NO168357B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive disulfider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive disulfider Download PDF

Info

Publication number
NO168357B
NO168357B NO860908A NO860908A NO168357B NO 168357 B NO168357 B NO 168357B NO 860908 A NO860908 A NO 860908A NO 860908 A NO860908 A NO 860908A NO 168357 B NO168357 B NO 168357B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
het
substituted
compound
ppm
carboxy
Prior art date
Application number
NO860908A
Other languages
English (en)
Other versions
NO860908L (no
NO168357C (no
Inventor
Klaus Fleischmann
Walter Duerckheimer
Juergen Blumbach
Michael Limbert
Hans-Ulrich Schorlemmer
Gerhard Dickneite
Hans-Harald Sedlacek
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO860908L publication Critical patent/NO860908L/no
Publication of NO168357B publication Critical patent/NO168357B/no
Publication of NO168357C publication Critical patent/NO168357C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive disulfider. Det er kjent at en levende organismes forsvarsmekanismer som kort betegnes som humoral immunitet og cellulær immunitet virker sammen for å nøytralisere og å eliminere fremmedstoffer som frembringer patogenetiske endringer, og som kan være skadelige, spesielt mikroorganismer eller neoplastiske celler.
Immunologiske undersøkelser viste at det er en sammenheng mellom den ved indre og ved ytre faktorer provoserte nedgang av den immunologiske aktivitet, og økningen av infeksjons-eller tumorsykdommer. Dertil oppstår andre sykdommer ved endringer av immunsystemets funksjoner. Hertil hører eksempelvis autoimmunsykdommer, eller ved immunkomplekse frem-bragte sykdommer. Man har derfor lenge søkt etter immunstimulanter, dvs. etter stoffer som er i stand til å endre mottagerens immunologiske aktivitet, fortrinnsvis å øke og som på grunn av deres høye virkning og gode holdbarhet, muliggjør en bred anvendelse til understøttelse av legemets motstandskrefter. Eksempler som ble undersøkt men hensyn til stimulering av immuniteten, er BCG og C. Parvum, videre ekstrakten av M. tuberculoser og Bruceller.
Disse stoffer frembringer imidlertid i de konsentrasjoner som de kommer til anvendelse tydelige bivirkninger, som f.eks. i forskjellig grad lokale granulomer. Manglende kjennskap til den nøyaktige natur av stoffene vanskeliggjør en systematisk undersøkelse med god reproduserbarhet av de kliniske resultater. Ønskelig er således i denne forbindelse nye immunstimulanter, som er kjemisk definerte stoffer og har liten toksisitet, som f.eks. Bestatin, som for tiden er et intenst undersøkt lavmolekylært iramunstimulans, og generelt er et vitenskapelig referansestoff.
Overraskende ble det nå funnet at forbindelsene har en høy immunstimulerende og iromunrestaurativ virkning, slik de eksempelvis uttrykker i DTH-reaksjonen på fårerytrocytter, i 2
aktivering av mononukleære fagocytter og i en utpreget CSF-aktivitet. Disse immunstimulerende effekter kunne eksempelvis også iakttas i en økning av motstandskraften mot infeksjoner. Dessuten har forbindelsene overraskende cytostatisk virkning, således eksempelvis mot B16-melanomet på mus.
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive disulfider for immunstimulasjon, immunrestaurasjon og cytostatisk behandling med den generelle formel
hvori
Het' betyr 1,3-tiazolyl, som er substituert med C^Cg-alkyl,
karboksy-C1-C6-alkyl, karboksy eller C2-C5-acylamino, idet acyl er resten av en alifatisk dikarboksylsyre; eller 1,2,4-triazolyl, som er substituert med hydroksy og fenyl;
eller
l,3,4-tiadiazolyl, som er substituert med karboksy C^- C^-alkyltio; eller
dihydro-1,2,4-triazinyl, som er substituert med C^-Cg-alkyl, halogeno-C2-C4-alkenyl, okso eller hydroksy eller
benzimidazolyl, som er substituert med karboksy; idet Het' er substituert med minst en direkte eller til en substituent-bundet karboksygruppe eller en direktebundet hydroksygruppe, idet disse begge gruppene kan foreligge i form av et fysiologisk tålbart salt, kjennetegnet ved at
a) en forbindelse med formel II
hvor Het' som har ovennevnte betydning, ved omsetning med et
; oksydasjonsmiddel overføres til en forbindelse med formel I'
eller
b) en forbindelse med formel III
hvori Het' har ovennevnte betydning, og X betyr en reaktiv
lett avspaltbar gruppe, omsettes med Me2S2, idet Me betyr et alkalimetall eller
c) en forbindelse med formel IV
hvori Het<1> og Me har ovennevnte betydning, omsettes med jod i
vandig medium.
Disse forbindelsene utgjør en klasse immunfarmakologisk og cytostatisk virksomme stoffer som er kjemisk definerte, har liten toksisitet og som sådanne eller i kombinasjon med andre virksomme stoffer er verdifulle legemidler. Forbindelsene har en LD5Q-verdi på mer enn 1000 mg/kg ved intravenøs injeksjon på mus. Den virksomme immunmodulatoriske og cytostatiske mengde ligger hos varmblodspattedyr i området fra 0,5 til 100 mg/kg legemsvekt pr. parenteral eller oral inngivning uten derved å vise toksiske bivirkninger, og er dermed meget godt egnet for behandling av sykdommer av immunsystemet.
For Het skal det eksempelvis nevnes følgende grunnleggende ringsystemer: Tiazoly, triazolyl, tiadiazolyl og benzimidazolyl, idet ringsystemene også helt eller delvis kan være hydrogenert, som f.eks. dihydrotriazinyl.
