NO164275B - Fremgangsmaate for fremstilling av et fosfolipid-preparat. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et fosfolipid-preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164275B NO164275B NO844585A NO844585A NO164275B NO 164275 B NO164275 B NO 164275B NO 844585 A NO844585 A NO 844585A NO 844585 A NO844585 A NO 844585A NO 164275 B NO164275 B NO 164275B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phosphatidylserine
- phosphatidylethanolamine
- weight
- activity
- preparations
- Prior art date
Links
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims abstract description 93
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 48
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 abstract description 16
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 abstract description 16
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 17
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 10
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 10
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 206010062190 Metabolic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000648554 Mus musculus Sushi domain-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 229940116592 central nervous system diagnostic radiopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N cypermethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008307 presynaptic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001026 thromboplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
- A23J7/00—Phosphatide compositions for foodstuffs, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heat Treatment Of Steel (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av et fosfolipidpreparat som administreres på forskjellige måter for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, spesielt de som er forbundet med aldring av hjernen.
Fosfolipider er en stor klasse lipider som er karakterisert ved en glyceroldel, som binder fosfat og fettsyrer. Den generelle formel for fosfolipider er som følger:
hvor X er en spesielt polar toppgruppe■som karakteriserer de forskjellige fosfolipidklassene. (Se Lehninger, Biochemistry, 2. utg. s. 228.)
Det forstås at fosfolipidenes rolle ved hematisk koagulering er avgjørende, men likevel ikke helt klar. På molekylnivå er det faktisk fortsatt mye å forklare når det gjelder innvirk-ninger mellom fosfolipidene under denne prosessen med koagule-ringsfaktorer.
Ved å gi et bilde av de indre og ytre koaguleringsforløpene er det mulig å observere at fosfolipider har en nøkkelrolle i koaguleringskaskaden. Fosfolipider utgjør faktisk 30 - 50% av rå tromboplastinpreparater, og deres sammensetning varierer av-hengig av preparatets opprinnelse. Hoveddelen utgjøres imidler-tid av fosfatidylkolin (<p>c) og fosfatidyletanolamin (PE), mens negativt ladede fosforlipider som f.eks. fosfatidylserin (PS) og fosfatidylinositol (PI) utgjør en liten del (Liu D.T.H et al. Thromb. Res. 7 (1975) 213-221).. Den polare gruppen i fosfolipi-det har en avgjørende rolle ved dannelsen av kompleksene i koagu-leringsf orløpet (Othaes A.B. et al. Eur. J. Biochem. 27, (1972), 238-243; Nemerson Y. Adv. Exp. Med. Biol. 63, ,(1975) 245-253).
Når det gjelder spesifisiteten til den polare toppen, er dét observert at ved å kombinere vevfaktoren apoprotein med PE, gjenopprettes tromboplastisk aktivitet.fullstendig (Nemerson Y., se ovenfor; Liu D.T.H. et-al., se ovenfor). PC viser seg å være mindre aktiv, mens andre fosfolipidfraksjoner og PE ikke har noen aktivitet i det hele tatt, på tross av det faktum at de bin-des til apoproteinfraksjonen. Ifølge Wijngaards et al. (Biochem. Biophys. Acta 488, (1977), 161-171) er, lipidblandinger med mode-rate negative ladninger nødvendige for en fullstendig gjenopp-rettelse av tromboplastinaktiviteten.
Rollen til fosfolipider som tilsettes utenfra, er heller ikke helt klar. Det er faktisk materiale fra litteraturen som viser at fosfolipidpreparater fra cerebralt vev, fremstilt ved ekstraksjon i kloroform og tørket i aceton, opptrer in vitro som sterke koaguleringsmidler (Bell, W.M. et al., Nature 174 (1954), 880-881), mens fosfolipidblandinger som var ekstrahert fra cerebralt vev med kloroform:metanol fulgt av fjerning av ikke-li-piddelene med saltløsning har vist seg å være helt inaktive (Folch, H. et al., J. Biol. Chem. 226,, (1957) 497-509). Det skal bemerkes at i det første tilfelle var proteiner fra cerebralt vev tilstede, mens de i det andre tilfelle var fjernet ved forde-lingsprosessen.
