NO175513B - Fremgangsmåte for fremstilling av formlegemer av pellets - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av formlegemer av pellets.

På området for perorale depotformer inntar retarderte virkestoffholdige pellets en betydelig stilling. Vanligvis fylles disse pellets på gelatinkapsler som pasienten inntar uåpnet. En stor ulempe ved denne applikasjonsform er at en fleksibel dosering av det retarderte legemiddel bare er mulig i et helt antall ganger av kapselens enhetsdose. Delmengder av legemidlet, dvs. en på forhånd bestemt og reproduserbar dose, kan ikke tas av pasienten under kontrollerte betingelser. Den sikre oppbevaring av resten av legemidlet kan ikke garanteres.

Av sikkerhetsgrunner er dessuten flere kapseltyper forsynt med en sikkerhetsforsegling som fører til at kapslene ødelegges ved åpning.

Mange pasienter finner det utpreget ubehagelig å svelge ned et legemiddel i den kommersielle gelatinkapselform fordi kapselen føles som et fremmedlegeme. Denne følelse kan være så utpreget at svelgemekanismen fullstendig lammes.

I slike tilfeller ville det være fordelaktig å kunne løse kapselen i litt vann og så svelge de derved frigjorte pellets som "vandige suspensjoner". Som kjent løser kommersielle gelatinkapsler seg ikke opp i vann ved romtemperatur.

Det er også kjent på fagområdet at pellets ikke kan presses til tabletter. Det nødvendig høye press som i så fall måtte benyttes, fører i det minste delvis til en ødeleggelse av pellet-legemet slik at forholdene ved virkestoff-fri-gjøringen endres i ugunstig retning. Bestrebelser på å utvikle en pellet som motstår de nødvendige høye trykk ved tablett-pressingen, er forbundet med drastiske begrensninger i utvalget av overtrekksmaterialer og pellet-størrelse (sml. DE-OS 23 36 218).

Foreliggende oppfinnelse har hatt til oppgave å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av formlegemer av pellets, som ikke i løpet av fremstillingen fordrer anvendelse av de høye presstrykk som vanligvis trengs ved tablett-pressing.

Det har dessuten vært en oppgave å foreslå en fremgangsmåte for fremstilling av galenisk tablettform som tillater oppdeling én eller flere ganger under bibehold av de karakteristiske egenskaper, som f.eks. retard-virkning.

En ytterligere oppgave-har bestått i å foreslå en fremgangsmåte for fremstilling av en galenisk pelletform som brytes ned i et vandig miljø og frigjør de enkelte pellets i løpet av et akseptabelt tidsrom.

I henhold til foreliggende oppfinnelse løses oppgaven ved en fremgangsmåte hvor pellets innleires i en smeltbar (sinterbar) matriks, hvor formlegemet eventuelt kan ha inn-retninger, f.eks. innhakk, for bedre oppdeling.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et formlegeme av pellets med retardert kontrollert virkestoff-frigjøring i en smeltbar matriks av et farmakologisk akseptabelt, vannløslig eller vann-emulgerbart bindemiddel med smeltepunkt under 100°C, som omfatter sukkeralkoholer eller deres estere med næringsmiddelsyrer, fettsyrer eller deres mono- eller diglycerider, sakkarider eller polyetylenglykoler eller blandinger av de nevnte stoffer.

Fremgangsmåten karakteriseres ved at enten

a) pellets fylles i former og deretter støpes ut med det smeltede bindemiddel,

eller

b) pelletene omhyllet med bindemiddel, fylles i former og deretter gis en kortvarig oppvarming,

eller

c) pelletene blandet med bindemiddel, fylles i former og deretter gis en kortvarig oppvarming,

eller

d) peiletene fylles sammen med bindemidlet og et drivmiddel i former og gis en kortvarig oppvarming,

idet bindemidlet anvendes i en mengde på 5 - 50 vekt-% basert på mengden av pellets.

Begrepet smeltbar eller sinterbar matriks står for en matriks som fastner under fremstillingen enten ved stivning av en smelte eller ved sintring (kortvarig oppvarming) av et pulverformet materiale.

Ved begrepet formlegeme skal det i henhold til oppfinnelsen ikke bare forstås tablett- eller kapsel-lignende former, men alle utførelser som danner en form og egner seg for oral applikasjon.

