DK164554B - 3-vinyl- og 3-ethynyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents
3-vinyl- og 3-ethynyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK164554B DK164554B DK471586A DK471586A DK164554B DK 164554 B DK164554 B DK 164554B DK 471586 A DK471586 A DK 471586A DK 471586 A DK471586 A DK 471586A DK 164554 B DK164554 B DK 164554B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxymethyl
- carboline
- ethynyl
- benzyloxy
- tosyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transformer Cooling (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
i
DK 164554 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 3-vinyl- og 3-ethyny 1 -/3-car-bolinderivater samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf.
Fra DK patentansøgning nr. 5541/81 kendes /S-carbol i nderivater 5 med virkning på centralnervesystemet, som er egnede til brug i psykofarmaceuti ske præparater. De farmakologiske egenskaber hos disse /5-carbol inderivater er undersøgt ved bestemmelse af deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket f1 un itrazepam fra benzodiazepinreceptorer, ved undersøgelse af deres antiag-10 gresive effekt på mus og deres evne til at modvirke pentazol-inducerede kramper.
Forbindelserne ifølge opfindelsen besidder værdifulde farmakologiske egenskaber. De påvirker især centralnervesystemet og 15 egner sig dermed som psykofarmaka. Forbindelserne ifølge opfindelsen har en klar overlegen affinitet til benzodiazepinreceptorer i forhold til de kendte forbindelse fra DK-patentan-søgning nr. 5541/81.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved den almene formel I: R3
Ir2 RA--Q O ' (I)- I ^
H
30 hvori r2 betegner -CH=CR4 eller -CsCR4 med R4 i betydningen hydrogen 2 eller halogen, R3 betegner Cj_4 alkyl eller 0^.4 alkoxyalkyl, og 35 2
DK 164554 B
Ra er til stede en eller flere gange og betegner OR7, hvor R7 betegner alkyl, eventuelt med halogen sub stitueret phenyl eller phenyl-Ci_2-alkyl.
5
De hidtil ukendte 3-vinyl- eller 3-ethynyl-β-carboli nderivater med den almene formel I kan være substitueret i A-ringen i stillingen 5 - 8 én eller flere gange, hvor substitutionen i 5-, 6- eller 7-stillingen foretrækkes.
10
Ved lavere alkyl skal forstås såvel ligekædede som forgrenede rester med 1-6 carbonatomer. Der kan f.eks. nævnes de foretrukne Ci_4alkylrester, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tert.-butyl.
15
Som halogen foretrækkes brom og chlor.
Arylresten R7 kan være substitueret én eller flere gange med halogen, som f.eks. fluor, chlor, brom eller jod, med Ci-gal-20 kyl- eller med Ci_2alkoxygrupper.
Aralkyl resten R7 har fortrinsvis 1-2 carbonatomer i alkyl-resten. Der kan f.eks. nævnes benzyl- og phenethylresterne 1-phenethyl og 2-phenethyl.
25
Det er kendt, at bestemte steder i det centrale nervesystem hos hvirveldyr udviser en høj specifik affinitet for bindingen af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (R. F. Squires og C. Braestrup, Nature (London) 266 (1977) 734). Bindingsstederne benævnes 30 benzodiazepinreceptorer.
Det har vist sig, at de substituerede β-carboliner ifølge opfindelsen, selv om de adskiller sig meget fra benzodiazepi-nerne i deres kemiske struktur, overraskende udviser en stærk 35 affinitet og specificitet for bindingen til benzodiazepinre- ceptorerne, idet de fortrænger radioaktivt mærket flunitraze-pam fra disse benzodiazepinreceptorer. Forbindelserne ifølge 3
DK 164554 B
opfindelsen egner sig især som anxiolytikum og antiepilepti-kum.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen 5 ' angives som IC50“ eller EDsg-værdi. ICso-værdien angiver den koncentration, som bevirker en 50% fortrængning af den specifikke binding af 3H-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et samlet volumen på 0,55 ml af en suspension af hjernemembraner, f.eks. fra rotter.
10
Fortrængningsaktiviteten bestemmes i in vi tro-forsøget som følger: 0,5 ml af en suspension af ubehandlet rotte-forhjerne i 25 mM KH2PO4, pH-værdi 7,1 (5-10 mg væv/prøve) inkuberes i 40 - 60 minutter ved 0eC sammen med 3H-diazepam (specifik ak-15 tivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller 3H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Efter inkubation filtreres suspensionen gennem en glasfritte, remanensen vaskes 2 gange med kold pufferopløsning, og radioaktiviteten måles på scintilla-tionstæller.
20
Forsøget gentages derefter, dog således, at der før tilsætningen af den radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en bestemt mængde eller en overskydende mængde af den forbindelse, hvis fortrængningsaktivitet skal bestemmes. På grundlag af 25 de opnåede værdier beregnes ICsø-værdien.