Sammensetningen og renheten av de fosfolipider som anvendes er fortsatt hovedfaktoren for forståelse av deres nøyaktige roller, også tatt i betraktning det faktum at forskjellige aktiviteter er rapportert for de enkelte spesielle fosfolipidklassene. Det er imidlertid korrelasjonen mellom negativ ladning og koagulantaktivitet som gjør fosfatidylserin spesielt interessant for disse fenomener. Aktiviteten til PS er omdiskutert, idet noen forfattere faktisk . påstår at PS har en katalytisk virkning (Marcus A.J. Adv. Lip. Res. 4 (1966) 1-37), mens andre rapporterer en inhiberende aktivitet hos PS (Turner D.L. et al., J. Lip. Res. 5 (1964) 616-623) pga. dannelsen av inaktive komplekser. Mustard et al. (Nature, 196 (1962) 1963-1065) rapportererer også en antikoagulant aktivitet hos PS når det injiseres in vivo i hunder i et doseringsområde mellom 30 og 50 mg/kg. I tillegg er det rapportert at PE har en markert koagulant aktivitet (Rouser et al. Biochem, Biophys. Acta 28 (1958) 71-80; Turner D.L. et al. J. Lip. Res. 4 (1963) 52-56). Aktiviteten til en blanding av minst to fosfolipidklasser er imidlertid sannsynligvis mer interessant enn aktiviteten til de enkelte klassene..
Noen preparater med betydelig aktivitet er binære blandinger med PE/PS (65/35 vekt/vekt), PC/PS (57/43 vekt/vekt), PC/PG (48/52 vekt/vekt) og PG/stearoylamin (85/15 vekt/vekt) (Zwaal R. F.A. Bioche. Biophys. Acta 515, (1978), 163-205).
Den binære strukturen av PS/PC i nærvær av kalsium synes
å være viktig ved dannelsen av koaguleringsforløpskomplekser (Subbaiah E.V. et al. Biochem. Biophys. Acta 444, (1976) 131-146). Når PS utgjør 25% av blandingen med andre fosfolipider, viser det seg å være kritisk for bestemmelse, i dette område, av den maksimale biologiske aktiviteten ved omdannelsen fra protrom-bin og trombin (M.F. Lecompte et al. J. Electro. Anal. Chem. 104,
(1979) 537-541).
Det skal observeres at denne fosfolipidfraksjonen, nemlig fosfatidylserin, også er interessant pga. andre biologiske og farmakologiske aktiviteter.
Det er faktisk rapportert i litteraturen et bredt område av forskjellige biologiske prosesser der fosfatidylserin medvir-ker. Som en oppsummering er PS biologiske medvirkninger i fysi-ologiske fenomener de følgende: a) PS gjenoppretter ATPase-aktivitet forbundet med isolerte neuron-membraner (Wheeler og Whittam (1970), Nature 225, 449-450; Palatini et al. (1977) Biochem. Biophys. Acta 466, 1-9) . b) PS stimulerer aktivitet til isolert tyrosin-hydroksylase-enzym (Lloyd og Kaufmann (1974) Biochem. Biophys. Res.
Comm. 59 , 1962-1969 ; Raese et al,. (1976) Biochem. Pharma-col. 25, 2245-2250). c) PS-liposomer induserer cellefunksjon (Papahadjopoulos et al. (1973) Biochem. Biophys. Acta 323, 23-42).
I tillegg til de observerte biokjemiske effektene, har mange undersøkelsesretninger vist at cerebral metabolisme påvirkes av in vivo-administrasjonen av PS. Aktiviteten til dopami-nergiske og kolinergiske systemer påvirkes i stor grad, sannsynligvis ved en innvirkning på presynaptiske mekanismer som regu-lerer neurotransmit-frigjøring. Denne aktiviteten reflekteres i målbare virkninger på flere neuroendokrine, elektrofysiologiske og oppførsels-korrelater.
Spesielt har Bruni et al. (Nature 260 (1976) (5549), 331-333) rapportert en signifikant biologisk virkning av PS in vivo på cerebral karbohydratmetabolisme ved å fastslå en økning av det cerebrale glukose hematiske forholdet. Andre fosfolipider viste seg ikke i stand til å indusere ^enne virkningen.
Denne cerebrale aktiviteten etter injeksjon in vivo av PS ble bekreftet av Toffano et al. (Life (Sciences 23, (1978) 1093-1102), som viste at i cerebrale neurotransmittersystemer øket den intravenøse (i.v.) injeksjonen av ;PS omsetningshastigheten til norepinefrin i hypotalamus. Denne hypotalamiske effekten ble fulgt av en økning i affiniteten av tyrosin hydroksylase for dens syntetiske pteridin-kofaktor (Toffano, Battistin, "Neurochemistry and Clinical Neurology", (1980) 205-214) og ved en økning av
i
CAMP .
Disse virkninger korreleres med en økning av acetylkolin (ACh)-produksjon fra hjernebarken hos uretan-bedøvede rotter (Casamenti et al. J. Neurochem. (32 (1979) 529-533). Når ACh-nivåene i rottens hjernebark ble målt, ble det funnet at PS (30 mg/kg l/p. i 10 dager) forsterket virkningen av den antimuska-riniske medisinen scopolamin (Mantovani et al., Phospholipids in the Nervous System - Utg. 1, (1981) 165-172).
