NO165072B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-vinyl-og 3-ethynyl-8-carbolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-vinyl-og 3-ethynyl-8-carbolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165072B NO165072B NO863961A NO863961A NO165072B NO 165072 B NO165072 B NO 165072B NO 863961 A NO863961 A NO 863961A NO 863961 A NO863961 A NO 863961A NO 165072 B NO165072 B NO 165072B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboline
- denotes
- tosyl
- methoxymethyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- -1 3-bromoethynyl-B -carboline derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010666 hydroalumination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWJSHQGLDKCHY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)O[AlH]OC(C)C.[Ca] Chemical compound C(C)(C)O[AlH]OC(C)C.[Ca] LQWJSHQGLDKCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexano-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2CCCCC2OCCOCCOC2CCCCC21 BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transformer Cooling (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Lubricants (AREA)
Abstract
Nye forbindelser av generell. formel I. hvori R betegner hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, R2 betegner -CH=^ eller -C=CRhvori 4 R betegner hydrogen eller halogen, R betegner hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, og R betegner hydrogen, lavere alkyl som eventuelt er substituert med aryl, lavere alkoxy ellerhvorvedog Rkan være like eller forskjellige og betegner hydrogen, lavere alkyl, eller kan sammen med nitrogenatomet betegne en 5 - 6-leddet ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom, eller OR, hvorved Rbetegner lavere alkyl, eventuelt substituert aryl eller aralkyl, og hvor hver forbindelse kan inneholde én eller flere ikke hydrogen-betydende RA-rester, utviser terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet. () Anførte publikasjoner Europeisk (EP) patentsøknad, publ.nr. 110814.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive |3-carboliner av generell formel I
hvori
R 1 betegner hydrogen eller en tosylgruppe når R 2 er en vinylgruppe,
? 4 4 4
R betegner -CH=C(R )2 eller -CsCR hvori R betegner hydrogen eller brom,
R 3 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoxy-C^-C^-alkyl, og
RA betegner C,-C.-alkyl som eventuelt er substituert med
hvor R^ og R^ sammen med nitro-
genatomet betegner en morfolino- eller piperidinoring, eller OR 7 , hvorved R 7 betegner C^-C^-alkyl, fenyl eller fenyl-C,-C.-alkyl hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med halogen, og når R er C-^-C^-alkyl kan benzoringen inneholde to slike substituenter, og
hvor hver forbindelse kan inneholde én eller flere ikke
A
hydrogen-betydende R -rester.
Det er kjent at bestemte steder i sentralnervesystemet
hos hvirveldyr utviser en høy spesifikk affinitet for binding av 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Sguires, R.F. og Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977) 734). Bindingsstedene angis som benzodiazepinreseptorer.
Det er nå funnet at de nye substituerte P-carboliner,
selv om de adskiller seg sterkt i kjemisk struktur fra benzodiazepiner, overraskende utviser en sterk affinitet og spesifisitet for binding til benzodiazepinreseptorer, idet de for-
trenger et radioaktivt merket flunitrazepam fra disse benzodiazepinreseptorer .
De nye forbindelser egner seg i særdeleshet som anxio-lytiske og antiepileptiske midler.
Fortrengningsaktiviteten av de nye forbindelser angis- som-ICr_- og EDr^.-verdier. ICc„-verdien angir den konsentrasjon
50 a 50 • 50 3 J
som bevirker en 50% fortrengning'av den spesifikke binding av H-flunitrazepam i prøver med et totalvolum på 0,55 ml av en suspensjon av hjernemembraner, eksempelvis fra rotter.
Fortrengningsaktiviteten ble i in vitro-test bestemt som følger: 0,5 ml av en suspensjon av ubehandlet rotte-forhjerne i 25 mM KH2P04, pH = 7,1 (5-10 mg vev/prøve) ble inkubert i 40-60 minutter ved 0°C ;Sammen med ^H-diazepam (spesifikk aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nm) eller <3>H-flunitrazepam (spesifikk aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nm). Etter inkubering ble suspensjonen filtrert gjennom en glassfritte, residuet ble vasket to ganger med kald pufferløsning, og radioaktiviteten ble målt i en scintillasjonsteller.