Foretrukket er 5-leddede ringsystemer med et svovelatom og 1 til 2 nitrogenatomer, som tiazolyl. Foretrukket er videre 5-leddede ringsystemer med 2 eller 3 nitrogenatomer, som f.eks. triazolyl, fortrinnsvis 1,2,4-triazolyl,
Resten Het kan være substituert idet det kommer i betraktning eksempelvis følgende substituenter: Rettlinjede og forgrenede alkylgrupper med l til 6, fortrinnsvis 1-3 C-atomer, som f.eks. metyl, etyl, n- eller i-propyl, n- eller tert.-butyl, fortrinnsvis metyl.
Foretrukket er heterocykelen Het<1>, som i den heterocykliske eller påkondenserte karbocykliske ring har en . eller to substituenter. Spesielt foretrukket er slike hvor av disse substituenter minst en har en sur gruppe spesielt en karboksygruppe, som eksempelvis karboksyalkyl eller karboksy-alkyltio.
Er substituenten ved heterocykelen Het' som f.eks. alkyl, alkenyl eller alkyltio, dessuten videresubstituert på overnevnte måte, så kan de også ha mer enn en substituent. Foretrukket er imidlertid deres enkle substitusjon.
Såvidt forbindelsene med formel I<1> har sure funksjoner, kan de også foreligge i form av deres fysiologisk tålbare salter, eksempelvis som alkali- og jordalkalisalter.
En forbindelse med formel II overføres som nevnt til en forbindelse med formel I' ved omsetning med et oksydasjonsmiddel. Som oksydasjonsmidler skal det eksempelvis nevnes oksygen, hydrogenperoksyd, og under tiden under tilsetning av jernsalter som eksempelvis Mohr-salt eller under tilsetning av baser som eksempelvis natriumhydroksy, kaliumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat, organiske persyrer, som eksempelvis pereddiksyre, perbenzosyre, eller m-klorbenzosyre, elementær brom eller brom, og under tiden under tilsetning av baser, som eksempelvis natriumhydroksy eller kaliumhydroksy, FeCl3 eller K3 (Fe(CN)6).
Som oksydasjonsmiddel skal det som foretrukket nevnes oksygen, hydrogenperoksyd, organiske persyrer, som eksempelvis pereddiksyre, perbenzosyre, og m-klor-perbenzosyre og elementært jod. Oksydasjonen gjennomføres fortrinnsvis i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, som eksempelvis metanol, etanol, iso-propanol, eddikestere med halogenerte hydro-karboner, som eksempelvis diklormetan og kloroform. Det kan også anvendes en blanding av disse oppløsningsmidler. Ved arbeider med oksygen, hydrogenperoksyd og persyrer er det å unngå anvendelse av oppløsningsmidler som som kjent kan danne eksplosive peroksyder, som eksempelvis eter, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metyletylketon, isopropanol, osv.
Forbindelsene kan også fremstilles idet en forbindelse med formel III
hvor Het' har den ovenfor angitte betydning, og X betyr en reaktiv avspaltbar gruppe som halogen, fortrinnsvis klor eller brom, som -OS02R, idet R har betydningen av fortrinnsvis metyl, triklormetyl, fenyl, tolyl eller naftyl, som -OPO(OR'2), idet R' har betydningen av fortrinnsvis fenyl, omsettes med Me2S2, idet Me betyr et alkalimetall, fortrinnsvis natrium, og eventuelt overføres de overnevnte substituenter av Het' til andre av de ovenfor nevnte substituenter av Het'.
Videre kan forbindelsen fremstilles idet en forbindelse med formel IV hvori Het' og Me har overnevnte betydning, omsettes med jod i vandig medium, og eventuelt overføres de overnevnte substituenter av Het' til andre av de overnevnte substituenter av Het'.
Omsetningen kan gjennomføres i et temperaturområde mellom ca. -40 *C og oppløsningsmidlets resp. oppløsningsmiddelbland-ingens kokepunkt, fortrinnsvis mellom ca. -10°C og ca. +40"C.
Det er helt generelt mulig i disulfidene med formel I' i heterocyklisk Het' inneholdende substituenter å overføre til litteraturkjente fremgangsmåter til andre substituenter. Således kan eksempelvis en alkoksykarbonyl- eller amino-karbonylgruppe ved forsåpning eller i tilfelle aminokarbonyl-gruppen også ved nitrosering omdannes til den frie karboksyl-gruppe.
Det virksomme stoff kan administreres alene eller imidlertid også kombineres med et eller flere fortrinnsvis et annet legemiddel, som gunstig påvirker infeksjoner som eksempelvis frembringes ved bakterier, sopp eller vira og tumorsykdommer. De virksomme stoffer kan administreres parenteralt som også oralt. For den parenterale administrering kommer det i betraktning oppløsninger eller suspensjoner av det virksomme stoff i en farmasøytisk tålbar vektor, fortrinnsvis plante-olje, f.eks. jordnøttolje eller sesamolje, samt alkoholiske oppløsninger av det virksomme stoff, f.eks. etanol, propan-diol eller glycerol, eller i blandinger av de overnevnte oppløsningsmidler. For fremstilling av vandige oppløsninger, anvendes det virksomme stoff, fortrinnsvis i form av vannopp-løselige, fysiologisk tålbare salter. Tilberedningene kan inneholde de vanlige hjelpe- og bærestoffer. Som sådanne kommer det eksempelvis på tale fyllstoffer, emulgatorer, glide- og bufferstoffer, og smakskorrigerende stoffer.