Virkningen av PS på cerebrale neurotransmittersystemer un-derstøttes av neuroendokrine, elektrofysiologiske og oppførsels-korrelater. Canonico et al. (Neuroendocrinology 33, (1981)
358 - 362) beskrev virkningene av PS på prolaktin-utskillelse hos rotter. Medisinen reduserte i akutt eller gjentatt administrasjon plasmaprolaktin-nivåene under forskjellige faser av "circadisk"-rytmen og inhiberte den plasmaprolaktinbølgen som er typisk for førbrunst-tiden hos hun-rotter.
På den annen side har en serie forsøk (Mantovani et al., se ovenfor; Toffano et al., New Trends in Nutrition Lipis Re-search, and Cardiovascular Diseases, (1981) 91-99) vist at den typiske ødeleggelse av EEG-mønster som induseres av den antikolinergiske medisinen scopolamin effektivt ble motvirket ved tid-ligere eller samtidig administrasjon av PS.
Aporti et al. (Res. Comm. Psychol. Psych. Behav. 7 (1982) (1), 131-143) har senere utvidet EEG-undersøkelsene ved å bruke datamaskinanalyse av EEG nedtegnet ved hjelp av implanterte kor-tikale og subkortikale elektroder i rotter som beveger seg fritt. Akutt administrasjon av PS forårsaket på et kortikalt nivå, en forandring av før-medisin-forholdene av amplitydene i de høyre og venstre hemisfærene. Virkningen ble mest uttalt ved slutten av 10 dager av kronisk administrasjon.
Denne virkning korreleres til en typisk instinktiv, under-søkende oppførsel, definert som omskiftning, og som vises av rotter som er plassert i et stort T-labyrintoppsett. Også denne typiske oppførsel forstyrres av den antikolinergiske medisinen scopolamin. Pepeu et al. (Aging Br. Dementia 13, (1980) 271-274) rapporterte at intreperental (i.p.) administrasjon av PS fullstendig motvirket den ødeleggende virkningen av scopolamin på spontan omskiftning i en T-labyrint.
Nylig har Toffano et al. (International Multidisciplinar Seminar: "Cerebral Pthology in Old Age", andre utgave (i trykk 1983)) gitt en overskikt over farmakologiske data oppnådd hos eldre dyr, for å vurdere den beskyttende virkningen av PS på de parametre som undergår forandringer med alderen. Injeksjon av PS innvirket fordelaktig på flere biokjemiske membranparametre, inkludert stimulering av (Na+K+)-ATPase, og motvirkning av al-ders-forbundne forandringer av molforholdet mellom kolesterol og fosfolipid. I sammenheng med dette hindret PS den alders-avhen-gige minskning av dopamin og dets katabolitter i rotte-striatum og lemområder.
I tillegg har en serie undersøkelser bekreftet en fordelaktig virkning av PS på lære- og mem<p>rerings-prosesser hos eldre rotter. Positive virkninger av PS på kognitive funksjoner hos eldre rotter er rapportert av Drago og Scapagnini, Neurobiology of Aging 2, (1981) 209-213.
Farmakologiske data som er rapportert i litteraturen gjør det klart at administrasjon til mennesker av farmasøytiske preparater inneholdende PS av cerebral opprinnelse og med en høy grad av renhet, kan representere en verdifull terapeutisk måte å behandle aldring av hjernen på, hvor en minskning av dopaminergisk kontroll er vel kjent. På den annen side antyder data som rapporterer virkningene av PS på blodkoagulering, en alvor-lig risiko for blødning ved administrasjon av PS. Dette er en spesielt uheldig risiko hos eldre pasienter, som ofte allerede lider av vaskulære komplikasjoner.
Foreliggende oppfinnelse grunner seg i hovedsaken på iden-tifisering av nye fosfolipidpreparater ved hjelp av hvilke det kan administreres meget rent fosfatidylserin til mennesker på forskjellige måter, med farmakologisk aktivitet på nervesystemet, men uten uønsket forandring av blodkoaguleringen. Preparatenes spesifikke farmakologiske profil består i modulering av den -dopa-minergiske kontrollen. Preparatene er derfor spesielt anvendbare for behandling av sykdommer som er karakterisert ved minsket dopaminergisk kontroll, nemlig innvirkning på de senile psyko-motor-syndromene, vaskulær cerebropati, kronisk og fremherskende psykisk komponent i høy alder, senil .demens og pre-senile syndromer subjektiv til post-trauma, post-anoksisk cerebropati og ekstrapyramidale syndromer.