Forsøket ble deretter gjentatt, imidlertid slik at det før tilsetning av det radioaktivt merkede benzodiazepin ble tilsatt en bestemt mengde eller ert overskytende mengde av den forbindelse hvis fortrengningsaktivitet skulle bestemmes. På grunnlag av de erholdte verdier kan deretter IC^Q-verdien be-regnes.
ED^ dO -verdien ang3ir den dose av en forsøkssubstans som bevirker en reduksjon av den spesifikke binding av flunitrazepam til benzodiazepinreseptoren i en levende hjerne til 50%
av kontrollverdien.
In vivo-testen ble utført som følger:
Grupper av mus ble normalt, intraperitonealt injisert for-søkssubstansen ved forskjellige doser. Etter 15 minutter ble musene intravenøst administrert H-flunitrazepam. Etter ytterligere 20 minutter' ble musene avlivet, forhjernen ble fjernet, og radioaktiviteten av forhjernen ble målt ved hjelp av scintillasjonstelling. ED^^-verdien ble bestemt fra dose/virk-ningskurvene.
I det etterfølgende er det angitt en forsøksrapport hvori representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er blitt sammenlignet med 3-styryl-p-carbolin (EP-A-110814, eksempel 12) og 3-acrylsyreethylester-[3-carbolin (EP-A-54507, eksempel 10).
Som det fremgår fra tabellen, utviser de nye forbindelser en forbedret affinitet og spesifisitet for binding til benzodiazepinreseptorene, idet de fortrenger radioaktivt merket flunitrazepam fra benzodiazepinreseptorene.
FORSØKSRAPPORT
hvori
3 A
R og R har de ovenfor angitte betydninger, og
R betegner en beskyttelsesgruppe, omsettes med et Wittig-reagens til en forbindelse av generell formel Ia
hvori
3 4 A
R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og
R betegner en beskyttelsesgruppe,
og eventuelt at beskyttelsesgruppen deretter avspaltes, eller såfremt R<4> betegner brom, omsettes med baser, hvorpå de således erholdte 3-bromethynyl-3-carbolin-derivater dehalo-generes og, om ønsket, hydrogeneres.
Før gjennomføringen av Wittig-reaksjonen er det for-delaktig å utvikle protondonatorer i molekylet etter vanlige metoder mot beskyttelsesgrupper. Som beskyttelsesgrupper er alle vanlig anvendte beskyttelsesgrupper egnet, slik som f.eks. en alkyl-, acyl-, aralkyl-, arylsulfonyl- eller silylrest, hvori arylsulfonyl- eller trialkylsilylresten, i særdeleshet tosylresten eller tert.-butyl-dimethyl-silylresten er foretrukne.
For innføring av vinylgruppen i 3-stilling anvendes de vanlige Wittig-reagenser slik som f.eks. trifenylfosfin/tetra-halogenmethan eller ålkyl-trifenyl-fosfoniumhalogenider, hvorved klor eller brom er foretrukne.
Hvis det skal fremstilles forbindelser av generell formel Ia hvori R <4>betegner brom, omsettes aldehydet av generell formel II med trifenylfosfin og tetrabrommethan.
Reaksjonen utføres i inerte, polare løsningsmidler ved temperaturer på fra -50°C til reaksjonsblandingens koketemperatur, fortrinnsvis ved temperaturer på fra -20 til + 50°C. Som egnet løsningsmiddel kan eksempelvis nevnes: klorerte hydrocarboner slik som diklormethan, diklorethan; ethere slik som diethyletner, tetrahydrofuran, dioxan; dimethylformamid;
dimethylsulfoxyd.