I det følgende forklares eksempelvis innvirkningen av forbindelsene på immunsvaret hos mus og deres immunstimulerende aktiviteter i forskjellige in vivo standard-metoder. De anvendte forskjellige prøvemetoder er som kjent spesielt godt egnet for vurdering av immunstimulanter og deres virkekvalitet.
Eksperiment 1
Virkning på den cellulære immunologiske reaksjon av forsinket type mot fåreerytrocytter (delayed type hypersensitivity, DTin .
Det ble administrert grupper på 5 hunn-NMRI-mus med en vekt på 18-20 g intravenøs enten IO<6> eller IO<9> røde blodlegemer fra får pr. dyr. Fåreerytrocytter gjelder i immunologien som standard-prøvestoff (antigen) til utløsning av cellulære og humorale immunreaksjoner, spesielt i denne prøveopplysning om funksjonsevnen av den T-celleavhengige komponent (T-hjelpe-cellene) av immunsystemet. Det ifølge utførelseseksempel 8 oppnådde prøvestoff (bis-(5-karboksymetyl-4-metyl-tiazol-2-yl)-disulfid) ble applisert intraperitonealt på dagene -3, -2, -1 og 0 i konsentrasjoner 20 mg/kg, 30 mg/kg og 40 mg/kg i fysiologisk kokesaltoppløsning. Etter 5 dager ble det på alle dyr injisert resp. 2 x IO<8> fåreerytrocytter i fotsålen, og 24 timer senere ble fotens hevelse målt. Fothevningen utløses ved en hudreaksjon av forsinket type, (delayed type hypersensitivity, DTH) og er som kjent for fagfolk et mål for det cellulære immunsvar. (Collins, F.M. og Mackaness G.B. , J. Immunol. 101, 830-845, 1968). I tabell 1 oppstilte resultater viser at det ved utlevering av stoffet dannet ifølge oppfinnelsen eksempelvis etter immunisering med IO<6 >fåreerytrocytter kommer til økning av det cellulære immunsvar. Et maksimum av stimulering kan denne eksperiment-blanding oppnå ved inngivning av 30 mg/kg prøvestoff.
Tabell 1
Immunisering av mus med fåreerytrocytter-virkning på det cellulære immunsvar (DTH-reaksjon).
Eksperiment 2
Innvirkning på stimuleringen av den uspesifikke immunitets-aktiverina av mononukleære faaocytter.
Her ble det undersøkt innvirkningen av det ifølge utførelses-eksempler 8 oppnådde prøvestoff, på stimuleringen av peri-tonealt makrofager ved 6-8 uker gamle NMRI-mus. Hunnmus fikk på parenteral eller oral måte prøvestoffet i en dose på 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg og 200 mg/kg. Kontrollgruppen ble administrert buffret kokesaltoppløsning. 3 dager etter injeksjonen ble musene avlivet og peritoneal makrofager av dyrene på deres aktiveringstilstand ble undersøkt. Som mål for makrofag aktivering, ble det på den ene side bestemt sekresjonen av de lysomale enzymer (P-galactosidase, P-glucuronidase, N-acetyl-P-D-glucosaminidase). På den annen side kunne det i sammenhengbare makrofag-kulturer undersøkes pinozytose ved opptak av kolloidalt gull (<198>Au), slik det er kjent for fagfolk. Høyden av det oksydative stoffskiftet ved makrofager gjelder som et ytterligere mål for deres aktiveringstilstand. Denne aktivitet måles under hjelp av biolumater ved bestemmelse av chemoluminescens.
For dette formål ble det kultivert enten i Petriskåler av
30 mm diameter 3 x IO<6> makrofager med 1 ml TC 199-kultur-medium eller også 10<6->makrofager med 100 pl i rundbue-polyetylensmårør (for bestemmelse av chemoluminiscens) ved 5% C02 og 37'C.
Etter en times virkning vaskes kulturene for å fjerne svømmende celler. Chemoluminescens (rørkulturen) bestemmes direkte, mens Petriskålene igjen ble dyrket 24 timer ved 37<*>C, og deretter ble det bestemt enzym- og pinozytose-aktivitet i kulturene. Det ble oppnådd følgende resultater.
Den parenterale samt den orale behandling av NMRI-mus med det ifølge eksempel 8 fremstilte prøvestoff stimulerer makrofagaktiviteten og har dermed immunitetsstimulerende virkning. Således økes tydelig det oksydative stoffskiftet ved makrofager med generering av oksygenradikaler og de dermed forbundne målbare kryss. Ved doseringer fra 25 mg/kg oppad kommer det til en dosisavhengig økning av makrofagaktiviteten såvel ved parenteral som også oral applikasjon.
Av tabell 3 kan det sees at makrofager av kontrollmus bare har de små mengder av lysosomale enzymer (P-glucoronidase, p-galactosidase, N-acetyl-P-D-glucosaminidase) i det kultur-overstående. Mononukleære fagocytter fra mus som ble behandlet parenteralt eller oralt med prøvestoff i 72 timer, sezernerer de overnevnte sure hydrolaser (e-Glu, P-Gal, N-Ac-Glu) tydelig mer og har derved en dosisvirkningskurve som ved alle målte enzymer lar det fremgå en overlegenhet overfor kontrollene. Det sees at prøvestoffet har en stimulerende virkning på makrofagaktiviteten, og fører til økning av enzymfrigjøringen.