Fortrængningsaktiviteten hos forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt som angivet ovenfor, og til sammenligning hermed for en β-carbolin-3-acrylsyreethylester, der er kendt fra DK 30 patentansøgning nr. 5541/81 (svarende til EP-A-54 507). Resultaterne fremgår af tabellen.
35 4
DK 164554 B
TABEL
Fortrængningsaktivitet in vitro 5 R3 ra_I_ j I (I)
10 H
R2 R3 RA IC50-værdi _(nq/ml) -CsCH CH2OCH3 5-benzyloxy 0,75 15 -CsC-Br CH2OCH3 5-phenoxy 1,3 -CsCH CH2OCH3 5-phenoxy 0,39 -CsCH CH20CH3 5-(4-C1-phenoxy) 1,2 -C=CH CH3 5-isopropoxy 3,7 -CsCH CH2OCH3 6-benzyloxy 0,72 20 -CH=CH2_CH2OCH3 _5-benzyloxy_13_ EP-A-54507 (DK 5541/81) -CH=CH-C02C2H5 H_H_58_
Det fremgår klart af tabellen, at forbindelserne ifølge opfin-25 delsen har en klart overlegen affinitet til benzodiazepinre ceptorer i forhold til den fra DK patentansøgning nr. 5541/81 kendte /3-carbolin-3-acrylsyreethylester.
ED5o~værdien angiver den dosis af et forsøgsstof, som bevirker 30 en reduktion af den specifikke binding af f1unitrazepam til benzodiazepinreceptoren i en levende hjerne til 50% af kontrolværdien .
In-vivoforsøget udføres som følger:
Forsøgsstoffet injiceres i forskellige doser og normalt subkutant i grupper af mus. Efter 15 minutters forløb indgives mus- 35 5
DK 164554 B
ene intravenøst 3H-flunitrazepam. Efter yderligere 20 minut-ters forløb aflives musene, deres forhjerne fjernes og den til hjernemembranen specifikt bundne radioaktivitet måles ved scintillationstælling. EDsg-værdien bestemmes ved hjælp af 5 dosis/virkningskurven.
Forbindelserne ifølge opfindelsen viser sig på grund af deres biologiske virkning egnet som psykofarmaka til humanmedicinen.
De kan herved anvendes formuleret til psykofarmaceutiske præ- 10 parater, f.eks. til oral og parenteral anvendelse.
Som formuleringshjælpestoffer egner sig fysiologisk forligelige organiske og uorganiske bærestoffer, som er inerte over for forbindelserne ifølge opfindelsen.
15
Som bærestoffer kan f.eks. nævnes vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, . kiselsyre, fedtsyremono- og -diglycerider, pentaerythritol-20 fedtsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres og/eller tilsættes hjælpestoffer, såsom smøremidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, puffermidler 25 og farvestoffer.
Til den parenterale anvendelse egner sig især injektionsopløsninger eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser i polyhydroxyethoxyleret ricinusolie.
30
Til den orale anvendelse egner sig især tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller en hydrocarbonbærer eller et hydrocarbonbindemiddel, som f.eks. lactose eller majs- eller kartoffelstivelse. Anvendelsen kan også foregå i flydende 35 form, f.eks. som saft, der eventuelt tilsættes et sødestof.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indføres i en dosisenhed på 0,05 til 100 mg aktivt stof i en fysiologisk forligelig bærer.
6
DK 164554 B
Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis fra .0,1 til 300 mg/dag, fortrinsvis 1-30 mg/dag.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med den 5 almene formel I foregår efter i og for sig kendte metoder.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den 10 almene formel II
R3
CHO
; 20 hvori R3 og RA har den ovenfor angivne betydning, og
Ri betegner en beskyttelsesgruppe valgt blandt en alkyl-, acyl-, aralkyl-, arylsulfonyl- eller silylrest, med et Wit-25 tigreagens valgt blandt tri phenylphosphin/tetrahalogenmethan eller alkyltriphenylphosphoniumhalogenid i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur fra -50°C til reaktionsblandingens kogetemperatur til en forbindelse med den almene formel la 30 R3 4
I /R
rA Θ O J (la) , R1 hvori R3, Ra og Ra har den ovenfor angivne betydning, og 7
DK 164554 B
Ri betegner en beskyttelsesgruppe som ovenfor defineret, og derefter fraspalter beskyttelsesgruppen og om ønsket, såfremt R* betegner halogen, omsætter med baser og afha 1 ogenerer 5 de således opnåede 3-ha 1 ogenethy ny 1-Ø-car bo li nderivater og om ønsket hydrerer.