Reaksjonstiden utgjør 15-20 timer, men kan ved å arbeide under ultralyd eller ved tilsetning av sink betydelig for-kortes til 6-8 timer.
Hvis det skal fremstilles forbindelser av generell formel Ia hvori R 4betegner hydrogen, omsettes aldehydet av generell formel II med methyltrifenylfosfoniumhalogenider, fortrinnsvis bromider.eller klorider, i nærvær av baser.
For fremstilling av ylenet kan alle sterke, fortrinnsvis alkali-organiske, baser anvendes slik som f.eks. alkalialkoholater slik som kalium-tert.-butylat, lithiumorganyler slik som tert.-butyllithium eller lithiumdiisopropylamid, natriumamid eller natriumhydrid/dimethylsulfoxyd, men også kalium-carbonat eller natriumhydroxyd.
De ovenfor angitte, inerte, polare løsningsmidler som også i enkelte tilfeller hydrocarboner, slik som f.eks. hexan eller pentan, kan anvendes som løsningsmiddel.
Omsetningen skjer ved temperaturer på -50 til reaksjonsblandingens koketemperatur og er generelt fullført etter 1-4 timer.
Hensiktsmessig arbeides ved inertgassatmosfære, eksempelvis under nitrogen eller argon.
Wittig-reaksjonen kan utføres i homogen eller heterogen fase. Ved en tofasereaksjon er det også hensiktsmessig å tilsette en faseoverføringskatalysator, f.eks. en. kroneether slik som 18-krone-6, dicyclohexyl-18-krone-6, dibenzo-18-krone-6 eller Aliquat<®> 336.
Hvis tilstedeværende, kan beskyttelsesgruppen R"*" avspaltes etter vanlige metoder, eksempelvis véd behandling med baser slik som natrium- eller kaliumalkoholat, eller syrer slik som fortynnet, uorganisk syre eller trifluoreddiksyre i inerte løsningsmidler slik som alkoholer, hydrocarboner o.l. ved romtemperatur .
Fra den geminale dihalogenforbindelse av generell
forme.l Ia kan hydrogenhalogenid avspaltes ved omsetning med baser ved forhøyet temperatur (fortrinnsvis 20 til 100°C). Generelt er reaksjonen fullført etter 2-6 timer.
For hydrogenhalogenidavspaltningen kan uorganiske eller organiske baser anvendes, slik som f.eks. kaliumhydroxyd, natriumhydroxyd (i fast form), alkalialkoholater slik som natrium- eller kalium-ethylat, -methylat eller tert.-butylat, alkylerte aminer slik som Hiinig-base, cykliske aminer slik som 1,5-diazabicyclo-(5.4.0)-undec-5-en, 1,4-diazabicyclo-(2.2.2)-octan.
Hydrogenhalogenidavspaltningen kan utføres i alle inerte, aprotiske og protiske løsningsmidler. Eksempelvis kan nevnes: ethere slik som diethylether, tetrahydrofuran: hydrocarboner slik som hexan, pentan; alkoholer slik som methanol, ethanol.
Hvis en beskyttelsesgruppe er til stede i 9-stilling, avspaltes denne under reaksjonsbetingelsene.
Også tofasereaksjoner er mulige med anvendelse av en fase-overføringskatalysator som ovenfor beskrevet.
3-halogen-ethynyl-3~carbolinderivater av generell
formel I overføres ved omsetning med lithiumorganyler og etter-følgende spaltning med vann til 3-ethynyl-(3-carbolinderivater.
Alle kjente lithiumorganyler kan anvendes for reaksjonen, hvorved lithiumfenyl og lithiumalkyl slik som f.eks. tert.-butyllithium, er foretrukket.
Halogen-lithium-utbyttingen utføres ved lave temperaturer
(fortrinnsvis 0 til -90°C) og er fullført etter 1/2 time til 2 timer. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 1-2 timer ved romtemperatur.