Den kvantitative bestemmelse av pinozytoseaktiviteten ved mononukleære fagocytter ble gjennomført etter metoden til Davies et al, (Davies P. Allison, A.C. og Haswell, A.D. Biochem. Biophys. Res. Comm. 52, 627, 1973). Hertil ble det benyttet radioaktivt, kolloidalt gull (<198>Au) med en partikkelstørrelse på 20 nm, og en spesifikk aktivitet på 4-12 mCi/mg Au. Resultatene i tabell 4 viser effekten av det ifølge eksempel 8 dannede prøvestoff og endocytosedelsen. Pinozytosene av kolloidalt gull (<198>Au) ved muse-peritoneal-makrofager av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen behandlede dyr er tydelig og dosisavhengig øket sammenlignet med makrofagene av ubehandlede dyr.
Eksperiment 3
Økning av motstandskraften av balb/c-mus mot en Candida albicans infeksjon.
a) Profylaktisk behandling; Balb/c-mus ble over 4 dager i en dosering på 2 x 60 mg/kg/ dag behandling med intraperitoneal med prøvestoffet (forbindelse ifølge utførelseseksempelet 8). 24 timer etter siste administrering av prøvestoffet ble disse dyr og kontrolldyrene hvortil det var blitt administrert fysiologisk kokesaltoppløsning, i samme volum og tidsavsnitter infisert intravenøst med Candida albicans (5 x 10^ CFU/mus). Fra utdøingsgraden etter infeksjonen lar det seg tilsvarende beregne de midlere overlevelsestider. Dyrene av kontrollgruppen døde til 50 % etter 9,7 dager, de med prøvestoffet behandlede grupper viste en midlere overlevelsestid på 16,1 dag. I det valgte applikasjonsskjema med de tilsvarende doseringer (profylaktisk administrering) induserer prøvestoffet en tydelig økning av resistensen av Balb/c-mus overfor Candida albicans.
b) Terapeutisk behandling:
Ved den terapeutiske behandling av en kronisk Candida albicans infeksjon ble hunn-Balb/c-mus (15/gruppe) ved dag 0 infisert intravenøst med Candida albicum (1 x 10 5 CFU/mus). Etter foretatt infeksjon ble dyrene på 8 etter hverandre følgende dager (dag 3-10) behandlet intraperitonealt med resp. 60 mg/kg av prøvestoffet (forbindelse ifølge utførelses-eksempel 8). Til kontrolldyrene ble det injisert fysiologisk kokesaltoppløsning. På dagené 8, 14 og 21 ble det tatt urinprøver av dyrene, og kimtallet bestemt. Ved dag 30
ble dyrene avlivet og bestemt kimtall og nekrosedannelse i nyrene. Tabell 6 viste at prøvestoffet ved terapeutisk inngivning tydelig reduserer alle parametere av kronisk Candida albicum infeksjon (kimtall i urin og nyre og nekrosedannelse) , og dermed påvirke terapeutisk sykdommen.
Mens kontrolldyrene lar seg påvise til en høy prosentsats kimer i urinen senkes ved de behandlede dyr kimtallet tydelig.
Også kimbesetningen av dyrene reduseres ved terapien av 63 % til 27 %, ved en samtidig nedsettelse av nekrosedannelsen fra 87 % til 10 %.
Eksperiment 4
Stimulering av DTH-reaksjonen ved forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Som omtalt i eksperiment 1, ble NMRI-mus behandlet med stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Som prøve for å finne immunstimuleringen ble DTH-reaksjonen overprøvet.
Tabell 7 viser den relative virkning av prøvestoffet referert til forbindelsen fra eksempel 8, deres maksimale aktivering tilsvarer 100 %, (differens mellom kontroll og stimulering) . Av tabellen sees at DTH-reaksjonen ved de med prøvestoffene forbehandlede dyr er tydelig sterkere utpreget enn ved de tilsvarende kontrolldyr.
Eksempel 5
Stimulering av makrofagenaktivitet ved forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Som omtalt i eksperiment 2 ble NMRl-mus behandlet med forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Som prøve for å finne immunstimuleringen ble funksjonen av makrofagene (chemoluminiszenz og enzymaktivitet) overprøvet.
Tabell 8
viser den relative virkning av prøvestoffene referert til forbindelsen fra eksempel 8, hvis maksimale aktivering (differans mellom kontroll og stimulering), tilsvarer 100 %. Av tabellen sees at i sammenligning av makrofager fra ubehandlede dyr var disse celler også sterkt stimulert med alle prøvestoffer i deres chemoluminescensreaksjon og tydelig øket i deres innhold av lysosomale enzymer.
Eksperiment 6
Stimulering av infektforsvar mot Candida albicans infeksjoner ved profylaktisk inngivning av forbindelsen fremstilt ifølge o ppfinnelsen.
Som omtalt i eksperiment 3a ble Balb/c-mus behandlet med forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Som tabell 9 viser, øker den midlere overlevelsestid av musene etter C-a.lbicans-inf eks jon tydelig sammenlignet med en ubehandlet kontrollgruppe.
Eksperiment 7
Innvirkning på stimulering av tumorforsvar mot B16- melanom.
Hos hunn C57B1/6 mus (10 dyr/gruppe) med en vekt på 18-20 g ble det med 2 x 10 5 med levende B16 melanomceller indusert en primær tumorvekst. Etter utpregning av en bestemt tumor-størrelse, (0,65 cm i diameter) ble primærtumoren fjernet. De ubehandlede dyr døde deretter av metastaser i lungene. Etter tumorinduksjonen ble dyrene på dagene 3, 5, 7, 9, 11 og 13 etter amputasjon av primærtumoren, behandlet med 50, 100 og 200 mg/kg intraperitonelat av det ifølge eksempel 8 dannede prøvestoffer. Fra utdøingsgraden etter amputasjonen av primærtumoren, ved utviklingen av lungemetastaser, lar det seg beregne tilsvarende de midlere overlevelsestider. Ifølge dette dør dyrene av kontrollgruppen til 50 % etter
26 dager. De med prøvestoffer behandlede grupper viste
(sml. tabell 10) med de tilsvarende doseringer en tydelig økning av den midlere overlevningstidsforlengelse på 43, 40 og 35 dager.
