og det hydrofobe stoff som skal sprøytes på de medikamentholdige kjerner, kan anvendes enten i form av en oppløsning eller en suspensjon. Vann, en lavere alkanol og et lavere alkanon nevnt ovenfor, kloroformdimethan, diklorethan eller en blanding derav, er egnet som oppløsningsmiddel for belegningsoppløsningen eller -suspensjonen. Belegningsoppløsningen eller -suspensjonen bør fortrinnsvis inneholde 0,1 - 50%, spesielt 0,1 - 30 vekt%, spesielt 3 - 30%, helst 3-20 vekt% av belegningsmateri-alene (dvs. ethylcellulose og det hydrofobe stoff).
Selv om det foretrukne belegningsforhold [(vekt av ethylcellulose + hydrofobt stoff/vekt av den medikamentholdige kjerne) x 100] varierer avhengig av typen og innholdet av medikamenter, fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler eller anti-aggregeringsmidler som skal inkorporeres i kjernen, eller ønsket frigjørelsehastighet, er belegningsforholdet vanligvis i området 5 - 50%, spesielt 5 - 40% og helst 10 - 20%.
For å øke nøyaktigheten ved kontrollering av fri-gjørelsehastigheten av et medikament, kan om ønsket et midt-dekklag bestående av ethylcellulose alene eller et ethylcellulose og et vannoppløselig stoff, videre belegges på overflaten av det indre dekklag før belegningen med det ytre dekklag. Passende mengde ethylcellulose som skal anvendes som midt-dekklagene, er 0,1 - 10%, spesielt 1-5 vekt%, av mengden av kjernen belagt med det indre dekklag.
Det vannoppløselige stoff som kan anvendes for dette formål, omfatter sucrose, laktose, makrogol, mannitol og sorbitol.
På den annen side anvendes ethylcellulose henvist til ovenfor fortrinnsvis til midt-dekklaget. I tilfellet vann-oppløselig stoff anvendes sammen med ethylcellulose, er
som nevnt kvantitativt forhold mellom det vannoppløselige stoff og ethylcellulose 1:1 - 20:1 (basert på vekt). Belegningen med midt-dekklaget kan utføres på samme måte som belegningen med det indre dekklag, f.eks. ved hjelp av metodene med belegning med fluidisert lag eller pannebelegning. Midt-
dekklaget kan således lett fåes ved å sprøyte på overflaten av det indre dekklag en oppløsning av ethylcellulose eller en oppløsning av ethylcellulose og det vannoppløselige stoff i et oppløsningsmiddel (f.eks. en lavere alkanol, vann eller en blanding derav). Alternativt kan, når en blanding av ethylcellulose og det vannoppløselige stoff anvendes som midt-dekklaget, belegningen også utføres ved samtidig å sprøyte på en oppløsning av ethylcellulose og en oppløsning av det vann-oppløselige stoff.
Et medikament alene, eller dets blanding med en passende eksipiens eller eksipienser slik som fortynningesmidler, bindemidler, smøremidler og/eller anti-aggregeringsmidler, kan anvendes som det ytre dekklag. Hvilke som helst av de ovenfor omtalte fortynningsmidler, bindemidler, smøremidler eller anti-aggregeringsmidler kan anvendes. Mengden av medikamentet som skal inkorporeres i det ytre dekklag, kan regu-leres avhengig av det ønskede innledende plasmanivå av medikamentet. Generelt er imidlertid passende kvantitative forhold mellom medikamentet i kjernen og medikamentet i det ytre lag i området fra 1:1 til 20:1 (basert på vekt).
Det ytre dekklag kan fremstilles på en vanlig måte, f.eks. ved å sprøyte en belegningsoppløsning av medikamentet eller en belegningsoppløsning som inneholder medikamentet <p>g eksipiens(er) i henhold til metoden med belegning i fluidisert lag eller pannebelegningsmetoden henvist til tidligere. Alternativt kan belegningen utføres ved å sprøyte oppløs-ningen av medikamentet (eller oppløsningen som inneholder medikamentet og et smøremiddel og/eller et anti-aggregerings-middel) og oppløsningen av et bindemiddel på samtidig. Vann, en lavere alkanol, et lavere alkanon, kloroformdiklormethan, diklorethan eller en blanding derav anvendes fortrinnsvis som oppløsningsmiddel. Partikkelstørrelsen til doseringsformen med kontrollert frigjørelse som fremstilles som granuler ifølge foreliggende oppfinnelse, bør fortrinnsvis være i området 500 ym - 2500 ym, spesielt 700 ym - 2000 ym, i diameter.