Foreliggende oppfinnelse angår én fremgangsmåte for fremstilling av et fosfolipidpreparat av fosfatidylserin og fosfatidyletanolamin ekstrahert fra animalsk hjernevev, og fremgangsmåten karakteriseres ved at.en spesifisert mengde av fosfatidylserin-ekstrakten kombineres med en spesifisert
mengde av fosfatidyletanolaminekstrakten i et passende løsnings-middel, fortrinnsvis en blanding av metanol og kloroform, den
resulterende løsningen omrøres, den omrørte løsningen filtreres, og den filtrerte løsningen utfelles, fortrinnsvis med aceton, for derved å oppnå et fosfolipidpreparat omfattende 60-75 vekt% fosfatidylserin og 40-25 vekt% fosfatidyletanolamin.
Ved behandling av disse forskjellige sykdommer er det nød-vendig å eliminere hvilke som helst sekundære hematiske koaguleringseffekter som kan oppstå ved administrasjon av preparatene. Det er faktisk vel kjent at vaskulære komplikasjoner ofte opptrer hos gamle, slik at hematiske koaguleringseffekter må tas i betraktning ved behandlingen av disse sykdommer. Fosfolipid-preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen består av fosfatidylserin som er ekstrahert fra hjernevev hos dyr. Disse spesielle preparatene har ingen uønskede virkninger på blodkoagule-r ing.
Detaljerte undersøkelser er utført på virkningen av fosfolipider som er ekstrahert og renset fra oksehjernebark. Disse undersøkelser har også bestemt virkningene av renset fosfatidylserin og binære blandinger av fosfatidylserin med andre enkle klasser av fosfolipider (PE, PC ogsfingomyelin). Denne undersø-kelse ble utført med som mål å oppnå et farmakologisk aktivt fosfatidylserinpreparat som har en uønsket bivirkning på hematisk koagulering. Spesifikk evaluering ble utført på virkningene på sentralnervesystemaktiviteten av in vivo administrering av fos-folipidpreparatene sammen med eventuelle bivirkninger på hematisk koagulering som kan opptre.
METODER:
Aktiviteten til de forskjellige produktene er evaluert in vivo ved intravenøs injeksjon av forskjellige fosfolipidpreparater i New Zealand-kaniner som veide 1,5 - 2 kg, i doser som varierer fra 0,5 mg/kg til 50 mg/kg. Fosfolipidene ble plassert i en løsning av Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) og lydbehandlet inntil suspensjonen ble klar (alle mulige spor av titan fra "sonikato-ren" ble eliminert ved hjelp av sentrifugering). Etter behandlingen ble det tatt blod fra dyrene og dette ble testet på koagulering. Bestemmelsene ble utført ved bruk av hemokoaguleringsut-styr fra Biochemia (Boheringer, Mannheim) med et Digiclot Elvi 818-apparat på plasma oppnådd ved sentrifugering ved en hastighet på 4200 rpm i 10 minutter av blod i 3,8% natriumcitrat i et forhold på 1 : 9. Den parameter som ble vurdert var protrombintiden ifølge Quick.
Den farmakologiske aktiviteten til de enkelte produktprepa-ratene som ble testet, ble vurdert ved å måle cerebral glukose hos mus i samme doseringsområde, og betrakte denne parameter som en indikasjon på cerebral aktivering. I dette forsøket ble sveitsiske mus som veide mellom 20 og 25 g behandlet og drept 30 minutter etter injeksjon. Glukosenivåene ble målt som beskrevet av Bruni et al. i Nature 260 (1976) 331 - 333.
De enkelte preparater som ble testet, var som følger:
(1) fosfatidylserin (PS) fra oksehjernebark med en titer på over 90%; (2) fosfatidylserin + fosfatidyletanolamin.(BC-PS) med 75% PS og 2 5% PE vekt/vekt;
(3) fosfatidylserin + fosfatidyletanolamin (BC-PS^ med 65%
PS og 35% PE vekt/vekt;
(4) fosfatidylserin + fosfatidyletanolamin (BC-PS2) med 60% PS og 40% PE vekt/vekt; , (5) fosfatidylserin + fosfatidyletanolamin (BC-PS3) med 50% PS og 50% PE vekt/vekt; (6) fosfatidylserin + fosfatidyletanolamin (BC-PS4) med 40% PS og 60% PE vekt/vekt; (7) fosfatidylserin + fosfatidyletanolamin (BC-PS5) med 25% PS og 75% PE vekt/vekt; (8) fosfatidylserin + fosfatidyletanolamin (BC-PSg) med 85% PS og 15% PE vekt/vekt; (9) fosfatidylserin + fosfatidylcholin (BC-PS7) med 75% PS og 25% PC vekt/vekt; (10) fosfatidylserin + sfingomyelin (BC-PSg) med 75% PS og 25% SF vekt/vekt.
RESULTATER:
Resultatene fra de ovenfor beskrevne testene er oppsummert nedenfor i tabell 1 og 2.