Eksperiment 8
Innvirkning på benmargkolonidannelsen.
Her ble det undersøkt innvirkningen av det ifølge eksempel 8 oppnådde prøvestoff på stimulering av benmargkoloniene
ved 6-8 uker gamle B2D2Fl-mus. Hunn-mus fikk prøvestoffet intraperitonealt i dosene 2,5 og 5 mg/kg. En dag senere ble dyrene avlivet, benmargcellene isolert og kultivert etter de generelt kjente metoder (Metcalf, Immunology 21, 427, 1971 og Stanley et al, J. Exp. Med. 143, 631, 1979).
Til utvikling av benmargskoloniene ble det som "CSF"-kilde (Colony stimulating factor) som vanlig benyttet L-celle-overstående (15 %) . Koloniene ble talt 8 dager etter
utsåing. Som det fremgår av tabell 11 fører engangs administrering av 2,5 eller 5 mg av prøvestoffet til en tydelig økning av kolonidannelsen ved benmargceller såvel med som også uten tilsetning av CSF (Colony stimulating factor) in vitro.
Følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
bis-( 3- hydroksy- l- feny1- 1, 2 , 4- triazol- 5- yl)- disulfid
2,9 g (15 Mmol) 3-hydroksy-l-fenyl-5-merkapto-l,2,4-triazol haes i
100 ml metanol og ved værelsestemperatur tildryppes 3,2 ml (33 Mmol) hydrogenperoksyd 35 %-ig i metanol.
Oppløsningen farver seg først gult, og etter 20 minutter faller den nye forbindelsen langsomt ut. Etter 4 timer frasuges utfellingen og vaskes med metanol og tørkes.
Utbytte: 2,1 g = 72 % av det teoretiske.
Sm.p.: 232°C under spaltning.
NMR (d^b-DMSO) 5 = 11,58 ppm, s, 2H, OH
7,38 ppm, 10H, aromat, H.
Eksempel 2
Bis-( 5- karboksy- benzimidazol- 2- yl)- disulfid Fremstilling analogt eksempel 1 fra 2-merkaptobenzimida-zol-5-karboksylsyre
Utbytte: 70 % av det teoretiske.
Sm.p.: 235-238°C.
NMR (dcb-DMSO) 6 = 9,4 ppm, d, NH,
7,4 - 8,4 ppm, m, aromat, H.
Eksempel 3
Bis-/~4-(2-klorallyl)-6-hydroksy-5-okso-4,5-dihydro-l,2,4-triazin- 3- yl7- disulf id.
2,2 g 4-(2-klorallyl)-6-hydroksy-3-merkapto-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-triazin oppløses i
25 ml metanol, blandes ved værelsestemperatur dråpvis
med
0,86 ml 35 % I^C^ og etteromrører 1 time idet produktet utkrystalliserer. Det frasuges, vaskes med metanol og tørkes i luften.
Utbytte 1,2 g
Sm.p. 204-205°C under spaltning.
NMR (dg-DMSO) 6 = 12,7 ppm, (br. s, OH)
5,5 ppm (dd, = CH2)
4,8 ppm (s, CH2N).
Eksempel k
Bis-(6-hydroksy-2-metyl-5-okso-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)- disulfid
1,59 g 6-hydroksy-3-merkapto-2-metyl-5-okso-2,5-di-hydro-l, 2,4-triazin oppløses i
30 ml metanol, og blandes ved værelsestemperatur dråpvis
med
0,43 ml 35 % H202 og ekstraomrøres i 30 minutter. Oppløs-ningen ble klargjort med kull, innrotert og re-siduet utdrevet med isvann. Utfellingen ble frafiltrert, vasket med isvann, tørket i luften, suspendert i metanol, frafiltrert, vasket med litt metanol, og tørket i vakuum.
Utbytte 0,8 g.
Sm.p. 200°C under spaltning.
NMR (dg-DMSO) 5 = 3,87 ppm (s, CH3).
Eksempel 5
Bis-(6-hydroksy-4-metyl-5-okso-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3- yl) - disulf id
3,7 g 6-hydroksy-3-merkapto-4-metyl-5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-triazin ble oppløst i
400 ml metanol og
38 ml H20. Ved værelsestemperatur ble det tildryppet 2,5 ml 35 % H202. Etter 30 minutters omrøringlble
det inndampet til 100 ml, utfellingen frasuget og tørket.
Utbytte 1,5 g,
Sm.p. 237°C
NMR (CF3C02D): 6 = 3,67 ppm, s. 2H, OH,
3,8 ppm, s, 6H, CH^.
Eksempel 5
Bis-( 5- karboksymetyl- 4- metyl- tiazol- 2- yl)- disulfid
23,62 g 5-karboksymetyl-4-metyl-2-merkapto-tiazol ble
oppløst i
250 ml metanol, filtrert og under vannbadavkjøling blandet
langsomt med
12,5 ml 35 % H2°2' Det ble etteromrørt 30 minutter i vannbad, og 2 timer ved værelsestemperatur. Etter filtrering og vasking med metanol, ble det isolert 22,8 g av tittelforbindelsen.
Sm.p. 162°C.
NMR (CF3C02D): 6 = 2,6 ppm, s, 6H, CH3
4,2 ppm, s, 4H, CH2.
