NO170332B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzoyl)-homopiperaziner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzoyl)-homopiperaziner Download PDFInfo
- Publication number
- NO170332B NO170332B NO880407A NO880407A NO170332B NO 170332 B NO170332 B NO 170332B NO 880407 A NO880407 A NO 880407A NO 880407 A NO880407 A NO 880407A NO 170332 B NO170332 B NO 170332B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- tert
- hydroxy
- preparation
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- -1 methyl compound Chemical class 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- LYRRSBJFMOFHBF-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-1-yl-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical class CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)N2CCNCCC2)=C1 LYRRSBJFMOFHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 201000008269 immune-complex glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGZQOKRGJUFPQC-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzamide Chemical class CC(C)(C)C1=CC(C(N)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DGZQOKRGJUFPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O AIPCSKRJJOUNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005705 Cannizzaro reaction Methods 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000006612 Kolbe reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BXDQJVDEALOIQW-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CCNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BXDQJVDEALOIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av l-(4-hydroksy-3,5-ditert.-butyl-benzoyl)-homopiperaziner.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er terapeutisk aktive og anvendes til å helbrede spesielt kronisk "Graft-versus-Host"-tilstander og av immunkompleks-medierte autoimmunsykdommer som for eksempel den systemiske Lupus erythematodes, av immunkompleksglomerulonephrititt og type I-diabetes som tidligere knapt kunne helbredes.
Til behandling av sykdommer av reumatiske type, anvendes fortrinnsvis ikke stereoide antireumatica
(=NÅSÅID), fortrinnsvis anvendes aralkylkarboksylsyre, antranilsyre, oksicam, salicylsyre og pyrazoler. Disse anti-reumatiske midler kan riktignok gunstig påvirke den med sykdommen forbundne smerte, betennelse og hevelse. De kan imidlertid også føre til graverende bivirkninger (se K.Brune, "Eur.J.Rheumatol. Inflam". 5 (1982), s. 335-349; "Litera Rheumatologica" 3, Symposiumsbericht, F.J.Wagenhåuser, "Nutzen und Risiken der Antirheumatika", Basel, 1985): Ved siden av at det kan oppstå nyrefunksjonsforstyrrelser og allergiske reaksjoner som astmaanfall, iakttas det fremfor alt gastrointestinale forstyrrelser, idet den kjemiske struktur av det anvendte NSÅID synes å være av underordnet betydning (Coles, L.S. et al. "Amer. J. Med". 74, 1983, s. 820). Uheldig er videre den ofte lille terapeutiske bredde av disse forbindelser.
Dessuten er de tyngre sykdomsangrep knapt å behandle med NSAID respektivt må det tas på kjøpet større bivirkninger ved anvendelse av immunsuppressiva som for eksempel cyklo-fosfamid, cyklosporin A, methotrecat eller glukokortikoider. Disse kan blant annet føre til nausea, stomititis, endringer i blodbildet og hepato- eller nefrotoksisitet.
Det ble nu overraskende funnet at l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzoyl)-homopiperaziner som fremstilles ifølge oppfinnelsen på en gunstig måte påvirker disse kroniske "Graft-versus-Host" tilstander som knapt kunne helbredes, og de immunkompleks-medierte autoimmunsykdommer, med meget god tålbarhet, og har fordelaktig terapeutisk bredde og antiflogistiske egenskaper. I motsetning til dette har de fra US-PS 4 128 664 kjente 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroksyben-zosyreamider bare antiflogistisk aktivitet, og egner seg altså ikke til behandling av vanskelig helbredbare sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzoyl )-homopiperaziner med den generelle formel I
der
R<1> betyr hydrogen,
eller benzyloksykarbonylresten, samt fysiologiske godtagbare salter derav.