Når doseringsformen med regulert frigjørelse fremstilt ifølge oppfinnelsen med flerlagsstrukturen administreres oralt til et varmblodig dyr, slik som mennesker, frigjøres medikamentet
som er inkorporert i de ytre dekklag hurtig fra disse. På
den annen side kontrolleres frigjørelsen og oppløsnings-hastigheten til medikamentet som er inkorporert i kjernene, fordi det indre dekklag som omgir kjernen retarderer pene-trasjonen eller diffusjonen av fordøyelsesvæsken inn i kjernene og frigjørelsen av medikamentet gjennom laget. Spesielt er doseringsformen som fremstilles, kjennetegnet
ved at det hydrofobe stoff som anvendes til å danne det en-hetlige indre dekklag, er innesluttet i ethylcellulose-matriks og forbedrer ugjennomtrengeligheten til ethylcellulose slik at det indre dekklag får vannpermeabilitet. Struk-turen til det indre dekklag forblir dessuten intakt når for-døyelsesvæsken trenger inn i kjernene gjennom dekklagene,
og tjener således til å frigjøre medikamentet gradvis ved
en konstant hastighet. Doseringsformen som fremstilles, utviser følgelig hurtig økning i blodkonsentrasjonen av medikamentet når den er administrert, og opprettholder samtidig det frie nivå til blodkonsentrasjonen av medikamentet over et forlenget tidsrom på grunn av den hurtige frigjør-else av medikamentet fra det ytre dekklag og også den kon-trollerte og langvarige frigjørelse av medikamentet fra kjernen.
Doseringsformen som fremstilles, utviser videre utmerket biologisk tilgjengelighet for medikamentet og er svært effektivt når det gjelder å redusere variasjonen i blodnivå for medikamentet, dvs. å minimalisere variasjonen mellom de høyeste og laveste blodkonsentrasjoner derav. Selv når det minimale terapeutiske effektive blodnivå av et medikament er nært opp til det toksiske blodnivå derav, kan doseringsformen som fremstilles, derfor anvendes til å utøve den terapeutiske effekt av slikt medikament samtidig som blodnivået derav holdes lavere enn det toksiske nivå.
Ifølge foreliggende oppfinnelse kan dessuten en doseringsform med regulert frigjørelse og med enhetlighet i innholdet av medikamentet lett fremstilles på en enkel måte ved å anvende et konvensjonelt apparat. Doseringsformen fremstilt ifølge oppfinnelsen er videre også fordelaktig ved at frigjørelse-hastigheten til medikamentet fra kjernen lett kan kontrolleres ved å endre det kvantitative forhold mellom ethylcellulose og det hydrofobe stoff som skal anvendes til de indre dekklag, eller endre belegningsforholdet til de indre dekklag.
Eksempel 1 ( granuler)
800 g av den inerte bærerpartikkel (sucrosekrystaller på 0,707-0,841 mm,, handelsnavn: "Non-pareil") tromles i sentri-fuge-fluidiseringsgranulatoren (heretter henvist til som CF-granulator). En blanding av 3200 g diltiazemhydroklorid og
2 67 g talkum spres ut på den inerte bærerpartikkelen litt
etter litt mens det sprøytes på 3520 g av en polyvinylpyrrolidon/80% ethanol-oppløsning (polyvinylpyrrolidoninnhold:
320 g) ved en hastighet på 15 ml/min.
De derved erholdte produkter lufttørkes ved 5 0°C og siktes så, hvorved det fåes ca. 4400 g av den medikament-holdige kjerne med partikkelstørrelse på 0,841-1,68 mm.