Før gennemførelsen af Wittig-reaktionen er det fordelagtigt at udbytte i molekylet tilstedeværende protondonorer efter sæd-10 vanlige fremgangsmåder med beskyttelsesgrupper. Som beskyttelsesgrupper egner sig alle sædvanligvis anvendte beskyttelsesgrupper, som f.eks. en alkyl-, alkanoyl-, aralkyl-, arylsulfo-nyl- eller silylrest, hvor arylsulfonyl- eller trialkylsilyl-resten, især tosylresten eller tert.-butyl-dimethylsilylre-15 sten, foretrækkes.
Til indførsel af vinylgruppen i 3-stillingen anvendes de sædvanlige Wittig-reagenser, som f.eks. triphenylphosphin/tetra-halogenmethan eller alkyltriphenylphosphoniumhalogenider, hvor 20 halogen fortrinsvis omfatter chlor eller brom.
Såfremt der skal fremstilles forbindelser med den almene formel la med R* i betydningen halogen, så omsættes aldehydet med den almene formel II med triphenylphosphin og tetrahalogenme-25 than.
Reaktionen gennemføres i inerte polære opløsningsmidler ved temperaturer fra -50°C til reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis ved temperaturer fra -20°C til +50eC. Som egnede 30 opløsningsmidler kan f.eks. nævnes: chlorerede hydrocarboner, såsom dichlormethan, dichlorethan, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid og dimethylsulfoxid.
Reaktionstiden andrager 15 - 20 timer og kan ved arbejde under 35 ultralyd og ved tilsætning af zink accelereres betydeligt til ca. 6-8 timer.
DK 164554B
8 Såfremt der skal fremstilles forbindelser med den almene formel la med R4 i betydningen hydrogen, så omsættes aldehydet med den almene formel II med methyl-triphenylphosphoniumhalo-genider, fortrinsvis bromiderne eller chloriderne, i nærvær-5 else af baser.
Til opnåelse af ylenen kan anvendes alle stærke, fortrinsvis alkali-organiske baser, som f.eks. alkalialkoholater, såsom kalium-tert.-butylat, 1ithium-organyler, såsom tert.-butyl- 10 lithium eller lithiumdiisopropylamid, natriumamid eller i givet tilfælde natriumhydrid/dimethylsulfoxid, men også kalium-carbonat eller natriumhydroxid.
De ovenfor nævnte inerte polære opløsningsmidler og også i 15 særlige tilfælde hydrocarboner, f.eks. hexan eller pentan, kan anvendes som opløsningsmiddel.
Omsætningen foregår ved temperaturer fra -50°C til reaktions-blandingens kogepunkt og er sædvanligvis afsluttet efter 1-4 20 timers forløb.
Der arbejdes hensigtsmæssigt under en atmosfære af inert gas, f.eks. under nitrogen eller argon.
25 Wittig-reaktionen kan gennemføres i homogen eller heterogen fase. Ved en tofasereaktion er det også hensigtsmæssigt at tilsætte en faseoverførselskatalysator, f.eks. en kroneether, såsom 18-krone-6, dicyklohexyl-18-krone-6, dibenzo-18-krone-6 eller "Aliquat 336".
30 Såfremt beskyttelsesgruppen R* er til stede, kan den fraspaltes efter sædvanlige metoder, f.eks. ved behandling med baser, såsom natrium- eller kaliumalkoholat eller syrer, såsom fortyndet uorganisk syre eller trif1uoreddikesyre i inerte opløs-35 ningsmidler, såsom alkoholer, hydrocarboner og andre, ved stuetemperatur.
9
DK 164554 B
Fra den geminale dihalogenforbindelse med den almene formel la kan der ved omsætning med baser ved forhøjet temperatur (fortrinsvis 20°C til 100°C) fraspaltes hydrogenhalogenid. Reaktionen er sædvanligvis afsluttet efter 2-6 timers forløb.
5
Til hydrogenha 1 ogen idfraspaltningen kan anvendes uorganiske eller organiske baser, som f.eks. kaliumhydroxid, natriumhydroxid (i fast form), alkalialkoholater, såsom natrium- eller kaliumethylat, -methylat eller -tert.-butylat, alkylerede 10 aminer, såsom HUnig-basen, cykliske aminer, såsom 1,5-diazabi-cyklo-(5.4.0)-undec-5-en, l,4-diazabicyklo(2.2.2)-octan og andre .
Hydrogenhalogenidfraspaltningen kan gennemføres i alle inerte 15 aprotiske og protiske opløsningsmidler. Der kan f.eks. nævnes ethere, såsom diethylethere og tetrahydrofuran, hydrocarboner, såsom hexan og pentan og alkoholer, såsom methanol og ethanol.
Såfremt der i 9-sti11 ingen findes en beskyttelsesgruppe, så 20 fraspaltes denne under reaktionsbetingelserne.
Også tofasereaktioner med anvendelse af en faseoverførselskatalysator som beskrevet ovenfor er mulig.
25 3-halogenethynyl-ø-carbolinderivaterne med den almene formel I
omdannes ved omsætning med 1 ithium-organylforbindelser og efterfølgende spaltning med vand til 3-ethynyl-/5-carbol inderi-vaterne.