Oppfinnelsens fremgangsmåte karakteriseres ved at en forbindelse med formelen
omsettes med aminer med formel III
der R<*> har den ovenfor angitte betydning, til forbindelser med formel I, eller at man for fremstilling av forbindelser med formel I der R<1> = H, anvender forbindelser med formel I med R<*> lik benzyloksykarbonyl og benzyloksykarbonylresten hydrogenolytisk eller hydrolytisk avspaltes på i og for seg kjent måte, og at saltene eventuelt fremstilles på i og for seg kjent måte.
3,5-di-tert.-butyl-4-hydroksy-benzosyre selv kan fremstilles på kjent måte, for eksempel ved hjelp av en Kolbe syntese fra det tilsvarnede fenol (2 ,6-di-tert.-butylfenol) og CO2 , ved hjelp av Cannizzaro-reaksjonen eller på oksydativ måte, for eksempel av det tilsvarende aldehyd eller metylforbindelsen. Fra syren er det oppnåelig deres tilsvarende derivater med formel II etter vanlig fremgangsmåter. 2,6-di-tert.-butyl-fenol er et handelsvanlig produkt.
Omsetningen kan utføres uten oppløsningsmiddel. Fordelaktig arbeider man imidlertid under tilsetning av et indifferent fordelings- eller oppløsningsmiddel som for eksempel et alifatisk syreamid (dimetylformamid, dimetylacetamid etcetera), nitril (acetonitril etcetera), eter (dietyl-eller diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glykol, dietyleter, dietylen, glykoldimetyleter etcetera), eller alkohol (metanol, etanol, propanol, isopropanol etcetera). Det kan videre være fordelaktig å akselerere reaksjonen, for eksempel ved basetilsetning eller ved katalytiske mengder av dimetylformamid etcetera. Når det som utgangsforbindelser med formel II anvendes syrehalogenidene, spesielt syre-kloridet, er det fordelaktig å gjennomføre omsetningen i nærvær av syrebindende midler, som alkali- eller jordalkali-karbonater, -hydroksyder eller -alkoholater, organiske baser (trietylamin, pyridin, pikolin, kinolin etcetera), eller det i overskudd anvendte amin med formel III.
Reaksjonstemperaturene ligger hensiktsmessig mellom ca 0 og 160°C, fortrinnsvis mellom ca 20 og 8CC.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og de tilsvarende fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, egner seg til anvendelse som helbredelsesmiddel, respektivt virksomme stoffer i helbredelsesmidler. De viser antiflogistiske virkninger, utmerker seg fremfor alt imidlertid ved at de ved gunstig terapeutisk bredde er egnet til behandling av kroniske Graft-versus-Host-sykdommer og av immunkompleks-medierte autoimmun-sykdommer ved gunstig terapeutisk bredde.
De er videre meget godt tålbare.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
l-( 4- hvdroksv- 3. 5- di- tert.- butyl- benzoyl)- 4-( benzyloksv-karbonvl)- homopiperazin.
En blanding av 13,4 g (0,05 M) 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroksy-benzosyreklorid og 12,4 g (0,053 M) 1-benzyloksykarbonyl-homopiperazin i 200 ml acetonitril oppvarmes under omrøring i 6 timer etter tilbakeløp. Derefter avdestllleres oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk, resten fordeles mellom metylenklorid og fortynnet saltsyre, adskllles, og den organiske fase vaskes med mettet koksaltoppløsning. Efter tørkning over natriumsulfat, avdestillering av oppløsnings-midlet under nedsatt trykk, digereres det krystallinske residu med varm diisopropyleter, frasuges, vaskes med diisopropyleter og tørkes.
Eksempel 2.
l-( 4- hydroksy- 3. 5- di- tert.- butyl- benzoyl1- homopiperazin.
En blanding av 4,66 g (0,1M) l-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzoyl)-4-(benzyl-oksykarbonyl)-homopiperazin (eksempel 1), 350 ml iseddik, og 2,3 g palladiumsalt behandles under omrøring ved 70-80° C i ca. 7 timer med hydrogen. Derefter avfiltreres fra katalysatoren, og oppløsningsmidlet avdestilleres under nedsatt trykk. Resten oppløses i metylenklorid, utrystes med fortynnet natriumlut og adskil-les. Den organiske fase vaskes flere ganger med vann, tørkes deretter over vannfri natriumsulfat. Den efter fjerning av oppløsningsmidlet gjenblevne rest omkrystalliseres fra acetonitril under tilsetning av aktiv-kull.