Fra de resultater som måler koaguleringsparametrene, er det mulig å observere en klar antikoagulant aktivitet etter administrasjon av rent fosfatidylserin in vivo, hvilket bekrefter tid-ligere observasjoner av Mustard et al. (Nature 196, sider 1063 - 1065 (1965)).
Når det gjelder binære blandinger av PS pluss andre fosfolipider, varierer antikoagulantaktiviteten med forskjellige meng-der overensstemmende med den spesielle type fosfolipid som er forbundet med PS. Men når det gjelder BC-PS, er den målte protrombintiden i hovedsak den samme som for kontrollene, hvilket indikerer at denne blanding ikke har noen uønsket effekt på blodkoaguleringen.
En videre analyse av de resultater som angis i tabellene 1 Dg 2, viser at fosfatidylserin er den mest aktive fraksjonen for å øke hjerneglukosenivåer. Denne effekt kan også observeres når det gjelder binære blandinger av PS og andre fosfolipider, på en måte som er lik den for ren PS. Ved vurdering av de data som er angitt i tabell 2 med konstante doser på 20 mg/kg i.v. av rent PS, fremgår det at cerebral aktivitet økes for alle de binære blandingene av fosfolipider, sammenlignet med kontrollene. Aktiviteten på blodkoaguleringen varierer imidlertid meget avhen-gig av den spesielle binære blandingen, idet noen blandinger for-korter og andre forlenger den målte tiden sammenlignet med kontrollene .
Det er derfor av spesiell betydning å bemerke at bruken av en binær blanding av PS og PE (særlig 75% PS pluss 25% PE) ikke oppviser noen uønsket aktivitet på koaguleringen, mens den har god aktivitet på sentralnervesystemet (CNS). Det vil si at det PS-preparat som består av en blanding av fosfolipider oppviser god CNS-aktivitet slik det fremgår fra det målte cerebrale glu-kosenivået, men dette preparatet har også uønskede hematiske ko-aguleringsbivirkninger slik det fremgår av den forlengede protrombintiden. På den annen side oppviste de BC-PS^- og BC-PS^-preparater som ble administrert med konstante doseringsnivåer av den binære blandingen, minskede protrombintider i et mer godtag-bart område som angitt i tabell 1. Disse preparater (spesielt BC-PS^) oppviste imidlertid ikke tilstrekkelig ønskelig CNS-aktivitet slik det fremgår av de lave cerebrale glukosenivåer.
Ved administrering av konstante doser av PS i en binær blanding oppviste dessuten preparatene BC-PS^ og BC-PS^ også markert minskede protrombintider, slik at de lave protrombintidene for BC-PS^-preparatet faktisk representerer en uønsket bivirkning ved å forårsake koagulering av blodet med en hastighet som er for stor. Denne effekt ville føre til en risiko for trombose hos pasienter som ble behandlet med disse blandingene.
Fraksjonene av PS med PC, og PS med SF ble også funnet å være uønskede ved at de oppviste forlengede protrombintider.
Det er imidlertid fastslått av foreliggende oppfinnere at BC-PS-, BC-PS^- og BC-PS2~preparatene utgjør anvendbare farmasøy-tiske preparater. Alle disse tre preparater oppviser en godtag-bar protrombintid som er vesentlig redusert fra protrombintiden for PS og sammenlignbar med tiden for kontrollene, mens de på samme tid oppviser god CNS-aktivitet slik det fremgår av de.cerebrale glukosenivåene.
Det er derfor fastslått ifølge foreliggende oppfinnelse at et foretrukket fosfolipidpreparat med god CNS-aktivitet og uten uønskede hematiske koaguleringseffekter oppnås ved å fremstille en blanding av fra 60 til 75% PS med fra 40 til 25% PE. Mer foretrukket skal preparatet inneholde ca. 75% PS og 25% PE. Føl-gende eksempler beskriver spesielle farmasøytiske preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse som er anvendbare for behandling av forskjellige sykdommer i sentralnervesystemet ved dopaminergisk kontrollmodulering.
EKSEMPEL 1
i
Fremstilling av fosfolipidpreparatet BC- PS
1000 g fosfatidylserin (PS) ekstrahert fra oksenervevev med en titer på mer enn 95% oppløses i 5 liter av en blanding av metanol : kloroform (2:1). 333 g fosfatidyletanolamin (PE) med en titer på mer enn 80% tilsettes til i løsningen.
Løsningen holdes i omrøring i 30 minutter, filtreres gjen-nom et steriliserende membranfilter og uttelles i 5 volumer aceton under passende omrøring.
Bunnfallet fraskilles og tørkes i vakuum ved lav tempera-tur .