Hensiktsmessig arbeides det under inertgassatmosfære, eksempelvis under nitrogen eller argon.
For dehalogeneringen er aprotiske løsningsmidler slik som ethere eller hydrocarboner, egnet, eksempelvis tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, toluen, hexan o.l.
3-ethynyl-(3-carbolinderivater kan partielt hydrogeneres til 3-vinylderivatene etter kjente metoder slik som f.eks. i nærvær av Lindlar-katalysatorer eller ved hydroaluminering og etterfølgende proteolytisk spaltning.
Hydrogeneringen med Lindlar-katalysatorer utføres eventuelt under tilsetning av en katalysatorgift slik som f.eks. kinolin eller pyridin, ved romtemperatur i et inert løsnings-middel slik som f.eks. hydrocarboner og alkoholer.
Hydroalumineringen kan utføres med aluminiumorganiske forbindelser slik som f.eks. diisobutylaluminiumhydrid ved temperaturer på -80°C til romtemperatur, og etterfølgende opp-varmning til opptil 80°C. Hensiktsmessig arbeides det under beskyttelsesgassatmosfære i inerte løsningsmidler slik som f.eks. ethere eller hydrocarboner. Spaltningen utføres med syrer, fortrinnsvis uorganiske syrer slik som f.eks. saltsyre, ved romtemperatur.
Utgangsforbindelsene er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder.
Fremstilling av utgangsmateriale
5- benzyloxy- 4- methoxymethyl- 9- tosyl-[ 3- carbolin- 3- carbaldehyd
3,, 9 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbaldehyd ble oppløst i 70 ml diklormethan sammen med 1,84 ml triethylamin og 0,54 g dimethylaminopyridin. Løsningen ble avkjølt til 0°C og ble deretter porsjonsvis tilsatt 2,54 g tosylklorid. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur og henstand over natten ble reaksjonsblandingen ristet tre ganger med natriumhydrogen-carbonatløsning, den organiske fase ble inndampet og omkrystal-
lisert fra eddikester. Det ble erholdt 4 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-[3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smp. 149-150°C. Disse 4 g ble løst i 40 ml tetrahydrofuran under argon og ble ved romtemperatur tilsatt 17 ml av en 1,7 molar løsning av calciumdiisopropoxy-aluminiumhydrid i
tetrahydrofuran (Capal), og etter 1 times oppvarming under til-bakeløp ble ytterligere 17 ml Capal tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 2n natronlut og ristet med eddikester. Den organiske fase ble inndampet, og det ble erholdt 3,1 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-3-hydroxy-methyl-f3-carbolin som ble suspendert i 57 ml toluen og tilsatt 1 ml azodicarboxylsyreester. Etter 12 timers oppvarming under tilbakeløpskjøling ble reaksjonsblandingen inndampet og renset over kiselgel med cyclohexan:eddikester =1:1 som elueringsmiddel, hvorved det ble erholdt 1,8 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-p-carbolin-3-carbaldehyd med smp. 125-127°C.