Farmakologisk undersøkelse og resultater.
Undersøkelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I på anti-flogistisk virkning, ble gjennomført i adjuvans artritis, en på innvirkningen av de tyngre forløpsformer av sykdommer av det revmatiske formkrets, (kronisk, Graft-versus-Host-sykdommer og immunkompleks-medierte autoimmunsykdommer) ble gjennomført i den kroniske Graft-versus-Host (cGvH)-reaksjon på mus respektivt i Reverse Passive Arthus-reaksjonen på rotte tilsvarende de nedenfor omtalte dyremo-deller. Bestemmelsen av tålbarheten foregikk med toksisitetsbestemmelse på rotte, nemlig ved kontinuerlig inngivning over 14 dager.
1. Adjuvans- artritis.
Undersøkelsene ble gjennomført etter metoden av Pearson ("Arthrit. Rheum." 2 (1959), side 44). Som forsøksdyr tjente hann-rotter av en Wistar-Lewis-stamme med en kroppsvekt mellom 130 og 200 g. Forbindelsene som skulle undersøkes ble applisert i doser på 50 mg/kg legemsvekt 1 gang pr. dag fra 1. inntil 15. forsøksdag oralt (p.o.). Dyrene i en kontrollgruppe fikk bare bæreren. Hver preparat- og kontrollgruppe omfattet 8 dyr. Som virkningskriterium tjente den prosentuelle nedsettelse av potevolumøkelsen overfor de av ubehandlet kontrollgruppe.
Stoffene bevirker en tydelig hemming av den adjuvansinduserte arthritis på rotte. 2. Kronisk Graft- versus- Host ( cCvH)- reaksjon på mus. Graft-versus-Host-sykdommen, hvortil det ligger til grunn en av transplantat utgående mot vertsvevene réttet immunreaksjon er ved akutt og omtrent alltid dødelig forløpsform, karakterisert ved miltøkning, leversvelling, hypertrofi av lymfe-knuter, hemolytisk anemi, nedsatt immunglobulin- og komple-mentspeil, samt nedsatt immunreaktivitet. Den noe mildere forløpende kroniske sykdomsform fører til lymfadenopati, immunkompleksglomerulonefritis og til eksessiv dannelse av organ-uspesifike auto-antistoffer. Det tilsvarende sykdoms-bilde karakteriserer den systemiske Lupus erythematodes (SLE), som likeledes hører til formkretsen av autoimmun-sykdommer.
Undersøkelsen av de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser på sykdomsforløpet av den ved to injeksjoner og med hverandre blandede milt- og thymus-celler på hunn-mus av (DBA/2 x C57B1/6 )F1-generasjonen utløste cGvE-reaksjon foregikk av den av S-Popovic og R.R.Bartlett omtalte forsøksanordning ("Agents and Actions" 21 (1987), 284-286), idet det i tidsmessig avstand på 7 dager respektivt ble administrert 5 x IO<7> likeledes fra hunn-givere fremstilte DBA/2-celler i 0,2 ml kulturmedium intravenøst. For sikrere vurdering av sykdomsforløpet og -utbruddet, ble ved alle forsøk medført et kollektivav sunne dyr som negativ kontroll. Den 6-ukers orale behandling av de syke dyr foregikk fra den 21. dag efter den første donorcelleinjeksjon, idet prøve-stoffet eller den rene bærer (positiv kontroll), ble applisert 1 gang daglig. Som bærer tjente en vandig CMC(karboksymetylcellulose-natriumsalt) oppløsning med et innhold på 100 mg CMC pr. liter. Applikasjonsvolumet utgjorde 10 ml pr. kg legemsvekt. I enkelte forsøks-kollektiver omfatter respektivt 10 dyr.
