NO162820B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolpyridin- eller benzimidazolderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolpyridin- eller benzimidazolderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162820B NO162820B NO860538A NO860538A NO162820B NO 162820 B NO162820 B NO 162820B NO 860538 A NO860538 A NO 860538A NO 860538 A NO860538 A NO 860538A NO 162820 B NO162820 B NO 162820B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- preparation
- therapeutically active
- pyrazolpyridine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005031 thiocyano group Chemical group S(C#N)* 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- DSJAIRFRQLAYRV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-[3-(2-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)sulfanylpropoxy]-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCCCSC1=C2C=CC=CN2N=C1C(C)C DSJAIRFRQLAYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BNBLRTPTAVAVFW-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl) thiocyanate Chemical compound C1=CC=CC2=C(SC#N)C(C(C)C)=NN21 BNBLRTPTAVAVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDLUHABALCALTM-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(C(C)C)C=C21 YDLUHABALCALTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- ZDEVPOBNLIVGFA-UHFFFAOYSA-M sodium;7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC(O)COC1=CC=C2C(=O)C=C(C([O-])=O)OC2=C1CCC ZDEVPOBNLIVGFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PYBUETPIJXUJMR-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl) thiocyanate Chemical compound C1=CC=CC2=C(SC#N)C(C)=NN21 PYBUETPIJXUJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDKEJWDTSZFFB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-[3-(2-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)sulfonylpropoxy]-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCCCS(=O)(=O)C1=C2C=CC=CN2N=C1C(C)C AXDKEJWDTSZFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGBHKZRLWJAOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCBr DRGBHKZRLWJAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRBLYSYSBRFFTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)propoxy]-2-hydroxy-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCCCSC1=NC2=CC=CC=C2N1 BRBLYSYSBRFFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYPSOKUBYENRV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole;pyridine Chemical compound C=1C=NNC=1.C1=CC=NC=C1 QUYPSOKUBYENRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYLLKBBGKQNMR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=C(C)C=C21 DFYLLKBBGKQNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000497851 Anaphes Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000232 inhibitory effect on anaphylaxis Effects 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-FRFVZSDQSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-FRFVZSDQSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrochloride Chemical compound Cl.[Zn] ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av pyrazol-pyridin- eller benz-imidazolderivater som har en antiallergisk virkning.,
Visse typer celler, f.eks. mastceller frigir de kjemiske overføringssubstanser som formidler den allergiske reaksjon som svar på antigen-antistoffreaksjoner. Som de kjemiske overføringssubstanser som tar del i den øyeblikkelige allergiske reaksjon, betraktes histaminene og SRS-A (slow reacting substance of anaph/laxis) som viktige, men den sistnevnte er viktigst særlig i den bronkiale astma. SRS-A er en blanding av leukotrien C^ (LTC^), leukotrien D. (LTD^) og leukotrien E. (LTE^), som er metabolitter av arachidonsyre ved 5-lipok-sygenasereaksjonsvei. Generelt har studier av medikamenter for å forhindre, forbedre og fjerne symptomene på allergi-
ske reaksjoner vært rettet mot utviklingen av de som hemmer frigivelsen av kjemiske overføringssubstanser eller motar-beider deres virkning. Som et resultat finnes antihistami-
ner (f.eks. difenhydramin, klorfeniramin, etc), SRS-A fri-givelseshemmere (dinatriumkromoglykat) og lignende på mar-kedet. Dog er virkningen av førstnevnte mot bronkial astma upålitelig, og sistnevnte har kun preventiv virkning og har ingen effekter når den anvendes innvortes.
Derfor forventes medikamenter som motvirker virkningen av SRS-A å være nyttige som antiallergiske midler. For tiden
er det kun kjent noen få medikamenter som har en slik virkning, men ingen av dem er kjent for å ha en slik virkning når de anvendes innvortes.
Som et resultat av en bred forskning på forbindelsene med
en antiallergisk virkning har det vært funnet at nye forbindelser med formel (I) har en utmerket antiallergisk virk-
ning, særlig en sterk hemmende virkning på anafylaksi, som kan forårsakes av SRS-A, selv når den anvendes innvortes.
hvor Ar står for en PY"razolo [1, 5-a] pyridin-3-yl-ring med eller uten en substituent som en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer^ eller den står for en benzimidazol-2-yl-gruppe, og n betyr et heltall fra 0 til 2.
I henhold til'foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene som har den generelle formel (1) fremstilles over flere forskjel-lige reaksjonsveier. (1) Forbindelsene hvori n betyr 0 i den generelle formel (I) kan fremstilles ved å omsette forbindelsene med den generelle formel (II) med fenoksyalkylderivater med en generell formel (III). Typisk kan de fremstilles ved å omsette forbindelser med en generell formel (II) med fenoksyalkylderivater med den generelle formel (III) i et egnet løsningsmid-del, f.eks. metanol, etanol, tetrahydrofuran eller lignende, og i nærvær eller fravær av en base, f.eks. kaliumhydroksyd, natriumhydrid eller lignende.
hvor Ar er som beskrevet ovenfor.
hvori X er et halogenatom. (2) forbindelsene hvori n betyr 0 i den generelle formel (I) kan også fremstilles etter å ha omdannet forbindelsene med den generelle formel (IV) til forbindelsene med den generelle formel (II), hvilke deretter omsettes med forbindelsene med den generelle formel (III) på samme måte som under (1). Typisk omdannes forbindelsene med den generelle formel (IV) til forbindelsene med den generelle formel (II) ved hjelp av et egnet reagens, f.eks. sink-saltsyre, na-triumborhydrid, kaliumhydroksyd eller lignende, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol eller lignende.
hvori Ar er det samme som beskrevet ovenfor.
(3) Forbindelsene, hvori n betyr 1 i en generell formel (I) kan fremstilles ved å omsette forbindelsene, hvori n betyr 0 i en generell formel (I) med oksydasjonsmidler. Typisk kan de fremstilles ved å omsette forbindelsene hvori n betyr 0 i en generell formel (I) med én eller flere molare ekvivalenter av et mildt oksydasjonsmiddel, f.eks. hydro-genperoksyd i metanol, m-klorperbenzoesyre i diklormetan eller lignende. (4) Forbindelsene, hvori n betyr 2 i en generell formel (I) kan også fremstilles ved å omsette forbindelsene hvori n betyr 0 i en generell formel (I) med oksydasjonsmidler på samme måte som under (3). Typisk kan de fremstilles ved å omsette forbindelsene, hvori n betyr 0 i en generell formel (I) med to eller flere molare ekvivalenter av et mildt oksydasjonsmiddel på samme måte som under (3).
I det følgende skal foreliggende oppfinnelse belyses nærme-re ved hjelp av konkrete eksempler, men oppfinnelsen er ikke begrenset til disse.
Henvisningseksempel. 1
Fremstilling av 2-isopropyl-3-tiocyanopyrazolo[1,5-a]-pyri-din.
Til en oppløsning av 3 g 2-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin i 56 ml metanol ble tilsatt 5,74 g kaliumtiocyanat og rørt ved romtemperatur. 3,3 g brom ble oppløst i 13 ml metanol, mettet med kaliumbromid og tilsatt dråpevis til den første oppløsning. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time, helt på 130 ml vann og den resulterende utfelling ble filtrert og tørket. Dette råprodukt ble omkrystallisert fra metanol og gir 3,53 g (utbytte 87 %) av det ønskete pro-dukt som svakt gule prismatiske krystaller. Smp. 91-92,5°C.
Henvisningseksempel 2
Fremstilling av 2-metyl-3-tiocyanopyrazolo[1,5-a]pyridin.
Denne forbindelse ble fremstilt ved den samme fremgangsmåte som i henvisningseksempel 1 under anvendelse av 2-metylpyra-zolo[1,5-a]pyridin i stedet for 2-isopropylpyrazolo[1,5-a]-pyridin. Svakt gult pulver (utbytte 50%). Smp. 111-113°C.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propyltio]benzimidazol
Til en suspensjon av 1,2 g 2-merkaptobenzimidazol i 30 ml etanol ble tilsatt 580 mg kaliumhydroksyd under røring og rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Til denne oppløsning ble tilsatt 2,8 g 3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propylbromid på én gang, og rørt ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk og den resulterende rest ble fortynnet med diklormetan-vann, deretter ekstrahert med diklormetan tre ganger.
De organiske lag ble samlet, derpå vasket med vann mettet med natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert bort under redusert trykk,og den resulterende rest ble omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan for å gi 2,5 g (utbytte 81 %) av den ønskete forbindelse som fargeløst pulver. Smp. 149-150°C.
Analyse (%) for c2i<H>24<N2>°3S:
Beregnet: C 65,60, H 6,29, N 7,29
Funnet: C 65,71, H 6,29, N 7,24.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propyltio]-2-isopropylpyrazolo[l,5-a]pyridin
Til en suspensjon av 1 g 2-isopropyl-3-tiocyanopyrazolo[1,5-a]pyridin (beskrevet i henvisningseksempel 1) i 25 ml metanol ble tilsatt 2,6 ml konsentrert saltsyre og rørt ved romtemperatur. Til denne oppløsning ble tilsatt 1,3 g sinkpul-ver litt etter litt, deretter rørt ved romtemperatur i 1 time. Denne oppløsning ble fortynnet med 40 ml vann og ekstra» hert med diklormetan to ganger, deretter ble det organiske lag samlet, tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløs-ningsmidlet ble destilllert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omsatt ifølge den samme metode som beskrevet i eksempel 1, de rå produkter ble renset ved flash-kolonnekromatografi (diklormetan:benzen = 2:1) og deretter omkrystallisert fra n-heksan og gir 750 mg (utbytte 38 %) av dei ønskete forbindelse som fargeløse nåler. Smp. 95-95,5°C.
Analyse (%) for c24<H>3o<N>2°3<S:>
Beregnet: C 67,58, H 7,09, N 6,57
Funnet: C 6 7,71, H 7,19, N 6,43.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propyltio]-2-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin-S-oksyd.
Til en oppløsning av 800 mg 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2- propylfenoksy)propyltio]-2-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin (beskrevet i eksempel 2) i 25 ml diklormetan, kjølt med is-salt-vann-bad under 0°C, ble tilsatt 405 mg m-klorperbenzosyre og rørt ved 0°C i 15 minutter. Til reaksjonsblan-dingen ble tilsatt 4 g kaliumhydroksyd og rørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter ble suspensjonsutfellingen filtrert fra med Celite. Filtratet ble ytterligere vasket med 5% vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Den krystallinske rest ble omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan og gir 770 mg (utbytte 93 %) av den ønskete forbindelse som fargeløst pulver.
Smp. 145-146°C.
Analyse (%) for c24<H>3o<N>2°4<S:>
Beregnet: C 65,13, H 6,83, N 6,33
Funnet: C 65,17, H 6,79, N 6.23.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propylsulfonyl]-2-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin.
Til en oppløsning av 2 g 3-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)propyltio]-2-isopropylpyrazolo[1,5-a]pyridin (beskrevet i eksempel 2) i 50 ml diklormetan, kjølt med vannbad under 15°C, ble tilsatt 2,22 g m-klorperbenzosyre og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Rensingsfremgangsmåten var den samme som beskrevet i eksempel 3. Den resulterende rest ble ytterligere omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan og gir 1,9 8 g (utbytte 9 2 %) av den ønskete forbindelse som svakt gult pulver. Smp. 169,5-170,5°C.
Analyse (%) for C^H30<N>2<0>5<S:>
Beregnet: C 62,86, H 6,59, N 6,11
Funnet: C 62,70, H 6,66, N 6,01.
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksemplene 1 til 4 ble forbindelsene vist i tabell 1 syntetisert.
Forbindelsene som har vært presentert her viser sterk hemmende effekt på LTD^-indusert kontraksjon av det iso-lerte marsvin ileum. Alle forbindelsene er oralt effek-tive i den eksperimentiell modell med bronkial astma. Inha-lering av aerosolisert antigen til aktivt sensitiviserte marsvin forut behandlet med indometacin og tripelennamin induserer anafylaktisk bronkokonstriksjon, i hvilken endo-gent utskilt SRS-A muligens spiller en fremtredende rolle. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen hemmet sterkt denne anafylaktiske bronkokonstriksjon med en oral dose på 20 mg/kg (tabell 2). FPL55712, natrium-7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-2-hydroksypropoksy]-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboksylat, en velkjent SRS-A anta-gonist rapporteres oralt inaktiv (P. Sheard et al., Monogr. Allergy, s. 244-248. S* Karger, (1977). Slik er da forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse lovende antiallergiske midler som har en sterk anti-SRS-A (leukotrien) aktivitet. Disse forbindelser betraktes å ha en profylaktisk og/eller terapeutisk verdi ved behandling av allergiske syk-dommer, såsom bronkial astma, allergisk rhinits og urticaria.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) hvori Ar står for en pyrazolo[[1,5-a]pyridin-3-yl-ring med eller uten en substituent som kan være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eller som står for en benzimidazol-2-yl-ring, og n betyr et heltall fra 0 til 2, og deres salter derav,karakterisert ved, når n = 0, a) å omsette forbindelser med den generelle formel (II) med fenoksyalkylderrivater med den generelle formel (III) hvori X er et halogenatom, eller b) å omdanne en tiocyanogruppe i en forbindelse med den generelle formel (IV) til en merkaptogruppe, og deretter omsette den omdannede forbindelse med fenoksyalkylderivater med den generelle formel (III) hvori X er et halogenatom, eller c) å oksydere forbindelser med den generelle formel (I), hvori n = 0 for fremstilling av en forbindelse ned formel (I) hvori n = 1 eller 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60027267A JPS61186368A (ja) | 1985-02-14 | 1985-02-14 | 新規な抗アレルギ−薬およびその製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO860538L NO860538L (no) | 1986-08-15 |
| NO162820B true NO162820B (no) | 1989-11-13 |
| NO162820C NO162820C (no) | 1990-02-21 |
Family
ID=12216299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO860538A NO162820C (no) | 1985-02-14 | 1986-02-13 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolpyridin- eller benzimidazolderivater. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680398A (no) |
| EP (1) | EP0191401B1 (no) |
| JP (1) | JPS61186368A (no) |
| KR (1) | KR900003652B1 (no) |
| CN (1) | CN1019890C (no) |
| AU (1) | AU591091B2 (no) |
| CA (1) | CA1297106C (no) |
| DE (1) | DE3677794D1 (no) |
| DK (1) | DK159779C (no) |
| ES (3) | ES8706641A1 (no) |
| FI (1) | FI83314C (no) |
| HU (1) | HU195508B (no) |
| NO (1) | NO162820C (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5182291A (en) * | 1986-02-14 | 1993-01-26 | Sanofi | Pyrozala-pyridyl aminoabkoxyphenol compounds |
| US4691630A (en) * | 1986-03-14 | 1987-09-08 | Asano Tekkosho Co., Ltd. | Ink-applying mechanism of a printing machine having a reciprocative printing roll |
| US4942245A (en) * | 1987-04-20 | 1990-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole Derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1384530A (en) * | 1971-07-29 | 1975-02-19 | Fisons Ltd | Chromone derivatives |
| EP0061800B1 (en) * | 1981-03-24 | 1985-08-28 | FISONS plc | Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| US4474788A (en) * | 1981-11-12 | 1984-10-02 | Fisons Plc | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives |
| JPH0613515B2 (ja) * | 1983-03-14 | 1994-02-23 | 杏林製薬株式会社 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤 |
| PH22520A (en) * | 1984-11-12 | 1988-10-17 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them |
| ZA858493B (en) * | 1984-11-12 | 1986-07-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heterocyclic compounds and process of producing them |
-
1985
- 1985-02-14 JP JP60027267A patent/JPS61186368A/ja active Granted
-
1986
- 1986-01-30 US US06/824,099 patent/US4680398A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-03 AU AU52954/86A patent/AU591091B2/en not_active Ceased
- 1986-02-04 EP EP86101417A patent/EP0191401B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-04 DE DE8686101417T patent/DE3677794D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-07 FI FI860571A patent/FI83314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-02-07 CN CN86100849A patent/CN1019890C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-12 CA CA000501712A patent/CA1297106C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-13 KR KR1019860001000A patent/KR900003652B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-02-13 HU HU86623A patent/HU195508B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-13 NO NO860538A patent/NO162820C/no unknown
- 1986-02-13 DK DK069886A patent/DK159779C/da active
- 1986-02-14 ES ES552000A patent/ES8706641A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-03-27 ES ES557468A patent/ES8801798A1/es not_active Expired
- 1987-03-27 ES ES557469A patent/ES8802500A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI860571A (fi) | 1986-08-15 |
| JPS61186368A (ja) | 1986-08-20 |
| ES8706641A1 (es) | 1987-07-01 |
| ES8801798A1 (es) | 1988-02-16 |
| ES557469A0 (es) | 1988-07-16 |
| CN86100849A (zh) | 1986-10-08 |
| CN1019890C (zh) | 1993-02-10 |
| ES8802500A1 (es) | 1988-07-16 |
| NO162820C (no) | 1990-02-21 |
| HU195508B (en) | 1988-05-30 |
| DK69886A (da) | 1986-08-15 |
| DK159779C (da) | 1991-04-22 |
| HUT40654A (en) | 1987-01-28 |
| EP0191401B1 (en) | 1991-03-06 |
| DE3677794D1 (de) | 1991-04-11 |
| FI83314B (fi) | 1991-03-15 |
| CA1297106C (en) | 1992-03-10 |
| KR860006461A (ko) | 1986-09-11 |
| FI83314C (fi) | 1991-06-25 |
| DK69886D0 (da) | 1986-02-13 |
| DK159779B (da) | 1990-12-03 |
| FI860571A0 (fi) | 1986-02-07 |
| EP0191401A3 (en) | 1988-01-07 |
| US4680398A (en) | 1987-07-14 |
| NO860538L (no) | 1986-08-15 |
| AU5295486A (en) | 1986-08-21 |
| ES557468A0 (es) | 1988-02-16 |
| AU591091B2 (en) | 1989-11-30 |
| KR900003652B1 (ko) | 1990-05-28 |
| ES552000A0 (es) | 1987-07-01 |
| EP0191401A2 (en) | 1986-08-20 |
| JPH058705B2 (no) | 1993-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU642502B2 (en) | Derivatives of hydroxy and alkoxy pyridines | |
| DK174104B1 (da) | 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne | |
| US7378424B2 (en) | Derivatives of pyrimido[6, 1-A]isoquinolin-4-one | |
| IE63816B1 (en) | Novel benzimidazole compounds and their use | |
| WO2015059618A1 (en) | SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS | |
| US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
| EP0649424B1 (en) | Dioxcyclobutene derivatives as angiotensin ii antagonists | |
| US4851419A (en) | Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity | |
| JPH0550512B2 (no) | ||
| NO147879B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler | |
| EP0283504A1 (en) | Compounds | |
| WO1996012703A1 (en) | Heteroalkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| GB2110664A (en) | Benzofuranones | |
| US4772619A (en) | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines | |
| HU186016B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing spire-square bracket-pyrrolidin-indoline-square brackt closed | |
| NO162820B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolpyridin- eller benzimidazolderivater. | |
| CS268191B2 (en) | Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production | |
| NO160442B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo (1,5-a)pyridinderivater. | |
| US4721718A (en) | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers | |
| JPS58188868A (ja) | オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類 | |
| NZ204608A (en) | Indolizine derivatives and pharmaceutical and veterinary compositions | |
| FI87069B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 2-/3-(4-acetyl-3-hydroxi-2-propylfenoxi) propyltio/bensimidazolderivat. | |
| CS264298B2 (cs) | Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů | |
| JPS61221175A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| MXPA01009847A (es) | Derivados de perimido (6, 1 - a) isoquinolin -4- ona. |