På lignende måte ble fremstilt:
5-isopropoxy-4-methyl-9-tosyl-(3-carbolin-3-carbaldehyd,
(smp. 172-175°C) ,
5-f enoxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-f3-carbolin-3-carbaldehyd, (smp. 150-153°C),
5- benzyloxy-9-tosyl-|3-carbolin-3-carbaldehyd, (smp. 185-187°C) , 6- benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-(3-carbolin-3-carbaldehyd, (smp. 188-190°C),
6-fenoxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-[3-carbolin-3-carbaldehyd, 6-isopropoxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-G-carbolin-3-carbaldehyd, 6-f enoxy-4-methyl-9-tosyl-!3-carbolin-3-carbaldehyd, 6- (4-klorfenoxy)-4-methox<y>meth<y>l-9-tos<y>l-fi-carbolin-3-carbaldehyd, (smp. 215-217°C),
6-fenoxy-9-tosyl-3-carbolin-3-carbaldehyd,
6,7-dimethoxy-9-tosyl-4-ethyl-(3-carbolin-3-carbaldehyd,
5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9-tosyl-p-carbolin-3-carbaldehyd, 5-(methoxymethyl)-4-methyl-9-tosyl-P-carbolin-3-carbaldehyd, 5- (morfolinomethyl) -4-methyl-9-tosyl-f3-carbolin-3-carbaldehyd, 6- piperidino-4-methyl-9-tosyl-(3-carbolin-3-carbaldehyd, 5-ethyl-4-methyl-9-tosyl-(3-carbolin-3-carbaldehyd. 5- (4-f luorbenzyloxy) -4-methoxymethyl-9-tosyl-f3-carbolin-3-carbaldehyd, (smp. 170-172°C),
5- (4-klorfenoxy) -4-methoxymethyl-9-tosyl-|3-carbolin-3-carbaldehyd.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
5- benzyloxy- 3-( 1, 1- dibromvinyl)- 4- methoxymethyl- 9- tosyl-[ 3- carbolin
2,5 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-3-carbolin-3-carbaldehyd og 2,6 g trifenylfosfin ble løst i 27 ml diklormethan og ble avkjølt til +5°C. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt under omrøring 1,82 g tetrabrommethan, oppløst i 7 ml diklormethan, slik at reaksjonstemperaturen ikke overskred +5°C. Etter endt tilsetning ble reaksjonblandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur, løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble kromatografert over kiselgel med diklormethan/ethanol = 1000 + 25 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2 g 5-benzyloxy-3-(1,1-dibromvinyl)-4-methoxymethyl-9-tosyl-(3-carbolin med smp. 149-152°C.
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt: 5-fenoxy-3-(1,1-dibromvinyl)-4-methoxymethyl-9-tosyl-3-carbolin, smp. 179-183°C,
5-(4-klorfenoxy)-3-(1,1-dibromvinyl)-4-methoxymethyl-9-tosyl-(3-carbolin, smp. 165-167°C,
5-isopropoxy-3- (1,1-dibromvinyl) -4-methyl-9-tosyl-|'3-carbolin, smp. 168-171°C,
5-benzyloxy-3- (1,1-dibromvinyl) -9-tosyl-(3-carbolin,
smp. 160-162°C,
5-(4-fluorbenzyloxy)-3-(1,1-dibromvinyl)-4-methoxymethyl-9-tosyl-|3-carbolin, (smp. 144-145°C) .
Eksempel 3
l- brom- 2- ( 5- benzyloxy- 4- methoxymethyl- P- carbolin- 3- yl) - acetylen
En løsning av 0,141 g natrium i 12 ml methanol ble under omrøring dråpevis tilsatt til en løsning av 2 g 5-benzyloxy-3-(1,1-dibromvinyl)-4-methoxymethyl-9-tosyl-(3-carbolin i 25 ml methanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert over kiselgel med diklormethan/ethanol = 10/1 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,7 g l-brom-2-(5-benzyloxy-4-methoxymethyl-8-carbolin-3-yl)-acetylen med smp. 160°C (spaltning).
Eksempel 4
Analogt med eksempel 3 ble følgende forbindelser fremstilt: l-brom-2-(5-fenoxy-4-methoxymethyl-Q-carbolin-3-yl)-acetylen, smp. 210-212°C (spaltning), l-brom-2 -[ 5- (4-klorfenoxy) -4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-yl]-acetylen, smp. 207-209°C (spaltning),
l-brom-2-(5-isopropoxy-4-methyl-P-carbolin-3-yl)-acetylen,
smp. 170°C (spaltning), l-brom-2 - [ 5- (4-f luorbenzyloxy) -4-methoxymethyl-(3-carbolin-3-yl] - acetylen, smp. 151-153°C (spaltning),
l-brom-2- (5-fenoxy-4-methyl-(3-carbolin-3-yl) -acetylen,
smp. 188°C (spaltning), l-brom-2 - (6-benzyloxy-4-methoxymethyl-!3-carbolin-3-yl) -acetylen, smp. 177-180°C (spaltning).