Preparatvirkningen ble vurdert ved hjelp av hemming av proteinuri og av cGcH-indeks. De syke dyr utviklet på grunn av ødeleggelser av nefroner ved immunkompleksavleiring på basalmembranene av glomeruli en utpreget proteinuri som korreleres med graden av glomerulonefritis, og som lar seg kvantifisere ved økning av den med urinen utskilte protein-mengde. Den andre måleparameter cGvH-indeksen refererer seg til den ved hjelp av cGvH-reaksjonen fremdbragte sterke milt-økning (splenomegali). Den er definert som koeffesienten av produkt av milt- og legemsvekt av de syke dyr og produktet av den tilsvarende vekt av sunne ubehandlede dyr fra negativ kontrollgruppe, og er et tilforlatelit mål for sykdomsinten-siteten (jo større denne indeks, desto større er sykdommen).
De i tabellen oppstilte resultater av disse undersøkelser viser at forbindelser med formel I vedvarende formår å lindre cGvH-sykdommen ved modulerende inngrep i auto-immunprosessen. NSAID viser i denne prøve ingen virkning.
3. Reverse Passive Arthus- reaks. ion på rotte.
Som forsøksdyr tjente hunn- og hann-Sprague-Dawley-rotter med en legemsvekt mellom 80 og 100 g. Rottene ble oppdelt i grupper på respektivt 8 dyr. 1 time før utløsning av Arthus-reaksjonen ved injeksjon med 0,1 ml hver anti-rotte-IgG-oppløsning (0,6 mg/ml) i den høyre bakpote, foregikk den orale administrering av det respektiv prøvestoff eller av den rene bærer (positiv kontroll). I den venstre pote ble det injisert natriumkloridoppløsning. I en gruppe av ikke-sensibiliserte dyr (negativ kontroll) ble likeledes behandlet med Ovalbumin for å kunne utelukke uspesifike reaksjoner overfor proteiner. Som måleparametere for preparatvirkningen tjente den prosentuelle endring av potevolumøkningen i forhold til den av riktignok sensibiliserte, men ubehandlede kontrollgruppen (positiv kontroll) 4 timer efter ovalbumin-provokasjonen, når svellingen når sin maksimalverdi.
4. Toksisitetsbestemmelse på rotte.
Ever gang 10 hann- og hunn-Wistar-rotter ble foret med en varighet på 14 dager daglig med hver gang 50 og 75 mg pr. kg p.o., og veid hver 2. dag. Etter 14 dager ble forsøket avbrutt og vektøkningen bestemt. Som kontroller tjente det samme antall ikke-preparat-behandlede rotter. Forbindelsene fra eksempel 1 og 2 førte ikke til noen tydelig endring av vekten. Dette anses som kritisk parameter for en forbindel-ses tålbarhet.