4388 g av den medikamentholdige kjerne erholdt under avsnitt (1) tromles i CF-granulatoren. En oppløsning av 133,2 g ethylcellulose (ethoxyinnhold: 48 - 49,5%, viskositet (målt ved 25°C når det gjelder en toluen/ethanol-oppløsning (4:1): 9-11 cP) og 525,6 g talkum i 2530 g av 80% ethanol sprøytes
på kjernene ved en hastighet på ca. 30 ml/min. Etter belegningen lufttørkes produktene ved 50°C og siktes så, hvorved det erholdes ca. 5000 granuler med partikkelstørrelse på 0,841-1,68 mm.
4907 g granuler erholdt under avsnitt (2) tromles i CF-granulatoren. En oppløsning av 77 g ethylcellulose (ethoxyinnhold og viskositet er de samme som angitt under avsnitt (2)) og 625,5 g sucrose i 1463 g 60% ethanol sprøytes på granulene ved en hastighet på ca. 30 ml/min. Etter belegningen lufttørkes produktene ved 5 0°C og siktes så, hvorved det fåes ca. 5500 g granuler med partikkelstørrelse på 0,841-1,68 mm. 5450,2 g granuler erholdt under avsnitt (3) tromles i CF-granulatoren. En oppløsning av 510 g diltiazemhydroklorid i 2040 g 60% ethanol sprøytes på granulene ved en hastighet på ca. 2 0 ml/min. Etter belegningen lufttørkes produktene ved 50 C og siktes så, hvorved det fåes ca. 5850 g granuler med partikkelstørrelse på 0,841-1,68 mm.
5837,5 g granuler erholdt under avsnitt (4) tromles i CF-granulatoren. En suspensjon av 450 g sucrose og 40 g talkum i 460 g 25% ethanol sprøytes på granulene ved en hastighet på ca. 25 ml/min. Etter belegningen lufttørkes produktene ved 50°C og siktes så, hvorved det fåes ca. 6200 g granuler med partikkelstørrelse på 0,841-1,68 mm.
Eksempel 2 ( granuler)
En oppløsning av 84 g ethylcellulose (ethoxyinnholdet og viskositeten er de samme som definert i eksempel l-(2)) i 1600 g 80% ethanol tilføres 4907 g granuler erholdt i eksempel l-(2) på samme måte som beskrevet i eksempel l-(3), hvorved det fåes ca. 4900 g granuler med partikkelstørrelse , på 0,841-1,68 mm. 4891,2 g granuler erholdt under avsnitt (1) tromles i CF-granulatoren. En oppløsning av 514,5 g diltiazemhydroklorid og 41,2 g ethylcellulose (ethoxyinnholdet og viskositeten er de samme som de angitt i eksempel l-(2)) i 3080 g 70% ethanol sprøytes på granulene ved en hastighet på ca. 25 ml/min. Etter belegningen lufttørkes produktene ved 30°C og siktes så, hvorved ca. 5300 g granuler med partikkelstørrelsen på 0,841-1,68 mm fåes.
875,8 g sucrose, 880 g 25% ethanol og 163,2 g talkum tilføres 5288 g granuler erholdt under avsnitt (2) på samme måte som beskrevet i eksempel l-(5), hvorved ca. 6200 g granuler med partikkelstørrelse på 0,841-1,68 mm fåes.
Eksempel 3 ( granuler)
4980 g granuler erholdt i eksempel 2-(l) tromles i CF-granulatoren. 349 g diltiazemhydroklorid tilsettes litt etter litt mens en oppløsning av 349 g sucrose i 25% ethanol sprøytes på granulene over en hastighet på ca. 2 0 ml/min. Etter belegningen lufttørkes produktene ved 50°C og siktes så, hvorved ca. 5450 g granuler med partikkelstørrelse på 0,841-1,68 mm fåes. Eksempel 4 ( granuler) (1) Indre dekklag
658,8 g ethylcellulose (ethoxyinnholdet og viskositeten er de samme som angitt i eksempel l-(2)), 658,8 g talkum og 6000 g 80% ethanol tilsettes til 4388 g av den medikament-holdige kjerne erholdt i eksempel 1-(1) på samme måte som beskrevet i eksempel l-(2), hvorved ca. 5600 g granuler med partikkelstørrelse 0,841-1,68 mm fåes.