På denne måte oppnås ca. 1250 g av et BC-PS-preparat.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av f osf olipidpreparatet BC- PS-^
På samme måte som i "eksempel 1 oppløses 1000 g PS med en titer på mer enn 95% i 5 liter av en blanding av metanol kloroform (2:1) og 538 g PE med en titer på mer enn 80% tilsettes til løsningen.
Etter omrøring, filtrering, utfeining og tørking, oppnås ca. 1442 g av et BC-PS^preparat.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av fosfolipidpreparatet BC- PS.,
På samme måte som i eksempel 1 oppløses 1000 g PS med en titer på mer enn 95% i 5 liter av en blanding av metanol:kloroform (2:1) og 666 g PE med en titer på mer enn 80% tilsettes til løsningen.
Etter omrøring, filtrering, utfeining og tørking oppnås ca. 1562 g av et BC-PS2~preparat.
EKSEMPEL 4
Eksempler på injiserbare farmasøytiske preparater
a) Et 2 ml medisinglass inneholder:
b) Et 5 ml medisinglass inneholder: c) Et 3 ml medisinglass inneholder:
De produkter som er beskrevet ovenfor i eksempel 4 kan anvendes i førstehjelpsterapi mot sykdommer i sentralnervesystemet. Mer spesielt kan disse preparatene anvendes akutt i anoksisk cerebropati og ekstrapyramidale traumatiske syndromer, pre-senil og senil demens, såvel som metabolisk encefalopati.
EKSEMPEL 5
Eksempler på orale farmasøytiske preparater
a) Hver geia.tinkapsel. inneholder : b) Hver gelatinkapsel inneholder: c) Hver pille inneholder: d) Hvert "operculum" inneholder:
De produkter som er beskrevet ovenfor i eksempel 5 kan anvendes i kroniske terapier. Spesielt kan disse preparater anvendes for å behandle involusjon av senile psyko-motor-syndromer, kronisk vaskulær cerebropati,• metabolisk encefalopati hos gamle, senil demens og pre-senile syndromer i forbindelse med post-trauma, post-anoksisk cerebropati og ekstrapyramidale syndromer.
Selv om de ovenstående farmasøytiske preparater er beskrevet i spesiell fysisk form med spesielle bærere, skal det forstås at de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan sammen-settes i andre standard fysis;ke former kombinert med andre kjente farmasøytisk godtagbare bærere, bindemidler og fortynningsmidler.
Fra det ovenstående kan det ses at foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøy-tisk preparat som er anvendbar for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet som er spesielt relatert til aldring av hjernen. Preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har god sentral-nervesystemaktivitet, mens de på samme tid ikke oppviser uønskede birkninger når det gjelder hematisk koagulering. Denne oppda-gelse er spesielt viktig for å tilveiebringe en metode for behandling, av sykdommer i sentralnervesystemet med fosfolipidpreparater, siden preparater som inneholder bare fosfatidylserin har en slik uønsket virkning på blodkoaguleringen at det ikke kan anvendes som et farmasøytisk preparat. Foreliggende oppfinnere har imidler-tid overvunnet dette problemet ved at det er oppdaget at et spesielt binært preparat av fosfatidylserin og fosfatidyletanolamin kan tilveiebringe et anvendbart aktivt farmasøytisk preparat uten de uønskede bivirkninger som man møter ved administrasjon av fosfatidylserin alene.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et fosfolipidpreparat av fosfatidylserin og fosfatidyletanolamin ekstrahert fra animalsk hjernevev, karakt; erisert ved at en spesifisert mengde av fosfatidylserin-ekstrakten kombineres med en spesifisert mengde av fosfatidyletanolaminekstrakten i et passende løsningsmiddel, fortrinnsvis en blanding av metanol og kloroform,
den resulterende løsningen omrøres,
den omrørte løsningen filtreres, og
den filtrerte løsningen utfelles fortrinnsvis med aceton, for derved å oppnå et fosfolipidpreparat omfattende 60-75 vekt% fosfatidylserin og 40-25 vekt% fosfatidyletanolamin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes en 2:l-blanding av metanol:kloroform.
3. Fremgangsmåte ifølge krav l,
karakterisert ved at ca. 75 vekt% fosfatidylserin kombineres med ca. 25 vekt% fosfatidyletanolamin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at ca. 65 vekt% fosfatidylserin kombineres med ca. 35 vekt% fosfatidyletanolamin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav i,
karakterisert ved at ca. 60 vekt% fosfatidylserin kombineres med ca. 40 vekt% fosfatidyletanolamin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT49355/83A IT1212900B (it) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | Uso terapeutico della fosfatidilserina in malattie del sistema nervoso centrale senza effetti sulla coagulazione sanguigna |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO844585L NO844585L (no) | 1985-05-20 |
NO164275B true NO164275B (no) | 1990-06-11 |
NO164275C NO164275C (no) | 1990-09-19 |
Family
ID=11270453
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO844585A NO164275C (no) | 1983-11-17 | 1984-11-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av et fosfolipid-preparat. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4595680A (no) |
EP (1) | EP0148045B1 (no) |
JP (1) | JPH0676334B2 (no) |
KR (1) | KR870001330B1 (no) |
AT (1) | ATE35415T1 (no) |
AU (1) | AU572228B2 (no) |
BE (1) | BE901074A (no) |
CH (1) | CH661734A5 (no) |
DE (1) | DE3472406D1 (no) |
DK (1) | DK168271B1 (no) |
ES (1) | ES8608528A1 (no) |
FI (1) | FI79946C (no) |
FR (1) | FR2555050B1 (no) |
GR (1) | GR80951B (no) |
HU (1) | HU193302B (no) |
IE (1) | IE58130B1 (no) |
IL (1) | IL73420A (no) |
IN (1) | IN162717B (no) |
IT (1) | IT1212900B (no) |
LU (1) | LU85639A1 (no) |
MX (1) | MX160792A (no) |
NO (1) | NO164275C (no) |
NZ (1) | NZ210091A (no) |
PT (1) | PT79510B (no) |
ZA (1) | ZA848776B (no) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2471776A1 (fr) * | 1979-12-21 | 1981-06-26 | Oreal | Nouveaux agents cosmetiques a base de polymeres cationiques, compositions cosmetiques les contenant, et leur application |
IT1213034B (it) * | 1986-02-12 | 1989-12-07 | Istituto Chemioterapico Di Lod | Composizioni farmaceutiche per la terapia di cerebropatie su base organica e funzionale. |
US5314695A (en) * | 1990-11-13 | 1994-05-24 | Corvas International, Inc. | Tissue factor based prothrombin time reagent |
FR2673512B1 (fr) * | 1991-03-05 | 1993-08-20 | Inst Rech Biolog Sa | Nouvelles compositions dietetiques a base de lipides complexes phosphores et leur utilisation dans les troubles du sommeil. |
IT1247165B (it) * | 1991-03-15 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Uso terapeutico della fosfatidilserina e derivati in patologie degenerative anche associate a disfunsioni immunitarie. |
IT1248012B (it) * | 1991-06-07 | 1995-01-05 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Impiego del fosfatidilinositolo per la terapia dei disturbi della depressione. |
IT1260149B (it) * | 1992-04-17 | 1996-03-28 | Fidia Spa | Metodo per la preparazione e purificazione di miscele di fosfolipidi prive di contaminanti da virus non convenzionali |
GB9621293D0 (en) * | 1996-10-11 | 1996-11-27 | Scotia Holdings Plc | Formulations containing unsaturated fatty acids |
US20030147944A1 (en) * | 1999-12-10 | 2003-08-07 | Mayer Lawrence D | Lipid carrier compositions with protected surface reactive functions |
US7226916B1 (en) * | 2000-05-08 | 2007-06-05 | N.V. Nutricia | Preparation for the prevention and/or treatment of vascular disorders |
TWI281407B (en) * | 2000-09-18 | 2007-05-21 | Vasogen Ireland Ltd | Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatment |
CA2319928A1 (en) | 2000-09-18 | 2002-03-18 | Vasogen Ireland Limited | Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatments |
US6676963B1 (en) * | 2000-10-27 | 2004-01-13 | Barnes-Jewish Hospital | Ligand-targeted emulsions carrying bioactive agents |
KR100680121B1 (ko) * | 2001-08-09 | 2007-02-07 | 데구사 푸드 인그리디언츠 게엠베하 | (리소-)포스파티딜세린을 포함하는 온혈동물에서 스트레스상태의 예방 및 치료용 제제 |
EP1503742A2 (de) * | 2002-04-19 | 2005-02-09 | Bioghurt Biogarde GmbH & Co. KG. | Matrix mit einer bioaktiven phospholipid-haltigen komponente |
US6878532B1 (en) | 2003-04-28 | 2005-04-12 | Sioux Biochemical, Inc. | Method of producing phosphatidylserine |
CN1308334C (zh) * | 2004-06-01 | 2007-04-04 | 山东师范大学 | 一种从动物脑提取磷脂酰丝氨酸的方法 |
IL182372A0 (en) * | 2007-04-01 | 2008-01-20 | Enzymotec Ltd | Compositions containing phosphatidylserine in treating diabetes-associated conditions |
ITMI20121784A1 (it) * | 2012-10-22 | 2014-04-23 | Velleja Res Srl | Composizioni galattogeniche a base di fosfatidilserina |
US20160317560A1 (en) * | 2013-11-07 | 2016-11-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Particles containing phospholipids or bioactive fatty acids and uses thereof |