30 Alle kendte 1 ithium-organylforbindelser kan anvendes til om sætningen, hvor lithiumphenyl- og 1 i thiuma1 kyl forbi ndel ser, som f.eks. tert.-butyl!i thium, foretrækkes.
Halogen-1i thium-udbytningen foretages ved lave temperaturer 35 (fortrinsvis 0°C til -90°C) og er afsluttet efter en % til 2 timers forløb. Derpå efterrøres i 1 - 2 timer ved stuetemperatur .
10
DK 164554 B
Der arbejdes hensigtsmæssigt under en atmosfære af inert gas, f.eks. under nitrogen eller argon.
Til afhalogeneringen egner sig aprotiske opløsningsmidler, så-5 som ether eller hydrocarbon, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, diethylether, toluen, hexan og andre.
3-ethyny l-/3-carbol inderivaterne kan hydreres delvis til 3-vi-nyIderivaterne efter kendte fremgangsmåder, f.eks. i nærvær-10 else af Lindlar-katalysatorer eller ved hydroalumi nering og efterfølgende protolytisk spaltning.
Hydreringen i nærværelse af Lindlar-katalysatorer foretages, eventuelt under tilsætning af en katalysatorgift, som -f.eks.
15 quinolin eller pyridin, ved stuetemperatur i et inert opløsningsmiddel, som f.eks. hydrocarboner eller alkoholer og andre.
Hydroalumineringen kan gennemføres med aluminiumorganiske for-20 bindeiser, som f.eks. diisobutylaluminiumhydrid ved temperaturer fra -80°C til stuetemperatur og efterfølgende opvarmning op til 80eC. Der arbejdes hensigtsmæssigt under en atmosfære af beskyttelsesgas i inerte opløsningsmidler, som f.eks. eth-ere eller hydrocarboner. Fraspaltningen foretages med syrer, 25 fortrinsvis uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, ved stuetemperatur. Udgangsforbindelserne er kendte eller kan fremstilles efter kendte fremgangsmåder.
Fremstilling af udgangsmaterialet 5-benzyloxy-4-methoxymethy1-30 9-tosyl-/3-carbol in-3-carbaldehyd.
3,9 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-|3-carbol in-3-carboxy 1 syre-ethylester opløses i 70 ml dichlormethan med 1,84 ml tri-ethylamin og 0,54 g dimethylaminopyridin. Opløsningen afkøles 35 til 0°C og tilsættes derefter portionsvis 2,54 g tosylchlorid. Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur og henstand natten over udrystes tre gange med natriumhydrogencarbonatopløsning, 11
DK 164554 B
og den organiske fase inddampes og omkrystalliseres fra eddikesyreester. Der opnås 4 g 5-benzy1oxy-4-methoxymethy1-9-to-syl-/3-carbol in-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 149-150°C. Disse 4 g opløses i 40 ml tetrahydrofuran under argon 5 og tilsættes ved stuetemperatur 17 ml af en 1,7 molær opløsning af calciumdiisopropoxyaluminiumhydrid i tetrahydrofuran ("Capal"). Efter 1 times opvarmning til tilbagesvaling tilsættes endnu engang 17 ml "Capal", og der opvarmes i 2 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling tilsættes 2N natronlud, og 10 der udrystes med eddikesyreester. Den organiske fase inddampes, og der opnås 3,1 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-3-hydroxymethyl-Ø-carbol in, der suspenderes i 57 ml toluen og tilsættes 1 ml azodicarboxylsyreester. Efter 12 timers opvarmning under tilbagesvaling inddampes, og ved kromatografi 15 over kiselgel med cyklohexan :eddikesyreester = 1:1 som elue-ringsmiddel opnås 1,8 g 5~benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-/3-carbolin-3-carbaldehyd med smeltepunkt 125 - 127°C.
På samme måde fremstilles: 20 5-isopropoxy-4-methyl - 9-tosyl -/3-carbol i n-3-carbaldehyd, smp. 172 - 175eC, 5-phenoxy-4-methoxymethy1-9-tosyl-ø-carboli n-3-carbaldehyd, 25 smp. 150 - 153, 5- benzyloxy-9-tosyl-Ø-carbolin-3-carbaldehyd, smp. 185 -187eC, 30 6-benzyloxy-4-methoxymethy 1 -9-tosy1 -/S-carbo 1 in-3-carbaldehyd, smp. 188 - 190eC, 6- phenoxy-4-methoxymethyl-9-tosyl^-carbolin-3-carbaldehyd, 35 6-isopropoxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-/S-carbol in-3-carbaldehyd, 6-phenoxy-4-methy1-9-tosy1-Ø-carbol i n-3-car bal dehyd, 12
DK 164554 B
6-(4-chlorphenoxy)-4-methoxymethy1-9-tosyl-β-carbolin-3-carb-aldehyd, smp. 215 - 217°C, 6-phenoxy-9-tosyl-β-carboli n-3-carbaldehyd, 5 6,7-dimethoxy-9-tosyl-4-ethyl-β-carboli n-3-carbaldehyd, 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-9-tosy1-β-carboli n-3-carbaldehyd, 10 5-(methoxymethyl)-4-methyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehyd, 5-(morpholinomethyl)-4-methyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehyd, 15 6-piperidino-4-methyl-9-tosyl^-carbolin-3-carbaldehyd og 5-ethyl-4-methyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehyd.