(2) Ytre dekklag
547 g granuler erholdt ifølge avsnitt (1) tromles i CF-granulatoren. En oppløsning av 350 g diltiazemhydroklorid i 1400 g 25% ethanol sprøytes på granulene ved en hastighet på ca. 30 ml/min. Etter belegningen lufttørkes produktene ved 50°C og siktes så, hvorved ca. 5780 g granuler med par-tikkelstørrelse på 0,841-1,68 mm fåes.
(3) Overflate-dekklag
459 g sucrose, 34 g talkum og 60 g 25% ethanol tilsettes til 5712 g granuler erholdt ifølge avsnitt (2) på samme måte som beskrevet i eksempel l-(5), hvorved ca. 6000 g granuler med partikkelstørrelse 0,841-1,68 mm fåes.
Eksempler 5- 7 ( granuler)
Det indre dekklag, det ytre dekklag og overflate-dekklaget dannes etter hverandre på 4388 g av de medikament-holdige kjerner erholdt ifølge eksempel 1-(1) på samme måte som beskrevet i eksempel 4, bortsett fra at bestanddelene vist i den følgende tabell 1 anvendes til det indre dekklag. Ca. 6000 g granuler med partikkelstørrelse 0,841-1,68 mm fåes.
Eksempler 8- 11 ( granuler)
(1) Indre dekklag.
Det indre dekklag anbringes på 43 88 g av de medikament-holdige kjerner erholdt ifølge eksempel 1-(1) på den samme måte som beskrevet i eksempel l-(2), bortsett fra at bestanddelene vist i tabell 2 nedenunder anvendes til det indre dekklag. Granuler med partikkelstørrelse 0,841-1,68 mm fåes.
(2) Ytre dekklag
Granuler erholdt ifølge avsnitt (1) og diltiazemhydroklorid behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 4-(2), bortsett fra at bestanddelene vist i tabell 3 anvendes til det ytre dekklag. Granuler med partikkelstørrelse på 0,841--1,68 mm fåes. Utbyttene av granulene er vist i tabell 3.
Eksempler 12 - 13 ( granuler)
(1) Indre dekklag
Det indre dekklag anbringes på 43 88 g av de medikament-holdige kjerner erholdt ifølge eksempel 1-(1) på den samme måte som beskrevet i eksempel l-(2), bortsett fra at magnesiumstearat i en mengde vist i tabell 4 nedenunder anvendes i stedet for talkum.
(2) Ytre dekklag
Granuler erholdt ifølge avsnitt (1) og diltiazemhydroklorid behandles på samme måte som beskrevet i eksempel 4-(2). Granulene med partikkelstørrelse 0,841-1,68 mm fåes. Mengden av bestanddel som anvendes og utbyttene av granulene er vist i tabell 5.
Eksempel 14 ( kapsler)
Granuler erholdt ifølge eksempel 1 fylles i harde kapsler nr. 3, hvorved man får kapslene inneholdende 100 mg diltiazemhydroklorid i hver kapsel.
Eksempel 15 ( kapsler)
Granuler erholdt i eksempel 2 fylles i harde kapsler nr. 3, hvorved man får kapslene inneholdende 100 mg diltiazemhydroklorid i hver kapsel.
Eksempler 16 - 20 ( granuler)
Det indre dekklag, ytre dekklag og overflate-dekklaget dannes etter hverandre på de medikament-holdige kjerner erholdt ifølge eksempel 1-(1) på samme måte som beskrevet i eksempel l-(2) - (5), bortsett, fra at et hydrofobt stoff vist i tabell 6 anvendes til det indre dekklag i stedet for talkum.
Granuler med partikkelstørrelse 0,841-1,68 mm fåes.
Eksempler 21 - 24 ( granuler)
Det indre dekklag, det ytre dekklag og -overflate-dekklaget dannes etter hverandre på de medikament-holdige kjerner erholdt ifølge eksempel 1-(1) på samme måte som beskrevet i eksempel l-(2) - (5), bortsett fra at et vannoppløselig materi-ale vist i tabell 7 anvendes til midt-dekklaget i stedet for sucrose. Granuler med partikkelstørrelse 0,841-1,68 mm fåes.
