FI79946B - Foerfarande foer framstaellning av fosfatidylserin-blandningar anvaendbara vid behandling av sjukdomar i det centrala nervsystemet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av fosfatidylserin-blandningar anvaendbara vid behandling av sjukdomar i det centrala nervsystemet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79946B FI79946B FI844468A FI844468A FI79946B FI 79946 B FI79946 B FI 79946B FI 844468 A FI844468 A FI 844468A FI 844468 A FI844468 A FI 844468A FI 79946 B FI79946 B FI 79946B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- phosphatidylserine
- phosphatidylethanolamine
- phospholipid
- activity
- Prior art date
Links
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims abstract description 99
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 80
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- JCABVIFDXFFRMT-DIPNUNPCSA-N [(2r)-1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC JCABVIFDXFFRMT-DIPNUNPCSA-N 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 52
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 abstract description 11
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 abstract description 11
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 11
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 10
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 10
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- HLXRWTJXGMHOFN-XJSNKYLASA-N Verbenalin Chemical compound O([C@@H]1OC=C([C@H]2C(=O)C[C@H](C)[C@H]21)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HLXRWTJXGMHOFN-XJSNKYLASA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000030087 premature aging syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101000648554 Mus musculus Sushi domain-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- HLXRWTJXGMHOFN-UHFFFAOYSA-N Verbenalin Natural products C12C(C)CC(=O)C2C(C(=O)OC)=COC1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HLXRWTJXGMHOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N cypermethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000009524 hypoxic brain injury Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O LYRFLYHAGKPMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- -1 phosphatidyl ethanamine Chemical compound 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001026 thromboplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
- A23J7/00—Phosphatide compositions for foodstuffs, e.g. lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heat Treatment Of Steel (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
79946
Menetelmä keskushermoston sairauksien hoidossa käyttökelpoisten fosfolipidi-koostumusten valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 1 johdannon mukainen menetelmä sellaisen fosfolipidi-koostumuksen valmistamiseksi, joka annetaan eri teitä keskushermoston sairauksien hoitamiseksi, etenkin sellaisten, jotka liittyvät aivojen vanhenemiseen.
Fosfolipidit ovat lipidien suuri luokka, joille o. tunnusomaista glyseroli-osa, joka sitoo fosfaatin ja rasvahapot. Fosfolipidien yleinen kaava on seuraava:
Pääryhmä POLAARINEN ALUE
iät © 3 S.o
^ HIILIVETYALUE
tai 2 79946 f 1 0 | Po laar inen pää o—p-0’ 0 - 1 2 3 CHjj-CH-CH2 ) C=0 C=0 % \ Εί-polaarinen osa 3 79946 jossa X on polaarinen pääryhmä, joka on tunnusomainen eri fosfo lipidiluoki1le (ks. Lehninger, Biochemistry, 2 pain., s. 228).
On selvää, että fosfolipidien merkitys hemaattisessa koagu-laatiossa on ratkaiseva, mutta se ei ole vielä täysin selvä. Itseasiassa molekyy1itaso 1la fosfolipidien vuorovaikutus koagulaatiotekijöiden kanssa tämän prosessin aikana on vielä s elvi 11ämä11ä.
Hahmoteltaessa sisäisiä ja ulkoisia koagulaatioratoja on mahdollista huomata, että fosfo 1ipidei1lä on avainasema koagu1aatiojärje styks es sä. Itseasiassa fosfolipidit muodostavat 30 - 50X raaoista tromboplastiin ivalmiste ista ja niiden koostumus vaihtelee valmisteen alkuperän mukaisesti. Suurimman osan muodostavat kuitenkin fosfatidyy1iko1iini (PC) ja fosfatidyy1 ietano 1iamiini (PE), kun taas negatiivisesti varautuneet fosfolipidit, kuten fosfatidyyliseriini (PS) ja fosfatidyy1i-inosito 1i (Pl) vastaavat pienestä osasta (Liu D.T.H. et ai. Thromb. Res-2 (1975) 213-221). Fosfo-lipidin polaarisella ryhmällä on olennainen merkitys kompleksien muodostuksessa koagulointitiellä (Otnaes A.B. et ai. Eur . J. Biochem. 21_, (19 72), 238-243; Nemerson Y. Adv. Exp. Med. Biol. 63, (1975) 245-253).
Mitä tulee polaarisen pään spesifisyyteen, on havaittu, että yhdistämällä uudelleen kudostekijä apoproteiini PE:n kanssa palautetaan täysin tromboplastinen aktiivisuus (Nemerson Y. supra; Liu D.T.H. et ai., supra). PC osoittautuu vähemmän aktiiviseksi, kun taas muilla fosfo 1ipidifraktioi1la ja PE:liä ei ole mitään aktiivisuutta huolimatta siitä, että ne sitoutuvat apoproteiinifraktioon. Wijngaardsin et al.:n mukaan (Biochem. Biophys. Acta 488, (1977), 161-171 ) lipidise-okset, joilla on kohtuulliset negatiiviset varaukset, ovat tarpeen tromboplastiinin aktiivisuuden palauttamiseksi täy-s in.
Myöskään ulkopuo1 is esti liitettyjen fosfo 1ipidien merkitys ei ole täysin selvä. Itseasiassa kirjallisuudessa on näyttöä 4 79946 siitä, että aivokudoksesta peräisin olevat fosfoiipidival-misteet, jotka on valmistettu uuttamalla kloroformissa ja kuivaamalla asetonissa, toimivat in vitro vahvoina koagu-lantteina (Bell, W.M. et ai., Nature 174 (1954), 880-881), kun taas fosfo 1ipidiseokset, jotka on uutettu aivokudoksesta kloro formi:metano 1i-seokse1 la , minkä jäIkeen ei-1ipid is et osat on poistettu suolaliuoksella, ovat osoittautuneet käytännössä tehottomiksi (Folch, H.e ai., J. Biol. Chem.
226, (1957), 497-509 ). On huomattava, että ensimmäisessä tapauksessa aivokudosproteiinit ovat läsnä, kun taas toisessa tapauksessa ne on eliminoitu jakomenetelmällä.
Käytettyjen fosfo 1ipidien koostumus ja puhtaus on edelleen perustekijä niiden tarkan merkityksen ymmärtämiseksi, myös mitä tulee siihen seikkaan, että erilaisia aktiivisuuksia on selostettu fosfolipidin yksittäisille luokille. Kuitenkin on olemassa korrelaatio negatiivisen varauksen ja koagulantti-aktiivisuuden välillä, mikä tekee fos fotidyy1iseriinistä erittäin mielenkiintoisen näiden ilmiöiden kannalta. PS:n aktiivisuutta ovat muutamat kirjoittajat miettineet itseasiassa väittäen, että PS:llä on katalyyttinen vaikutus (Marcus A.J. Adv. Lip.Res. 4 (1966) 1-37), kun taas muut selostavat PS:n es t oakt i iv i s uu 11 a (Turner D.L. et ai. J. Lip. Res. _5 (1964) 616-623) inaktiivisten kompleksien muodostuksen johdosta. Mustard et ai. selostavat myös (Nature, 196 (1962) 1963-1065 ) PS:n antikoagulan11iaktiivisuu11a , kun sitä injektoidaan koiriin 30 - 50 mg/kg:n annoksina. Lisäksi on esitetty, että PE:llä on huomattava koagu lan11iaktiivis uus (Rouser et ai. Biochem. Biophys. Acta ^8 (1958) 71-80; Turner D.L. et ai. J. Lip. Res. 4 (1963) 52-56). Vähintään kahden fos fo 1ipidi1uokan seoksen aktiivisuus on kuitenkin luultavasti mielenkiintoisempi kuin yhden ainoan luokan.
Muutamat valmisteet, joilla on huomattava aktiivisuus, ovat binäärisiä koostumuksia, joissa on PE/PS:ä (65/35 p/p), PC/PS:ä (57/43 p/p), PC/PG:tä (48/52 p/p) ja PG/stearoyy1i-amiinia (85/15 p/p) (Zwaal R.F.A. Biochem. Biophys. Acta 515 (1978), 163-205).
5 79946 PS/PC:n binäärinen seos kalsiumin läsnäollessa näyttää tärkeältä koagulaatioradan kompleksien muodostuksessa (Subbaiah E . V. et ai. Biochem. Biophys. Acta 444, (1976), 131-146).
Kun PS muodostaa 25Z seoksesta muiden fosfo 1ipidien kanssa, se näyttää olevan kriittinen määritettäessä tällä alueella maksimaalista biologista aktiivisuutta protrombiin is ta ja trombiinista tapahtuvassa muunnossa (H.F. Lecompte et el. J. Electro. Anal. Chem. 104 (1979) 537-541).
Tulisi huomata, että tämä fos fo 1ipidi-fraktio, nimittäin fos fatidyy1iseriini on myös merkittävä muiden biologisten ja farmakologia ten aktiivisuuksien johdosta.
Itseasiassa kirjallisuudessa on esitetty useita fosfatidyy-liseriinin yhteyksiä erilaisissa biologisissa prosesseissa. Yhteenvetona PS:n biologiset yhteydet fysiologisissa ilmiöissä ovat seuraavat: a) PS palauttaa ATPaasi-aktiviteetin, joka liittyy eristettyihin neuronaa1 isiin membraaneihin (Wheeler ja Whittam (1970). Nature 225, 449-450; Palatini et ai. (1977) Biochem. Biophys. Acta 466 1-9).
b) PS stimuloi eristetyn tyrosiinihydroksylaasientsyymin aktiivisuutta (Lloyd ja Kaufmann (1974) Biochem. Biophys. Res. Comm. 5JL« 1262-1269 ; Raese et ai. ( 19 76 ) Biochem. Pharmacol. 2, 2245-2250).
c) PS-liposomit indusoivat solufuusion (Pa pahadjopou1os et ai. ( 19 73 ) Biochem. Biophys. Acta 323 , 23-42).
Havaittujen biologisten vaikutusten lisäksi useat tutkimukset ovat osoittaneet, että aivometabo1 ismi in vaikuttaa PS:n in vivo-anto; dopaminergisen ja kolinergisen järjestelmän aktiivisuuteen vaikutetaan suuresti, oletettavasti väliintulon johdosta välittäjäaineen vapautumista säätävään pr e-synaptiseen mekanismiin. Tämä aktiivisuus heijastuu useihin neuroendokriinisiin , elektrofysiologisiin ja käyttäytymis-korre laa11eihin kohdistuvissa mitattavissa olevissa vaikutuksissa .
6 79946
Etenkin Bruni et ai. (Nature 260, (1976) (5549), 331-333) ovat esittäneet PS:n merkittävän biologisen vaikutuksen in vivo aivojen hii1ihydraa11imetabo1 ismi in mittaamalla aivojen glukoosi-veri-suhteen kasvun. Muut fosfolipidit osoittautuvat kykenemättömiksi indusoimaan tämän vaikutuksen.
Tämän aivojen aktiivisuuden PS:n in vivo-injektion jälkeen ovat vahvistaneet Toffano et ai. (Life Sciences 23^, (19 78) 1093-1102), jotka osoittavat, että aivojen välittäjäainejär-jestelmissä PS:n suonenesisäinen (i.v.) injektio lisää n o r e -pinefriinin kiertonopeutta hypoth1amukses s a. Tätä hypothla-lusvaikutus ta seuraa tyrosiinihydroksy1 aa s in affiniteetin kasvu sen synteettisen pteridiinikofaktor in suhteen (Toffano, Battistin, "Neurochemistry and Clinical Neurology" , (1980) 205-214) ja cAMP:n kasvu.
Nämä vaikutukset ovat vuorovaikutuksessa asetyylikoliinin (ACh) tuotannon kasvun kanssa aivokuoresta uretaanilla nukutetuissa rotissa (Casamenti et ai. J. Neurochem. (32 (1979) 529-533). Kun rottien aivokuoren ACh-tasot mitattiin, todettiin, että PS (30 mg/kg 1/p. 10 päivän ajan) tehosti anti-muskariinisen lääkkeen skopolamiini vaikutusta (Mantovani et ai., Phospholipids in the Nervous System - osa 1, (1981) 165-172).
PS:n vaikutusta aivojen vä1i11äjäainejärjeste Imi in tukevat neuroendokriin is et, elektrofysiologiset ja käy11äytymiskor-relaatit. Canonico et ai. (Neuroendocrinolgy ^3» (1981) 358-362) ovat esittäneet PS:n vaikutusta rottien prolaktii-nieritykseen . Lääke, joka annetaan joko akuutisti tai tois-tetusti, alensi plasman pro 1 aktiinitas oja 24 tunnin rytmin eri vaiheiden aikana ja esti plasman prolaktiinin vaihtelun, joka on tyypillistä naaraspuolisten rottien esikiiman loppuvaiheelle.
Toisaalta useat kokeet (Mantovani et ai., supra; Toffano et ai., New Trends in Nutrition Lipid Research, and Cardiovascular Diseases, (1981) 91-99) ovat osoittaneet, että EEG- 7 79946 kuvion tyypillistä hajaannusta, joka on saatu aikaan antiko-linergisellä lääkkeellä, skopolamiini 1 la , vastustettiin tehokkaasti antamalla PS:ä edellä tai samanaikaisesti.
Sitten Aporti et ai. (Res. Cornin. Psychol. Psyck. Behav. T_ (1982) (1), 131-143) ovat laajentaneet EEG-tutkimuksia käyttämällä EEG:n tietokoneanalyysiä, jolloin EEG on tallennettu istutettujen kortikaa1isten ja subkortikaa1isten elektrodien avulla vapaasti liikkuvissa rotissa. PS:n akuutti antaminen tuotti kortikaa1is e 11a tasolla amplitudien esi-1ääkes uhte id en muutoksen oikeassa ja vasemmassa aivopuoliskossa. Vaikutus oli korostetuin pitkäaikaisen (10 päivän) antamisen jälkeen.
Tämä vaikutus korreloituu tyypilliseen vaistonvaraiseen tut-kimuskäyttäytymiseen, joka määritetään vaihteluna, ja on osoitettu rotilla, jotka on sijoitettu T-sokkelorakenteeseen. Antiko1inerginen lääke skopolamiini hajottaa myös tämän tyypillisen käyttäytymisen. Papeu et ai. (aging Br. Dementia L3, (1980) 271-274) ovat esittäneet, että PS:n intraperitoneaa1inen (i.p.) antaminen vastustaa täysin skopolamiinin hajottavaa vaikutusta spontaaniin vaihteluun T-sokkeloss a.
Hiljattain Toffano et ai. (International Multidisciplinar Seminar: "Cerebral Pthology in Old Age", toinen painos (In press 1983)) ovat esittäneet farmakologisia arvoja, jotka on saatu ikääntyneillä eläimillä, PS:n suojavaikutusten arvioimiseksi parametreihin, jotka joutuvat muutoksiin iän mukana. PS:n injektio on vaikuttanut edullisesti useihin kemiallisiin membraaniparametreihin, mukaanlukien (Na+K+)-ATPaasin stimulointi, kolesterolin ikään kuuluvien muutosten antagonismi fosfolipidin moo 1is uhteeseen nähden. Samanaikaisesti PS esti dopamiinin ja sen kataboliittien iästä riippuvaisen vähenemisen rotan aivojuovio- ja reuna-a 1 uei1la.
Lisäksi joukko tutkimuksia on vahvistanut PS:n edullisen vaikutuksen oppimis- ja mu istiproses s eihin ikääntyneissä 8 79946 rotissa. PS:n positiivisia vaikutuksia ikääntyneiden rottien havaintotoimintoihin ovat esittäneet Drago ja Scapagnini, Neurobiology of Aging, 2 (1981) 209-213.
Yhteenvetona todettakoon, että kirjallisuudessa esitetyt farmakologiset tiedot tekevät selväksi, että antamalla ihmisille aivoista peräisin olevaa erittäin puhdasta PS:ä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia tämä voi olla arvokas terapeuttinen keino aivojen ikääntymisen hoitamiseksi, jolloin dopaminergisen kontrollin väheneminen on hyvin tunnettua. Toisaalta tiedot, jotka esittävät PS:n vaikutuksia veren koaguloitumiseen, viittaavat vakavaan verenvuotoriskiin annettaessa PS:ä. Tämä on erittäin haitallinen vaara vanhemmissa potilaissa, jotka jo kärsivät verisuonihäiriöistä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle fosfolipikoostumuksen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdistetään 60...75 paino-* fosfatidyyliseriiniä ja 40...25 paino-* fosfatidyyli-etanoliamiinia liuottimessa, edullisesti metanolin ja kloroformin seoksessa, sekoitetaan saatua liuosta, suodatetaan sekoitettu liuos, edullisesti kaivosuodattimella, ja seostetaan suodatettu liuos, edullisesti asetonilla, jolloin saadaan fosfolipidiseos, joka sisältää 60...75 paino-* fosfatidyyliseriiniä ja 40...25 paino-* fosfatidyylietanoliamiinia.
Esillä oleva keksintö perustuu periaatteessa sellaisten uusien fosfo 1ipidikoostumusten tunnistamiseen, joiden avulla erittäin puhdasta fosfatidyyliseriiniä voidaan antaa ihmisille eri teitä ja joilla on farmakologinen aktiivisuus hermostoon, mutta jotka eivät muuta ei-to ivotu1la tavalla veren koaguloitumista. Koostumusten erityinen farmakologinen profiili muodostuu dopaminergisen kontrollin modulaatiosta. Valmisteet ovat siten erittäin käyttökelpoisia niiden patologioiden eli sairauksien hoidossa, joille on luonteenomaista vähentynyt dopaminerginen kontrolli; nimittäin vanhuuden aiheuttat psyko-motooris et oireyhtymät, aivojen verisuonitaudit, krooninen ja yleinen psyykkinen komponentti vanhalla iällä, vanhuuden tylsistyminen ja vamman jälkeen syntyvät ennenaikaisen vanhentumisen oireyhtymät, hapenpuutteen jäi- 9 79946 keieet aivovammat ja pyramidiradan ulkopuoliset oireyhtymät. Hoidettaessa näitä erilaisa sairauksia on tarpeen eliminoida kaikki sekundääriset veren koagulointivaikutukset, jotka voivat syntyä annettaessa valmisteita. Itseasiassa on hyvin tunnettua, että verisuonikomplikaatioita esiintyy usein vanhalla iällä, niin että veren koagulointivaikutukset on otettava huomioon näiden sairauksien hoidossa. Keksinnön mukaiset fosfo1ipidivalmisteet koostuvat fos fatidyy1iseriinistä, jotka uutetaan eläinten aivokudoksesta. Näillä erityisillä koostumuksilla ei ole mitään ei-toivottuja vaikutuksia veren koaguloitumiseen.
Yksityiskohtaisia tutkimuksia on suoritettu naudan aivokuoresta uutettujen ja puhdistettujen fosfo 1ipidien seoksen vaikutuksesta koagulointiin. Nämä tutkimukset ovat myös määrittäneet puhdistetun fosfatidyyliseriinin ja fosfatidyy1i-seriinin ja muiden yksittäisten fos£o1ipidien luokkien (PE, PC ja s£ingomyeliini) binääristen seosten vaikutukset. Tämä tutkimus suoritettiin farmakologisesti aktiivisen fosfati-dyyliseriinivalmisteen aikaansaamiseksi, jolla ei ole ei-toivottuja sivuvaikutuksia veren koaguloitumiseen. Erityisesti arvioitiin fosfolipidikoostumusten in vivo tapahtuvan antamisen keskushermoston aktiivisuuden vaikutukset yhdessä veren koaguloitumiseen kohdistuvien mahdollisten sivuvaikutusten kanssa.
Erilaisten tuotteiden aktiivisuus arvioitiin in vivo injektoimalla intravenöösisesti erilaisia fosfolipidi-valmisteita New Zealand-kanei1le, jotka painoivat 1,5 - 2 kg, 0,5 - 50 mg/kg'.n annoksina. Fosfolipidit laitettiin Tris*HCL liuotti-meen (50 mM, pH 7,4) ja niitä käsiteltiin, kunnes suspensiosta tuli kirkas (kaikki mahdolliset jäljet äänenkehitti-mestä (sonicator) peräisin olevasta titaanista eliminoitiin linkoamalla). Käsittelyn jälkeen veri otettiin eläimistä ja testattiin koaguloitumisen suhteen. Määritykset suoritettiin käyttämällä hemokoagulaatiovarueteita, joita toimittaa Biochemia (Boheringer, Mannheim), Digiclot Elvi 818-lait-teella plasmalla, joka saatiin linkoamalla 4.200 rpm:n no- peudella 10 minuutin ajan verta 3,8Z:sessa natriumsitraatis- sa suhteessa 1:9. Tarkasteltu parametri oli protrombiiniaika
Quickin mukaisesti.
10 79946
Yksilöllisten testattujen tuotekoostumusten farmakologinen aktiivisuus arvioitiin mittaamalla hiiren serebraa1inen eli aivojen glukoosi samalla annosaluee1la, jolloin tätä parametriä pidettiin osoituksena aivojen aktivoinnista. Tätä koetta varten Swiss-hiiriä, jotka painoivat 20 - 25 g, käsiteltiin ja ne tapettiin 30 minuutin injektion jälkeen. Glu-koositasot mitattiin julkaisun Bruni et ai., Nature 260, ¢19 76) 331-333 mukaisesti.
Yksilölliset testatut koostumukset olivat seuraavat: (1) fos fatidyy1 iseriini (PS), joka oli peräisin naudan aivokuoresta ja jonka tiitteri oli yli 90Z; (2) fosfatidyylieeriini + fos fatidyy1ietano 1iamiini (BC-PS), jossa oli 75Z PS:ä ja 25Z PE:tä p/p; (3) foefatidyyliseriini + fosfatidyylietanoliamiini (BC-PS^), jossa oli 65Z PS:ä ja 35Z PE:tä p/p; (4) fos fatidyy1 iseriini + fos fatidyy1 ietano 1iamiini (BC-PS2)i jossa oli 60Z PS:ä ja 40Z PE:tä p/p; (5) fos fatidyy1 iseriini + fosfatidyy1ietano 1iamiini (BC-PS3), jossa oli 50Z PS:ä ja 50% PE:tä p/p; (6) fos fatidyy1 is eri ini + fosfatidyylietanoliamiini (BC -PS4), jossa oli 40% PS:ä ja 60% PE:tä p/p; (7) fosfatidyy1iseriini + fosfatidyylietanoliamiini (BC-PS5), jossa oli 25% PS:ä ja 75% PE:tä p/p; (8) fosfatidyy1iseriini + fosfatidyy1 ietano 1iamiini (BC-PSg), jossa oli 85Z PS:ä ja 15% PE:tä p/p; (9) fosfatidyy1 is eriini + fosfatidyyliko li ini (BC-PS7), jossa oli 75% PS:ä ja 25% PC:tä; (10) fosfatidyy1 is eriini + spingomye1iini (BC-PSg), jossa oli 75% PS:ä ja 25% SF:ä p/p.
Tulokset yllä olevista testeistä on esitetty taulukoissa 1 ja 2.
11 79946
Taulukko 1
Erilaisten fosfolipidikoostumusten aktiivisuus veren koagu-loitumisen ja serebraalisen glukoosin suhteen, joka tallennettiin 30 minuuttia in vivo-kasi11e 1yn jälkeen eri seosten 20 mg/kg:n i.v.-annoksina.
Fos folipidien
Vt %-määrä koos- Annostus (mg/kg) tumusseokses s a Koostumus- Yhdiste Protrombiini- Aivojen seoksen ko- PS:n an- aika Quickin glukoosi ko annostus nos mukaisesti (/imoolia/g)
Kontrollit - - 7,43 + 0T07 1,3 PS 20 20 12,34 + 0,8 4,1 BC-PS (PS 75 PE 25) 20 15 7,36 + 0,14 3,7 BC-PSi (PS 65 PE 35) 20 13 7,5 + 0,3 3,5 BC-PS2 (PS 60 PE 40) 20 12 7,8 + 0,5 3,2 BC-PS3 (PS 50 PS 50) 20 10 8,5 + 0,2 3,0 BC-PS4 (PS 40 PE 60) 20 8 6,7 + 0,9 2,5 BC-PS5 (PS 25 PE 75) 20 5 6,5 + 0,2 1,9 BC-PS6 (PS 85 PE 15) 20 17 11,3 + 1,2 2,9 BC-PS7 (PS 75 PC 25) 20 15 9,3 + 0,7 3,0 BC-PSg (PS 75 SF 25) 20 15 14,7 + 0,9 3,1 1
Koostumusseoksen annostus pidettiin vakiona 20 mg/kg:n määränä. Tästä syystä PS:n annostus vaihteli PS:n jokaisessa seoksessa olevan vastaavan prosenttimäärän mukaisesti.
12 79946
Taulukko 2
Erilaisten fos fo 1 ipidikoostumusten aktiivisuus veren koagu-loitumisen ja serebraa 1 is en glukoosin suhteen, joka tallennettiin 30 minuuttia in vivo-käsi11e 1yn jälkeen PS:n 20 rag/kg:n i . v.-annostukses s a.
Annostus (mg/kg)1
Koos tumus-
Yhdiste seoksen koko Protrom- Aivojen PS:n annos annos biiniaika glukoosi (sek.) (pmoolia/kg)
Kontrolli _ _ 7,43 + 0,07 1,3 PS 20 20 1234 + 0,8 4,1 BC-PS 20 27 7,5 + 0,20 4,3 BC-PSi 20 30.7 8,0 + 0,2 4,1 BC-PS2 20 33.3 8,2 + 0,7 3,8 BC-PS3 20 40 9,5 + 0,3 3,8 BC-PS4 20 50 4,2 + 9,3 4,0 BC-PS5 20 80 3,5 + 0,4 3,3 BC-PS6 20 23.5 13,3 + 0,2 3,6 BC-PS7 20 27 11,5 + 0,3 3,8 BC-PSq . 20 27 12,3 + 0,5 3,9
Koagulointiparametr ien mittaustuloksista on mahdollista Nähdä selvä antikoagulanttiaktiivisuus puhtaan fosfatidyyli-seriinin in vivo-antamisen jälkeen, mikä vahvistaa aikaisemmat havainnot (Mustard et ai., Nature 196, ss. 1063-1065 (1965)). 2 2 PS:n annostus pidettiin vakiona 20 mg/kg:n määränä. Tämän vakion PS:n annotusmäärän aikaansaamiseksi koko koostumusse-oksen annostusnopeus vaihteli PS:n vastaavan prosenttimäärän mukaisesti joka seoksessa.
13 79946 PS:n ja muiden fosfo 1ipidien binääristen seosten kohdalla antikoagulanttiaktiivisuus vaihtelee eri määrien mukaan PS:n kanssa liitetyn fosfolipidin erityisen tyypin mukaisesti. Mutta BC-PS:n tapauksessa mitattu protrombiiniaika on olennaisesti sama kuin kontrollien kohdalla, mikä osoittaa, että tällä koostumuksella ei ole ei-toivottuja vaikutuksia veren koaguloi turniseen.
Taulukoissa 1 ja 2 esitettyjen tulosten lisäanalyysi osoittaa, että fosfatidyyliseriini on aktiivisin fraktio aivojen glukoositas ojen kohottamiseksi. Tämä vaikutus voidaan havaita myös PS:n ja muiden fosfo 1ipidien seosten yhteydessä samalla tavalla kuin puhtaan PS:n kohdalla. Tarkasteltaessa taulukossa 2 esitettyjä tuloksia, joissa on puhtaan PS:n vakiot, 20 mg/kg:n i.v.-annokset, voidaan nähdä, että se-rebraalinen aktiivisuus on parantunut fosfo 1ipidien kaikkien binääristen seosten kohdalla verrattuna kontrolleihin. Kuitenkin aktiivisuus veren koaguloitumisen suhteen on erittäin vaihteleva riippuen erityisestä binäärisestä koostumuksesta, jolloin muutamat koostumukset lyhentävät ja toiset pidentävät mitattuja aikoja verrattuna kontrolleihin.
Tästä syystä on erittäin tärkeää huomata, että PS:n ja PE:n (etenkin 75% PS:ä + 25% PE:tä) binäärisen seoksen käytöllä ei ole mitään ei-toivottua aktiivisuutta koaguloitumisen suhteen, kun taas sillä on hyvä aktiivisuus keskushermostoon (CNS). So. PS-koostumukse1la, joka koostuu fosfo 1ipidien seoksesta, on hyvä CNS-aktiivisuus mitattuna serebraalisen glukoosin tasosta, mutta tällä koostumuksella on myös ei-toivottuja veren koaguloitumisen sivuvaikutuksia, kuten osoitetaan pidentyneellä protrombiiniajalla. Toisaalta BC-PS4- ja BC-PSj-kooetumuksi1la, jotka annettiin binäärisen seoksen vakioilla annos telutasoi1la, on pienemmät protrom-biiniajat hyväksyttävällä alueella, kuten on esitetty taulukossa 1. Kuitenkin näillä koostumuksilla (etenkin BC-PS5) ei ollut riittävän toivottua CNS-aktiivisuutta, kuten nähdään alhaisista serebraalisen glukoosin tasoista. Lisäksi annettaessa vakioita annoksia PS:ä binäärisessä seoksessa, BC- 14 79946 PS4:n ja BC-PSjin koostumuksilla on huomattavasti vähentyneet protrombiiniajat siten, että BC-PSj-koosturauksen alhaiset protrombiiniajät merkitsevät varsinaisesti ei-toivottuja sivuvaikutuksia, joka saa aikaan veren koaguloitumis en nopeudella, joka on lian nopea. Tämä vaikutus voisi johtaa tromboosiriskiin potilaissa, joita hoidetaan näillä seoksil-1 a .
PS:n fraktiot PC:n ja PS:n fraktiot SF:n kanssa todettiin myös ei-toivotuiksi , koska niillä oli pidentyneet protrombiiniajat.
Kuitenkin tämän hakemuksen keksijät ovat määrittäneet, että BC-PS-, BC-PSj- ja BC-PS2“koostumukset ovat käyttökelpoisia farmaseuttisia koostumuksia. Kaikilla näillä kolmella koostumuksella on hyväksyttävä protrombiinia ikä, joka on olennaisesti pienempi kuin PS:n protrombiiniaika ja verrattavissa kontrolleihin, kun taas samanaika isesti niillä on hyvä CNS-aktiivisuus, kuten osoitetaan serebraa 1isen glukoosin tasoilla.
Tästä syystä on määritetty esillä olevan keksinnön mukaisesti, että parhaimpana pidetty fosfo 1ipidi-koostumus, jolla on hyvä CNS-aktiivisuus ja jolla ei ole ei-toivottuja veren ko-agulointivaikutuksia, saadaan valmistamalla seos, jossa on 60 - 75% PS:ä ja 40 - 25% PE:tä. Mieluummin koostumuksen tulisi sisältää noin 75% PS:ä ja 25% PE:tä. Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja erityisiä farmaseuttisia koostumuksia, jotka ovat käyttökelpoisia keskushermoston erilaisten sairauksien hoitamiseksi dopaminergise1lä kontro 11imodulaatio1 la.
Esimerkki 1 - Fosfo 1ipidikoostumusten BC-PS valmistus 1000 g fosfatidyy1iseriiniä (PS), joka oli uutettu naudan hermokudoksesta ja jonka tiitteri oli yli 95%, liuotettiin 5 litraan metanolia ja kloroformin seosta (2:1). Liuokseen lisättiin 333 g fosfatidyy1 ietano 1iamiin ia (PE), jonka tiitte-ri oli yli 80*.
Liuos pidettiin sekoituksessa 30 minuuttia, suodatettiin steriloivan kalvosuodattimen läpi ja seostettiin 5 osaan asetonia sopivasti sekoittaen.
is 79946
Sakka erotettiin ja kuivattiin tyhjössä alhaisessa lämpötilassa.
Tällä tavalla saatiin noin 1250 g BG-PS-koostumusta.
Esimerkki 2 - Fosfolipidi-koostumuksen BC-PSj valmistus
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 1000 g PS:ä, jonka tiitteri oli yli 95%, liuotettiin 5 litraan metanolin ja kloroformin seosta (2:1) ja liuokseen lisättiin 538 g PE:tä, jonka tiitteri oli yli 80%.
Sekoittamisen, suodattamisen, saostamisen ja kuivattamisen jälkeen saatiin noin 1442 g PC-PS\-koostumusta .
Esimerkki 3 - Fosfolipidi-koostumuksen BC-PS2 valmistus
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 1000 g PS:ä, jonka tiitteri oli yli 95%, liuotettiin 5 litraan metanolin ja kloroformin seosta (2:1) ja liuokseen lisättiin 666 g PE:tä, jonka tiit-teri oli yli 80Z.
Sekoittamisen, suodattamisen, saostamisen ja kuivattamisen jälkeen saatiin noin 1562 g PS2-koostumusta.
Esimerkki 4 - Esimerkkejä injektoitavista farmaseuttisista koos tumuks is ta a) yksi 2 ml:n pienpullo sisältää: - fosfo 1 ipidi-koostumuksen BC-PS liposomeja 66,5 mg -yksiemäksistä natriumfosfaattia 2,4 mg - kaksiemäksistä natriumfosfaattia 2,26 mg - pyrogeenivapaata kaksi kertaa tislattua vettä 2 ml b) yksi 5 ml:n pienpullo sisältää: - fosfo 1ipidi-koostumuksen BC-PS liposomeja 332,5 mg 79946 - yksiemäksistä natriumfosfaattia 5,35 mg - kaksiemäksistä natriumfosfaattia 6,64 mg - pyrogeenivapaata kaksi kertaa tislattua vettä q.s. 5 ml c) yksi 3 ml:n pienpullo sisältää: - fosfo 1ipidi-koostumuksen BC-PS liposomeja 199,5 mg - yksiemäksistä natriumfos faa11ia 3,21 mg - kaksiemäksistä natriumfosfaattia 3,39 mg - mannitolia 30 mg
Yllä esimerkissä 4 esitettyjä tuotteita voidaan käyttää en-siaputerapiassa keskushermoston sairauksissa. Etenkin näitä valmisteita voidaan käyttää akuutisti hapen puutteen aiheuttamien aivovammojen ja pyramidiradan ulkopuolisten traumaattisten oireyhtymien hoidossa, ennenaikaisen vanhenemisen ja vanhuuden tylsistymisen samoin kuin metabolisten aivotautien hoidossa.
Esimerkki 5 - Esimerkkejä oraalisista farmaseuttisista koos-tumuks is ta a) yksi liivatekapseli sisältää: -fosfolipidikoostumusta BC-PS 133 mg - kasviöljyä 270 mg - muurahaisvahaa 1 mg b) yksi liivatekapseli sisältää: - fos fo 1ipidi-koostumusta BC-PS 332,5 mg - kasvio 1jyä mg - muurahaisvahaa mg c) yksi pilleri sisältää: - fosfo 1ipidikoostumusta BC-PS 66,5 mg - mannitolia 100 mg - nikrokiteistä selluloosaa 25 mg - tärkkelystä 5 mg - sakkaroosia 30 mg - lakkaa 5 mg 17 79946 d) yksi kuorilo sisältää: - fosfo 1ipidi-koostumusta BC-PS 199,5 mg - mannitolia 100 mg - laktoosia 100 mg
Esimerkissä 5 esitettyjä tuotteita voidaan käyttää kroonisessa terapiassa. Etenkin näitä valmisteita voidaan käyttää vanhuuden aiheuttamien psykomotooristen oireyhtymien palauttamiseen, kroonisen aivojen verisuonitaudin, vanhan iän metabolisen aivotaudin, vanhuuden tylsistymisen ja vamman jälkeen syntyneen ennenaikaisen vanhentumisen oireyhtymien, hapenpuutteen jälkeisen aivovamman ja pyramidiradan ulkopuolisten oireyhtymien hoitamiseksi.
Vaikka yllä olevia farmaseuttisia valmisteita on esitetty erityisissä fysikaalisissa muodoissa erityisten kantoainei-den kanssa, on selvää, että keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa muina vakioina fysikaalisina muotoina yhdistettynä muiden tunnettujen farmaseuttisesti sopivien kantoaineiden, täyteaineiden ja laimentimien kanssa .
Yllä olevasta voidaan nähdä, että esillä oleva keksintö saa aikaan farmaseuutis en koostumuksen, joka on sopiva käytettäväksi keskushermoston sairauksien hoitoon, jotka koskevat erityisesti aivojen vanhenemista. Keksinnön mukaisilla koostumuksilla on hyvä ke skushermostoaktiivis uus samalla, kun niillä samanaikaisesti ei ole mitään ei-toivottuja sivuvai-kutksia veren koaguloitumis en suhteen. Tämä keksintö on etenkin tärkeä keino aikaansaamiseksi keskushermoston sairauksien hoitamiseksi fosfo 1ipidivalmistei1 la, koska vain fosfatidyy1iseriiniä sisältävillä valmisteilla on sellainen ei-toivottu vaikutus veren koaguloitumiseen, että niitä ei voida käyttää farmaseuttisena koostumuksena. Esillä olevan hakemuksen keksijät ovat kuitenkin eliminoineet tämän ongelman keksimällä, että fo s fatidyy1iseriin in ja fosfati-dyy1 ietano 1iamiin in erityinen binäärinen koostumus voi saada aikaan käyttökelpoisen aktiivisen farmaseuttisen koostumuksen
Claims (6)
1. Menetelmä sellaisen keskushermoston sairauksien hoidossa käyttökelpoisen fosfolipidikoostumuksen valmistamiseksi, joka käsittää eläimen aivokudoksesta uutettua fosfatidyyli-seriiniä ja fosfatidyylietanoliamiinia, tunnettu siitä, että yhdistetään 60...75 paino-% fosfatidyyliseriiniä ja 40...25 paino-% fosfatidyylietanoliamiinia liuottimes-sa, edullisesti metanolin ja kloroformin seoksessa, - sekoitetaan saatua liuosta, - suodatetaan sekoitettu liuos, edullisesti kalvosuodat-timella, ja saostetaan suodatettu liuos, edullisesti asetonilla, jolloin saadaan fosfolipidiseos, joka sisältää 60...75 paino-% fosfatidyyliseriiniä ja 40...25 paino-% fosfatidyyli-etanoliamiinia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdistetään 75-paino-% fosfatidyyliseriiniä ja 25 paino-% fosfatidyylietanoliamiinia.
3· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdistetään 65 paino-% fosfatidyyliseriiniä ja 35 paino-% fosfatidyylietanoliamiinia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yhdistetään 60 paino-% fosfatidyyliseriiniä ja 40 paino-% fosfatidyylietanoliamiinia.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään metanolin ja kloroformin 2:1-seosta.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saostus suoritetaan asetonissa. 20 7 9 9 4 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4935583 | 1983-11-17 | ||
| IT49355/83A IT1212900B (it) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | Uso terapeutico della fosfatidilserina in malattie del sistema nervoso centrale senza effetti sulla coagulazione sanguigna |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844468A0 FI844468A0 (fi) | 1984-11-14 |
| FI844468L FI844468L (fi) | 1985-05-18 |
| FI79946B true FI79946B (fi) | 1989-12-29 |
| FI79946C FI79946C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=11270453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844468A FI79946C (fi) | 1983-11-17 | 1984-11-14 | Foerfarande foer framstaellning av fosfolipid-sammansaettning anvaendbara vid behandling av sjukdomar i det centrala nervsystemet. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4595680A (fi) |
| EP (1) | EP0148045B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0676334B2 (fi) |
| KR (1) | KR870001330B1 (fi) |
| AT (1) | ATE35415T1 (fi) |
| AU (1) | AU572228B2 (fi) |
| BE (1) | BE901074A (fi) |
| CH (1) | CH661734A5 (fi) |
| DE (1) | DE3472406D1 (fi) |
| DK (1) | DK168271B1 (fi) |
| ES (1) | ES8608528A1 (fi) |
| FI (1) | FI79946C (fi) |
| FR (1) | FR2555050B1 (fi) |
| GR (1) | GR80951B (fi) |
| HU (1) | HU193302B (fi) |
| IE (1) | IE58130B1 (fi) |
| IL (1) | IL73420A (fi) |
| IN (1) | IN162717B (fi) |
| IT (1) | IT1212900B (fi) |
| LU (1) | LU85639A1 (fi) |
| MX (1) | MX160792A (fi) |
| NO (1) | NO164275C (fi) |
| NZ (1) | NZ210091A (fi) |
| PT (1) | PT79510B (fi) |
| ZA (1) | ZA848776B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2471776A1 (fr) * | 1979-12-21 | 1981-06-26 | Oreal | Nouveaux agents cosmetiques a base de polymeres cationiques, compositions cosmetiques les contenant, et leur application |
| IT1213034B (it) * | 1986-02-12 | 1989-12-07 | Istituto Chemioterapico Di Lod | Composizioni farmaceutiche per la terapia di cerebropatie su base organica e funzionale. |
| US5314695A (en) * | 1990-11-13 | 1994-05-24 | Corvas International, Inc. | Tissue factor based prothrombin time reagent |
| FR2673512B1 (fr) * | 1991-03-05 | 1993-08-20 | Inst Rech Biolog Sa | Nouvelles compositions dietetiques a base de lipides complexes phosphores et leur utilisation dans les troubles du sommeil. |
| IT1247165B (it) * | 1991-03-15 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Uso terapeutico della fosfatidilserina e derivati in patologie degenerative anche associate a disfunsioni immunitarie. |
| IT1248012B (it) * | 1991-06-07 | 1995-01-05 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Impiego del fosfatidilinositolo per la terapia dei disturbi della depressione. |
| IT1260149B (it) * | 1992-04-17 | 1996-03-28 | Fidia Spa | Metodo per la preparazione e purificazione di miscele di fosfolipidi prive di contaminanti da virus non convenzionali |
| GB9621293D0 (en) * | 1996-10-11 | 1996-11-27 | Scotia Holdings Plc | Formulations containing unsaturated fatty acids |
| US20030147944A1 (en) * | 1999-12-10 | 2003-08-07 | Mayer Lawrence D | Lipid carrier compositions with protected surface reactive functions |
| US7226916B1 (en) * | 2000-05-08 | 2007-06-05 | N.V. Nutricia | Preparation for the prevention and/or treatment of vascular disorders |
| TWI281407B (en) * | 2000-09-18 | 2007-05-21 | Vasogen Ireland Ltd | Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatment |
| CA2319928A1 (en) | 2000-09-18 | 2002-03-18 | Vasogen Ireland Limited | Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatments |
| US6676963B1 (en) * | 2000-10-27 | 2004-01-13 | Barnes-Jewish Hospital | Ligand-targeted emulsions carrying bioactive agents |
| KR100680121B1 (ko) * | 2001-08-09 | 2007-02-07 | 데구사 푸드 인그리디언츠 게엠베하 | (리소-)포스파티딜세린을 포함하는 온혈동물에서 스트레스상태의 예방 및 치료용 제제 |
| EP1503742A2 (de) * | 2002-04-19 | 2005-02-09 | Bioghurt Biogarde GmbH & Co. KG. | Matrix mit einer bioaktiven phospholipid-haltigen komponente |
| US6878532B1 (en) | 2003-04-28 | 2005-04-12 | Sioux Biochemical, Inc. | Method of producing phosphatidylserine |
| CN1308334C (zh) * | 2004-06-01 | 2007-04-04 | 山东师范大学 | 一种从动物脑提取磷脂酰丝氨酸的方法 |
| IL182372A0 (en) * | 2007-04-01 | 2008-01-20 | Enzymotec Ltd | Compositions containing phosphatidylserine in treating diabetes-associated conditions |
| ITMI20121784A1 (it) * | 2012-10-22 | 2014-04-23 | Velleja Res Srl | Composizioni galattogeniche a base di fosfatidilserina |
| US20160317560A1 (en) * | 2013-11-07 | 2016-11-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Particles containing phospholipids or bioactive fatty acids and uses thereof |
| IT202100032252A1 (it) * | 2021-12-22 | 2023-06-22 | Fidia Farm Spa | Processo di estrazione e purificazione industriale di fosfolipidi |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3156616A (en) * | 1958-11-14 | 1964-11-10 | Canada Majesty In Right Of | Composition and method for correcting foods and blood conditions having clot promoting characteristics |
| US3436413A (en) * | 1965-12-21 | 1969-04-01 | Canada Packers Ltd | Process for the isolation of phosphatidyl serine |
| FR5060M (fi) * | 1965-12-22 | 1967-05-08 | ||
| US4078052A (en) * | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
| JPS55115824A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-06 | Nippon Shoji Kk | Remedy for clouding of consciousness and sensomobile disorder |
-
1983
- 1983-11-17 IT IT49355/83A patent/IT1212900B/it active
-
1984
- 1984-04-12 US US06/599,341 patent/US4595680A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-30 IE IE278584A patent/IE58130B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-02 IN IN767/CAL/84A patent/IN162717B/en unknown
- 1984-11-02 NZ NZ210091A patent/NZ210091A/xx unknown
- 1984-11-02 DK DK524884A patent/DK168271B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-05 IL IL73420A patent/IL73420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-09 ZA ZA848776A patent/ZA848776B/xx unknown
- 1984-11-12 ES ES537575A patent/ES8608528A1/es not_active Expired
- 1984-11-13 LU LU85639A patent/LU85639A1/fr unknown
- 1984-11-13 FR FR8417262A patent/FR2555050B1/fr not_active Expired
- 1984-11-14 FI FI844468A patent/FI79946C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-15 GR GR80951A patent/GR80951B/el unknown
- 1984-11-15 JP JP59242174A patent/JPH0676334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-15 CH CH5471/84A patent/CH661734A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-15 MX MX203403A patent/MX160792A/es unknown
- 1984-11-16 EP EP84402340A patent/EP0148045B1/en not_active Expired
- 1984-11-16 PT PT79510A patent/PT79510B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 NO NO844585A patent/NO164275C/no unknown
- 1984-11-16 AT AT84402340T patent/ATE35415T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 BE BE0/214020A patent/BE901074A/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-11-16 DE DE8484402340T patent/DE3472406D1/de not_active Expired
- 1984-11-16 AU AU35630/84A patent/AU572228B2/en not_active Ceased
- 1984-11-16 HU HU844269A patent/HU193302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-17 KR KR1019840007230A patent/KR870001330B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79946B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fosfatidylserin-blandningar anvaendbara vid behandling av sjukdomar i det centrala nervsystemet. | |
| EP1863495B1 (en) | Calcium and sodium salt of myo-inositol 1,6:2,3:4,5 tripyrophosphate for treating cancer | |
| US20170027966A1 (en) | Tumor eradication by inositol-tripyrophosphate | |
| US20120035137A1 (en) | Use of inositol-tripyrophosphate in treating tumors and diseases | |
| US20100267674A1 (en) | Calcium/sodium salt of inositol tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin | |
| WO2000045813A1 (en) | Method for enhancement of delivery of thc by the administration of its prodrugs via the nasal route | |
| KR20010042093A (ko) | 간염 치료제 | |
| EP0201623B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of involutional brian syndromes and mental decay | |
| EP0408650A1 (en) | Method and composition for treating neurological disorders | |
| AU2006335318A1 (en) | Use of inositol-tripyrophosphate in treating tumors and diseases | |
| US20140194391A1 (en) | Calcium/sodium salt of inositol tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin | |
| JPH05502878A (ja) | 静脈内適用可能なｅｔ１８―ｏｃｈ↓３の医薬調合物 | |
| CA1235659A (en) | Pharmaceutical compositions and method for preparing phosphatidylserine compositions useful in treating central nervous system disorders without effects on blood coagulation | |
| JP2022521119A (ja) | 組織の灌流の増加における使用のためのイノシトールリン酸化合物 | |
| TW205542B (fi) | ||
| WO2023081388A1 (en) | Lysophosphatidylcholine combinations as a therapy to treat cardiac arrest | |
| CA2725788A1 (en) | Calcium/sodium salt of inositol tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FIDIA S.P.A. |