For formlegemet fremstilt i henhold til oppfinnelsen stilles ingen begrensende krav til stabiliteten av pellet-innkapslingen eller til pellet-størrelsen. Som pellets er alle produkter fremstillet etter kjente drasjerings- resp. over-trekks-metoder egnet. Til disse regnes uretarderte (dvs. direkte oppløselige), pellets med mavesaft-resistent overtrekk og retardpellets. Matriksen består av bindemidler og eventuelt tilsetningsstoffer av de typer som vanligvis finner anvendelse innen den galeniske teknikk. Bindemidlet bør være vannløselig eller i det minste emulgerbart i vann, eventuelt i avhengighet av pH-verdien, og fortrinnsvis oppvise et smeltepunkt på under 100°C.

Foretrukne bindemidler er sukkeralkoholer, som f.eks. manitt, xylitt og sorbitt samt deres estere med næringsmiddelsyrer, så som vinsyre, sitronsyre, eplesyre, melkesyre; fettsyrer og deres mono- eller diglycerider, sukkerblandinger, f.eks. mono- eller disakkarider, eller glukosesirup, mono-eller diglycerider og deres derivater, eller blandinger av de nevnte stoffer.

Som hjelpestoffer med høyt smeltepunkt anvendes fortrinnsvis evtektiske blandinger med et smeltepunkt på mindre enn 100°C.

Et egnet bindemiddel for en smeltbar matriks er en blanding av sukker, melkesukker, sorbitt, stivelsessirup og vann som i litteraturen også omtales som "Basic Mix". Dette er en glassaktig masse med et mykningspunkt på 55-90°C og en residualvann-mengde på ca. 0,5-2%.

Spesielt foretrukne bindemidler er polyetylenglykoler som for eksempel Polywachs 1500, Polywachs 6000 eller Polywachs 20.000, som har et stivnepunkt på mellom 25 og 60°C.

Formlegemer fremstilt i henhold til oppfinnelsen som inneholder polyetylenglykoler som bindemiddel, utgjør en foretrukket utførelsesform, idet formlegemet raskt faller sammen i et vandig miljø og disse pellets kan lett svelges som en slags "vandig suspensjon".

Et ytterligere kriterium for valget av bindemiddel er at det er forlikelig med det retarderte polymer-overtrekk på pelleten.

I mer detalj kan fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen gjennomføres som følger: a) Pellets som fremstilles etter metoder kjent fra litteraturen, og som er forsynt med et retarderende overtrekk, fylles i egnede former, hvoretter formen overhelles med en tilstrekkelig mengde av det smeltede bindemiddel. Mengden av anvendt bindemiddel, eventuelt tilsatt galeniske tilsetningsstoffer, utgjør mellom 5 og 50 vektprosent, fortrinnsvis 10-25 vektprosent, beregnet på basis av mengden av pellets. Etter avkjøling tas de ferdige formlegemer ut av formen og konfeksjoneres. For å forenkle uttaket kan formen på forhånd påføres et glattemiddel. Egnede former er slike som muliggjør enkelt uttak av det avkjølte formlegemet.

b) Etter en annen utførelsesform i henhold til oppfinnelsen, påføres bindemidlet i egnet tykkelse på de allerede retarderte

pellets. Dette kan eksempelvis foregå etter en drasjerings-metode. Tykkelsen av bindemiddelskiktet avhenger i det vesentlige av pellet-størrelsen og kan fastslås gjennom enkle forsøk. Mengden anvendt bindemiddel ligger i alminnelighet mellom 5 og 50 vektprosent, fortrinnsvis mellom 10 og 25 vektprosent, beregnet på basis av pelletmengden.