Forsøk 1 ( oppløsningstest)
Virkningen av det kvantitative forhold mellom ethylcellulose og et hydrofobt stoff i det indre dekklag på opp-løsningshastigheten til medikamentet undersøkes ved å anvende granulene ifølge eksemplene 4-7.
Prøve anvendt
1: Granuler erholdt ifølge eksempel 4-(3)
2: Granuler erholdt ifølge eksempel 5
3: Granuler erholdt ifølge eksempel 6
4: Granuler erholdt ifølge eksempel 4
Testmetode
Oppløsningstest ble utført i henhold til den andre oppløsningstestmetode (røremetode) angitt i The Pharmacopoeia of Japan, 10. utgave ved å tilsette hver prøve av granulene (diltiazemhydroklorid-mengde: 100 mg) til 900 ml destillert vann under omrøring ved 100 rpm og 37°C. 10 ml av oppløs-ningen ble samlet opp med mellomrom og oppløsningsprosenten til medikamentet (diltiazemhydroklorid) ble beregnet basert på absorbansen til prøveoppløsningen målt ved 285 nm.
Resultater
Resultatene er vist i figur 1. Kurvene A, B, C og D
i figur 1 viser endringer med tiden i oppløsningsprosentene til medikamentet (diltiazemhydroklorid) fra granulene ifølge henholdsvis eksempel 4, 5, 6 og 7. Gjennom disse resultatene er det vist at forskjellige oppløsningsmønstere for medikamentet er tilgjengelig ved å regulere det kvantitative forhold mellom ethylcellulose og talkum i et område på 1:1 til 1:15.
Forsøk 2 ( oppløsningstest)
Virkningen av belegningsmengden i det indre dekklag på oppløsningshastigheten til medikamentet undersøkes i henhold til testmetoden beskrevet i forsøk 1 under anvendelse av granulene ifølge eksemplene 8-11.
Prøver
1: Granuler erholdt ifølge eksempel 8
2: Granuler erholdt ifølge eksempel 9
3: Granuler erholdt ifølge eksempel 10
4: Granuler erholdt ifølge eksempel 11
Resultater
Resultatene er vist i figur 2. Kurvene E, F, G og H i figur 2 viser endringer med tiden i oppløsningsprosenten til medikamentet og granulene ifølge henholdsvis eksempel 8, 9, 10 og 11. Gjennom disse resultatene er det vist at oppløs-ningsmønstrene til medikamentet også kan kontrolleres ved å regulere belegningsmengdene i det indre dekklag.
Forsøk 3 ( oppløsningstest)
Oppløsningsprosentene til medikamentet fra doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse undersøkes i henhold til testmetoden beskrevet i forsøk 1 ved å anvende kapslene erholdt ifølge eksemplene 14 og 15.
Resultater
Resultatene er vist i figur 3. Kurvene I og J i figur
3 viser endringer med tiden i oppløsningsprosenten til medikamentet fra kapslene ifølge henholdsvis eksempel 14 og 15. Av disse resultatene er det klart at oppløsningshastigheten til doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse kontrolleres godt over et langvarig tidsrom.
Forsøk 4 ( oppløsningstest)
Oppløsningstestene av granulene erholdt ifølge eksempel 12 og 13 utføres i henhold til testmetoden beskrevet i forsøk 1.
Resultater
Oppløsningsprosentene til medikamentet er vist i tabell 8.
Forsøk 5 ( måling av plasmanivå)
En kapsel erholdt ifølge eksempel 15 (diltiazemhydroklorid-mengde: 100 mg) administreres oralt sammen med 100 ml vann til friske frivillige (voksne av hannkjønn, kroppsvekt: 55 - 68 kg). Blodprøver tas ved visse mellomrom, venen i underarm, og så ble det erholdt plasmaprøver fra disse ved sentrifugering. Konsentrasjonene av medikamentet (diltiazemhydroklorid) i plasma bestemmes ved å anvende "high perform-ance liquid chromatography".
Resultater
Resultatene er vist i figur 4. I denne figuren viser kurven plasmanivåene av medikamentet (diltiazemhydroklorid). Av disse resultatene fremgår det at doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse gir en langvarig plasmaprofil for . medikamentet med et passende innledende plasmanivå derav.