De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen.
5(—4—f1 uorbenzyloxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carbaldehyd, smp. 170 - 172°C, 25 5(-4-chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin-3-carfa- aldehyd .
Eksempel 1.
30 5-benzyloxy-3-(1,1-dibromvi ny1)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β- carbolin.
2,5 g 5-benzyloxy-4-methoxymethyl-9-tosyl^-carbolin-3-carbox-aldehyd og 2,6 g triphenylphosphin opløses i 27 ml dichlorme-35 than og afkøles til +5°C. Til denne opløsning dryppes under omrøring 1,82 g tetrabrommethan, opløst i 7 ml dichlormethan, således at reaktionstemperaturen ikke overskrider +5°C. Efter 13
DK 164554 B
endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen i 16 timer ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen kro-matograferes over kiselgel med dichlormethan/ethanol = 1000 + 25 som elueringsmiddel. Der opnås 2 g 5-benzyloxy-3-(l,l-di-5 bromvinyl)-4-methoxymethyl-9-tosy1-β-carbol in med smp. 149 - 152°C.
Eksempel 2.
10 Analogt med eksempel 1 fremstilledes: 5-isopropoxy-3-(l , l-dibromvinyi)-4-Bethoxymethyl-9-tosyl-/J-carboli n, i 15 5-phenoxy-3-(l,l-dibromvinvi \ . ^ , ^ Λ . a y 1 )-4-methoxymethyl-9-tosyl-0-car- bolin, smp. 179 - 183°C, 5-(4-chlorphenoxy)-3-(1,l-diu ,, . , _ , Λ K y ait>romvmyl)-4-methoxymethyl-9-to sy l-/S-carbol in, smp. 165 - l67°c 20 5-benzyloxy-3-(l,l-dibromvinw,. . , Λ . K.
,nyi)-4-methyl-9-tosyl-β-carbolin, 5-isopropoxy-3-(l,l-dibromvir.. ·. % , ^ a 1 nyl)-4-methyl-9-tosyl-/5-carbolin, smp. 168 - 171°C, 25 5-phenoxy-3-(1,1-dibromvinvi \ , „ . ..
* y 1 )-4-methyl-9-tosyl-j5-carbol in, 5- benzyloxy-3-(l,l-dibromvirvw1, _ , . Λ lnyl)-9-tosy1-β-carbolin, smp. 160 - 162°C, 30 6- benzyloxy-3-(l,l-dibromvih.,·.. _ _ _ . . . ,e nyi)-4-methoxymethyl-9-tosy1-β-carbol in, 6-phenoxy-3-(l,1-dibromvinvi \ 4 ^___, .
J y1)-4-methoxymethyl-9-tosyl-A-car- 6-i sopropoxy-3-(1, l-dibromvsr.. ·. v . . .
r K 3 V1|nyl )-4-methoxymethyl-9-tosyl-6- carbolin, 35 bolin, 14
DK 164554 B
6-phenoxy-3-(1,1-dibromvinyl)-4-methy1-9-tosyl-β-carbol in, 6-(4-ch 1 orphenoxy)-3-(1,1-dibromvinyl)-4-methy 1 -9-tosy 1 -β-car-bolin, 5 5- (4-fluorbenzyloxy)-3-(1,1-di bromvi nyl)-4-methoxymethyl-9-tosyl-Ø-carbolin, smp. 144 - 145°C, 6- phenoxy-3-(l,1-dibromvinyl)-9-tosyl-β-carboli n, 10 6,7-dimethoxy-3-(1,1-di bromvi nyl)-4-ethyl-9-tosy1-β-carbolin, 5-(1-ethoxyethy 1)-4-methy 1-3-(1,1-dibromvi nyl)-9-tosyl-β-car-boli n, 15 5-methoxymethyl-4-methy 1-3-(1,1-di bromvi nyl)-9-tosyl-β-carbo-1 i n, 5- morpholinomethyl-4-methy1-3-(1,1-dibromviny1)-9-tosyl-β-car- 20 bolin, 6- piperi dino-4-methyl-3-(1,1-dibromvinyl)-9-tosy1-β-carbolin og 25 5-ethyl-4-methy1-3-(1,1-dibromvinyl)-9-tosy1-β-carbolin.
Eksempel 3.
l-brom-2-(5-benzyloxy-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-yl)-acety- 30 len.
En opløsning af 0,141 g natrium i 12 ml methanol dryppes under omrøring til en opløsning af 2 g 5-benzyloxy-3-(1,1-dibromvi-nyl)-4-methoxymethyl-9-tosyl-β-carbolin i 25 ml methanol. Re-35 aktionen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer og inddampes derefter til tørhed. Remanensen kromatograferes over kiselgel med dichlormethan/ethano1 = 10/1 som elueringsmiddel. Der op- 16
DK 164554 B
nås 0,7 g l-brom-2-(5-benzyloxy-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-yl)-acetylen med smeltepunkt 160°C (dekomponering).
Eksempel 4.
5
Analogt med eksempel 3 fremstilledes: 1-brom-2-(5-isoproxy-4-methoxymethy1-/S-carbolin-3-y1)-acetylen, 10 l-brom-2-(5-phenoxy-4-methoxymethyl-β-carboli n-3-yl)-acetylen, smp. 210 - 212eC (dekomponering), l-brom-2-[5-(4-chlorphenoxy)-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-yl]-acetylen, smp. 207 - 209eC (dekomponering), 15 l-brom-2 -(5-benzyloxy-4-methyl-Ø-carbol in-3-yl)-acetylen, l-brom-2 - (5-isopropoxy-4-methyl -/S-carbol in-3-yl)-acetylen, smp. 170eC (dekomponering), 20 l-brom-2-[5-(4-f1uorbenzy1oxy)-4-methoxymethyl-/S-carbolin-3-yl)]-acetylen, smp. 151 - 153°C (dekomponering).
Eksempel 5.
25 5-benzyloxy-3-ethynyl-4-methoxymethy 1-/5-carbol in.
En opløsning af 0,164 g l-brom-2-(5-benzyloxy-4-methoxymethyl-/3-carbol i n-3-y 1)-acety 1 en i 5 ml absolut tetrahydrof uran af-30 køles under ^-atmosfære til -78eC og tilsættes 0,46 ml af en 1,4 molær opløsning af tert.-butyl 1 i thium i pentan. Efter 1 times omrøring ved -78°C opvarmes reaktionsblandingen til stuetemperatur og omrøres i yderligere 1,5 time. Derefter tilsættes forsigtigt vand og ekstraheres med dichlormethan. De orga-35 niske faser forenes og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen kromatograferes over kiselgel med acetone/hexan = 1 + 1 som elueringsmiddel. Der opnås 0,056 g 5-benzy1oxy-3-ethy-nyl-4-methoxymethyl-/S-carbolin med smeltepunkt 207 - 209eC.
DK 164554 B
16
Eksempel 6.
Analogt med eksempel 5 fremstilledes: 5 5-i sopropoxy-3-ethyny1-4-methoxymethy1-β-carbolin,
5-phenoxy-3-ethynyl-4-methoxymethyl-|3-carbol in, smp. 115°C
(dekomponering), 10 5-(4-chlorphenoxy)-3-ethynyl-4-methoxymethyl-0-carbolin, smp.
260 - 263°C (dekomponering), 5-benzy 1 oxy-3-ethyny 1 -4-methyl -/5-carbol i n, 15 5-isopropoxy-3-ethynyl-4-methyl-£-carbolin, smp. 205 - 207°C, 5-phenoxy-3-ethynyl-4-methyl-β-carbolin, 5- benzyloxy-3-ethynyl-/3-carbol in, smp. 206 - 210°C, 20 6- benzyloxy-3-ethynyl-4-methoxymethy 1 -β-carbol in, smp. 205 _-209°C, 6-phenoxy-3-ethynyl-4-methoxymethyl-β-carbol i n, 25 6-i sopropoxy-3-ethyny1-4-methoxymethy1-β-carbol i n , 6-phenoxy-3-ethynyl-4-methyl-β-carbolin, 3 0 6-(4-chlorphenoxy)-3-ethyny1-4-methyl-β-carboli n, 6-phenoxy-3-ethyny1-β-carboli n, 6,7-di methoxy-3-ethyny1-4-ethyl-β-carboli n, 5-(1-ethoxyethyl)-4-methyl-3-ethyny!-β-carboli n, 35 17
DK 164554 B
5-methoxymethy1-4-methyl-3-ethynyl-/S-carbol in, 5-»orpholi nornethyl-4-methyl-3-ethynyl-β-carbol i n, 5 6-piperidino-4-methyl-3-ethynyl-/3-carbol in, 5-ethyl-4-methyl-3-ethynyl-/J-carbol in og 5-(4-fluorbenzyloxy) - 3-ethyny1-4-methoxymethyl-/3-carbol in, 10 smp. 181 - 184eC (dekomponering).
Eksempel 7.
5-benzyloxy-4-methoxymethy1-9-tosy1-3-vinyl -Ø-carbol in.
15 1,0 g methyltriphenylphosphoniumbromid + natriumamid (tilstand - ylid) omrøres i 8 ml absolut tetrahydrofuran ved stuetemperatur under argon i 15 minutter. Dertil sættes 500 mg 5-benzyl-oxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-0-carbolin-3-carbaldehyd, og reak-20 tionsblandingen opvarmes i 4 timer til tilbagesvaling. Efter afdampningen af opløsningsmidlet kromatograferes remanensen o ver kiselgel med cyklohexan/eddikesyreester = 8 + 2 som elue-ringsmiddel. Der opnås 0,153 mg 5-benzy1oxy-4-methoxymethyl-9-tosyl-3-vinyl-Ø-carbolin med smeltepunkt 141 - 143eC.
25
Eksempel 8.
5-benzyloxy-4-methoxymethyl-3-vinyl-/S-carbol in.
30 En opløsning af 0,23 g natrium i 10 ml methanol dryppes under omrøring til en suspension af 0,5 g 5-benzyloxy-4-methoxyme-thy 1-9-tosy 1-3-vi ny 1-j3-carbol i n i 20 ml methanol. Efter 72 timers omrøring ved stuetemperatur inddampes til tørhed, og remanensen kromatograferes over kiselgel med dichlormethan/etha-35 nol = 10/1 som elueringsmiddel. Der opnås 0,135 g 5-benzyloxy- 4-methoxymethyl-3-vinyl-/s-carbolin med smeltepunkt 183 185°C.
Claims (2)
1 CHO foj (II>’
2. N /\/ R1 hvori r3 og R^ har den ovenfor angivne betydning, og 30 R1 betegner en beskyttelsesgruppe valgt blandt en alkyl-, acyl-, aralkyl-, ary1su1fony1 - eller silylrest, med et Wit-tigreagens valgt blandt triphenylphosphin/tetrahalogenmethan eller alkyltriphenylphosphoniumhalogenid i et inert opløs-35 ningsmiddel ved en temperatur fra -50°C til reaktionsblandingens kogetemperatur til en forbindelse med den almene formel la DK 164554 B f I CH=C 5 ^(I-, . R1 hvori R3, R4 og R4 har den ovenfor angivne betydning, og 10 R* betegner en beskyttelsesgruppe som ovenfor defineret, og derefter fraspalter beskyttelsesgruppen og om ønsket, såfremt R4 betegner halogen, omsætter med baser og afhalogenerer IS de således opnåede 3-halogenethynyl-/S-carbol inderivater og om ønsket hydrerer. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535927 DE3535927A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3535927 | 1985-10-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK471586D0 DK471586D0 (da) | 1986-10-02 |
| DK471586A DK471586A (da) | 1987-04-05 |
| DK164554B true DK164554B (da) | 1992-07-13 |
| DK164554C DK164554C (da) | 1992-11-30 |
Family
ID=6283082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK471586A DK164554C (da) | 1985-10-04 | 1986-10-02 | 3-vinyl- og 3-ethynyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4719210A (da) |
| EP (1) | EP0218541B1 (da) |
| JP (1) | JPH0772187B2 (da) |
| AT (1) | ATE58535T1 (da) |
| AU (1) | AU597001B2 (da) |
| CA (1) | CA1266049A (da) |
| DE (2) | DE3535927A1 (da) |
| DK (1) | DK164554C (da) |
| ES (1) | ES2039361T3 (da) |
| FI (1) | FI84066C (da) |
| GR (1) | GR3001356T3 (da) |
| HU (1) | HU194881B (da) |
| IE (1) | IE58897B1 (da) |
| IL (1) | IL80216A0 (da) |
| NO (1) | NO165072C (da) |
| ZA (1) | ZA867617B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU619203B2 (en) * | 1987-08-28 | 1992-01-23 | Schering Aktiengesellschaft | Isoxazole-beta-carboline derivatives |
| US5585490A (en) * | 1991-10-08 | 1996-12-17 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| WO1994025463A1 (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-10 | Neurogen Corporation | Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5367077A (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-22 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands |
| US5286860A (en) * | 1992-11-12 | 1994-02-15 | Neurogen Corporation | Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| US5750702A (en) * | 1993-10-27 | 1998-05-12 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5484944A (en) * | 1993-10-27 | 1996-01-16 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands |
| DE19502753A1 (de) * | 1995-01-23 | 1996-07-25 | Schering Ag | Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate |
| US6211365B1 (en) | 1996-01-19 | 2001-04-03 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5804686A (en) * | 1996-01-19 | 1998-09-08 | Neurogen Corporation | fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| AU2218997A (en) | 1996-03-22 | 1997-10-10 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands |
| US5723462A (en) * | 1996-04-26 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands |
| US20050014939A1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-01-20 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands |
| CN1372546A (zh) | 1999-08-31 | 2002-10-02 | 神经原公司 | 稠合的吡咯甲酰胺:gaba脑受体的配体 |