Eksempel 5
5- benzyloxy- 3- ethynyl- 4- methoxymethyl- 0- carbolin
En løsning av 0,164 g l-brom-2-(5-benzyloxy-4-methoxymethyl-p-carbolin-3-yl)-acetylen i 5 ml absolutt tetrahydrofuran ble under N^-atmosfære avkjølt til -78°C og tilsatt 0,46 ml av en 1,4 molar løsning av tert.-butyllithium i pentan. Etter 1 times omrøring ved -78°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og ble ytterligere omrørt i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble deretter forsiktig tilsatt vann og ekstrahert med diklormethan. De organiske faser ble forenet, tørket, og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble kromatografert over kiselgel med aceton/hexan =1+1 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,056 g 5-benzyloxy-3-ethynyl-4-methoxymethyl-(3-carbolin med smp. 207-209°C.
Eksempel 6
Analogt med eksempel 5 ble følgende forbindelser fremstilt: 5-fenoxy-3-ethynyl-4-methoxymethyl-p-carbolin, smp. 115°C (spaltn.),
5-(4-klorfenoxy)-3-ethynyl-4-methoxymethyl-G-carbolin,
smp. 260-263°C (spaltn.),
5-isopropoxy-3-ethynyl-4-methyl-|3-carbolin, smp. 205-207°C, 5- benzyloxy-3-ethynyl-f3-carbolin, smp. 206-210°C, 6- benzyloxy-3-ethynyl-4-methoxymethyl-(3-carbolin,
smp. 205-209°C,
5- (4-f luorbenzyloxy) -3-ethynyl-4-methoxymethyl-(3-carbolin, smp. 181-184°C (spaltn.).
Eksempel 7
5- benzyloxy- 4- methoxymethyl- 9- tosyl- 3- vinyl- f3- carbolin
1,0 g methyltrifenylfosfoniumbromid + natriumamid (til-stand-ylid) ble omrørt i 8 ml absolutt tetrahydrofuran ved romtemperatur under argon i 15 minutter. Deretter ble tilsatt 500 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-Q-carbolin-3-carbaldehyd, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 4 timer til tilbakeløpstemperaturen. Etter inndampning av løsnings-midlet ble residuet kromatografert over kiselgel med cyclo-hexan/eddikester =8+2 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,153 mg 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-3-viny1-3-carbolin med smp. 141-143°C.
Eksempel 8
5- benzyloxy- 4 - methoxymethyl- 3- vinyl-( 3- carbo lin
En løsning av 0,23 g natrium i 10 ml methanol ble under omrøring tilsatt dråpevis til en suspensjon av 0,5 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-3-vinyl-(3-carbolin i 20 ml methanol. Etter 7 2 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, og residuet ble kromatografert over kiselgel med diklormethan/ethanol = 10/1 som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,135 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-vinyl-[3-carbolin med smp. 183-185°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive S-carboliner av generell formel Ihvori R betegner hydrogen eller en tosylgruppe når R<2> er en vinylgruppe, R<2> betegner -CH=C(R<4>)2 eller -C=CR4 hvori R<4> betegner hydrogen eller brom, R x-,3 ,betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller C-j-C^-alkoxy-Cj-C - alkyl, og R fr betegner C^-C^-alkyl som eventuelt er substituert med C1~C4-alkoxy eller hvor R^ og R^ sammen med nitrogenatomet betegner en morfolino- eller piperidinoring, eller 7 7 OR , hvorved R betegner Cj-C^-alkyl, fenyl eller fenyl- C,-C.-alkyl hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med halogen, og når R er C^-C^-alkyl kan benzoringen inneholde to slike substituenter, og hvor hver forbindelse kan inneholde én eller flere ikke frhydrogen-betydende R -rester,karakterisert ved at en forbindelse av gene- rell formel II hvori 3 A R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R betegner en beskyttelsesgruppe, omsettes med et Wittig- reagens til en forbindelse av generell formel Ia hvori 3 4 A R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R"*" betegner en beskyttelsesgruppe, og eventuelt at beskyttelsesgruppen deretter avspaltes, eller såfremt R<4> betegner brom, omsettes med baser, hvorpå de således erholdte 3-bromethynyl-B-carbolin-derivater dehalo-generes og, om ønsket, hydrogeneres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535927 DE3535927A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863961D0 NO863961D0 (no) | 1986-10-03 |