Kort beskrivelse av tegninger
Figurene 1, 2 og 3 viser kurver for oppløsningsprosent i forhold til tid for granuler (eller kapsler) ifølge henholdsvis eksemplene -4-7, eksemplene 8 - 11 og eksemplene 14 - 15. Figur 4 viser kurver for plasmanivåer i forhold til tid etter oral administrering av kapsel ifølge eksempel 15.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform med regulert frigjørelse,
karakterisert ved at:
(1) en vannoppløselig kjerne som inneholder diltiazem eller diltiazemhydroklorid, belegges med et indre dekklag bestående av ethylcellulose og et hydrofobt stoff, hvor det hydrofobe stoff er valgt fra talkum, jordalkalimetallstearat, titanoxyd, utfelt kalsiumcarbonat, sinkoxyd og kolloidal silika, og mengdeforholdet mellom ethylcellulose og det hydrofobe stoff ligger innenfor et område på 1:1 til 1:15 (basert på vekt) , og
(2) produktet fra trinn (1) belegges med et ytre dekklag som inneholder diltiazem eller diltiazemhydroklorid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter trinnet med å belegge granulene fra trinn (1) med et midt-dekklag bestående av ethylcellulose alene eller en blanding av ethylcellulose og et vannoppløselig stoff, valgt fra sucrose, laktose, makrogol, mannitol og sorbitol, og med et mengdefor-hold mellom det vannoppløselige stoff og ethylcellulose som ligger innenfor et område på 1:1 til 20:1 (basert på vekt), før belegningen med det ytre dekklag.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det kvantitative forhold mellom diltiazemet eller diltiazemhydrokloridet som er inkorporert i kjernen og diltiazemet eller diltiazemhydrokloridet som er inkorporert i det ytre dekklag, er innenfor området 1:1 til 20:1 (basert på vekt).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at partikkelstørrelsen til kjernen som inneholder diltiazem eller diltiazemhydroklorid, er i området 300 pm til 2000 pm i diameter, beleggforholdet [(vekt av ethylcellulose + hydrofobt stoff/vekt av den medikamentholdige kjerne) x 100] til det indre dekklag er i området 5-50 %, og ethylcellulosemengden som skal brukes i midt-dekklaget, er i området 0,1 til 10 % av mengden av kjernen belagt med det indre dekklag.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at doseringsformen er granuler med en partikkelstørrelse på 500 pm til 2500 pm i diameter.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de forut-gående krav,
karakterisert ved at det hydrofobe stoff er talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat, titanoxyd, utfelt kalsiumcarbonat, sinkoxyd eller kolloidal silika.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de forut-gående krav,
karakterisert ved at diltiazemet er i form av hydrokloridsaltet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28118987 | 1987-11-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884947D0 NO884947D0 (no) | 1988-11-04 |
| NO884947L NO884947L (no) | 1989-05-08 |
| NO176233B true NO176233B (no) | 1994-11-21 |
| NO176233C NO176233C (no) | 1995-03-01 |
Family
ID=17635585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884947A NO176233C (no) | 1987-11-06 | 1988-11-04 | Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform med regulert frigjörelse |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963365A (no) |
| EP (1) | EP0315414B1 (no) |
| KR (1) | KR940002655B1 (no) |
| CN (1) | CN1035099C (no) |
| AT (1) | ATE68343T1 (no) |
| AU (1) | AU610275B2 (no) |
| BG (1) | BG60638B1 (no) |
| CA (1) | CA1331565C (no) |
| DE (1) | DE3865631D1 (no) |
| DK (1) | DK175249B1 (no) |
| ES (1) | ES2027013T3 (no) |
| FI (1) | FI96273C (no) |
| FR (1) | FR2622799B1 (no) |
| GR (1) | GR3002915T3 (no) |
| HK (1) | HK44593A (no) |
| HU (1) | HU201468B (no) |
| IE (1) | IE60785B1 (no) |
| IL (1) | IL88083A (no) |
| NO (1) | NO176233C (no) |
| PH (1) | PH25905A (no) |
| PT (1) | PT88945B (no) |
| RU (1) | RU1816213C (no) |
| SG (1) | SG15493G (no) |
| ZA (1) | ZA888147B (no) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169642A (en) * | 1988-06-24 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units |
| US5268182A (en) * | 1988-06-24 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Sustained-release drug dosage units of terazosin |
| ES2044246T3 (es) * | 1989-02-11 | 1994-01-01 | Bayer Ag | Medicamentos con liberacion controlada del producto activo. |
| US5258186A (en) * | 1989-03-10 | 1993-11-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug release controlling coating material for long acting formulations |
| WO1990011074A1 (en) * | 1989-03-22 | 1990-10-04 | Pang Peter K T | Parathyroid hypertensive factor |