IT202100032252A1 (it) * | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Fidia Farm Spa | Processo di estrazione e purificazione industriale di fosfolipidi |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3156616A (en) * | 1958-11-14 | 1964-11-10 | Canada Majesty In Right Of | Composition and method for correcting foods and blood conditions having clot promoting characteristics |
US3436413A (en) * | 1965-12-21 | 1969-04-01 | Canada Packers Ltd | Process for the isolation of phosphatidyl serine |
FR5060M (no) * | 1965-12-22 | 1967-05-08 | ||
US4078052A (en) * | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
JPS55115824A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-06 | Nippon Shoji Kk | Remedy for clouding of consciousness and sensomobile disorder |
-
1983
- 1983-11-17 IT IT49355/83A patent/IT1212900B/it active
-
1984
- 1984-04-12 US US06/599,341 patent/US4595680A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-30 IE IE278584A patent/IE58130B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 IN IN767/CAL/84A patent/IN162717B/en unknown
- 1984-11-02 NZ NZ210091A patent/NZ210091A/xx unknown
- 1984-11-02 DK DK524884A patent/DK168271B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-05 IL IL73420A patent/IL73420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 ZA ZA848776A patent/ZA848776B/xx unknown
- 1984-11-12 ES ES537575A patent/ES8608528A1/es not_active Expired
- 1984-11-13 LU LU85639A patent/LU85639A1/fr unknown
- 1984-11-13 FR FR8417262A patent/FR2555050B1/fr not_active Expired
- 1984-11-14 FI FI844468A patent/FI79946C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-15 GR GR80951A patent/GR80951B/el unknown
- 1984-11-15 JP JP59242174A patent/JPH0676334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-15 CH CH5471/84A patent/CH661734A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-15 MX MX203403A patent/MX160792A/es unknown
- 1984-11-16 EP EP84402340A patent/EP0148045B1/en not_active Expired
- 1984-11-16 PT PT79510A patent/PT79510B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 NO NO844585A patent/NO164275C/no unknown
- 1984-11-16 AT AT84402340T patent/ATE35415T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 BE BE0/214020A patent/BE901074A/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 DE DE8484402340T patent/DE3472406D1/de not_active Expired
- 1984-11-16 AU AU35630/84A patent/AU572228B2/en not_active Ceased
- 1984-11-16 HU HU844269A patent/HU193302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-17 KR KR1019840007230A patent/KR870001330B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO164275B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et fosfolipid-preparat. | |
Kershbaum et al. | Effect of cigarette smoking on free fatty acids in patients with healed myocardial infarction | |
Chan et al. | The effect of ageing on plasma pethidine concentration. | |
US20120329765A1 (en) | Medicinal targeted local lipolysis | |
JPS6241688B2 (no) | ||
JPH02215351A (ja) | オキアミリン脂質の分取方法 | |
JP2004505910A (ja) | アポリポタンパク質e分泌を誘導するための方法 | |
EP2563370A1 (de) | Verwendung einer phospholipid und glycyrrhizinsäure enthaltenden zusammensetzung zur entfernung von subkutanen fettansammlungen durch subkutane lipolyse | |
AU2004285264A1 (en) | Medicamentously targeted local lipolysis | |
JP2005501109A (ja) | 黄斑変性の治療および/または予防用の組成物、その製造方法および眼を治療するためのその使用 | |
Drenckhahn et al. | Experimental myopathy induced by amphiphilic cationic compounds including several psychotropic drugs | |
EP0201623B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of involutional brian syndromes and mental decay | |
Kweifio‐Okai et al. | Antiarthritic mechanisms of lupeol triterpenes | |
JPH01151514A (ja) | 神経疾患治療・予防剤 | |
CA1235659A (en) | Pharmaceutical compositions and method for preparing phosphatidylserine compositions useful in treating central nervous system disorders without effects on blood coagulation | |
EA007097B1 (ru) | Способ взаимодействия алкалоидов и применение продуктов реакции в получении лекарственных средств | |
WO2019038360A1 (en) | 6-CHROMANOL DERIVATIVES FOR USE AS A MEDICINAL PRODUCT | |
JP2820698B2 (ja) | 脳機能改善剤 | |
CA3239034A1 (en) | Industrial process for the extraction and purification of phospholipids | |
CN118475354A (zh) | 用于提取和纯化磷脂的工业方法 | |
Liang et al. | Ion Channel Targeted Mechanisms of Anti-Arrhythmic Chinese Herbal Medicine Dingji Fumai Decoction | |
RU2403910C1 (ru) | Способ лечения сахарного диабета у животных | |
JPH01230520A (ja) | 新規生理活性物質 | |
JPH09255579A (ja) | 痴呆治療剤 | |
JPH05194237A (ja) | 血糖・血中脂質低下剤 |