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-tmtyl-benzoyl) -homopiperaziner med den generelle formel
der
R<1> betyr et hydrogenatom eller benzyloksykarbonylresten, samt de fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
omsettes med aminer med formel III
der R<*> har den ovenfor angitte betydning, til forbindelser med formel I, eller at man for fremstilling av forbindelser med formel I der R<*> = H, anvender forbindelser med formel I med R<*> lik benzyloksykarbonyl og benzyloksykarbonylresten hydrogenolytisk eller hydrolytisk avspaltes på i og for seg kjent måte, og at saltene eventuelt fremstilles på i og for seg kjent måte.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873702755 DE3702755A1 (de) | 1987-01-30 | 1987-01-30 | 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesaeureamid, verschiedene von dessen derivaten, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO880407D0 NO880407D0 (no) | 1988-01-29 |
| NO880407L NO880407L (no) | 1988-08-01 |
| NO170332B true NO170332B (no) | 1992-06-29 |
| NO170332C NO170332C (no) | 1992-10-07 |
Family
ID=6319853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO880407A NO170332C (no) | 1987-01-30 | 1988-01-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzoyl)-homopiperaziner |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4829061A (no) |
| EP (1) | EP0276803B1 (no) |
| JP (1) | JPS63192758A (no) |
| KR (1) | KR880008997A (no) |
| AT (1) | ATE68488T1 (no) |
| AU (1) | AU600793B2 (no) |
| CA (1) | CA1300619C (no) |
| DE (2) | DE3702755A1 (no) |
| DK (1) | DK47888A (no) |
| ES (1) | ES2041705T3 (no) |
| FI (1) | FI85469C (no) |
| GR (1) | GR3003523T3 (no) |
| HU (1) | HU200334B (no) |
| IE (1) | IE880249L (no) |
| IL (1) | IL85228A (no) |
| NO (1) | NO170332C (no) |
| NZ (1) | NZ223336A (no) |
| PH (1) | PH24649A (no) |
| PT (1) | PT86657B (no) |
| ZA (1) | ZA88642B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE951044C (de) * | 1954-08-24 | 1956-10-18 | Heinrich Gueltig | Verfahren zum UEberziehen zugeschnittener Flaschenkorken mit einem mindestens vorwiegend Paraffin enthaltenden UEberzug |
| DE3834532A1 (de) * | 1988-10-11 | 1990-04-12 | Behringwerke Ag | Verwendung von homopiperazinen zur herstellung eines arzneimittels fuer das vorbeugen gegen und die behandlung von organabstossungsreaktionen |
| CA2049481A1 (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-28 | Jill Ann Panetta | Method of treating inflammatory bowel disease |
| US5281623A (en) * | 1990-08-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | Method for treating inflammation |
| US5280046A (en) * | 1991-02-22 | 1994-01-18 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Method of treating type I diabetes |
| WO1993000095A2 (en) * | 1991-06-28 | 1993-01-07 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| AU689762B2 (en) * | 1992-12-21 | 1998-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| US6403578B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| DE19737334A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Solvay Pharm Gmbh | 7-Phenyl-1,4-diazepan-Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19747644C2 (de) * | 1997-10-29 | 2001-02-22 | Inst Polymerforschung Dresden | Sterisch gehinderte Phenole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO2002080928A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US10449198B2 (en) | 2016-07-01 | 2019-10-22 | The University Of Liverpool | Method for treating pain |
| RU2020114523A (ru) * | 2017-10-27 | 2021-12-01 | Эстеве Фармасьютикалз, С.А. | Новые алкоксиаминопроизводные для лечения боли и связанных с болью состояний |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4066614A (en) * | 1974-12-30 | 1978-01-03 | American Cyanamid Company | Heterocyclicamides of hindered 3,5-dialkyl-4-hydroxybenzoic acids and use as light stabilizers in polyolefins |
| US4404302A (en) * | 1982-05-27 | 1983-09-13 | Ferro Corporation | Acylated hindered hexahydropyrimidines and their use as light stabilizing agents |
| DE3685829T2 (de) * | 1985-02-04 | 1992-12-17 | Searle & Co | Heterocyclische amide. |
-
1987