Eksempel 7
Bis-( 5- karboksymetyl- l, 3- tiazol- 2- yl)- disulfid
0,88 g 2-merkapto-l,3-tiazol-5-yl-eddiksyre oppløses i ca. 10 ml metanol, og blandes under omrøring ved værelsestemperatur med
0,5 ml 33 % Ho- 0 2-oppløsning. Etter 0,5 time ble krys-tallsuspensjonen avkjølt, filtrert, og filter-residuet tørket. Utbytte 0,6 g, sm.p. 15 0°C. Tynnsjiktkromatografisk sammenligning på Merck-Silikagelplater viser fullstendig omsetning (RF: 0,3, elueringsmiddel: eddikester: 6 5, etanol: 25, vann: 10, maursyre:l).
Eksempel 8
Bis-( 4- karboksymetyl- l, 3- tiazol- 2- yl)- disulfid
omsetter man
1,75 g 4-karboksymetyl-2-merkapto-tiazol analogt eksempel
8, så får man 0,95 g av tittelforbindelsen.
Sm.p. 163-165°C.
NMR (DMSO-dc): 6 = 3,7 ppm, s, 4H, CH„
7,6 ppm, s, 2H, CH
9,4 ppm, s, 2H, CC^H.
Eksempel 9
Bis-( 2- karboksymetyl- tio- l, 3, 4- tiadiazol- 5- yl) - disulf id
1,4 g 2-merkapto-l,2,3,4-tiadiazol-5-yl)merkaptoeddik-syre oppløses i 10 ml metanol og blandes dråpvis under isavkjøling med
0,65 ml 35 % H2°2• Det etteromrøres 1 time ved værelsestemperatur og filtreres. Krystallene etter-vaskes med litt metanol og tørkes i vakuum.
Utbytte: 1,3 g.
Sm.p. 179°C under spaltning.
NMR (DMSO-dg) 6 = 13 ppm, bred, C02,
4,2 ppm, s, CH2.
Eksempel 10
Bis-( 5- karboksy- l, 3- tiazol- 2- yl)- disulfid
21 g 2-merkapto-tiazol-5-karboksylsyre oppløses i 100 ml metanol under svak oppvarming. Under isavkjøling blandes langsomt med
10,7 ml 35 % H202 og etteromrøres i 45 minutter ved værelsestemperatur. Det frasuges, vaskes med metanol og tørkes i vakuum.
Utbytte: 21,5 g
Sm.p. 280°C under spaltning.
NMR (DMSO-dg): 6 = 8,48 ppm, s, tiazol-H.
E k s e pi p e 1 11
Bis-( 5- karboksy- 4- metyl- tiazol- 2- yl)- disulfid
1,75 g (10 mmol) 4-metyl-2-merkapto-tiazol-5-karboksyl-syre oppslemmes i
50 ml metanol og blandes under isavkjøling med
0,86 ml 35 % H202. Oppløsningen etteromrøres h time ved 0°C og 1 time ved værelsestemperatur. De dannede krystaller frasuges, vaskes med litt metanol og tørkes i vakuum.
Utbytte: 1,52 g, sm.p. 240 - 241°C under spaltning.
NMR (DMSO-dg): 6 = 2,6 ppm, s, CH3.
Eksempel 1 2
Bis-( 4- karboksymetyl- 5- metyl- tiazol- 2- yl)- disulfid
Trinn 1
4- brompropionyleddiksyremetylester
22 g propionyleddiksyremetylester oppløses i
60 g CH2C12 og blandes dråpvis med
8,7 ml Br2 i
30 ml CH2C12. Det etteromrøres i 1/4 time ved værelsestemperatur. Det blandes igjen med
0,66 ml Br2 i
5 ml CH2<_12, og omrøres ytterligere 1 1/4 time
Det vaskes 3 ganger med resp.
50 ml H20' en 9an(? med
20 ml mettet NaHCO^ og 2 ganger med resp.
50 ml H2°2' tc5rlces over Na2S04 og inndampes. Man får 38,6 g olje.
Trinn 2
( 2- merkapto- 5- metyl)- tiazol- 4- yl)- eddiksyremetylester
30,1 g av oljen fra trinn 1, oppløst i
80 ml etanol, tildryppes til en oppløsning av
24 g nytilberedt ammoniumditiokarbaminat i 200 ml etanol/
200 ml K202 ved værelsestemperatur. Det etteromrøres så
h time og blandes med
7,5 ml trifluoreddiksyre. Etter 1 times etteromrøring
inndampes til tørrhet, og blandes med
200 ml CHC1_/H20 (1:1). Det vaskes ennå to ganger med H20,
tørkes over Na2S04 og inndampes. Det faste residu oppslemmes i eter og frafiltreres.
Utbytte 8,9 g,
Sm.p. 149°C under spaltning,
NMR (dg-DMSO): 6 = 11 ppm, bred, SH
3.7 ppm, S, OCH3,
3,5 ppm, s, CH2,
2,1 ppm, S, CH3.
Trinn 3
( 2- merkapto- 5- metyl- tiazol- 4- yl)- eddiksyre
1,98 g av trinn 2 ble oppløst under oppvarming i 20 ml metanol. Det etteromrøres 40 minutter ved værelsestemperatur, blandes med
50 ml H20 og surgjøres med HC1 kons. til pH 1,0. Etter
1 times omrøring under isavkjøling, ble det frasuget og vasket klorfritt med isvann. Tørkning i vakuum over P2°5 qa l'*>7 g.
NMR (dg-DMSO): 6 = 13,9 ppm, bred, C02H
3,5 ppm, s, CH2
2.08 ppm, s, CH3.
Trinn 4
Bis-( 4- karboksymetyl- 5- metyl- tiazol- 2- yl)- disulfid
430 mg av trinn 3 ble suspendert i
20 ml metanol og oppløst under oppvarming. Ved værelsestemperatur ble det tildryppet
0,25 ml 35 % ^ 2°2 0<^ etteromrørt ennå 1 time. Etter inndampning til ca. 5 ml, ble det filtrert, og vasket med litt isavkjølt metanol.