| NO863961L NO863961L (no) | 1987-04-06 |
| NO165072B true NO165072B (no) | 1990-09-10 |
| NO165072C NO165072C (no) | 1990-12-19 |
Family
ID=6283082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863961A NO165072C (no) | 1985-10-04 | 1986-10-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-vinyl-og 3-ethynyl-8-carbolinderivater. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4719210A (no) |
| EP (1) | EP0218541B1 (no) |
| JP (1) | JPH0772187B2 (no) |
| AT (1) | ATE58535T1 (no) |
| AU (1) | AU597001B2 (no) |
| CA (1) | CA1266049A (no) |
| DE (2) | DE3535927A1 (no) |
| DK (1) | DK164554C (no) |
| ES (1) | ES2039361T3 (no) |
| FI (1) | FI84066C (no) |
| GR (1) | GR3001356T3 (no) |
| HU (1) | HU194881B (no) |
| IE (1) | IE58897B1 (no) |
| IL (1) | IL80216A0 (no) |
| NO (1) | NO165072C (no) |
| ZA (1) | ZA867617B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU619203B2 (en) * | 1987-08-28 | 1992-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Isoxazole-beta-carboline derivatives |
| US5585490A (en) * | 1991-10-08 | 1996-12-17 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| WO1994025463A1 (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-10 | Neurogen Corporation | Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5367077A (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-22 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands |
| US5286860A (en) * | 1992-11-12 | 1994-02-15 | Neurogen Corporation | Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| US5750702A (en) * | 1993-10-27 | 1998-05-12 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5484944A (en) * | 1993-10-27 | 1996-01-16 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| US6211365B1 (en) | 1996-01-19 | 2001-04-03 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5804686A (en) * | 1996-01-19 | 1998-09-08 | Neurogen Corporation | fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| AU2218997A (en) | 1996-03-22 | 1997-10-10 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands |
| US5723462A (en) * | 1996-04-26 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands |
| US20050014939A1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-01-20 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands |
| CN1372546A (zh) | 1999-08-31 | 2002-10-02 | 神经原公司 | 稠合的吡咯甲酰胺:gaba脑受体的配体 |
| US7677971B2 (en) | 2006-06-09 | 2010-03-16 | Igt | Gaming system and method for enabling a player to select progressive awards to try for and chances of winning progressive awards |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DK149270C (da) * | 1983-05-27 | 1986-08-25 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-10-04 DE DE19853535927 patent/DE3535927A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-10-02 IL IL80216A patent/IL80216A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 DK DK471586A patent/DK164554C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 DE DE8686730155T patent/DE3675733D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 FI FI864017A patent/FI84066C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 AT AT86730155T patent/ATE58535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 ES ES198686730155T patent/ES2039361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 NO NO863961A patent/NO165072C/no unknown
- 1986-10-03 EP EP86730155A patent/EP0218541B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 JP JP61234691A patent/JPH0772187B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 HU HU864183A patent/HU194881B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 CA CA000519907A patent/CA1266049A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-06 IE IE263086A patent/IE58897B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 US US06/915,360 patent/US4719210A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-06 ZA ZA867617A patent/ZA867617B/xx unknown
- 1986-10-07 AU AU63663/86A patent/AU597001B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-01-22 GR GR90401072T patent/GR3001356T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA867617B (en) | 1987-05-27 |
| EP0218541A2 (de) | 1987-04-15 |
| DE3535927A1 (de) | 1987-04-09 |
| JPH0772187B2 (ja) | 1995-08-02 |
| DK164554B (da) | 1992-07-13 |
| HU194881B (en) | 1988-03-28 |
| IE862630L (en) | 1987-04-04 |
| EP0218541B1 (de) | 1990-11-22 |
| FI864017A0 (fi) | 1986-10-03 |
| ES2039361T3 (es) | 1993-10-01 |
| AU6366386A (en) | 1987-04-09 |
| CA1266049A (en) | 1990-02-20 |
| GR3001356T3 (en) | 1992-09-11 |
| NO863961L (no) | 1987-04-06 |
| AU597001B2 (en) | 1990-05-24 |
| EP0218541A3 (en) | 1988-05-25 |
| FI864017A (fi) | 1987-04-05 |
| NO863961D0 (no) | 1986-10-03 |
| FI84066B (fi) | 1991-06-28 |
| ATE58535T1 (de) | 1990-12-15 |
| NO165072C (no) | 1990-12-19 |
| US4719210A (en) | 1988-01-12 |
| JPS62174076A (ja) | 1987-07-30 |
| DK471586A (da) | 1987-04-05 |
| DE3675733D1 (de) | 1991-01-03 |
| DK471586D0 (da) | 1986-10-02 |
| DK164554C (da) | 1992-11-30 |
| IE58897B1 (en) | 1993-12-01 |
| IL80216A0 (en) | 1987-01-30 |
| FI84066C (fi) | 1991-10-10 |
| HUT42092A (en) | 1987-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO165072B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-vinyl-og 3-ethynyl-8-carbolinderivater. | |
| US5681959A (en) | Chemical synthesis of azaindoles | |
| CA1260475A (en) | .beta.-CARBOLINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
| WO2020160151A1 (en) | 15-pgdh inhibitors | |
| US4154943A (en) | Preparation of vincadifformine | |
| US5468859A (en) | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues | |
| NO163735B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive -carboliner. | |
| US5506234A (en) | β-carboline derivatives for use as pharmaceutical agents | |
| CA1246077A (en) | Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use | |
| Tedjamulia et al. | The synthesis of benzo [b] phenanthro [d] thiophenes and anthra [b] benzo [d] thiophenes | |
| MATsUDA et al. | Studies on heterocyclic enaminonitriles. VI. Synthesis of 2-amino-3-cyano-4, 5-dihydrofurans | |
| US5532358A (en) | Method for preparing alkyl-5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-B:2',3'-E] [1,4] diazepin-6-ones | |
| NO166941B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av (+)-biotin. | |
| IE871694L (en) | Pyridine derivatives and related intermediates | |
| Stoit et al. | Models of folate cofactors 20. an approach to deethyleburnamonine | |
| US5637595A (en) | Cyclic ether acetal PAF antagonists | |
| HU194563B (en) | Process for preparing beta-carboline derivatives | |
| NO164354B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater. | |
| Joseph et al. | Synthesis of 6, 7‐dihydrobenzo [4, 5] cyclohept‐[1, 2‐b] indol‐12 (5H)‐one and related compounds | |
| CA1108156A (en) | Phenanthrene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4831144A (en) | 1H-pyrrolo [3,2-c]pyrrolidines protected in 1-position useful as intermediates | |
| US5734061A (en) | Process for preparing spirocyclic lactams | |
| US3419568A (en) | Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles | |
| US5948817A (en) | Polycyclic ethyl alkylamide melatonergic agents | |
| Aakermann et al. | Synthesis of tricyclic systems of biological interest |