| US5886012A (en) * | 1989-03-22 | 1999-03-23 | Peter K. T. Pang | Method of treatment for disease associated with excessive PHF using combination therapy involving exogenous calcium and calcium channel blockers |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| DK0585355T3 (da) * | 1991-05-20 | 1995-06-06 | Tanabe Seiyaku Co | Flerlagspræparat med reguleret frigivelse |
| ZA923474B (en) * | 1991-05-20 | 1993-01-27 | Marion Merrell Dow Inc | Diltiazem formulation |
| US5286497A (en) * | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| US5252337A (en) * | 1991-06-25 | 1993-10-12 | Eurand America, Inc. | Controlled release calcium channel blocker microcapsules |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
| US5492700A (en) * | 1991-11-26 | 1996-02-20 | Warner-Lambert Company | Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form |
| DE69327745T2 (de) * | 1992-05-29 | 2000-09-21 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Tablette zur langsamen Freisetzung von Natriumvalproat |
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US5447729A (en) * | 1994-04-07 | 1995-09-05 | Pharmavene, Inc. | Multilamellar drug delivery systems |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| US5830503A (en) * | 1996-06-21 | 1998-11-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Enteric coated diltiazem once-a-day formulation |
| TW477708B (en) * | 1996-09-13 | 2002-03-01 | Shionogi & Amp Co | Use of the thermal change to produce a substained release preparations and a process for their production |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| KR100396171B1 (ko) * | 1998-08-10 | 2003-08-27 | 아사히 가세이 가부시키가이샤 | 염산 파수딜의 경구 서방성 제제 |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| US6946146B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-09-20 | Nostrum Pharmaceuticals Inc. | Coating for a sustained release pharmaceutical composition |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
| CN1296046C (zh) * | 2003-12-23 | 2007-01-24 | 广州市医药工业研究所 | 盐酸地尔硫䓬控释胶囊剂及其制备方法 |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007092717A1 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Fmc Corporation | Latex or pseudolatex compositions coatings and coating processes |
| EP2007360B1 (en) | 2006-04-03 | 2014-11-26 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US8927010B2 (en) * | 2011-03-23 | 2015-01-06 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9283214B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-15 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US8916588B2 (en) * | 2011-03-23 | 2014-12-23 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9498447B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-11-22 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9603809B2 (en) | 2011-03-23 | 2017-03-28 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10292937B2 (en) * | 2011-03-23 | 2019-05-21 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US10905652B2 (en) | 2011-03-23 | 2021-02-02 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US9119809B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-09-01 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| US11241391B2 (en) | 2011-03-23 | 2022-02-08 | Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. | Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| EP2529731A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-05 | Nitto Denko Corporation | Particulate preparation and method for producing the same |
| FR2996418B1 (fr) * | 2012-10-09 | 2015-05-29 | Seppic Sa | Compositions alimentaires comprenant des capsules obtenues par coacervation ne mettant pas en œuvre de reticulant toxique |
| WO2014078435A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1172087A (fr) * | 1956-01-25 | 1959-02-05 | Bellon Labor Sa Roger | Perfectionnements concernant l'enrobage de préparations à effet retardé et à effet soutenu |
| US2921883A (en) * | 1957-05-03 | 1960-01-19 | Smith Kline French Lab | Novel coating material for medicaments |
| US2928770A (en) * | 1958-11-28 | 1960-03-15 | Frank M Bardani | Sustained action pill |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| IT1153487B (it) * | 1982-04-15 | 1987-01-14 | Prophin Lab Spa | Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli |
| US4390406A (en) * | 1982-07-23 | 1983-06-28 | Allied Corporation | Replaceable outer junction double junction reference electrode |
| JPS604120A (ja) * | 1983-06-22 | 1985-01-10 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型ピナシジル製剤 |
| IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| DE3403329A1 (de) * | 1984-02-01 | 1985-08-01 | Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe | Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe |
| IT1206166B (it) * | 1984-07-26 | 1989-04-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione |
| US4851228A (en) * | 1984-06-20 | 1989-07-25 | Merck & Co., Inc. | Multiparticulate controlled porosity osmotic |
| US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
| JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
| US4842867A (en) * | 1986-05-09 | 1989-06-27 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery of doxylamine |
| US4795644A (en) * | 1987-08-03 | 1989-01-03 | Merck & Co., Inc. | Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins |
-
1988
- 1988-10-19 IL IL88083A patent/IL88083A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-26 IE IE324688A patent/IE60785B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-31 ZA ZA888147A patent/ZA888147B/xx unknown
- 1988-11-01 DE DE8888310271T patent/DE3865631D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 ES ES198888310271T patent/ES2027013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-01 AT AT88310271T patent/ATE68343T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-01 EP EP88310271A patent/EP0315414B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 CA CA000582132A patent/CA1331565C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 BG BG85941A patent/BG60638B1/bg unknown
- 1988-11-04 FR FR888814466A patent/FR2622799B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 HU HU885710A patent/HU201468B/hu unknown
- 1988-11-04 RU SU884356826A patent/RU1816213C/ru active
- 1988-11-04 DK DK198806180A patent/DK175249B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 NO NO884947A patent/NO176233C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 FI FI885101A patent/FI96273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 AU AU24727/88A patent/AU610275B2/en not_active Expired
- 1988-11-04 PT PT88945A patent/PT88945B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 US US07/267,085 patent/US4963365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 PH PH3772A patent/PH25905A/en unknown
- 1988-11-05 CN CN88107687A patent/CN1035099C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-05 KR KR1019880014528A patent/KR940002655B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-17 GR GR91401439T patent/GR3002915T3/el unknown
-
1993
- 1993-02-11 SG SG154/93A patent/SG15493G/en unknown
- 1993-05-06 HK HK445/93A patent/HK44593A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176233B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform med regulert frigjörelse | |
| JP4703471B2 (ja) | エチルセルローズ水性分散液で被覆した放出制御製剤 | |
| EP3137060B1 (en) | Extended release suspension compositions | |
| US4772475A (en) | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation | |
| US5968554A (en) | Sustained release pharmaceutical preparation | |
| US4871549A (en) | Time-controlled explosion systems and processes for preparing the same | |
| JP2558396B2 (ja) | 放出制御型製剤 | |
| US4839177A (en) | System for the controlled-rate release of active substances | |
| EP0386440B1 (de) | Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe | |
| RU2095054C1 (ru) | Твердая лекарственная форма для орального введения | |
| EP1110553B1 (en) | Sustained release oral preparations of fasudil hydrochloride | |
| IE61223B1 (en) | Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a pharmaceutically acceptable active agent having improved core membrane adhesion properties | |
| US5849330A (en) | Controlled release pharmaceutical | |
| US6468560B2 (en) | Controlled release dosage form of [R-(Z)]-α-(methoxyimino)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3yl) acetonitrile monohydrochloride | |
| WO2004012699A2 (en) | Modified release composition comprising coated micro matrix particles containing the high soluble active ingredient and a release controlling agent | |
| RU2311906C2 (ru) | Композиция препарата замедленного высвобождения для высвобождения ингибитора секреции кислоты в желудке и способ ее получения | |
| JPH07552B2 (ja) | 持効性製剤 | |
| AU724086B2 (en) | Controlled release dosage form of (R-(Z))-alpha- (methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) acetonitrile monohydrochloride | |
| IE64705B1 (en) | Oral formulation of buspirone and salts thereof | |
| US20120064164A1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions | |
| JP2005097126A (ja) | 経口投与用ジルチアゼム製剤 | |
| MXPA99002404A (en) | Controlled release dosage form of [r-(z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2. 2]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |