NO168794B - Straalebuntformende innretning. - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av

nye, terapeutisk aktive dibenzo-cycloheptan-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye7terapeutisk aktive 10,ll-dihydro-5-(3-substituert-aminopropyl)-5,10-epoxy-ll-hydroximino-5H-dibenzo-[a,d]-cycloheptener, og syreaddisjonssalter derav.

De ved fremgangsmåten fremstilte forbindelser har den generelle formel:

1 2

hvor R og R er lavere alkyl eller sammen danner en tetra- eller pentamethylenkjede, idet R 2 dessuten kan være hydrogen. Blandt de representative sluttprodukter kan nevnes 10,ll-dihydro-5-(3-dimethyl-aminopropyl)-5,10-epoxy-ll-hydroximino-3-methylsulfonyl-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.

Fra J. Med.Pharm. Chem. Vol. 5? side 373-9 er det kjent at lignende forbindelser, som imidlertid ikke har en 5510~eP°xybro,

har antidepresjonsvirkning, men foreliggende fremgangsmåteforbind-elser har vist seg å være mere aktive ved forebyggelse av tetrabena-zin fremkalt depresjon hos mus.

Fremgangsmåteforbindelsene kan derfor med fordel anvendes

i farmasien som antidepresjonsmidler, og de kan anvendes oralt i form av tabletter, pulver, pellets med protrahert frigjorelse av de aktive forbindelser eller lignende, eller de kan anvendes oralt eller par-enteralt i form av vandige opplosninger eller suspensjoner. Ved oral eller parenteral anvendelse oppnåes tilfredsstillende resultater ved daglige doser på 1 mg til ca. 300 mg, fortrinnsvis oppdelt i mindre enkeltdoser i lopet av dognet, eller i form av doser med opprett-holdt frigjorelse av den aktive bestanddel. Forbindelsene anvendes fortrinnsvis i form av deres ikke-giftige addisjonssalter med syrer, og fremstilling av slike salter omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Ved foreliggende fremgangsmåte fremstilles ovenstående terapeutisk aktive forbindelser ved å behandle en forbindelse med den generelle formel:

hvor R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, med et syreaddisjonssalt av hydroxylamin i nærvær av et inert opplbsningsmiddel, og om bnskes overfore det således erholdte produkt til et syreaddisjonssalt derav på i og for seg kjent vis.

Overforingen av 11-ketoforblndelsen til den tilsvarende 11-hydroxyiminoforbindelse utfores fortrinnsvis i nærvær av et pas-sende opplbsningsmiddel og ved forhbyet temperatur, fortrinnsvis blandingens koketemperatur. Da hydroxylaminbasen er ustabil, anvendes der et salt, fortrinnsvis hydrokloridet. Egnede opplbsningsmidler som kan anvendes, er de lavere alkanoler, og av disse foretrekkes methanol. Imidlertid kan der også anvendes andre inerte, organiske opplos-ningsmidler som kan opplbse hydroxylaminet. Ef ter fullfo-relse av reaksjonen fjernes opplosningsmidlet ved destillasjon, residuet opp-loses i vann og opplosningen gjores alkalisk. Herved utfelles produktet og utvinnes lett ved filtrering.

Eksempel

Fremstilling av 10,lltdihydro-5-(3-dimethylamlnopropyl)-5,10-epoxy-ll- hydroxyimlnof ^ H- dlbenzo- f a. dl- cyclohepten

3,10 mg (0,001 mol) 10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10-epoxy-llTketo-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten sammen med 80 mg (0,00115 mol) hydroxylamlnhydroklorld, 100 mg (0,0012 mol) natrium-acetat, 1 ml vann og 9 ml methanol oppvarmes under tilbakelbp i 2 timer. Derpå avdestilleres methanolen under nedsatt trykk og residuet opplbses i vann. Opplesningen gjbres alkalisk og det herved ut-skilte bunnfall vaskes med vann og tbrres i vakuum. Utbyttet av produktet med smeltepunkt med 197-20^-°C er 300 mg, tilsvarende 93$ av det teoretiske. En prbve som er renset ved gjentatte omkrystalli-sasjoner fra 95$~lg ethanol smelter ved 206-210°C.

Analysei Beregnet for C20<H2>2N202:

C 7<>>+t51$, H 6,88$, N 8,69$

Funnet C 7^,37$, H 7,12#j N 8,56$

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye,terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:

   hvor R 1 og R 2er lavere alkyl eller sammen danner en tetra- eller pentamethylenkjede, idet R<2> dessuten kan være hydrogen, samt syre-addis jonssalter av sådanne forbindelser, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

   hvor R<1> og R<2> er som ovenfor angitt, behandles med et syreaddisjonssalt av hydroxylamin 1 nærvær av et inert opplosningsmiddel, og at det erholdte produkt, om onskes, overfores til et syreaddisjonssalt på i og for seg kjent vis.

   Anførte publikasjoner:

   Berner, E.:Lærebok i organisk kjemi S.utg , Oslo 1961, p.lll. J. Med. Pharm. Chem., Vol. 5, p. 373-9 (1962)