Bindemiddelovertrukne pellets fylles i former og forbindes med hverandre ved kortvarig oppvarming, hvorved bindemidlet en kort stund smelter, i det minste på overflaten. Den nødvendige varme for smeltingen av bindemidlet kan til-føres via formen ved passende utformede former som dessuten eventuelt også er forsynt med avkjølingsanordninger. Om temperaturtilførsel ikke er mulig gjennom formen, kan den nødvendige energi for den kortvarige smelting tilføres "utenfra", eksempelvis ved mikrobølgebestråling eller i en varmeinnretning som f.eks. en enkel ovn. Det dreier seg i det vesentlige om å sikre at retardskiktet for de enkelte pellets ikke skades ved overopphetning.

c) Etter en annen utførelsesform i henhold til oppfinnelsen blandes de retarderte pellets sammen med bindemidlet og fylles

over i en form. Den videre bearbeidning skjer som beskrevet under b).

d) Ved en ytterligere utførelsesform i henhold til oppfinnelsen blir de ellers retarderte pellets anbrakt sammen med

bindemidlet i en form. Ved oppvarming blir bindemidlet jevnt fordelt mellom pelletene ved utvikling av et drivmiddel slik at det ønskede formlegeme oppstår etter avkjølingen. Som drivmiddel egner seg forbindelser som er farmakologisk akseptable og har et dekomponeringspunkt i området for binde-midlets smeltepunkt. Dessuten er lavtkokende oppløsnings-midler, som f.eks. hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, perhalogenerte hydrokarboner og alkoholer egnet som drivmiddel dersom disse er forlikelige med det retarderende overtrekk. Ved spesielt utformede former kan en inert gass, f.eks. press-luft, nitrogen, finne anvendelse som drivmiddel.

Ved oppvarming (sintring) av formlegemet, spesielt ved de beskrevne fremgangsmåter b) og c), skjer det som følge av mykningen av pelletmassen en liten volumkontraksjon. For å forhindre sprekker og for å oppnå et enhetlig utseende, er det en fordel å utsette det fremdeles varme formlegemet for et lite trykk for å understøtte den ønskede forming. Herunder må de anvendte trykk selvsagt være så lave at pelletene, spesielt retarderingen av disse, ikke kan skades. Ved en egnet utforming av formene er det tilstrekkelig at formene skakes kortvarig for å oppnå en sammenpakning.

I en spesiell utførelsesform av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, benyttes dyptrukne folier av kunststoff med passende utforminger for formlegemet (med eventuell ytterligere utforminger for dannelse av delehakket).

Fyllingen av foliene og fremstillingen av formlegemene foregår etter en av de fremgangsmåter som er beskrevet under a-d, idet folien samtidig benyttes som form. Etter avkjøling av formlegemene forsegles folien med aluminiumfolie. Ved bruk trykkes formlegemet ut gjennom aluminiumfolien.

Et formlegeme fremstillet etter fremgangsmåtene b, c eller d, kan alt etter mengden av det anvendte bindemiddel, oppvise en ujevn overflate. Dette har imidlertid ingen inn-flytelse på virkestoff-frigjøringsforholdene.

Formlegemer fremstillet etter fremgangsmåte b oppviser en porøs indre struktur. Forbindelsen mellom de enkelte pellets består kun i de respektive berøringspunkter. Slike formlegemer har derfor gunstigere sønderdelingsegenskaper, ved at vann eller de tilsvarende fordøyelsesvæsker trenger hurtigere inn og kan oppløse bindemidlet.

Når det ønskes, kan det oppnås en jevn overflate ved hjelp av et ytterligere overtrekk av bindemiddel eller en lakkering av formlegemet.

I en spesiell utførelsesform for fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen kan formlegemene dessuten overtrekkes med en mavesaft-resistent eller retarderende lakkering.

I en spesiell utførelsesform kan det også benyttes mavesaft-resistente bindemidler slik at pellet-frigjøringen først skjer ved passasje gjennom tarmen.

Anordninger for oppdeling av formlegemet, f.eks. ved delehakk kan innføres ved tilsvarende utformede former eller foretas etterpå med et oppvarmet verktøy eller i det fremdeles myke, dvs. ikke avkjølte formlegeme, ved bearbeidning med et passende utformet verktøy.

En vesentlig fordel ved formlegemer av pellets fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er at det ikke skjer noen mekanisk beskadigelse av de enkelte pellets. Herved bibeholdes de retarderende egenskaper av de enkelte pellets fullstendig, spesielt også etter en deling av formlegemt. Det er en selv-følge at formlegemene av pellets fremstilt i henhold til oppfinnelsen også kan fremstilles fra slike pellets som ikke er forsynt med en retarderende eller mavesaft-resistent omhylling.