Utbytte: 280 mg
NMR (dg-DMSO): 5 = 3,65 ppm, s, CH2,
2,37 ppm, s, CH3.
Eksemoel 13
Bis-( 5- karboksymetyl- l, 3- diazol- 2- yl)- disulfid
0,8 g 2-merkapto-5-karboksymetyl-l,3-tiazol ble oppløst i 10 ml metanol og blandet under omrøring dråpvis med 0,5 ml 33 %-ig H202-oppløsning. Man lar det omrøre natten over og frafiltrerer det utkrystalli-serte produkt.
Utbytte: 0,6 g,av sm.p. 150°C under spaltning, tynnsjiktkromatografisk enhetlig (Rf = 0,3, kiselgel, elueringsmiddel:eddikester/etanol, vann, maursyre (60: 25:15:1).
IR (KBr-presslegeme): y = 1710 cm (COOH).
<1>H-NMR (d^-DMSO): 6 (ppm): 3,8 (s, CH_-tiazol, 2H),
7,6 (s, tiazol-4H, 1H).
Eksempel lh
Bis-( 4- karboksy- l, 3- tiazol- 5- yl)- disulfid
5 g bis-(4-metoksykarbonyl-l,3-tiazol-5-yl)-disulfid ble suspendert i 100 ml metanol. Dertil satte man en oppløsning av 1,5 g NaOH i 20 ml H202 oppvarmet 1 time under tilbakeløp. Etter oppløsningens avkjøling ble metanol fjernet på rotasjonsfordamper, vannfasen ekstra-hert en gang med litt eddikester, og surgjort med 2-n HC1. Produktet ble frafiltrert, tørkes og om-krystallisert fra eddikester.. Man får 2 g av sm.p. 154°C.
IR (KBr-presslegeme): y = 1680 cm<-1> (COOH)
<1>H-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm), 8,6 (s, tiazol-2H).
Eksemplene 15 til 17 ble utført som omtalt i eksempel 1.
Eksempel 15
Bis-( 1, 3- tiazdl- 5- glutarsyremonoamid- 2- yl)- disulfid
<1>H-NMR (dg - DMSO):
6 = 1,6 - 2,6 ppm (m 12H, seks CH^-grupper), 7,50 ppm (s, 2H), tiazol-H), 12,63 ppm (br s, 2H, -NH-), 13,05 ppm (br s, 2H, -C02H).
Eksempel 16
Bis-( 1, 3- tiazol- 5- ravsyremonoamid- 2- yl)- disulfid
1H-NMR (dc - DMSO):
b
6 = 2,4 - 2,7 ppm (m, 8H, -CH2), 7,50 ppm (s, 2H, tiazol-H), 12,66 ppm (br s, 2H, -NH-), 13,15 ppm (br s, 2H, -S02H). Eksempel 17 /~ 5-( 2- karboksyet- l- yl)- 4- metyl- l, 3- tiazol- 2- yl7- disulfid 1H-NMR (dg - DMSO): 6 = 2,27 ppm (s, 6H, -CH ) , 2,55 ppm (d, 4H, tiazol-CH-,) , 2,96 ppm (t, 4H, CH2-C02).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive disulfider for immunstimulasjon, immunrestaurasjon og cytostatisk behandling med den generelle formel hvori Het' betyr 1,3-tiazolyl, som er substituert med C^-Cg-alkyl, karboksy-C^-Cg-alkyl, karboksy eller C2-C5-acylamino, idet acyl er resten av en alifatisk dikarboksylsyre; eller 1,2,4-triazolyl, som er substituert med hydroksy og fenyl; eller 1,3,4-tiadiazolyl, som er substituert med karboksy Ci-C4-alkyltio; eller dihydro-1,2,4-triazinyl, som er substituert med C^-Cg-alkyl, halogeno-C2-C4-alkenyl, okso eller hydroksy eller benzimidazolyl, som er substituert med karboksy; idet Het' er substituert med minst en direkte eller til en substituent-bundet karboksygruppe eller en direktebundet hydroksygruppe, idet disse begge gruppene kan foreligge i form av et fysiologisk tålbart salt, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II hvor Het' som har ovennevnte betydning, ved omsetning med et oksydasjonsmiddel overføres til en forbindelse med formel I' eller b) en forbindelse med formel III<_>t>
    hvori Het' har ovennevnte betydning, og X betyr en reaktiv lett avspaltbar gruppe, omsettes med Me2S2, idet Me betyr et alkalimetall eller c) en forbindelse med formel IV
    hvori Het' og Me har ovennevnte betydning, omsettes med jod i vandig medium.
NO860908A 1985-03-12 1986-03-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive disulfider NO168357C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853508666 DE3508666A1 (de) 1985-03-12 1985-03-12 Heterocyclische disulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860908L NO860908L (no) 1986-09-15
NO168357B true NO168357B (no) 1991-11-04
NO168357C NO168357C (no) 1992-02-12

Family

ID=6264871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860908A NO168357C (no) 1985-03-12 1986-03-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive disulfider

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0194571B1 (no)
JP (1) JPH0751572B2 (no)
KR (1) KR940001773B1 (no)
AR (1) AR245113A1 (no)
AT (1) ATE58293T1 (no)
AU (1) AU594943B2 (no)
DE (2) DE3508666A1 (no)
DK (1) DK165181C (no)
ES (3) ES8801506A1 (no)
FI (1) FI860980A (no)
GR (1) GR860649B (no)
HU (1) HU201742B (no)
IE (1) IE58729B1 (no)
IL (1) IL78091A (no)
NO (1) NO168357C (no)
NZ (1) NZ215424A (no)
PH (1) PH22275A (no)
PT (1) PT82166B (no)
ZA (1) ZA861780B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3915094A1 (de) 1989-05-09 1991-01-10 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl-essigsaeure und deren ester
TW252112B (no) * 1993-08-19 1995-07-21 Pfizer
DE10055219A1 (de) 2000-11-08 2002-05-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Dithiazolyldisulfiden
US8163776B2 (en) 2001-01-10 2012-04-24 Grassetti Family Trust Method of immunomodulation using thione-forming disulfides
DE102005004472A1 (de) * 2005-01-31 2006-08-10 Rhein Chemie Rheinau Gmbh Verfahren zur Herstellung von Bis-DMTD

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5680M (no) * 1966-08-19 1968-01-08
US4378364A (en) * 1970-05-05 1983-03-29 Grassetti Davide R Postoperative treatment of carcinoma patients
IL36587A (en) * 1970-05-05 1977-10-31 Grassetti D Compositions containing pyridine derivatives and their use in a method of modifying cellular surface reactions
GB1365943A (en) * 1970-09-16 1974-09-04 Gaf Corp Metalworking additive and composition and process for making the same
GB1327467A (en) * 1970-10-12 1973-08-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for inhibiting indoleamine- n-methyl transferase
FR2403798A1 (fr) * 1977-09-22 1979-04-20 Rorer Inc William H Compositions synergiques a base de disulfure de bis(2-pyridyl-1-oxyde et leur utilisation pour leur activite anti-inflammatoire
US4152439A (en) * 1978-01-12 1979-05-01 Davide R. Grassetti Stimulant and antidepressant agents
DE2944225A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-07 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Verfahren zur herstellung von dithiazoldisulfiden
US4451471A (en) * 1981-03-18 1984-05-29 Ciba-Geigy Corporation Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
DE3118128A1 (de) * 1981-05-07 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von disulfiden als lipoxygenasehemmer und diese enthaltende arzneimittel
EP0077630B1 (en) * 1981-10-21 1985-04-17 Beecham Group Plc Topical antimicrobial compositions
HU193951B (en) * 1985-03-11 1987-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new sulfur-containing 5-substituted benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES557614A0 (es) 1988-02-16
DK165181C (da) 1993-03-01
JPS61207331A (ja) 1986-09-13
KR860007246A (ko) 1986-10-10
FI860980A (fi) 1986-09-13
JPH0751572B2 (ja) 1995-06-05
ATE58293T1 (de) 1990-11-15
IE860630L (en) 1986-09-12
PH22275A (en) 1988-07-14
PT82166B (pt) 1988-07-29
DK165181B (da) 1992-10-19
IL78091A (en) 1990-04-29
ZA861780B (en) 1986-10-29
NO860908L (no) 1986-09-15
DE3508666A1 (de) 1986-09-18
EP0194571A1 (de) 1986-09-17
KR940001773B1 (ko) 1994-03-05
AU5460586A (en) 1986-10-16
AU594943B2 (en) 1990-03-22
DE3675561D1 (de) 1990-12-20
FI860980A0 (fi) 1986-03-10
ES8801506A1 (es) 1988-01-16
IE58729B1 (en) 1993-11-03
IL78091A0 (en) 1986-07-31
ES552840A0 (es) 1988-01-16
ES557615A0 (es) 1988-02-16
ES8801625A1 (es) 1988-02-16
NZ215424A (en) 1989-04-26
EP0194571B1 (de) 1990-11-14
ES8801624A1 (es) 1988-02-16
PT82166A (de) 1986-04-01
DK108786A (da) 1986-09-13
GR860649B (en) 1986-07-11
DK108786D0 (da) 1986-03-10
HU201742B (en) 1990-12-28
AR245113A1 (es) 1993-12-30
NO168357C (no) 1992-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7960427B2 (en) 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivatives and uses thereof
JP6746605B2 (ja) オキサチアジン様化合物を作製する方法
PL146070B1 (en) Method of obtaining 2-/n-substituted guanidin/4-/1,2,4-triazol-5-il/-thiazoles
JP2023171614A (ja) アルドース還元酵素阻害剤およびその使用方法
JP3539926B2 (ja) 抗ウイルス性ピリミジンジオン誘導体及びそれらの製造方法
AU3030399A (en) Nitrate salt of anti-ulcer medicine
US6476059B1 (en) Use of polycyclic 2-aminothiazole systems for the treatment of obesity
NO168357B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive disulfider
US4590205A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4762848A (en) 1,3-thiazoles and their use as immunomodulators
TW200529809A (en) HIV protease inhibiting compounds
EP0087629A2 (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-Diaryl-5-halo thiophenes
US6329407B1 (en) Use of polycyclic thiazole systems for the treatment of obesity
CN115515603A (zh) 用于治疗戊型肝炎的双环和单环核苷类似物
AU679305B2 (en) Substituted cyclohexanol esters, their use for treating diseases, and pharmaceutical preparations
JPWO2008047769A1 (ja) 糖代謝改善剤
US20220098134A1 (en) Antihypertensive polyol compound and derivative thereof
CA1292990C (en) Heterocyclic disulfides and their use as immunomodulators
NO179005B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-benzotriazinoksider
HU191496B (en) Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles
JPH04224557A (ja) 置換アセトアミド誘導体およびそれを含有する抗潰瘍剤
MXPA01007452A (en) Utilization of polycyclic 2-amino-thiazole systems in the production of medicaments for prophylaxis or treatment of obesity