- 1987-01-30 DE DE19873702755 patent/DE3702755A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-26 AT AT88101054T patent/ATE68488T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 DE DE8888101054T patent/DE3865443D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 ES ES198888101054T patent/ES2041705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-26 EP EP88101054A patent/EP0276803B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 IL IL85228A patent/IL85228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 FI FI880387A patent/FI85469C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 US US07/149,602 patent/US4829061A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-28 PT PT86657A patent/PT86657B/pt active IP Right Grant
- 1988-01-28 HU HU88390A patent/HU200334B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 NZ NZ223336A patent/NZ223336A/xx unknown
- 1988-01-29 JP JP63017514A patent/JPS63192758A/ja active Pending
- 1988-01-29 PH PH36433A patent/PH24649A/en unknown
- 1988-01-29 AU AU10999/88A patent/AU600793B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 NO NO880407A patent/NO170332C/no unknown
- 1988-01-29 KR KR1019880000766A patent/KR880008997A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 ZA ZA88642A patent/ZA88642B/xx unknown
- 1988-01-29 CA CA000557741A patent/CA1300619C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 IE IE880249A patent/IE880249L/xx unknown
- 1988-01-29 DK DK047888A patent/DK47888A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-01-08 GR GR910401655T patent/GR3003523T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI85469B (fi) | 1992-01-15 |
| NZ223336A (en) | 1989-09-27 |
| US4829061A (en) | 1989-05-09 |
| NO170332C (no) | 1992-10-07 |
| ES2041705T3 (es) | 1993-12-01 |
| DK47888A (da) | 1988-07-31 |
| CA1300619C (en) | 1992-05-12 |
| AU600793B2 (en) | 1990-08-23 |
| JPS63192758A (ja) | 1988-08-10 |
| DE3865443D1 (de) | 1991-11-21 |
| PH24649A (en) | 1990-09-07 |
| IL85228A0 (en) | 1988-07-31 |
| KR880008997A (ko) | 1988-09-13 |
| ZA88642B (en) | 1988-09-28 |
| FI85469C (fi) | 1992-04-27 |
| DK47888D0 (da) | 1988-01-29 |
| NO880407D0 (no) | 1988-01-29 |
| IL85228A (en) | 1993-08-18 |
| ATE68488T1 (de) | 1991-11-15 |
| FI880387A0 (fi) | 1988-01-28 |
| AU1099988A (en) | 1988-08-04 |
| IE880249L (en) | 1988-07-30 |
| FI880387A (fi) | 1988-07-31 |
| EP0276803A1 (de) | 1988-08-03 |
| PT86657B (pt) | 1992-02-28 |
| EP0276803B1 (de) | 1991-10-16 |
| DE3702755A1 (de) | 1988-08-11 |
| PT86657A (pt) | 1988-02-01 |
| GR3003523T3 (no) | 1993-03-16 |
| HUT46683A (en) | 1988-11-28 |
| NO880407L (no) | 1988-08-01 |
| HU200334B (en) | 1990-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170332B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-(4-hydroksy-3,5-di-tert.-butyl-benzoyl)-homopiperaziner | |
| FI95694C (fi) | Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina | |
| SU1014472A3 (ru) | Способ получени производных имидазола | |
| KR850000883B1 (ko) | 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| AU684887B2 (en) | Isoxazoline compounds as inhibitors of TNF release | |
| SU1375127A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов | |
| RU2163603C2 (ru) | Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения в качестве фармацевтических действующих веществ | |
| PT78195B (en) | Process for the preparation of imidazolines and related compounds | |
| SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
| RU2073675C1 (ru) | Производные 4-пиримидинонов или их органические или минеральные фармацевтические соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2024509C1 (ru) | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность | |
| JP2817219B2 (ja) | カルバジン酸誘導体、その製造法及び製剤 | |
| CS200231B2 (en) | Process for preparing n-substituted lactames | |
| EP0105131A1 (en) | 2-(Omega-alkylaminoalkyl)- and 2-(omega-dialkylaminoalkyl)-3-(4-X-benzylidene)-phthalimidines | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| US3940394A (en) | 2-pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrazides | |
| NO763876L (no) | ||
| CZ278281B6 (en) | ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE | |
| US3901887A (en) | (2-pyrimidinylthio) alkanoic acids, esters, amides and hydrazides | |
| Smith et al. | Amidrazones. VII. Formation of s‐triazines by thermolysis of N1‐benzyl‐substituted amidrazone ylides | |
| AU709499B2 (en) | 2-cyano-3-mercaptocrotonamides | |
| MXPA96004158A (en) | Amidas de acido 2-ciano-3-mercaptocroton | |
| SU589747A1 (ru) | Калиева соль S- бензимидазолил-(2)-метил -тиосерной кислоты,про вл юща противосудорожную активность | |
| US4306063A (en) | 4-Substituted 3,5-morpholinediones |