De etterfølgende eksempler skal illustere oppfinnelsen ytterligere uten å begrense oppfinnelsen til de illustrerte former. De former som er vist i Eksempel 1, ble fremstillet under bruk av vanlige fremgangsmåter for retarderte pellets.

Eksempel 1

Ang. Fig. 1 Pellets av denne charge ble fylt over i fordyp ninger for kapsler i dyptrekksfolie og utstøpt med

Polywachs 6000.

Ang. Fig. 2 Pellets av samme charge ble fylt over på

pulverformet Polywachs 6000 i mengdeforholdet 1:1 i en kapsellignende form, smeltet ved ca. 65°C og skjøvet inn i

hverandre. Formen ble fjernet etter avkjølingen.

Ang. Fig.3 Fremstilling av et mulig delehakk.

Ang. Fig. 4 Pellets av samme charge ble oppvarmet med 20%

Polywachs 20.000 i et begerglass og deretter omrørt med en glass-stav til fullstendig stivning. De således Polywachs-overtrukne pellets ble fylt over i en kapsel-lignende form med over- og under-del og oppvarmet til ca.65°C, hvorved formen langsomt ble skjøvet sammen. Etter

avkjøling ble formen fjernet.

Ang. Fig. 5 I en form-underdel ble det anbrakt 15-20%

Polywachs 20.000 og litt ammoniumbikarbonat, hvorpå pelletene ble påfylt. Deretter ble en form-overdel med flere hull skjøvet over og blandingen sintret ved ca.

65°C. Overskuddet av gass og Polywachs kunne unnslippe.Ang. Fig. 6 Formlegemene ble fremstillet på samme måte som under 4. Det øvre formlegeme inneholdt 20% det nedre 30% Polywachs 20.000. Illustrasjonene viser forstørrede formlegemer. I tillegg til de tidligere beskrevne eksempler ble det fremstillet stangformer for å understreke utform-ningsmulighetene av de delbare formlegemer fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 2

Placebo-pellets av siktfraksjon 0,6-0,71 mm ble forsynt med et overtrekk av 20 vektprosent polyetylenglykol 1500 i en drasjeringskjele.

Formene ble støpt av silikongummi ved å gjøre bruk av finmekanisk fremstillede stangmodeller av aluminium. Ved direkte sintring av ovennevnte pellets i en mikrobølgeovn og lett inntrykking av formen for hånd, oppsto stengene vist i

Fig. 7.

For å lukke mellomrommene ble det også fremstillet formlegemer som besto av pellets samt en ytterligere "ytre fase" av pulverformet polyetylenglykol (Fig. 8).

De bekrevne plastisk-elastiske former muliggjør også fremstilling av innsnevrede formlegemer (Fig. 9).

I Fig. 10 er det vist enkelte mulige utførelsesformer av formlegemene fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et formlegeme av pellets med retardert kontrollert virkestoff-frigjøring i en smeltbar matriks av et farmakologisk akseptabelt, vannløslig eller vann-emulgerbart bindemiddel med smeltepunkt under 100°C, som omfatter sukkeralkoholer eller deres estere med næringsmiddelsyrer, fettsyrer eller deres mono- eller diglycerider, sakkarider eller polyetylenglykoler eller blandinger av de nevnte stoffer, karakterisert vedat enten a) pellets fylles i former og deretter støpes ut med det smeltede bindemiddel, eller b) pelletene omhyllet med bindemiddel, fylles i former og deretter gis en kortvarig oppvarming, eller c) pelletene blandet med bindemiddel, fylles i former og deretter gis en kortvarig oppvarming, eller d) pelletene fylles sammen med bindemidlet og et drivmiddel i former og gis en kortvarig oppvarming, idet bindemidlet anvendes i en mengde på 5 - 50 vekt-% basert på mengden av pellets.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremdeles varme formlegeme utsettes for et lite trykk for å understøtte for-mingen for å hindre rissdannelse og for å oppnå et ensartet utseende.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det som form benyttes en dyptrukket form.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,karakterisert vedat formlegmet fremstilles med anordninger for oppdeling.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4,karakterisert vedat det som bindemiddel anvendes polyetylenglykol ned størkningspunkt mellom 25 og 60°C.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 4,karakterisert vedat det anvendes et mavesaft-resistent bindemiddel.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4,karakterisert vedat formlegemet er overtrekkes med en mavesaft-resistent lakk.