| US7677971B2 (en) | 2006-06-09 | 2010-03-16 | Igt | Gaming system and method for enabling a player to select progressive awards to try for and chances of winning progressive awards |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240514A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DK149270C (da) * | 1983-05-27 | 1986-08-25 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-10-04 DE DE19853535927 patent/DE3535927A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-10-02 IL IL80216A patent/IL80216A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 DK DK471586A patent/DK164554C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 DE DE8686730155T patent/DE3675733D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 FI FI864017A patent/FI84066C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 AT AT86730155T patent/ATE58535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 ES ES198686730155T patent/ES2039361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 NO NO863961A patent/NO165072C/no unknown
- 1986-10-03 EP EP86730155A patent/EP0218541B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 JP JP61234691A patent/JPH0772187B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 HU HU864183A patent/HU194881B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 CA CA000519907A patent/CA1266049A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-06 IE IE263086A patent/IE58897B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 US US06/915,360 patent/US4719210A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-06 ZA ZA867617A patent/ZA867617B/xx unknown
- 1986-10-07 AU AU63663/86A patent/AU597001B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-01-22 GR GR90401072T patent/GR3001356T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA867617B (en) | 1987-05-27 |
| EP0218541A2 (de) | 1987-04-15 |
| DE3535927A1 (de) | 1987-04-09 |
| JPH0772187B2 (ja) | 1995-08-02 |
| HU194881B (en) | 1988-03-28 |
| IE862630L (en) | 1987-04-04 |
| EP0218541B1 (de) | 1990-11-22 |
| FI864017A0 (fi) | 1986-10-03 |
| ES2039361T3 (es) | 1993-10-01 |
| AU6366386A (en) | 1987-04-09 |
| CA1266049A (en) | 1990-02-20 |
| GR3001356T3 (en) | 1992-09-11 |
| NO863961L (no) | 1987-04-06 |
| AU597001B2 (en) | 1990-05-24 |
| EP0218541A3 (en) | 1988-05-25 |
| FI864017A (fi) | 1987-04-05 |
| NO863961D0 (no) | 1986-10-03 |
| FI84066B (fi) | 1991-06-28 |
| ATE58535T1 (de) | 1990-12-15 |
| NO165072C (no) | 1990-12-19 |
| US4719210A (en) | 1988-01-12 |
| JPS62174076A (ja) | 1987-07-30 |
| DK471586A (da) | 1987-04-05 |
| DE3675733D1 (de) | 1991-01-03 |
| DK471586D0 (da) | 1986-10-02 |
| DK164554C (da) | 1992-11-30 |
| NO165072B (no) | 1990-09-10 |
| IE58897B1 (en) | 1993-12-01 |
| IL80216A0 (en) | 1987-01-30 |
| FI84066C (fi) | 1991-10-10 |
| HUT42092A (en) | 1987-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164554B (da) | 3-vinyl- og 3-ethynyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| US6667313B1 (en) | 8-substituted-6-triflouromethyl-9-pyrido [3,2-G] quinoline compounds as androgen receptor modulators | |
| Anzini et al. | Novel, potent, and selective 5-HT3 receptor antagonists based on the arylpiperazine skeleton: synthesis, structure, biological activity, and comparative molecular field analysis studies | |
| KR100295128B1 (ko) | 인돌로일구아니딘유도체 | |
| AU2006298164A1 (en) | Novel fused pyrrole derivative | |
| WO2020160151A1 (en) | 15-pgdh inhibitors | |
| HU205928B (en) | Process for producing 2-substituted ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT59403A (en) | Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DK169270B1 (da) | 3-oxadiazol- og 3-carbonsyre-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US5506234A (en) | β-carboline derivatives for use as pharmaceutical agents | |
| Kaiser et al. | Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3, 3-diphenyl-2 (3H)-furanones | |
| RU2034843C1 (ru) | Производные r(-)-3-хинуклидинола в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастериомеров или их солей | |
| EP2150543A2 (en) | Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors | |
| KR20070107108A (ko) | 화학적 화합물 | |
| EP0313288A1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
| JPS62181278A (ja) | ５，６，７，８―テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体及びその製法 | |
| Voskressensky et al. | Reaction of 1-substituted tetrahydro-β-carbolines with activated alkynes-a new original approach to the synthesis of tetrahydroazocino [5, 4-b] indoles | |
| CA1283411C (en) | 9-(substituted thio)-4h-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-one derivatives | |
| HU182035B (en) | Process for producing vincadifformine and derivatives | |
| US8735388B2 (en) | Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors | |
| Meketa | Part one. Total syntheses of ageladine A; Part two. Studies directed towards a total synthesis of actinophyllic acid | |
| Aldabbagh | Radical cyclisations onto imidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |