NO162113B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162113B NO162113B NO851524A NO851524A NO162113B NO 162113 B NO162113 B NO 162113B NO 851524 A NO851524 A NO 851524A NO 851524 A NO851524 A NO 851524A NO 162113 B NO162113 B NO 162113B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- triethylamine
- hydroxy
- eluting
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 251
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 102
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 49
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 493
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 386
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 173
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 124
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 85
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 82
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 80
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 description 75
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 74
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 26
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 25
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 25
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- XWRBIXFTHXFQKC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanone Chemical compound OCC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O XWRBIXFTHXFQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKMXRUOZUUKSON-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IKMXRUOZUUKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHUAMRVJSRBRHT-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C=O)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CHUAMRVJSRBRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Br)C=C1 WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCO)C1=CC=CC=C1 AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044291 Tracheal obstruction Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWMLORGQOFONNT-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=C1 YWMLORGQOFONNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCS(N)(=O)=O OVIZSQRQYWEGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- BBMFZVHBKNMGJJ-UHFFFAOYSA-N (4-iodophenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 BBMFZVHBKNMGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=C(I)C=C1 LFMWZTSOMGDDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 1,8-dibromooctane Chemical compound BrCCCCCCCCBr DKEGCUDAFWNSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIVBPXLBAWYSSK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1N1CCCCC1 PIVBPXLBAWYSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POYMFKJUYZDXAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1N1CCCC1 POYMFKJUYZDXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNZBZUWIDAZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-iodophenyl)methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(I)C=C1 PCNZBZUWIDAZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFGTTTYSRGXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromobutoxy)ethyl]-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCOCCCCBr)C=C1 VKFGTTTYSRGXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBXOAGRSKUMRRZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6,6-dimethoxyheptoxy)ethyl]-4-nitrobenzene Chemical compound COC(CCCCCOCCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])(C)OC WBXOAGRSKUMRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCWTWKOAPOTPA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCOCCCCCCBr RFCWTWKOAPOTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUZENKRJURZBM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCOCCCCCCBr)=C1 LGUZENKRJURZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJMRCPLQBUWAT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]-4-ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=C(CCOCCCCCCBr)C=C1 VIJMRCPLQBUWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJXXQUAGHUICD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6-bromohexoxy)propyl]-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCCCCCCOCCCC1=CC=C(CBr)C=C1 FWJXXQUAGHUICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYZBIPWICOTHA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6-bromohexoxy)propyl]-4-(methoxymethyl)benzene Chemical compound COCC1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 KXYZBIPWICOTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIOEOJJOYACMF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-bromohexoxy)but-1-enyl]-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(C=CCCOCCCCCCBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CHIOEOJJOYACMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSYIVPUCVPENL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-bromohexoxy)but-3-enyl]-3,5-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(CCC=COCCCCCCBr)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 KSSYIVPUCVPENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCAJXOXTKUBNK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-bromohexoxy)butyl]-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(CCCCOCCCCCCBr)C=C1 ILCAJXOXTKUBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKZVAKPAIXVGKV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-bromohexoxy)butyl]-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCCCOCCCCCCBr)C=C1 OKZVAKPAIXVGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEDJQZFJQQHSCS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]phenyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(CCCOCCCCCCBr)=CC=C1N1CCCC1 GEDJQZFJQQHSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUYDKUVDCFXPQO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(6-bromohexoxy)butyl]phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CCCCOCCCCCCBr)C=C1 JUYDKUVDCFXPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLMCULXPWHCEG-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3-bromopropoxy)hex-5-enyl]-3,5-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(CCCCC=COCCCBr)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 GRLMCULXPWHCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPJSWUCSGXGFON-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]benzene Chemical compound BrCCCCCCOCCCC1=CC=C(Br)C=C1 UPJSWUCSGXGFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=C(Br)C=C1 CTFHVAKXUMMGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEEDXVAJBUPVGK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-8-prop-2-ynoxyoctane Chemical compound BrCCCCCCCCOCC#C JEEDXVAJBUPVGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYNRJGYKYTVFQ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(2-methoxyethoxy)benzene Chemical compound COCCOC1=CC=C(I)C=C1 SWYNRJGYKYTVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- ZSJXKLGDRXIOAI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(oxiran-2-yl)-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C1CO1 ZSJXKLGDRXIOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRIOXRBAPBGEI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLRIOXRBAPBGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKHOVCMWXMOOA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WUKHOVCMWXMOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZWTSYUZQZFKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PWZWTSYUZQZFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVBOXEQPTCHCKB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylsulfanylphenyl)ethanol Chemical compound CCSC1=CC=C(CCO)C=C1 ZVBOXEQPTCHCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NANFKPXADIOTRP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C(I)C=C1 NANFKPXADIOTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFNPBXIECQOSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfanylphenyl)ethanol Chemical compound CSC1=CC=C(CCO)C=C1 XYFNPBXIECQOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJZDKZIWKIPLOV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylsulfanylphenyl)ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 VJZDKZIWKIPLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUBGIUPZJCSRH-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-bis(2-aminoethyl)cyclohexyl]ethanamine Chemical compound NCCC1CCCCC1(CCN)CCN YOUBGIUPZJCSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCJLEXTDKQBIP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[3-(6-bromohexoxy)prop-1-ynyl]phenyl]prop-2-ynoxy]oxane Chemical compound C1=CC(C#CCOCCCCCCBr)=CC=C1C#CCOC1OCCCC1 HLCJLEXTDKQBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEAXKOXTWYWTAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 ZEAXKOXTWYWTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NONBUCVOTWOJOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]phenyl]acetonitrile Chemical compound BrCCCCCCOCCCC1=CC=C(CC#N)C=C1 NONBUCVOTWOJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQZVBXPAHDXEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[6-(benzylamino)hexoxy]prop-1-ynyl]phenoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C#CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 STQZVBXPAHDXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIBUFTGFCUKZKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-[6-[3-(4-piperidin-1-ylphenyl)prop-2-ynoxy]hexyl]amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(=O)CN(CCCCCCOCC#CC=2C=CC(=CC=2)N2CCCCC2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 AIBUFTGFCUKZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYXUPGLQCUYJS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 SJYXUPGLQCUYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOKLTZVOAHGJY-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide hydrobromide Chemical compound Br.NC(=O)CC1=CC=CC=C1 VOOKLTZVOAHGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SJMJTTXKHFIOEV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1[N+]([O-])=O SJMJTTXKHFIOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMRZUHVDROMTM-UHFFFAOYSA-M 3-(2-methoxypropan-2-yloxy)propyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCOC(C)(C)OC)C1=CC=CC=C1 DKMRZUHVDROMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVMVRPHEQWLRBP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(diethylamino)phenyl]propan-1-ol Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(CCCO)C=C1 ZVMVRPHEQWLRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODMQOXACKWYUNF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)phenyl]propan-1-ol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CCCO)C=C1 ODMQOXACKWYUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQSPPFSQBBQMF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]phenyl]propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 HIQSPPFSQBBQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBAPWVTXODKHTG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[6-(benzylamino)hexoxy]butyl]phenyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(C)C)=CC=C1CCCCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 NBAPWVTXODKHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTPEPQDEQEQCI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]hex-5-enoxy]propan-1-ol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C=CCCCCOCCCO)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RZTPEPQDEQEQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QWQRYWWOQOUPQQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C=C1OC QWQRYWWOQOUPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWJKPKXTLAZOE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical group NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 DEWJKPKXTLAZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLSSMGTIQCSEC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethyl-4-nitrophenyl)but-3-en-1-ol Chemical compound CC1=CC(C=CCCO)=CC(C)=C1[N+]([O-])=O XVLSSMGTIQCSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSYBKFKTWXZMU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypropyl)benzonitrile Chemical compound OCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 DLSYBKFKTWXZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWHUSACFFNPFY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfanylphenyl)butan-1-ol Chemical compound CSC1=CC=C(CCCCO)C=C1 ZBWHUSACFFNPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYJBAQONVFIFC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)butan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MFYJBAQONVFIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLBSUNONRYOJV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylbutoxy)but-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCOCCCCC1=CC=CC=C1 VYLBSUNONRYOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRMHUHZHOIOVTL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenyl)but-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(C=CCCO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PRMHUHZHOIOVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWKBVQUSRIBFA-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromopent-2-ynoxy)butylbenzene Chemical compound BrCCC#CCOCCCCC1=CC=CC=C1 LNWKBVQUSRIBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEXOSYQEIXRLU-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohex-3-ynoxy)butylbenzene Chemical compound BrCCC#CCCOCCCCC1=CC=CC=C1 FPEXOSYQEIXRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFZZNNFORDXSV-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)benzaldehyde Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C=O)C=C1 MNFZZNNFORDXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUKYXGGLCIBLG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCOCCCCCCBr)C=C1 JFUKYXGGLCIBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXDIOOWDFCVIO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[benzyl-[6-[4-[4-[methyl(methylsulfamoyl)amino]phenyl]butoxy]hexyl]amino]acetyl]-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)benzene Chemical compound C1=CC(N(C)S(=O)(=O)NC)=CC=C1CCCCOCCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 JNXDIOOWDFCVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEHPIXUEXFHYFM-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C=CCCO)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FEHPIXUEXFHYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKURGVFSPLYLPU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]-2,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1Cl ZKURGVFSPLYLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARMYKQGETGCYPS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]-n,n-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 ARMYKQGETGCYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVULAJFXWPOTI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 LOVULAJFXWPOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYVJGTYMDKCAD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]benzaldehyde Chemical compound BrCCCCCCOCCCC1=CC=C(C=O)C=C1 YIYVJGTYMDKCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTSWHXNZPHOKQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 RXTSWHXNZPHOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IROANSJFBXMUSV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 IROANSJFBXMUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUFWZXYRBLPXHY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]benzonitrile Chemical compound BrCCCCCCOCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 WUFWZXYRBLPXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFXEHDYSCSBPX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]propyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 FQFXEHDYSCSBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWRREHNPQLUNE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-bromohexoxy)but-1-ynyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(C#CCCOCCCCCCBr)C=C1 JYWRREHNPQLUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAETXWBJMSAZAK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-bromohexoxy)but-1-ynyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(C#CCCOCCCCCCBr)C=C1 OAETXWBJMSAZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQXICZMIMWBKL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-bromohexoxy)butyl]-2-methoxy-1-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=C(CCCCOCCCCCCBr)C=C1OC SLQXICZMIMWBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZLMFLLOUDIFTB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-bromohexoxy)butyl]-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(CCCCOCCCCCCBr)=CC=C1O VZLMFLLOUDIFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCFHMIUCSJLIJK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-bromohexoxy)butyl]-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(CCCCOCCCCCCBr)C=C1 YCFHMIUCSJLIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFRPVLIGUVHIBL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-bromohexoxy)butyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(CCCCOCCCCCCBr)C=C1 IFRPVLIGUVHIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIZLNOFNFGUYHL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]butyl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1CCCCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BIZLNOFNFGUYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTDKYCGCZIBOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]phenyl]methyl]morpholine Chemical compound C1=CC(CCCOCCCCCCBr)=CC=C1CN1CCOCC1 WWTDKYCGCZIBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMEHAIYCVNKKIS-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-ynoxybutylbenzene Chemical compound C#CCCOCCCCC1=CC=CC=C1 GMEHAIYCVNKKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- ZPTKPSCMQWCYSN-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 ZPTKPSCMQWCYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSAISLLJCJYVJY-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynoxybutylbenzene Chemical compound C#CCOCCCCC1=CC=CC=C1 CSAISLLJCJYVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNJQJOPDTKDGLE-UHFFFAOYSA-M 5-hydroxypentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCO)C1=CC=CC=C1 KNJQJOPDTKDGLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYSOKNDTENMKSL-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hex-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#CCCOCCCCC1=CC=CC=C1 KYSOKNDTENMKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJGGSMMWNKRBH-UHFFFAOYSA-N 6-[3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]hex-5-en-1-ol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C=CCCCCO)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JHJGGSMMWNKRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXDUSGCXUXYJEP-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)propoxy]hexan-1-ol Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(CCCOCCCCCCO)C=C1Cl WXDUSGCXUXYJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANXIAXMEDVHWQJ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-aminophenyl)prop-2-ynoxy]hexan-1-ol Chemical compound NC1=CC=C(C#CCOCCCCCCO)C=C1 ANXIAXMEDVHWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPCUHUZMQAHHJ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-aminophenyl)propoxy]hexan-1-ol Chemical compound NC1=CC=C(CCCOCCCCCCO)C=C1 GHPCUHUZMQAHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLZJYGSKCMLHGD-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)prop-2-ynoxy]hexan-1-ol Chemical compound C1=CC(C#CCOCCCCCCO)=CC=C1N1CCCC1 HLZJYGSKCMLHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCTXBFCEQTZWJW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)propoxy]hexan-1-ol Chemical compound C1=CC(CCCOCCCCCCO)=CC=C1N1CCCC1 FCTXBFCEQTZWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTNZKCVKQFVCJY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-ynoxyhexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCOCC#C YTNZKCVKQFVCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBLRXTZTNHQHR-UHFFFAOYSA-N 7-(4-phenylbutoxy)hept-5-yn-2-one Chemical compound CC(=O)CCC#CCOCCCCC1=CC=CC=C1 OLBLRXTZTNHQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMTQVJXJKGQSRB-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-nitrophenyl)ethoxy]heptan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCCOCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OMTQVJXJKGQSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWMMMSDBNVMJE-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(dimethylamino)phenyl]ethoxy]heptan-2-one Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CCOCCCCCC(C)=O)C=C1 ZAWMMMSDBNVMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- CMQHILVEBHSCSR-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCOCCCCCCNCC(C2=CC(=C(C=C2)O)CO)O Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCOCCCCCCNCC(C2=CC(=C(C=C2)O)CO)O CMQHILVEBHSCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N Heptan-2-one Natural products CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000907681 Morpho Species 0.000 description 1
- QSDUUTUGBIONDL-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CNCCCCCCOCCC1=CC=C(C=C1)NS(=O)(=O)CCC QSDUUTUGBIONDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHBVXREDLSETO-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]pentanamide Chemical compound OC1=C(C=C(C=C1)C(CN(CCCCCCOCCC1=CC=C(C=C1)NC(CCCC)=O)CC1=CC=CC=C1)=O)CO GEHBVXREDLSETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGJLXFNQMVXIR-UHFFFAOYSA-N N-[4-[4-[6-(benzylamino)hexoxy]but-1-ynyl]phenyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CCCC)=CC=C1C#CCCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 BPGJLXFNQMVXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUZQOKACOLCSS-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CO XMUZQOKACOLCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQNBTJQCMUVSB-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 ZKQNBTJQCMUVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKVPPVMZRITBL-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]urea;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 ZWKVPPVMZRITBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFKJCQVFXRDLJB-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]urea;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(NC(=O)N)=CC=C1CCOCCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 FFKJCQVFXRDLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFPWKVUSLWXKAX-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 XFPWKVUSLWXKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) decanedioate Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 XITRBUPOXXBIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- YRUMDWGUXBZEPE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1CCCCC1 YRUMDWGUXBZEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MNUCAAWKJBVDCA-JXMROGBWSA-N ethyl (e)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 MNUCAAWKJBVDCA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- RDIVZZBCBZJNSP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 RDIVZZBCBZJNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FEIOJZIDAHEDSM-DHZHZOJOSA-N methyl (e)-3-[4-(diethylamino)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(\C=C\C(=O)OC)C=C1 FEIOJZIDAHEDSM-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHQGMJRDJRXQS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 YBHQGMJRDJRXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTXUKXKMOAJMM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]propyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 XLTXUKXKMOAJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKWQRVIQUREMOK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-bromoacetyl)-2-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AKWQRVIQUREMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SQOPCBZPYPNODG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-6-[4-(3,5-dimethyl-4-nitrophenyl)but-3-enoxy]hexan-1-amine Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(C=CCCOCCCCCCN(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 SQOPCBZPYPNODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOMPHXKTJFWCV-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-iodobenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHOMPHXKTJFWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIULLDWIXYYVCU-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 SIULLDWIXYYVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSHRQHHNJOXQV-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)butane-1-sulfonamide Chemical compound CCCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 IPSHRQHHNJOXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREMDYGUGILBIV-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 SREMDYGUGILBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMAEGLYDOPLCB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 HSMAEGLYDOPLCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRRINNZFXUYXGT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 JRRINNZFXUYXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVGDTNHCZMQCD-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 LBVGDTNHCZMQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHKBSZHJZSBDJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CCOCCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 LVHKBSZHJZSBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGQRDWWOTOUGQF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CCOCCCCCCNCC=2C=CC=CC=2)=C1 RGQRDWWOTOUGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHFIKSJAGZHXCG-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CCOCCCCCCN(CC(=O)C=2C=C(CO)C(O)=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 KHFIKSJAGZHXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEIRLFMAIRSGB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 YUEIRLFMAIRSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYYDRKVXZPHNQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CCCC)=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 BPYYDRKVXZPHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKCGIQZYWVXHL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-(benzylamino)hexoxy]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1=CC(NC=O)=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 DUKCGIQZYWVXHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCTLWHRZUPFIEK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C1CCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 OCTLWHRZUPFIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNBSZLDZXHTCD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1CCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 PZNBSZLDZXHTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNIBUCPXHCCAJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCC=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 TUNIBUCPXHCCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVQXPYDBTYTDTA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CCCC)=CC=C1CCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 OVQXPYDBTYTDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZVVCXPFKAHDPG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCC=2C=CC(NC=O)=CC=2)=C1 TZVVCXPFKAHDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYAZSDCZWFTVJR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 JYAZSDCZWFTVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMUDEABQALFSMR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[benzyl-[2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CN(CC=1C=CC=CC=1)CCCCCCOCCC1=CC=C(NC=O)C=C1 GMUDEABQALFSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZCBXUZKBYNEV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(=O)CN(CCCCCCOCCC=2C=CC(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 AVZCBXUZKBYNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYUUODBNCSMVCZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CCCC)=CC=C1CCOCCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 QYUUODBNCSMVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNHTUBVYGQJSA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(=O)CN(CCCCCCOCCC=2C=CC(NC=O)=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 BFNHTUBVYGQJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUZIPDZYWGSGF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCOCCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 RVUZIPDZYWGSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXTNNRVUWKHMHA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CCC)=CC=C1CCOCCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 MXTNNRVUWKHMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKKQANQZMRPJIO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[6-[benzyl-[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CCOCCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 HKKQANQZMRPJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWKYISQCWOGKG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(6-hydroxyhexoxy)prop-1-ynyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C#CCOCCCCCCO)C=C1 YCWKYISQCWOGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNECYVIAMHZSFE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]propyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CCCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 MNECYVIAMHZSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBEBISIGAJBRKS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]propyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 ZBEBISIGAJBRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJPTNIODUJPGA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[8-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]octoxy]prop-1-ynyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C#CCOCCCCCCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 IAJPTNIODUJPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWKSGZAHFCZEHU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[6-(benzylamino)hexoxy]butyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC(C=C1)=CC=C1CCCCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 NWKSGZAHFCZEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZJWTLSPHWCBA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]butyl]phenyl]butane-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CCCC)=CC=C1CCCCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 AMZJWTLSPHWCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPTZTGKLKHCFE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[6-[benzyl-[2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-2-oxoethyl]amino]hexoxy]butyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(=O)CN(CCCCCCOCCCCC=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 IUPTZTGKLKHCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJSZIRGLJOBKE-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-(2-aminophenyl)ethoxy]hexyl]-n-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1CCOCCCCCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 KXJSZIRGLJOBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAKQERBPKDMFQ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[4-(6-bromohexoxy)butyl]phenyl]methyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=C(CCCCOCCCCCCBr)C=C1 WRAKQERBPKDMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXPIDSZAOVDBPV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,2-trifluoro-n-[6-[2-(2-nitrophenyl)ethoxy]hexyl]acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCOCCCCCCN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 VXPIDSZAOVDBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFRNYFLPGDLOU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-[2-(3-nitrophenyl)ethoxy]hexan-1-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCOCCCCCCNCC=2C=CC=CC=2)=C1 IMFRNYFLPGDLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYFCOMKPGVTJW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-[2-(4-nitrophenyl)ethoxy]hexan-1-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 YYYFCOMKPGVTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYNVJJTYLLAGM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-[2-(4-piperidin-1-ylphenyl)ethoxy]hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCC(C=C1)=CC=C1N1CCCCC1 ACYNVJJTYLLAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBJIBLMJYCVBB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-[2-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)ethoxy]hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCC(C=C1)=CC=C1N1CCCC1 JWBJIBLMJYCVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJEGKABXZDVGRH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-[3-(4-piperidin-1-ylphenyl)prop-2-ynoxy]hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCC#CC(C=C1)=CC=C1N1CCCCC1 OJEGKABXZDVGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQDCZAWYRKEIK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-but-3-ynoxyhexan-1-amine Chemical compound C#CCCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 QIQDCZAWYRKEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZZJTBRGKAUFT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-prop-2-ynoxyhexan-1-amine Chemical compound C#CCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 GLZZJTBRGKAUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ABOYDMHGKWRPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(N)(=O)=O DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UHKGZQGRRDLAMS-UHFFFAOYSA-N propyl 4-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]benzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(CCOCCCCCCBr)C=C1 UHKGZQGRRDLAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQADNCHCQKDPN-UHFFFAOYSA-N propyl 4-[2-[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]ethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCC)=CC=C1CCOCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 YXQADNCHCQKDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTBNAFDFQXIRU-UHFFFAOYSA-N propyl 4-[3-(6-bromohexoxy)propyl]benzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(CCCOCCCCCCBr)C=C1 BGTBNAFDFQXIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/28—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en analogifremgangsmåte for fremstilling av fenetanolamin-forbindelser med en stimulerende virkning på (3.,-adrenoreseptorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser med den generelle formel (I)
hvor
Ar representerer en fenylgruppe som eventuelt er substituert
med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, eller C1_6alkyl, -(CK2) R, [hvor R er hydroksy, C-^-alkoksy, -NR<3>R<4 >(hvor R3 og R4 hver representerer et hydrogenatom, eller en
3 4
C-^_4-alkylgruppe, eller -NR R danner en mettet, heterocyklisk aminogruppe som har 5-7 ringledd og eventuelt i ringen inneholder ett eller flere atomer valgt fra -0- eller -S- eller en gruppe -NH- eller -N(CH,)-), -NR5COR6 (hvor R^ representerer et hydrogenatom eller en C^_^-alkylgruppe, og R representerer et hydrogenatom eller en C^_4-alkyl-, C^^-alkoksy-, fenyl- eller
-NR<3>R<4->gruppe), -NR^S09R<7> (hvor R7 representerer en C, .-alkyl-,
3 4 8 8
fenyl- eller -NR R -gruppe), -COR (hvor R representerer hydroksy,
3 4 9 9
C, ,-alkoksy eller -NR R ), -SR (hvor R er et hydrogenatom,
9 9
eller en C, .-alkyl- eller fenyl-gruppe), -SOR , S09R eller
10
-CN, og q representerer et tall fra 0 til 3], -0(CH0)T.R
[hvor R 10representerer en hydroksy- eller C^_4~alkoksy-gruppe og r tallet 2 eller 3], eller -NC^-grupper eller en alkylendioksygruppe med formel -0(Ct^)pO-, hvor p representerer tallet 1 eller 2,
R 1 og R <2>hver representerer et hydrogenatom eller en C^^-alkyl-gruppe under den forutsetning av total-summen av karbonatomer i
1 2
R og R ikke er mer enn 4,
X representerer en C^^-alkylen-, C2_7~alkenylen- eller C- 2- i~ alkynylen-kjede og
Y representerer en binding, eller en C^_g-alkylen-, C2_g_ alkenylen- eller C2_g-alkynylen-kjede under den forutsetning at
totalsummen av karbonatomer i X og Y er 2-10 og når X
representerer C^_^-alkylen, og Y representerer en binding eller C^_g-alkylen, så er gruppen Ar en substituert fenyl-
gruppe under den ytterligere forutsetning at når den er substituert med en alkylendioksygruppe eller bare en eller to substituenter valgt fra halogenatomer eller C1_3~alkyl- eller C-^-alkoksy-grupper, inneholder den minst én ytterligere substituent som er forskjellig fra disse substituenter,
og fysiologisk godtagbare salter og solvater (for eksempel hydrater) derav.
Det er klart at forbindelsene med den generelle formel (I)
har ett eller to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet
1 2
og, nar R og R er forskjellige grupper, det
karbonatomet som disse er festet til.
De forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen om-I fatter således alle. enantiomerer, diastereoisomerer og
blandinger derav, inkludert racemater. Forbindelser i hvilke
karbonatomet
er i R-konfigurasjonen foretrekkes.
I definisjonen av den generelle formel (I) omfatter uttrykket alkenylen både cis- og trans-strukturer.
I den generelle formel ti) kan kjeden X eksempelvis inneholde 2 til 7 karbonatomer og kan eksempelvis være -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CHC-, -(CH2)2CH=CH-, -(CH2)2C<=>C-, -CH=CHCH2-, -CH=CH(CH2)2- eller -CH2C=CCH2-. Kjeden Y kan eksempelvis være -CH2~, -(CH,,),,-, -(CH2)3-,
-(<CH>2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-, - C=C-, -CH2CH=CH-
eller -CH2CEC-.
Generelt er totalantallet karbonatomer i kjedene X og Y fortrinnsvis fra og med 4 til og med 10 og kan være eksempelvis 5, 6, 7 eller 8. Forbindelser hvor totalsummen av karbonatomer' i kjedene X og Y er 5, 6 eller 7 er spesielt foretrukket.
I en foretrukken gruppe av forbindelser med formel (I) representerer X en C-^-alkylenk jede og Y representerer en binding eller en _g-alkylenkjede. Spesielle forbindelser av denne type er de i hvilke X er -(CH2)4~ og Y er -CH2~,
-(CH2)2- eller -(CH2)3.
I forbindelsene med formel I kan R<1> og R<2> for eksempel
hver være metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgrupper, bortsett fra at hvis en av R<1> og R<2> er en propyl- eller iso-propylgruppe, er den annen et hydrogenatom eller en metylgruppe. Således kan for eksempel R<1> være et hydrogenatom eller en metyl-, etyl- eller propylgruppe. R<2> kan for eksempel være et hydrogenatom eller en metylgruppe. R<1> og R<2> er hver fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metylgruppe.
En foretrukket gruppe forbindelser er den hvor R<1> og R<2 >begge er hydrogenatomer, eller R<1> er et hydrogenatom og R<2> er en C1- C2 alkylgruppe, særlig en metylgruppe, eller R<1> er en metylgruppe og R<2> er en metylgruppe.
Når -NR<3>R<4> i forbindelser med formel I betyr en mettet, heterocyklisk aminogruppe, kan denne ha 5-,6- eller 7 ring-ledd og eventuelt inneholde i ringen et heteroatom valgt fra -0-eller -S- eller en gruppe -H- eller -N(CH3)-. Eksempler på slike -NR<3>R<4> grupper er pyrrolidino, piperidino, heksametylen-imino, piperazino, N-metylpiperazino, morfolino, homomorfolino eller tiamorfolino.
Fenylgruppen betegnet med Ar kan for eksempel inneholde
en, to eller tre substituenter, som kan være til stede i 2-, 3-4-, 5- eller 6-stillingene på fenylringen.
Eksempler på substituenter som kan være til stede på fenylgruppen betegnet med Ar, omfatter klor, brom, jod, fluor, metyl, etyl, -(CH2)qR [hvor R er hydroksy, metoksy, etoksy, amino, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, morfolino, piperidino, piperazino, N-metylpiperazino,
-NHCHO, NHCOR<6> (hvor R<6> er C^ C^ alkyl, for eksempel metyl, etyl, isopropyl eller n-butyl, C^- C^ alkoksy, for eksempel metoksy, etoksy, isopropoksy eller n-butoksy, fenyl, amino eller N,N-dimetylamino), -N(CH3)COCH3, -NR<5>S02R<7>, hvor R<5> betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R<7> betyr metyl, etyl, isopropyl, n-butyl eller fenyl, -NHS02NH2, -NHS02N(CH3)2, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -CONR<3>R4 (hvor NR<3>R4 er piperidino, morfolino, piperazino eller n-metylpiperazino), -SR<9> (hvor R<9> er metyl, etyl eller fenyl), -SOCH3, -S02CH3, eller CN, og q er 0, 1, 2 eller 3], -N02, -0(CH2)2OH,
-0(CH2)3OH, -0(C<H>2)2OCH3 eller -O(CH2)2OCH2CH3.
Spesielle eksempler på en monosubstituert fenylgruppe betegnet med Ar omfatter fenyl substituert med gruppen
-(CH2)gR hvor R er C^-Cg alkoksy og q er et helt tall fra 1 til 3, eller R er -NR<3>R<4>, -N5S02R<7>, -COR<8>, -SR<9> eller 0(CH2)r<R10 >[hvor q, R3, R4, R5, R<7>, R8, R<9>, r og R1<0> er som angitt for formel (I)]. Spesielt kan gruppen Ar være fenyl substituert med -OH, -CH2OH, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NHCH2CH3, morfolino, pyrrolidino, piperidino, -CH2N(C<H>3)2, -CH2-piperidino, -NHS02CH3, -NHS02(CH2)2CH3, -NHS02(CH2)3CH3, -NHS02-fenyl, -NHS02N(CH3)2, -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C02(CH2)2CH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -SCH3 , -SCH2CH3,
-S-fenyl eller -0(CH2)2OCH3.
Spesielle eksempler på en trisubstituert fenylgruppe betegnet med Ar omfatter fenyl substituert med en amino- og to metylgrupper, (for eksempel 3,5-dimetyl-4-aminofenyl), en aminogruppe og to kloratomer, (for ekempel 3,5-diklor-4-aminofenyl), eller tre metoksygrupper, (for eksempel 3,4,5-trimetoksyfenyl). Spesielle eksempler på en disubstituert fenylgruppe betegnet med Ar omfatter fenyl substituert med to hydroksyl-grupper, (for eksempel 3,5-dihydroksyfenyl) eller en hydroksyl-og metoksygruppe, (for eksempel 3-metoksy-4-hydroksyfenyl).
Når substituenten på fenylgruppen betegnet med Ar er en av gruppene -(CH2)qR, hvor R er -NR<3>R4, -NR<5>COR<6>, -NR5S02R<7>, -COR<8>, -SR<9>, -SOR<9>, -S02R<9> eller -CN, og q er et helt tall fra 1 til 3, er generelt en eventuell ytterligere substituent til stede på fenylgruppen hensiktsmessig en som er forskjellig fra disse substituenter.
Når X og/eller Y i forbindelser med formel (I) er en alkenylen- eller alkynylen-kjede, kan gruppen Ar for eksempel være fenyl.
Ved en utførelsesform fremstilles forbindelser med formel (I) som kan betegnes med formel (Ia)
hvor m er et helt tall fra 2 til 8, og
n er et helt tall fra 1 til 7, med det forbehold at den totale sum m+n er 4 til 12;
Ar betyr en fenylgruppe substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogenatomer eller C^-Cg alkyl, -(CH2)qR, [hvor R er hydroksy, C-^- Cg alkoksy, -NR<3>R<4> (hvor R<3> og R<4> hver betegnet et hydrogenatom, eller en C-^- C^ alkylgruppe, eller -NR<3>R<4> danner en mettet, heterocyklisk aminogruppe som har 5-7 ring-ledd og eventuelt inneholder i ringen ett eller flere atomer valgt fra -0- eller -S- eller en gruppe -NH- eller -N(CH3)-), - NR<5>COR<6> (hvor R<5> betyr et hydrogenatom eller en Ci~C4 alkylgruppe, og R<6> betyr et hydrogenatom eller en C^-C4 alkyl, ^-04 alkoksy, fenyl- eller -NR<3>R<4> gruppe), -NR<5>S02R<7 >(hvor R<7> betegner en C-^- C^ alkyl-, fenyl- eller -NR<3>R<4> gruppe),
-COR<8> (hvor R<8> betyr hydroksy, C^ C^ alkoksy eller -NR3R4) ,
-SR<9> (hvor R<9> er et hydrogenatom eller en C1-C4 alkyl- eller fenylgruppe), -SOR<9>, S02R<9> eller -CN, og q betyr et helt tall fra 0 til 3], -0(CH2)rR<10> [hvor R<10> betyr en hydroksy eller cl~c4 alkoksygruppe, og r er et helt tall fra 2 til 3], eller -N02 grupper, med det forbehold at hvis fenylgruppen Ar er substituert med en alkylendioksygruppe eller bare én eller to substituenter valgt fra halogenatomer eller C1-C3 alkyl- eller C1-C3 alkoksy-grupper, inneholder den minst én ytterligere substituent som er forskjellig fra disse substituenter;
R<1> og R<2> betyr hver et hydrogenatom eller en C^-C3 alkylgruppe, med det forbehold at den totale sum av karbonatomer i R<1> og R<2 >ikke er mer enn 4;
og fysiologisk godtagbare salter og solvater (for eksempel hydrater) derav.
En særlig gruppe forbindelser med formel (I) er den hvor
m er et helt tall fra 2 til 8, og
n er et helt tall fra 1 til 7, med det forbehold at summen av m+n er 4 til 12;
Ar betyr en fenylgruppe substituert med én eller to substituenter valgt fra hydroksy, -NR<3>R<4> (hvor R<3> og R<4> hver betyr et hydrogenatom eller en C^- C4 alkylgruppe, eller -NR<3>R<4> danner en mettet, heterocyklisk aminogruppe som har 5-7 ring-ledd og eventuelt inneholder i ringen ett eller flere atomer valgt fra -N-, -0- eller -S-), -NR<5>COR<6> (hvor R<5> betyr et hydrogenatom eller en C^ C^ alkylgruppe, og R<6> betyr et hydrogenatom eller en C^- C^ alkyl-, C-^- C^ alkoksy-, fenyl- eller -NR<3>R<4> gruppe), -NR<5>S02R<7> (hvor R<7> betyr en C1- CA alkyl-, fenyl- eller -NR<3>R<4 >gruppe) , -COR<8> (hvor R<8> betyr hydroksy, C-^- C^ alkoksy eller -NR<3>R<4>), -SR<9> (hvor R<9> er et hydrogenatom eller en C1-C4 alkyl-eller fenylgruppe), -SOR<9>, S02R<9>, -N02 eller -CH2R<1:L> (hvor R<11 >er hydroksy eller -NR<3>R<4>);
R<1> og R<2> betyr hver et hydrogenatom eller en C1-C3 alkylgruppe, med det forbehold at summen av karbonatomer i R<1> og R<2> ikke er mer enn 4; og fysiologisk godtagbare salter og solvater (for eksempel hydrater) derav.
I forbindelser med formel (Ia) kan kjeden _(CH2)m- for eksempel inneholde 3-8 karbonatomer og kan for eksempel være
-(CH2)3-, -(CH2)4-, -(C<H>2)5- eller (CH2)6<->. Kjeden
-(CH2)n- kan for eksempel være -(CH2)2-, (CH2)3<->,<->(CH2)4-,
-(CH2)5-, -(C<H>2)6- eller -(CH2)7-.
Foretrukne forbindelser med formel (Ia) er de hvor m er 3,4,5 eller 6, særlig 4 eller 5, og n er 2, 3, 4, 5 eller 6, særlig 2, 3 eller 4.
Fortrinnsvis er det totale antall karbonatomer i kjedene -(CH2)II1- og _(CH2)n- 6-12 og kan for eksempel være 7,8,9 eller 10. Forbindelser hvor den totale sum av m og n er 7, 8 eller 9, er særlig foretrukket.
Eksempler på spesielle substituenter som kan være til stede på fenylgruppen betegnet med Ar i forbindelser med formel (Ia), er de som er beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel (I).
Ved en annen utførelsesform fremstilles forbindelser med formel (I) hvor R<1> og R<2> er som angitt for formel (I),
X betyr en C^- Cy alkylen-, C2-C7 alkenylen-, eller C2-C7 alkynylen-kjede, og
Y betyr en binding eller en Ci~ C6 alkylen-, C2-C6 alkenylen-, eller C2-C6 alkynylen-kjede, med de forbehold at den totale sum av karbonatomer i X og Y ikke er over 10, og når X betyr C^-Cy alkylen, betyr Y C2-C6 alkenylen eller C2-C6 alkynylen,
og Ar er en substituert fenylgruppe som definert for formel (I).
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel (I) hvor X og Y er som definert umiddelbart ovenfor, Ar betyr en fenylgruppe som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra halogenatomer, C^-c3 alkyl- eller (^-03 alkoksygrupper, eller med en alkylendioksygruppe med formel -0(CH2)pO- hvor p er 1 eller 2, og R<1> og R<2> er som definert for formel (I), med det innlednings-vis angitte forbehold med hensyn til substituenter på gruppen Ar.
Særlig viktige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: 4-hydroksy-a1^ [ [6-[3-[4-(hydroksymetyl) fenyl]propoksy] - heksyl]amino]metyl]benzendimetanol;
4-hydroksy-a1-[ [ [5-[2-[4-(fenyltio) fenyl]etoksy]fenyl]-amino]metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[6-[2-[4-(l-piperidinyl)fenyl]etoksy]-heksyl]amino]metyl]-l,3-benzendimetanol;
metyl 4-[3-[[6-[[2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl) fenyl]etyl]amino]heksyl]oksy]propyl]benz oat;
a<l>~[[[6-[4-(4-amino-3,5-dimetylfenyl)butoksy]heksyl]amino] metyl]-4-hydroksy-l,3-benzendimetanol; og de fysiologisk godtagbare salter og solvater derav.
Andre særlig viktige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: 4-hydroksy-a1-[[[6-[4-(4-hydroksyfenyl)butoksy]heksyl]amino]-metyl]-1,3-benzendimetanol; a<1->[[[6-[3-(4-amino-3,5-diklorfenyl)propoksy]heksyl]-amino]metyl]-4-hydroksy-l,3-benzendimetanol; og de fysiologisk godtagbare salter og solvater derav.
Andre særlig viktige forbindelser fremstilt ifølge forbindelsen er: 4-hydroksy-a<1->[[[6-[2-[4-(metyltio)fenyl]etoksy]heksyl]-amino]metyl]-l,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[6-[3-[4-(metoksymetyl)fenyl]propoksyl]-heksyl]amino]metyl]-l,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[6-[3-[4-(2-metoksyetoksy)fenyl]propoksyl] heksyl]amino]metyl]-l,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[6-[3-[4-(l-pipeidinyl)fenyl]propoksy]-heksyl]amino]metyl]-l,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[6-[3-[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]propoksy]-heksyl]amino]metyl]-1,3-benzendimetanol;
4-hydroksy-a<1->[[[6-[2-[4-(1-pyrrolidinyl)fenyl]etoksy] heksyl]amino]metyl]-l,3-benzendimetanol;
N-[4-[4-[[6-[[2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl) fenyl]etyl]amino]heksyl]oksy]butyl]fenyl]butansulfonamid; og de fysiologisk godtagbare salter og solvater derav.
Andre særlig viktige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: Etyl 4-[3-[[6-[[2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)-fenyl]amino]heksyl]oxy]propyl]benzoat;
propyl 4-[2-[[6-[[2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]-2-hydroksyetyl]amino]heksyl]oksy]etyl]benzoat; og de fysiologisk godtagbare salter og solvater derav.
Egnede fysiologisk godtagbare salter av forbindelser med den generelle formel (I) omfatter syreaddisjonssalter avledet fra organiske og organiske syrer, så som hydroklorider, hydro-bromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, benzoater, 4-metoksybenzoater, 2- eller 4-hydroksybenzoater, 4-klorbenzoater, p-toluensulfonater, metansulfonater, ascorbater, salicylater, acetater, fumarater, succinater, laktater, glutarater, glukonater, trikarballylater, hydroksynaftalen-karboksylater, for eksempel 1-hydroksy- eller 3-hyroksy-2-naftalenkarboksylater, eller oleater. Forbindelsene kan også danne salter med egnede baser. Eksempler på
slike salter er alkalimetaller (for eksempel natrium- og
kalium-), og jordalkalimetall- (for eksempel kalsium- eller magnesium-)salter.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en selektiv stimulerende virkning på ^-adrenoreseptorer, hvilken dessuten er av en spesielt fordelaktig profil. Den stimulerende virkningen ble påvist i isolerte luftrør fra marsvin, hvor forbindelser ble vist å forårsake relaksering av PGF2a-induserte sammentrekninger. Forbindelser ifølge oppfinnelsen har vist en spesiell lang virkningsvarighet i denne testen.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved behandlingen av sykdommer som er forbundet med reversibel luftrørs-obstruksjon som for eksempel astma og kronisk bronkitt.
Forbinde1sene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av for tidlige fødselssmerter, depressjon og hjertesvikt med stuvning, og er også angitt som anvendbar for behandling av inflammatoriske og allergiske hudsykdommer, glaukom og ved behandling av tilstander hvor det er en fordel med senkning av mavesurheten, spesielt når det gjelder rnave-
og peptiske sår.
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og deres fysiologisk godtagbare salter og solvater for anvendelse i terapien eller profylaksen av sykdommer forbundet med reversibel luftrørs-obstruksjon hos mennesker eller dyr.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan sammensettes for administrasjon på en hvilken som helst passende måte. Oppfinnelsen omfatter derfor innenfor sitt område farmasøytiske preparater omfattende minst én forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk godtagbart salt eller solvat derav sammensatt for bruk i human- eller veterinær-medisinen. Slike preparater kan presenteres for bruk med fysiologisk godtagbare bærere eller bindemidler, eventuelt tilsatt andre legemidler.
Forbindelsene kan sammensettes i en form som er egnet for administrasjon ved innhalering eller insufflation, eller for oral, buccal, parenteral, lokal (inkludert nasal) eller rektal administrasjon. Administrasjon ved innhalering eller
insufflation foretrekkes.
For administrasjon ved innhalering avleveres forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig i form av en aerosol-spray fra trykksatte pakninger, ved bruk av et egnet drivmiddel, som for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller en annen egnet gass, eller fra en forstøver. Når det gjelder en trykksatt aerosol kan doseringsenheten bestemmes ved å bruke en ventil som avleverer en målt mengde.
Alternativt kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen når det gjelder administrasjon ved innhalering eller insufflation, ha form av et tørt pulverpreparat, for eksempel en pulverblanding av forbindelsen og en passende pulver-basis som for eksempel laktose eller stivelse. Pulver-preparatet kan presenteres i enhetsdoseringsform i for eksempel kapsler eller carttridges av for eksempel gelatin, eller blister-pakninger fra hvilke pulvere kan administreres ved hjelp av en innhalator eller insufflator.
For buccal administrasjon kan preparatet ha form av
tabletter, dråper eller pastiller som er sammensatt på konvensjonell måte.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan sammensettes for parenteral adminstrasjon. Sammensetninger for injeksjoner kan foreligge i enhetsdoseringsform i ampuller, eller i flerdose-beholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige medier, og kan inneholde blandingsmidler som for eksempel suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediensen foreligge i pulverform for rekonsti-tuering med en passende bærer, for eksempel sterilt, pyrogen-fritt vann, før bruk.
For lokal administrasjon kan det farmasøytiske preparatet ha form av salver, løsninger eller kremer sammensatt på konvensjonell måte, med for eksempel en vandig eller oljeaktig basis, generelt med tilsetning av passende fortykningsmidler og/eller løsningsmidler. For nasal tilførsel kan preparatet ha form av en spray, sammensatt for eksempel som en vandig løsning eller suspensjon eller som en aerosol ved bruk av et passende drivmiddel.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan
også sammensettes i rektale preparater som for eksempel suppositorier eller tilhakeholds-klysterer, for eksempel inneholdende konvensjonelle suppositorie-baser som for eksempel kakaosmør eller andre glycerider.
Der farmasøytiske preparater beskrives ovenfor for oral, buccal, rektal eller lokal administrasjon, kan disse foreligge på konvensjonell måte i forbindelse med former for regulert frigivelse.
En foreslått daglig dosering av aktiv forbindelse for behandling av et menneske er 0,0005 mg til 100 mg, hvilken hensiktsmessig kan administreres i en eller to doser. Den nøyaktige dose som anvendes vil naturligvis avhenge av alder og tilstand hos pasienten og administrasjonsmåten. Således er en passende dose for administrasjon ved innhalering 0,0005 mg til 10 mg, for oral administrasjon 0,02 mg til 100 mg og for parenteral administrasjon 0,001 mg til 2 mg.
De nye forbindelsene kan fremstilles ved hjelp av en
rekke fremgangsmåter, som beskrevet i det følgende, hvor X,
Y, Ar, R 1 bg R 2 er som definert for den generelle formel (I)
om ikke annet er spesifisert. Det skal forståes at visse av reaksjonene som er beskrevet nedenfor er istand til å påvirke andre grupper i startmateriale som er ønsket i sluttproduktet. Dette gjelder spesielt for de reduksjonsprosesser som er beskrevet, spesielt der diboran eller hydrogen og en metallkatalysator anvendes, og når det kreves en etylen- eller acetylen-binding i forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Det må derfor utvises forsiktighet overensstemmende med konvensjonell praksis, slik at det anvendes reagenser og/eller reaksjons-betingelser under hvilke slike grupper forblir i det vesent-lige inerte. I de generelle fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor kan slutt-trinnet i reaksjonen være fjerning av en beskyttelsesgruppe. Egnede beskyttelsesgrupper og deres fjerning er beskrevet i generell fremgangsmåte (3) nedenfor.
Ifølge en generell fremgangsmåte (1) kan det oppnåes en forbindelse med den generelle formel (I) ved reaksjon mellom en forbindelse med den generelle formel (III: (hvor Z representerer en gruppe
R hver er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og L representerer en avgående gruppe, for eksempel et halogenatom som for eksempel klor, brom eller jod, eller en hydrokarbyl-sulfonyloksy-gruppe som for eksempel metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy) og et amin med den generelle formel
(III)
14
(hvor R er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe)
fulgt av fjerning av hvilke som helst beskyttelsesgrupper der de måtte være til stede, som beskrevet senere.
Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av et passende løsnings-middel, for eksempel en alkohol, som for eksempel etanol, et halogenert hydrokarbon, for eksempel kloroform, et substituert amid, for eksempel dimetylformamid eller en eter som for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan, ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur, eventuelt i nærvær av en base som for eksempel et organisk amin, for eksempel diisopropyletylamin eller en uorganisk base som for eksempel natriumkarbonat.
I en annen generell fremgangsmåte (2) kan en forbindelse
med den generelle formel (I) fremstilles ved alkylering. Konvensjonelle alkylerings-fremgangsmåter kan anvendes.
Således kan for eksempel i en fremgangsmåte (a), en forbindelse med den generelle formel (I) i hvilken R^ er et hydrogenatom, fremstilles ved alkylering av et amin med den generelle formel (IV)
(hvor R12, R^ og R"1*4 hver er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og R^ er et hydrogenatom) fulgt av fjerning av en hvilken som helst beskyttelsesgruppe som måtte være til stede.
Alkyleringen (a) kan gjennomføres ved bruk av et alkyleringsmiddel med den generelle formel (V):
(hvor L er som tidligere definert).
Alkyleringen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en
passende syrefjerner, for eksempel uorganiske baser som for eksempel natrium- eller kaliumkarbonat, organiske baser som for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin,
eller alkylenoksyder som for eksempel etylenoksyd eller propylenoksyd. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et løsnings-middel som for eksempel acetonitril eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan, et keton, for eksempel butanon eller metylisobutylketon, et substituert amid, for eksempel dimetylformamid eller et klorert hydrokarbon, for eksempel kloroform, ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
Ifølge et annet eksempel (b) av en alkyleringsfremgangs-
måte, kan en forbindelse med den generelle formel (I) i hvilken R"'' representerer et hydrogenatom, fremstilles ved alkylering av et amin med den generelle formel (IV) som tid-
ligere definert, bortsett fra at R^ er et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes dertil under reaksjonsbetingelsene,
med en forbindelse med den generelle formel (VI):
i nærvær av et reduksjonsmiddel, fulgt om nødvendig av fjerning av hvilke som helst beskyttelsesgrupper.
15
Eksempler på egnede R -grupper som kan omdannes til
et hydrogenatom er arylmetyl-grupper som for eksempel benzyl, a-metylbenzyl og benzhydryl.-
Egnede reduksjonsmidler omfatter hydrogen i nærvær av
en metallkatalysator som for eksempel platina, platina-oksyd, palladium, Raney-nikkel eller rhodium, på en bærer som for eksempel kull, ved bruk av en alkohol, for eksempel etanol eller en ester, for eksempel etylacetat eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran, eller vann, som reaksjonsløsnings-middel, eller en blanding av løsningsmidler, for eksempel en blanding av to eller flere av de som nettopp er beskrevet ved normal eller forhøyet temperatur og trykk, for eksempel fra 20 til 100°C og fra 1 til 10 atmosfærer.
14 15
Når én av eller både R og R er hydrogenatomer, kan reduksjonsmidlet alternativt være et hydrid som for eksempel diboran eller et metallhydrid som for eksempel natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Egnede løsningsmidler for reaksjonen med disse reduksjons-midlene vil avhenge av det spesielle hydridet som anvendes, men vil omfatte alkoholer som for eksempel metanol eller etanol, eller etere, som for eksempel dietyleter eller tert-butyl-metyleter, eller tetrahydrofuran.
Når det anvendes en forbindelse med formel (IV) hvor R<14 >og R^^ begge er hydrogenatomer, kan mellomprodukt-iminet med formel (VII) dannes:
12 13
(hvor R og R er som definert for formel (II)).
Reduksjon av iminet ved bruk av de betingelser som er beskrevet ovenfor, om nødvendig fulgt av fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper, gir en forbindelse med den generelle
formel (I).
I en annen generell fremgangsmåte (3) kan en forbindelse med den generelle formel (I) oppnåes ved å fjerne beskyttelsesgruppen fra et beskyttet mellomprodukt med den generelle formel (VIII):
(hvor R3*2, R^ og R14 er som definert tidligere, bortsett fra at minst én av R^2, R^ og R^<4> er en beskyttelsesgruppe).
Beskyttelsesgruppen kan være en hvilken som helst konvensjonell beskyttelsesgruppe, for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) . Således kan R <12> og/eller R <13>eksempel-14
vis begge være tetrahydropyranyl, og R kan være en acyl-gruppe som for eksempel trikloracetyl eller trifluoracetyl.
Fjerning av beskyttelsesgruppen for å gi en forbindelse med den generelle formel (I) kan gjennomføres ved bruk av
12 13
konvensjonelle teknikker. Når R og/eller R er en tetrahydropyranyl kan denne eksempelvis spaltes ved hydrolyse under sure betingelser. Acylgrupper representert ved R 14 kan fjernes ved hydrolyse, for eksempel med en base som for eksempel natriumhydroksyd, eller en gruppe som for eksempel trikloracetyl kan fjernes ved reduksjon eksempelvis med sink og eddiksyre.
I en spesiell utførelsesform av fremgangsmåten for fjerning 12 13
av beskyttelsesgruppen (3) kan R OCH_- og R 0- sammen
representere en beskyttelsesgruppe
„16 (hvor R og
17
R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer
et hydrogenatom eller en alkyl- eller aryl-gruppe). Beskyttelsesgruppen kan spaltes ved bruk av for eksempel saltsyre i et løsningsmiddel som for eksempel vann eller en alkohol, som for eksempel etanol ved normale eller forhøyede .temperaturer.
I en annen generell fremgangsmåte (4) kan en forbindelse med den generelle formel (I) fremstilles ved reduksjon. En forbindelse med den generelle formel (i) kan således for eksempel fremstilles ved reduksjon av et mellomprodukt med den generelle formel (IX):
13 [hvor R er som definert for den generelle formel (II) og 12 3 4 minst én av X , X , X , X og Y representerer en reduserbar gruppe og/eller Ar inneholder en reduserbar gruppe og de andre har de passende betydninger som følger, som er X<1> er -CH(OH)-, X<2> er -CH2NR14, X3 er -CR<1>R<2>X, X<4> er -CH2OR<12> og Y og Ar er som definert for formel (I)] fulgt der det er nød-vendig ved fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper.
Egnede reduserbare grupper omfatter de hvor X"^ er en
2 14 14
gruppe -C=0, X er en gruppe -CH2NR -, (hvor R representerer en gruppe som kan omdannes til hydrogen ved katalytisk hydrogenering, for eksempel en arylmetyl-gruppe som for eksempel benzyl, benzhydryl eller a-metylbenzyl) eller en imin- (-CH=N-)-gruppe eller en gruppe -CONH-, X<3> er en gruppe
-COX- eller en gruppe CR 1 R <2>X (hvor X er C2_7-alkenylen eller C7 7-alkynylen) eller -X<2->X<3-> er en gruppe -CH_N=CR<2>X, X<4>
3 8 18
er en gruppe -C02R " (hvor R representerer et hydrogenatom eller en alkyl-, aryl- eller aralkyl-gruppe) eller -CHO og Y er C9_,-alkenylen eller C9_(--alkynylen og Ar er fenyl substi-19 19
tuert med en gruppe -C02R hvor R er en aralkyl-, for eksempel benzyl-gruppe.
Reduksjonen kan gjennomføres ved bruk av reduksjonsmidler som hensiktsmessig anvendes for reduksjon av karboksylsyrer, aldehyder, estere, ketoner, iminer, amider, beskyttede aminer, etylener og acetylener. Når således eksempelvis X"<*>" i den generelle formel (IX) representerer en -C=0-gruppe, kan denne reduseres til en -CH(OH)-gruppe ved bruk av hydrogen i nærvær av en metallkatalysator som tidligere beskrevet for fremgangsmåte (2) del (b). Alternativt kan reduksjonsmidlet eksempelvis være et hydrid som for eksempel diboran eller et metallhydrid, for eksempel litium-aluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, natriumborhydrid eller aluminiumhydrid. Reaksjonen kan gjennomføres i et løsningsmiddel, der det passer en alkohol, for eksempel metanol eller etanol,
eller en eter som for eksempel tetrahydrofuran, eller et halogenert hydrokarbon som for eksempel diklormetan.
2
Nar X i den generelle formel (IX) representerer en
14 2 3 -CHz -NR -gruppe 2eller gruppen -CH=N-, eller -X -X - representerer -CH^N=CR X, kan denne reduseres til en -CH2NH- eller -CH2NHCHR X-gruppe ved bruk av hydrogen i nærvær av en metallkatalysator som tidligere beskrevet for fremgangsmåte (2)
del (b). Når X<2> eller -X<2->X<3-> er gruppen -CH=N- eller CH2N=CR<2>X kan denne alternativt reduseres til en -CH2NH eller CH2NHCHR<2>X-gruppe ved bruk av et reduksjonsmiddel og betingelser som nettopp beskrevet for reduksjonen av X når denne representerer en -C=0-gruppe.
Når X 2 eller X 3 i den generelle formel (IX) representerer en -CONH- eller -COX-gruppe, kan denne reduseres til en gruppe henholdsvis -CH2NH- eller -CH2X-, ved bruk av et hydrid som for eksempel diboran eller et komplekst metallhydrid, for eksempel litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i et løsningsmiddel som for eksempel eter, for eksempel tetrahydrofuran eller dietyleter.
3 12
Når X representerer en gruppe CR R X hvor X er C2_7~ alkenylen eller C2_7~alkynylen eller Y representerer C2-6~ alkenylen eller C2_g-alkynylen, kan denne reduseres til C2_7~ alkylen eller C2_g-alkylen ved bruk av hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel platina eller palladium på en bærer som for eksempel kull i et løsningsmiddel som for eksempel en alkohol, for eksempel etanol eller metanol, eller en ester, for eksempel etylacetat, eller en eter, for eksempel tetrahydrofuran, ved normale eller forhøyede temperaturer og trykk. Når X er C2_7~alkynylen eller Y er C2_g-alkynylen, kan disse reduseres til C2_7-alkenylen eller C2_g-alkenylen ved bruk av eksempelvis hydrogen og en blyforgiftet palladium-på-kalsiumkarbonat-katalysator i et løsningsmiddel som for eksempel pyridin, eller litiumaluminiumhydrid i et løsnings-middel som for eksempel dietyleter ved en lav temperatur,
for eksempel 0°C.
4 18
Når X representerer en gruppe -C02R eller - CEO, kan
denne reduseres til en gruppe -CH2OH ved bruk av et hydrid som for eksempel diboran eller et komplekst metallhydrid,
for eksempel litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid, natriumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller litiumtrietylborhydrid i et løsningsmiddel som for eksempel en eter, for eksempel tetrahydrofuran eller dietyleter, eller et halogenert hydrokarbon, for eksempel diklormetan, ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen.
Når Ar er fenyl som er substituert med en gruppe
19 -C02R / kan denne reduseres til fenyl substituert med en -C02H-gruppe ved bruk av hydrogen i nærvær av en metallkatalysator som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (2) del (b) .
I de reduksjonsfremgangsmåter som nettopp er beskrevet
4 13
kan gruppene X og R 0 i en forbindelse med formel (IX) sammen
hensiktsmessig representere en gruppe
Etter at reduksjonen er fullført, oppnåes en forbindelse med formel (I) med spaltning av denne gruppe ved bruk av for eksempel en fortynnet syre i et løsningsmiddel som for eksempel vann ved normal temperatur. I en annen fremgangsmåte kan en forbindelse med formel (I) i hvilken Y er en C2_g-alkynylen-kjede i hvilken acetylengruppen er nærliggende til gruppen Ar fremstilles ved reaksjon mellom et mellomprodukt med formel (X)
(hvor Y er en binding eller en C, _.-alkylen-gruppe og fortrinnsvis en av R 1 og/eller R 2 er et hydrogenatom) og et aryl-
halogenid AR Hal (hvor Hal er et halogenatom, for eksempel et jodatom) fulgt der det er nødvendig av fjerning av en eventuell beskyttelsesgruppe. Reaksjonen utføres i nærvær av en metallkatalysator (for eksempel kobber) og et organo-metallisk reagens som for eksempel bis(trifenylfosfino)-palladium-(II)-klorid og en base som for eksempel et organisk amin, for eksempel dietylamin eller diisopropyletylamin.
Mellomprodukter med formel (X) kan fremstilles ved reaksjon mellom et bromketon med formel (XI]
og et amin R1'!hNC(R1) (R21 XCH^CH^CHCH i nærvær av en base som for eksempel natriumkarbonat og et løsningsmiddel som for eksempel etylacetat, fulgt av reduksjon ved bruk av et reduksjonsmiddel som for eksempel natriumborhydrid i et løsnings-middel som for eksempel etanol. Mellomproduktaminene som brukes i denne fremgangsmåten kan fremstilles ved reaksjon mellom et bromid HC<=>CY<1>CH2OCH2XC(R<1>)(R<2>)Br og et amin R<14>NH2. Bromidene kan fremstilles ved alkylering av en passende
alkohol HC=CY 1 CH2OH med et disubstituert alkan BrCH2XC(R 1 ) (R 2) Br i nærvær av en base som for eksempel natriumhydroksyd og en faseoverføringskatalysator som for eksempel tetrabutylammonium-bisulfat. Startmaterialene for denne reaksjonen er enten kjent eller kan fremstilles ved metoder som er analoge med de som er anvendt for fremstillingen av de kjente forbindelsene.
Det er også mulig å fremstille en forbindelse med den generelle formel (I) ved en fremgangsmåte som omfatter omdannelse av en annen forbindelse med den generelle formel (I).
Eksempelvis kan en forbindelse med formel (I) i hvilken Ar er fenyl som er substituert med en nitrogruppe, omdannes til den tilsvarende forbindelse i hvilken Ar er fenyl som er substituert med en aminogruppe ved reduksjon. Konvensjonelle reduksjonsmidler kan anvendes, for eksempel hydrogen i nærvær av en katalysator som for eksempel platina eller palladium på en bærer som for eksempel kull i et løsningsmiddel som for eksempel en alkohol, for eksempel etanol.
I de generelle fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor
kan den forbindelse med formel (I) som er oppnådd, være i form av et salt, hensiktsmessig i form av et fysiologisk godtag-
bart salt. Om ønsket kan slike salter omdannes til de tilsvarende frie baser ved bruk av konvensjonelle metoder.
Fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene med den generelle formel (I! kan fremstilles vea å omsette en forbindelse med den generelle formel (I) med en passende syre eller base i nærvær av et egnet løsningsmiddel som for eksempel acetonitril, aceton, kloroform, etylacetat eller en alkohol,
for eksempel metanol, etanol eller iso-propanol.
Fysiologisk godtagbare salter kan også fremstilles fra
andre salter, inkludert andre fysiologisk godtagbare salter,
av forbindelsene med den generelle formel (I), ved bruk av konvensjonelle metoder.
Når det kreves en spesifikk enantiomer av en forbindelse
med den generelle formel (I) kan denne oppnåes ved oppløsning av et tilsvarende racemat av en forbindelse med den generelle formel (I) ved bruk av konvensjonelle metoder.
I et eksempel kan således en passende optisk aktiv syre anvendes for å danne salter med racematet av en forbindelse med den generelle formel (I). Den resulterende blanding av isomere salter kan separeres, for eksempel ved fraksjonert krystallisa-sjon, i de diastereoisomere saltene, fra hvilke den ønskede enantiomer av en forbindelse med den generelle formel (I) kan isoleres ved omdannelse til den ønskede frie basen.
Alternativt kan enantiomerer av en forbindelse med den generelle formel (I) syntetiseres fra de passende optisk aktive mellomproduktene ved bruk av en hvilken som helst av de generelle fremgangsmåter som er beskrevet her.
Spesifikke diastereoisomerer av en forbindelse med formel
(I) kan oppnåes ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved syntese fra et passende, asymmetrisk startmateriale ved bruk av en hvilken som helst av de fremgangsmåter som er beskrevet her, eller ved omdannelse av en blanding av isomerer av en forbindelse med den generelle formel (I) til passende diastereoisomere derivater, for eksempel salter, som så kan skilles ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved fraksjonert krystallisa-sjon. Racemater av diastereoisomerer kan oppnåes ved konvensjonelle separasjonsmetoder, for eksempel fraksjonert krystallisa-sjon av isomerer av forbindelser med formel (I).
Mellomprodukt-forbindelsene som anvendes i de ovenfor angitte generelle fremgangsmåtene er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved hjelp av metoder som er analoge med de som anvendes for fremstillingen av de kjente forbindelsene. Egnede metoder for fremstilling av mellomprodukt-forbindelsene
er beskrevet i GB-patent 2 140 800A og i de eksempler som er anført nedenfor.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Temperaturer er angitt i °C. "Tørket" refererer til
tørking ved bruk av magnesiumsulfat unntatt der hvor annet er angitt. Tynnsjiktskromatografi (t.l.c.l ble utført over Si02.
Følgende forkortelser anvendes: DMF - dimetylformamid,
THF - tetrahydrofuran, EA - etylacetat, ER - dietyleter,
[C] - kolonnekromatografi på silikagel (Merck 9385), [FCS] - "flash-kolonnekromatografi på silikagel (Merck 9385).
Mellomprodukt 1 som det refereres til nedenfor, er a^-(amino-metyl)-4-hydroksy-l,3-benzendimetanol.
Mellomprodukt 2
a) 1-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl]- 2-( metyltio) benzen 2-(metyltio)benzenetanol (2,0 g) og 1,6-dibromheksan (9,31 g)
ble omrørt raskt ved romtemperatur med tetrabutylammonium-bisulfat (0,34 g) og 12,5M vandig natriumhydroksyd (11 ml) i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med vann (45 ml), ekstrahert med ER (3 x 55 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket i rekkefølge med vann (45 ml) og saltløsning (45 ml), tørket og inndampet. Restoljen (8,84 g) ble renset ved [FCS]
ved bruk av ER-cykloheksan (0:100 ■* 2:98) som elueringsmiddel for å gi tittelforbindelsen. T.l.c. (cykloheksan - ER, 79 : 1)
Rf 0,17.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) 1-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl- 4-( metyltio) benzen,
(3,08 g] fra 4-(metyltio)benzenetanol (3,06 g) og 1,6-dibromheksan (6,3 ml). Rensing ved hjelp av [FCS] og eluering med ER-cykloheksan (1:99 ■* 1:40). T.l.c. (cykloheksan-ER 4:1)
Rf 0,5.
c) 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl]- N, N- dimetylbenzenamin (2,03 g) fra mellomprodukt 3 (1,87 g] og 1,6-dibromheksan.
Rensing ved [FCS] og eluering med ER-cykloheksan (1:100 -*1:15).
d) 1-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- 4- nitrobenzen,
(1,92 g) fra 4-nitrobenzenbutanol (2,0 g) og 1,6-dibromheksan
(4,73 ml). Rensing ved [FCS] og eluering med ER-cykloheksan (3:200 ■* 1:19) .
Analyse funnet: C, 54,05, H, 6,95, N, 4,15, Br, 22,4. <C>16<H>24BrN03 krever c' 53'65' H' 6,75, N, 3,9, Br, 22,3 %.
e) 1-[ 2-( 5- brompentyl) oksy] etyl]- 4-( fenyltio) benzen,
(1,3 g) fra 4-(fenyltio)benzenetanol (1,5 g) og 1,5 dibrompentan
(3,45 g). Rensing ved [C] og eluering med cykloheksan fulgt av cykloheksan - ER (19:1). T.l.c. (cykloheksan - ER 9:1)
Rf 0,3.
f) 1-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl]- 4-( etyltio) benzen,
(2,25 g) fra mellomprodukt 4 (2,0 g) og 1,6-dibromheksan (6,6 g) .
Rensing ved [C] og eluering med cykloheksan fulgt av cykloheksan - ER (19:1). T.l.c. (cykloheksan-EA 19:1) Rf 0,2.
g) 1-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- 4-( metyltio) benzen,
(2,7 g) fra 4-(metyltio)benzenbutanol (5,6 g) og 1,6-dibromheksan (18,3 g). Rensing ved [C] og eluering med cykloheksan fulgt av cykloheksan - ER (19:1). T.l.c. (cykloheksan - ER
19:1) Rf 0,3.
h) 4 - [ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzonitril,
(4,7 g) fra mellomprodukt 5 (3,5 g) og 1,6-dibromheksan (15,9 g).
Rensing ved [C] og eluering med cykloheksan - ER (19:1). T.l.c.
(cykloheksan - ER 9:1) Rf 0,2.
i) l- brom- 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzen,
(13,9 g) fra 4-brombenzenpropanol (12,7 g) og 1,6-dibromheksan (36,6 g). Rensing ved [C] og eluring med cykloheksan fulgt av
cykloheksan - ER (93:7). T.l.c. (cykloheksan - ER 9:1)
Rf 0,4.
j) [( E)- 1-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy]- 1- butenyl]- 3- metoksy- 4-( metoksymetoksy) benzen, (1,55 g) fra mellomprodukt 6 (1,4 g)
og 1,6-dibromheksan (6,13 g). Rensing ved [FCS] og eluering med 5 % EA/heksan økende til 20 %. T.l.c. (25 % EA-cykloheksan) Rf 0,5.
Mellomprodukt 3
4-( dimetylamino) benzenpropanol
(E)-etyl-3-[4-(dimetylamino)fenyl]-2-propenoat (10,00 g) i THF (80 ml) ble tilsatt til litiumaluminiumhydrid (5,73 g) i
THF (20 ml) under nitrogen med omrøring ved 0-5° og bland-
ingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Vann (6 ml)
ble tilsatt med isavkjøling og kraftig omrøring, fulgt av 15 %ig vandig natriumhydroksyd (6 ml) og så vann (18 ml). Blandingen ble filtrert og bunnfallet vasket godt med THF (100 ml). Kombinasjonen av filtrat og vaskinger ble inndampet og den vannholdige resten ble ekstrahert med EA (80 ml). Den organiske ekstrakten ble tørket (Na2S04), inndampet og restoljen renset ved [FCS]. Eluering med ER-cykloheksan (1:1) ga en olje (3,66 g), som ble tatt opp i etanol (40 ml) og tilsatt til forhåndsredusert 10 % palladiumoksyd-på-karbon (tørr, 1,00 g) i etanol (10 ml). Den omrørte blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur, katalysatoren ble fjernet (hyflo), løsningen inndampet og rest-oljen destillert for å gi tittelforbindelsen (3,5 g). T.l.c.
(cykloheksan - ER 1:1) Rf 0,15.
Mellomprodukt 4
4-( etyltio) benzenetanol
l-brom-4-(etyltio)benzen (16,0 g) i THF (80 ml) ble tilsatt dråpevis til magnesium (1,82 g) for å holde svakt tilbakeløp.
Den resulterende uklare løsningen ble avkjølt til 0° og etylenoksyd (6,6 g) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og under tilbakeløp i 1 time. Mettet vandig ammoniumklorid (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med ER (2 x 200 ml). Den tørkede ekstrakten ble inndampet og resten ble renset ved [C] og eluert med cykloheksan - ER (7:3) for å gi tittelalkoholen (2,15 g) . T.l.c. (cykloheksan - ER 1:1) Rf 0,4.
Mellomprodukt 5
4-( 3- hydroksypropyl) benzonitril
En blanding av 4-brombenzenpropanol (9,0 g), kupro-
cyanid (4,5 g), kupro-jodid (20 mg) og N-metyl-2-pyrrolidon (20 ml) ble oppvarmet ved 180-190° i 4 timer og helt i en løsning av ferri-klorid-heksahydrat (4,5 g) i saltsyre (2M,
30 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 70-80° i 15 minutter og ekstrahert med EA (3 x 100 ml). Ekstrakten ble vasket med saltsyre (2M, 50 ml), vann (50 ml), og vandig natriumhydroksyd (2M, 50 ml), tørket og inndampet. Resten ble renset ved [C]
og eluert med cykloheksan-ER (1:1) for å gi tittelforbindelsen (3,5 g). T.l.c. (cykloheksan-ER 1:1) Rf 0,15.
Mellomprodukt 6
( E)- 4-[ 3- metoksy- 4-( metoksymetoksy) fenyl]- 3- buten- l- ol
n-butyllitium (1,6M i heksan, 25 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av (3-hydroksypropyl)trifenylfosfonium-bromid (8,03 g) i tørt THF (50 ml) avkjølt til 0° under nitrogen. Den resulterende blodrøde løsningen ble omrørt ved 0° i 10 minutter og så ble 3-metoksy-4-(metoksymetoksy)-benzaldehyd (3,60 g) i tørt THF (10 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen fikk lov å varme seg opp til romtemperatur, ble omrørt i 4 timer, vann (10 ml) ble tilsatt og hovedmengden av løsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 40°. En løsning av restoljen i ER (200 ml) ble vasket med vann (150 ml), tørket, behandlet med kull, konsentrert og renset ved [FCS] og eluert med EA/heksan (1:1) for å gi tittelforbindelsen (1,55 g).
T.l.c. (EA-heksan 1:1) Rf 0,30.
Mellomprodukt 7
1-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- 3- metoksy- 4-( metoksymetoksy)-benzen
En løsning av mellomprodukt 2j (2,05 g) i absolutt etanol (30 ml) ble hydrogenert over en forhåndsredusert 10 % Pd0-på-karbon-katalysator (0,2 g, 50 % pasta i vann) inntil opptak av hydrogen (130 ml) stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering (hyflo) og løsningsmidlet fjernet i vakuum ved 40° for å gi tittelforbindelsen (2,05 g) . T.l.c. (EA-heksan 1:2) Rf 0,64.
Mellomprodukt 8
4-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- 2- metoksyfenol
En blanding av mellomprodukt 7 (1,50 g), 4-toluensulfonsyre (0,78 g) i vann (3 ml) og THF (27 ml) ble tilbakeløps-behandlet i 2,5 timer, avkjølt og løsningsmidlet fjernet i vakuum ved 40°. Restoljen ble tatt opp i EA (50 ml), løs-ningen vasket med 8 %ig natriumbikarbonat (50 ml), tørket, konsentrert og renset ved [FCS] med eluering med 20 % EA/-heksan for å gi tittelforbindelsen (1,0 g). T.l.c. (EA-heksan 1:2) Rf 0,56.
Mellomprodukt 9
6- [ ( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy] - 1- hek. sanol
Heksan-1,6-diol (70,9 g) ble smeltet i et vannbad ved ca. 60°, smeiten avkjølt til 45° og dihydropyran (16,82 g) raskt tilsatt fulgt av 10N saltsyre (0,1 ml). Blandingen ble om-rørert og kaldt vann tilsatt for å holde reaksjonstemperaturen på ca. 50°. Da eksotermen hadde sluttet, ble blandingen om-rørt ved romtemperatur i 0,5 time, så fortynnet med vann (500 ml) og ekstrahert med ER (2 x 250 ml). ER-løsningen ble vasket med vann (3 x 500 ml), tørket og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved [FCS] og eluert med EA/heksan (1:1) for å gi tittelforbindelsen (19,6 g) . T.l.c. (EA/heksan 1:1) Rf 0,40.
Mellomprodukt 10
6-[( 2- propynyl) oksy]- 1- heksanol
En blanding av mellomprodukt 9 (18,6 g), propargylbromid (80 %ig i toluen, 14,88 g) 40 % vekt/volum vandig natriumhydroksyd-løsning (200 ml) og tetrabutylammonium-bisulfat (3,34 g) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, fortynnet med vann (500 ml) og ekstrahert med ER (2 x 250 ml). ER-løsningen ble tørket og konsentrert for å gi en olje som ble tatt opp i en blanding av metanol (100 ml) og 2N saltsyre. Etter omrøring i 2 timer ble metanolen fjernet i vakuum ved 40°, den gjenværende vannfasen fortynnet med saltløsning
(100 ml), ekstrahert med ER (2 x 75 ml), tørket, konsentrert og renset ved [FCS] med eluering med 25 % EA/cykloheksan for å gi tittelforbindelsen (8,6 g). T.l.c. (EA:heksan 1:4)
Rf 0,16.
Mellomprodukt 11
6-[[ 3-( 4- aminofenyl)- 2- propynyl] oksy] heksanol
Kupro-jodid (100 mg) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-jodbenzenamin (5,5 g), mellomprodukt 10 (3,9 g) og bis-(trifenylfosfin)palladium-(II)-klorid (175 mg] i dietylamin (60 ml) under nitrogen. Etter 24 timer ble løsningsmidlet fjernet og resten ble fordelt mellom 8 %ig, vandig natriumbikarbonat (100 ml) og EA (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket (Na2SO^), konsentrert og renset ved [FCS] under eluering med heksan/EA 1:1 for å gi tittelforbindelsen (3,9 g). T.l.c. (heksan/ER 1:1] Rf 0,05.
Mellomprodukt 12
6-[ 3-( 4- aminofenyl) propoksy] heksanol,
(3,8 g), smp. 39-41° fra mellomprodukt 11 (3,9 g) på lignende måte som mellomprodukt 7.
Mellomprodukt 13
6-[ 3-( 4- amino- 3, 5- diklorfenyl) propoksy] heksanol
N-klorsuksinimid (3,25 g) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt 12 (2,9 g] i DMF (30 ml) ved 40° under nitrogen. Løsningen ble omrørt ved 40° i 90 minutter, løsningsmidlet
ble fordampet og ER (100 ml) ble tilsatt til resten. Blandingen ble filtrert (hyflo) og filtratet ble fordampet på silisiumoksyd, som ble underkastet [FCS] under eluering med heksan/ER 1:1 for å gi tittelforbindelsen (2,1 g) .
T.l.c. (heksan/ER 1:1) Rf 0,19.
Mellomprodukt 14
4- [ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl]- 2, 6- diklorbenzenamin
En løsning av trifenylfosfin (3,68 g) i diklormetan (15 ml) ble tilsatt til en isbad-avkjølt løsning av mellomprodukt 13 (2,0 g) og karbon-tetrabromid (2,32 g] i diklormetan (35 ml). Løsningen ble omrørt ved 0° i 30 minutter, fordampet på silisiumoksyd og underkastet [FCS] under eluering med heksan/ER
(9:1) og så [C] under eluering med heksan/ER (15:1 ■* 9:1)
for å gi tittelforbindelsen (1,9 g). T.l.c. (heksan/ER 9:1) Rf 0,36.
Mello mprodukt 15
4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzaldehyd
n-butyllitium i heksan (1,65M, 18 ml) ble tilsatt dråpevis til mellomprodukt 2i (12,0 g) i THF (30 ml) ved 0° under nitrogen. Løsningen ble omrørt ved -78° i 20 minutter og DMF (2,66 g) tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt ved -78° i 1 time og ved romtemperatur i 30 minutter, behandlet med vann (50 ml) og ekstrahert med ER (2 x 200 ml). Den tørkede ekstrakten ble inndampet og resten ble renset ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (13:5) for å gi tittelforbindelsen (6,8 g). T.l.~. (cykloheksan - ER 3:1) Rf 0,33.
Mello mprodukt 16
4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzenmetanol
Natriumborhydrid (0,28 g) ble tilsatt porsjonsvis til mellomprodukt 15 (1,5 g) i metanol (25 ml) ved 0° under nitrogen. Løsningen ble omrørt ved 0° i 5 minutter og ved romtemperatur i 20 minutter og behandlet med vann (20 ml). Metanol ble fordampet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med ER (2 x 50 ml), tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen (1,42 g). T.l.c. (cykloheksan - ER 3:1)
Rf 0,2.
Mellomprodukt 17
4- [ 3- [ ( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzenetanol
n-butyllitium i heksan (1,6M, 16,5 ml) ble tilsatt dråpevis til mellomprodukt 2i (10 g) i THF (25 ml) ved -78° under nitrogen. Løsningen ble omrørt ved -78° i 40 minutter og etylenoksyd (2,32 g) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk lov å varme seg langsomt opp til romtemperatur, omrørt i 3 0 minutter, behandlet med mettet, vandig ammoniumklorid (100 ml) og ekstrahert med ER (3 x 100 ml). Den tørkede ekstrakten ble inndampet og resten ble renset ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (3:1) for å gi tittelforbindelsen (4,8 g). T.l.c. Si02 (cykloheksan-ER 1:1) Rf 0,25.
Mellomprodukt 18
4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzamid
En blanding av mellomprodukt 2h (3,0 g), hydrogenperoksyd (50 %, 2,8 ml) etanol (4 ml) og vandig natriumhydroksyd (IM, 2 ml) ble omrørt ved 50-60° i 2 timer, behandlet med saltsyre (2M, 10 ml) og ekstrahert med ER (3 x 50 ml). Den tørkede ekstrakten ble inndampet og resten ble renset ved [C] under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen (2,35 g) smp. 79-82°.
Mellomprodukt 19
1-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl]- 4-( metoksymetyl) benzen
Natriumhydrid (60 %ig dispersjon, 0,72 g) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av mellomprodukt 16 (6 g) og metyl-jodid (12,6 g) i THF (50 ml). Blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 3 timer, behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med ER (3 x 100 ml), tørket, inndampet og renset ved [C] under eluering med cykloheksan - ER (9:1) for å gi tittelforbindelsen (4,0 g). T.l.c. (cykloheksan - ER 3:1) Rf 0,8.
Mellomprodukt 2 0
1-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl]- 4-( brommetyl) benzen,
(6,8 g) fra mellomprodukt 16 (8,0 g) på lignende måte som mellomprodukt 14. Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (9:1). T.l.c. (cykloheksan - ER 9:1) Rf 0,3.
Mellomprodukt 21
4 - [ [ 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] fenyl] metyl] morfolin
En blanding av mellomprodukt 20 (5,0 g), morfolin (1,5 g), THF (50 ml) og kaliumkarbonat (1,8 g) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved [C] under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen (3,3 g). T.l.c. (ER) Rf 0,15.
Mellomprodukt 22
4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzosyre
En løsning av kromtrioksyd (5,34 g) i svovelsyre (18M,
4,6 ml) og vann (14 ml) ble tilsatt dråpevis til mellomprodukt 15 (4,5 g) i aceton (50 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med saltløsning (30 ml),
ekstrahert med ER (2 x 50 ml), tørket, inndampet og renset ved [C] under eluering med cykloheksan - ER (3:1) for å gi tittelforbindelsen (2,4 g), smp. 70-71°.
Mellomprodukt 23
Metyl- 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzoat
En blanding av mellomprodukt 22 (2,4 g), svovelsyre
(18M, 1 dråpe) og metanol (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 48 timer og metanol ble fordampet. Resten ble fordelt mellom natriumbikarbonat-løsning (IM, 20 ml) og ER (100 ml). Den tørkede organiske fasen ble fordampet og resten ble renset ved [C] under eluering med cykloheksan - ER (9:1) for å gi tittelforbindelsen (2,1 g). T.l.c. (cykloheksan - ER 3:1)
Rf 0,6.
Mellomprodukt 24
4- [ 3- [ ( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzenacetonitril
En blanding av mellomprodukt 20 (6,5 g], natriumcyanid
(0,83 g) og tørt dimetylsulfoksyd (50 mil ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, tilsatt til vann (30Q mil, ekstrahert med ER (3 x 200 ml), tørket, fordampet og renset ved [C]
under eluering med cykloheksan-ER (3:1) for å gi tittelforbindelsen (3,0 g). T.l.c. (cykloheksan - ER 3:1) Rf 0,3.
Mellomprodukt 2 5
4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzenacetamid
En blanding av mellomprodukt 24 (3,0 g) og saltsyre (11M,
15 ml) ble omrørt kraftig i 16 timer, fortynnet med vann (150 ml) og ekstrahert med EA (2 x 100 ml). Den tørkede ekstrakten ble inndampet og resten ble utgnidd med ER (50 mil for å gi tittelforbindelsen (2,55 g), smp. 110-113°.
Mellomprodukt 26
1-[ 2-( 4- brombutoksy) etyl]- 4- nitrobenzen,
(8,97 g) fra 4-nitrobenzenetanol (7,25 gl og 1,4 dibrombutan (28,1 g) på lignende måte som mellomprodukt 2a. Rensing ved [FCS] og eluering med ER-cykloheksan (0:100 så 5:951.
Mellomprodukt 27
Etyl- g- acetyl- e-[ 2-( 4- nitrofenyl) etoksy] heksanoat
Etylacetoacetat (3,69 gl ble tilsatt dråpevis til en løs-ning av natrium (0,67 gl i etanol (60 mlI under tilbakeløp. Mellomprodukt 26 (7,60 gl ble tilsatt dråpevis og suspensjonen ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer, filtrert og inndampet. Resten ble fordelt mellom vann (75 mil og ER (3 x 150 mil og
de tørkede eter-ekstraktene ble inndampet. Resten ble renset ved [FCS] under eluering med ER-cykloheksan (1:3] for å gi tittelforbindelsen (2,07 g].
Mellomprodukt 28
7-[ 2-( 4- nitrofenyl) etoksy]- 2- heptanon
En blanding av vandig natriumhydroksyd (IM, 7,4 ml] og mellomprodukt 2 7 (2,0 gl ble omrørt ved romtemperatur i 16
timer og svovelsyre (18M, 0,58 mil ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet ved 75° i 6 timer og så ekstrahert med ER (3 x 50 ml) og de tørkede organiske ekstraktene ble inndampet for å gi tittelforbindelsen (1.40 g) .
Mellomprodukt 29
1-[ 2-[( 6, 6- dimetoksyheptyl) oksy] etyl]- 4- nitrobenzen
En blanding av metanol (5 ml], 4-toluensulfonsyre (2,5 mg), trimetylortoformiat (1,0 g) og mellomprodukt 28 (1,34 g) fikk stå ved romtemperatur i 1 time, ble fortynnet med 8 %ig, vandig natriumbikarbonat (10 ml] og ekstrahert med ER (3 x 15 ml).
De kombinerte tørkede (Na2S04) organiske ekstraktene ble inndampet for å gi tittelforbindelsen (1,37 g) .
Mellomprodukt 30
7-[ 2-[ 4-( dimetylamino) fenyl] etoksy]- 2- heptanon
Mellomprodukt 29 (1,36 g), 37 %ig vandig formaldehyd (1,35 g) i etanol (5 ml) med 10 % palladiumoksyd i kull (50 %ig pasta i vann) ble hydrogenert ved romtemperatur og et trykk på 3,5 kg/cm 2. Reaksjonsblandingen ble filtrert (hyflo) og inndampet for å gi
en olje som ble oppløst i THF (10 ml) og fikk stå i 24 timer med vandig saltsyre (IN, 10 ml], ble så gjort basisk med 8 %ig vandig natriumbikarbonat (50 ml) og den vandige fasen ble ekstrahert med ER (3 x 50 ml). De tørkede (Na2SC>4 ] -ekstraktene ble inndampet og resten renset ved [FCS] under eluering med ER-heksan-trietylamin (50:50:1) for å gi tittelforbindelsen (0,72 g).
Mellomproduktene 31 og 32 ble fremstilt på lignende måte
som mellomprodukt 2a:
Mellomprodukt 31
1-[ 2-[( 5- brompentyl) oksy] etyl]- 4-( metyltioLbenzen,
(10,7 gl fra 4-(metyltiolbenzenetanol (7,44 gl og 1,5-dibrompentan (30,48 g). Rensing ved [FCS] og eluering med ER-cykloheksan (1:100 ■» 3:971. T.l.c. (ER-cykloheksan (1:791
Rf 0,08.
Mellomprodukt 3 2
1-[ 2-[( 6- bromheksylloksy] etyl]- 4- nitrobenzen,
(9,52 g) fra 4-nitrobenzenetanol (10,25 gl og 1,6-dibromheksan (27 ml). Rensing ved [FCS] og eluering med ER-cykloheksan (0:100 +1:19). T.l.c. ER-cykloheksan (1:191 Rf 0,11.
Mellomprodukt 33
7-[ 2-[ 4-( metyltiolfenyl] etoksy]- 2- heptanon
Mellomprodukt 31 (5,00 gl i ER (7,0 ml) ble tilsatt dråpevis til magnesium-spon (0,384 g) med ett jodkrystall ved romtemperatur under nitrogen med omrøring. Den omrørte blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer under nitrogen og løs-ningen av Grignard-reagens ble tilsatt langsomt til en omrørt løsning av eddiksyre-anhydrid (2,86 g) i ER (70 mil i løpet av en periode på 1 time mens temperaturen ble holdt mellom -60 og
-70°. Etter ytterligere 2 timer ved -60 til -70° fikk reaksjonsblandingen lov å varme seg opp til -10° og ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (20 ml). ER-sjiktet ble fraskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med ER (3 x 40 ml). De kombinerte ekstraktene bie vasket med 2N natriumhydroksyd
(30 ml] og saltløsning (30 ml). Vaskingene ble ekstrahert med ER (3 x 40 ml) og disse ekstraktene, kombinert med de tidligere ekstraktene, ble tørket og inndampet. Restoljen (3,73 g)
ble renset ved [FCS] under eluering med ER-heksan (1:14 -*• 1:7) fulgt av ER - cykloheksan (1:7) for å gi tittelforbindelsen (2,17 g).
Analyse funnet: C, 69,9, H, 9,2, S, 11,05.
C16H24°2<S> krever c' 68,55, H, 8,65, S, 11,45.
Mellomprodukt 3 4
N-[ 6-[ 2-( 4- nitrofenyl) etoksy] heksyl] benzenmetanamin Mellomprodukt 32 (25,9 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 40 minutter til benzylamin (62 ml) ved 120° (bad). Etter 2 timer ved 120° ble blandingen avkjølt og vann (750 ml) og 2N vandig saltsyre (375 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 800 ml) og de kombinerte ekstraktene ble vasket med 2N vandig natriumkarbonat (1£), saltløsning (500 ml), tørket (Na2S04) og inndampet. Den resulterende olje (30,4 g) ble renset ved [FCS] under eluering med EA cykloheksan-trietylamin (25:75:1) for å gi tittelforbindelsen (22,58 g). T.l.c.
(EA - cykloheksan, 1:2 med noen dråper trietylamin. Rf 0,33.
Mellomprodukt 3 5
2- brom- l-( 2, 2- dimetyl- l, 3- benzodioksan- 6- yl) etanon
2-metoksypropen (10 g) ble tilsatt i løpet av 15 minutter til en omrørt løsning av 2-brom-l-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl) f enyl] etanon (5 g) og toluen-4-sulfonsyre (0,5 g) i diklormetan (100 ml) ved 23°. Blandingen ble omrørt i 3 timer, filtrert gjennom en pute av trietylamin-inaktivert silisium-dioksyd og inndampet for å gi en olje. Rensing ved [FCS]
(trietylamin-inaktivert silisiumoksyd) og eluering med cykloheksan - EA (19:1) ga tittel-acetalen som en olje (4,o g). En liten prøve ble krystallisert fra petroleter (kp. 60-80°)
for å gi hvite krystaller, smp. 47-48°.
Mellomprodukt 3 6
2, 2- dimetyl- a-[[[ 6-[ 2-( 4- nitrofenyl) etoksy] heksyl]( fenylmetyl)-amino] metyl]- 6-( 4H- 1, 3- benzodioksinmetanol)
En løsning av mellomprodukt 35 (6,0 g), mellomprodukt 34 (7,5 g) og N,N-diisopropyletylamin (2,75 g) i THF (50 ml) fikk stå ved romtemperatur over natten. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til en olje som ble oppløst i metanol/THF (2:1, 150 ml), avkjølt i et isbad og behandlet med natriumborhydrid (1,5 g) porsjonsvis under nitrogen og omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (100 ml) og EA (100 ml) ble tilsatt, fasene ble separert og det vandige sjiktet ble gjen-ekstrahert med EA (100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje som ble renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan/EA/trietylamin 66:33:1 for å gi tittelforbindelsen (9,0 g). T.l.c. (cykloheksan/EA/trietylamin 66:33:1) Rf 0,16.
Mellomprodukt 37
a-[[[ 6-[ 2-( 4- aminofenyl) etoksy] heksyl]( fenylmetyl) amino] metyl]-2, 2- dimetyl- 6-( 4H- 1, 3- benzodioksinmetanol)
Mellomprodukt 36 (1,0 g) ble hydrogenert i etanol (35 ml) over pre-redusert 5 % platinaoksyd på karbon (100 mg) i 1,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "hyflo" og etanolen ble fordampet for å gi tittelforbindelsen (870 mg). T.l.c. (cykloheksan/EA/trietylamin 66:33:1) Rf 0,06.
Mellomprodukt 38
N-[ 4-[ 2-[ [ 6-[[ 2-( 2, 2- dimetyl- 4H- l, 3- benzo- dioksin- 6- yl)- 2-hydroksyetyl]-( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] formamid
Mellomprodukt 37 (2,5 g) i n-butylformiat ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Butylformiatet ble fordampet, resten ble oppløst i metanol, kaliumkarbonat (200 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med EA (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje som ble renset ved [FCS] under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen (1,64 g) . T.l.c. (EA/- trietylamin 99:1) Rf 0,56.
Mellomprodukt 3 9
2, 2- dimetyl- a-[[[ 6-[ 2-[( 4- metylamino) fenyl] etoksy] heksyl]-( fenylmetyl) amino] metyl]- 6-( 4H- 1, 3- benzodioksinmetanol)
Til en omrørt suspensjon av LiAlH4 (200 mg) i tørt THF
(15 ml) under nitrogen, ble det i løpet av 5 minutter tilsatt en løsning av mellomprodukt 38 (1,64 g) i tørt THF (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp over natten, avkjølt, behandlet forsiktig med vann (10 ml) og ekstrahert med EA (2 x 25 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,46 g) . T.l.c. (EA/trietylamin, 99:1) Rf 0,74.
Mellomprodukt 40
2, 2- dimetyl- a-[[[ 6-[ 2-[( 4- metylamino) fenyl] etoksy] heksyl] amino]-metyl]- 6-( 4H- 1, 3- benzodioksinmetanol),
(260 mg) fra mellomprodukt 39 (350 mg) på lignende måte som mellomprodukt 7. T.l.c. (EA/trietylamin, 99:1) Rf 0,06.
Mellomprodukt 41
( Fenylmetyl)- 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzoat
En blanding av mellomprodukt 22 (2,8 g), benzyl-alkohol
(10 ml) og svovelsyre (18M, 1 dråpe) ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer og renset ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (19:1) for å gi tittelforbindelsen (1,5 g). T.l.c. (cykloheksan - ER 19:1) Rf 0,2.
Mellomprodukt 4 2
( Fenylmetyl)- 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] propyl] benzoat
En blanding av mellomprodukt 1 (0,7 g), mellomprodukt 41
(1,5 g), N,N-diisopropyletylamin (0,65 g) og DMF (20 ml) ble oppvarmet ved 70-7 5° i 2 timer og helt over i vandig natriumbikarbonat (IM, 50 ml) ekstrahert med EA (3 x 100 ml) og den tørkede ekstrakten inndampet for å gi en olje. Rensing ved
[C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) og så utgnidning med ER (10 ml) ga tittelforbindelsen (0,6 g), smp. 51-52°.
Mellomprodukt 4 3
2, 2, 2- trifluor- N-[ 6-[ 2-( 4- nitrofenyl) etoksy] heksyl]- N-( fenylmetyl ) acetamid
Mellomprodukt 32 (5,2 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av
30 minutter til benzylamin (12,25 g) ved 120° (bad). Blandingen ble holdt ved 120° i 2 timer, avkjølt og vann (150 ml)
og 2N vandig saltsyre (75 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EA (2 x 200 ml, lx 100 ml) og de kombinerte ekstraktene ble vasket med 2N vandig natriumkarbonat (200 ml), saltløsning (200 ml), tørket (Na2S04) og inndampet for å gi en olje (5,7 g). Oljen i diklormetan (15 ml) og trietylamin
(2,5 ml) ble iskjølt og behandlet med trifluoreddiksyre-anhydrid (2,55 ml) i diklormetan (10 ml) i løpet av 5 minutter.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Etter 64 timer ble diklormetan (20 ml) tilsatt og blandingen ble vasket med 2N vandig saltsyre (20 ml), 8 %ig vandig natriumbikarbonat (20 ml), vann (20 ml), saltløsning (20 ml), tørket (Na2S<0>4) og inndampet for å gi en olje (7,46 g). Oljen ble renset ved [FCS] under eluering med EA-cykloheksan-trietylamin (20:80:1) for å gi tittelforbindelsen (5,91 g). T.l.c. (EA-cykloheksan (1:2) + noen dråper trietylamin) Rf
0,45.
Mellomprodukt 44
N-[ 6-[ 2-( 4- aminofenyl) etoksy] heksyl]- 2, 2, 2- trifluor- N-( fenylmetyl) acetamid,
(3,57 g) fra mellomprodukt 43 (4,95 g) på lignende måte som mellomprodukt 37. Rensing ved [FCS] under eluering med EA-cykloheksan (1:2) med 1 % trietylamin. T.l.c. (EA-cykloheksan (1:2) + noen dråper trietylamin) Rf' 0,24.
Mellomprodukt 4 5
N-[ 6-[ 2-[ 4-( 1- piperidinyl) fenyl] etoksy] heksyl] benzenmetanamin
En løsning av mellomprodukt 44, 1,5-dibrompentan (1,2 g)
og N,N-diisopropyletylamin (650 mg) i DMF (100 ml) ble omrørt ved 100° over natten og så konsentrert under vakuum til et fast stoff som ble fordelt mellom vann (100 ml) og EA (75 ml). Det vandige sjiktet ble gjenekstrahert med EA (2 x 75 ml) og
de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert. Den resulterende olje i metanol (20 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (1,38 g) og omrørt ved romtemperatur i 5 dager, ytterligere kaliumkarbonat (1,38 g) ble tilsatt etter 24 timer og 48 timer. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 50 ml).
De organiske ekstraktene ble vasket med vann, saltløsning, tørket (Na2S04), konsentrert og renset ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99:1 for å gi tittelforbindelsen (1,0 g). T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,29.
Mellomprodukt 4 6
4- hydroksy- a -[[( fenylmetyl)[ 6-[ 2-[ 4-( 1- piperidinyllfenyl]-etoksy] heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En løsning av 2-brom-l-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]-etanon (310 mg), mellomprodukt 45 (500 mg) og N,N-diisopropyletylamin (320 mg) i THF (15 ml) fikk stå ved romtemperatur over natten, ble så filtrert og filtratet konsentrert til en olje som ble oppløst i metanol/THF (~9:1, 10 ml), avkjølt i et isbad, behandlet med NaBH^ (150 mg) og omrørt ved romtemperatur over natten. Vann (25 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 25 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04), konsentrert og renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan/EA/trietylamin 50:50:1 EA/trietylamin 99:1 for å gi tittelforbindelsen (210 mg). T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,68.
Mellomprodukt 47
N-[ 4- [ 2-[[ 6-[ [ 2-( 2, 2- dimetyl- 4H- l, 3- benzodioksin- 6- yl)- 2-hydroksyetyl]-( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid, (1,5 g) fra mellomprodukt 37 (2,0 g) og eddiksyreanhydrid (8 05 mg) på lignende måte som mellomprodukt 74a. Rensing ved [FCS] og eluering med ER. T.l.c. (EA/trietylamin 99:1)
Rf 0,36.
Mellomprodukt 48
N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]-etyl]-( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid
Mellomprodukt 47 (470 mg) ble omrørt over natten i metanol (5 ml) inneholdende 2N saltsyre (1 ml). 8 %ig vandig natriumbikarbonat (15 ral) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (2 x 20 ml) .. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (400 mg). T.l.c. (EA/metanol/- trietylamin, 80:20:1) Rf 0,52.
Mellomprodukt 4 9
g-[[[ 6-[ 2-[( 4- etylamino) fenyl] etoksy] heksyl]( fenylmetyl) amino]-metyl]- 2, 2- dimetyl- 6-( 4H- 1, 3- benzodioksinmetanol),
(830 mg) fra mellomprodukt 47 (1,04 g) på lignende måte som mellomprodukt 39. T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,64.
Mellomprodukt 50
g1- [ [ [ 6- [ 2-( 4- etylamino) fenyl] etoksy] heksyl] ( fenylmetyl) amino]-metyl]- 4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol,
(720 mg) T.l.c. (EA/metanol/trietylamin, 80:20:1) Rf 0,54. Fremstilt fra mellomprodukt 49 (780 mg) på lignende måte som mellomprodukt 48.
Mellomprodukt 51
N- [ 4- [ 2- [ [ 6-[ [ 2-( 2, 2- dimetyl- 4H- l, 3- benzodioksin- 6- yl)- 2-hydroksyetyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl]- N- metyl-acetamid,
(680 mg) T.l.c. (ER) Rf 0,27. Fremstilt fra mellomprodukt 39 (1,14 g) på lignende måte som mellomprodukt 47.
Mellomprodukt 52
N- [ 4-[ 2-[[ 6-[ r2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]-etyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl]- N- metylacetamid, (410 mg) T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,49. Fremstilt fra mellomprodukt 51 på lignende måte som mellom-produk 48.
Mellomprodukt 53
Butyl-[ 4-[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl]-karbamat
En løsning av mellomprodukt 44 (2,1 g) og N,N-diisopropyletylamin (675 mg) i THF (25 ml) ble behandlet dråpevis med en løsning av n-butylklorformiat (710 mg) i THF (5 ml), og fikk stå ved romtemperatur over natten. ER (25 ml) ble tilsatt, bunnfallet ble frafiltrert, filtratet ble konsentrert til en olje som ble oppløst i metanol (25 ml), behandlet med kaliumkarbonat (1,38 g) og omørt over natten. Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 30 ml), de organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04), konsentrert og renset ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99:1 for å gi tittelforbindelsen (1,78 g) . T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,32.
Mellomprodukt 54
Butyl-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] karbamat,
(290 mg) T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,78. Fra 2-brom-l-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etanon (365 mg) og mellomprodukt 53 (640 mg) på lignende måte som mellomprodukt 46. Renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan/EA/trietylamin (50:50:1) + EA/metanol/trietylamin (95:5:1).
Mellomprodukt 55
1- jod- 4-( 2- metoksyetoksy) benzen
En blanding av 4-jodfenol (1,0 g), l-brom-2-metoksyetan
(0,7 g), kaliumjodid (0,83 g) , kaliumkarbonat (0,7 g) og metylisobutylketon (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer, fortynnet med ER (50 ml), filtrert og inndampet. Resten ble destillert for å gi tittelforbindelsen (0,83 g) . T.l.c. (cykloheksan - ER 1:1) Rf 0,6.
Mellomprodukt 56
l- brom- 6-[( 2- propynyl) oksy] heksan,
(15,0 g) fra propargyl-alkohol (5,6 g) og 1,6-dibromheksan (73,2 g) på lignende måte som mellomprodukt 2a. Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan fulgt av cykloheksan - ER (19:1). T.l.c. (cykloheksan - ER 9:1) Rf 0,4.
Mellomprodukt 57
N- [ 6-[( 2- propynyl) oksy] heksyl] benzenmetanamin
Mellomprodukt 56 (1,5 g) ble tilsatt dråpevis til benzylamin (10 ml) ved 120°. Løsningen ble omrørt ved ca. 120° i 1 time, avkjølt og tilsatt til saltsyre (2M, 50 ml). Blandingen ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd (2M) og ekstrahert med ER (2 x 20 0 ml). Den tørkede ekstrakten ble inndampet og overskudd benzylamin ble fjernet under redusert trykk (ca. 10 ml). Resten ble renset ved [C] under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen (0,9 g). T.l.c. (ER) Rf 0,1.
Mellomprodukt 58
4- hydroksy- a -[[( fenylmetyl)[ 6-[( 2- propynyl) oksy] heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En blanding av 2-brom-l-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]-etanon (8,0 g), mellomprodukt 57 (7,0 g), vandig natriumkarbonat (2M, 31 ml) og EA (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, behandlet med vann (50 ml) og ekstrahert med EA (2 x 100 ml).
Den tørkede (Na2S04) ekstrakten ble inndampet og resten ble oppløst i etanol (150 ml) og behandlet porsjonsvis med NaBH^
(5,7 g) ved 0° under nitrogen, omrørt ved 0° i 2 timer, ved romtemperatur i 16 timer og så ble etanolen fjernet under redusert trykk. Resten ble behandlet med metanol (2 x 100 ml), inndampet og renset ved [C] under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen (3,5 g). T.l.c. (ER) Rf 0,35.
Mellomprodukt 59
4- hydroksy- a'*'- [ [ [ 6- [ [ 3- [ 4- ( 2- metoksyetoksy) fenyl] - 2- propynyl] - oksy] heksyl]( fenylmetyl) amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(0,25 g) fra mellomprodukt 58 (0,5 g) og mellomprodukt 55
(0,35 g) på lignende måte som mellomprodukt 11. Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan - ER (1:1) og så ER. T.l.c. (ER) Rf 0,35.
Mellomprodukt 60
6- [ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 5- heksen- l- ol,
(4,65 g) ved bruk av n-butyllitium (25 ml, 1,6M i heksan), 5-hydroksypentyltrifenylfosfoniumbromid (8,58 g) og 3,5-bis(fenylmetoksy) benzaldehyd (6,36 g) på lignende måte som mellomprodukt 6. Rensing ved [FCS] og eluering med cykloheksan-ER (2:1). T.l.c. (cykloheksan-ER 2:1) Rf 0,125.
Mellomprodukt 61
a) 1- [ 6- brom- l- heksenyl]- 3, 5- bis( fenylmetoksy1 benzen
Trifenylfosfin (3,51 g) i tørt diklormetan (20 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter til en omrørt løsning av mellomprodukt 60 (4 g) og"karbontetrabromid (4,44 g) i tørt diklormetan (35 ml) ved 0° under nitrogen. Løsningen fikk lov å varme seg opp til romtemperatur, ble så omrørt i 2 timer og absorbert på silikagel (Merck 9385, 20 g) som ble underkastet [C] under eluering med heksan-ER (20:1) for å gi tittelforbindelsen (3,28 g). T.l.c. (heksan-ER 20:1) Rf 0,23.
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte:
b) 1-[ 6-( 3- brompropoksy)- 5- heksenyl] - 3, 5- bis( fenylmetoksy) benzen, (0,73 g) fra mellomprodukt 62 (0,8 g). Rensing ved [FCS] under
eluering med heksan - ER (6:1). T.l.c. (heksan-ER 5:1) Rf 0,29.
Mellomprodukt 62
3- [[ 6-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 5- heksenyl] oksy]- 1- propanol, (0,91 g) fra mellomprodukt 61a (3 g) og 1,3-propandiol (2,02 g) på lignende måte som mellomprodukt 56. Rensing ved [FCS] og eluering med ER-cykloheksan (1:1). T.l.c. (cykloheksan-ER 1:1) Rf 0,19.
Mellomprodukt 63
( E)- 4- hydroksy- g1-[[[ 3-[[ 6-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 5-heksenyl] oksy] propyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En løsning av mellomprodukt 61b (0,65 g) i DMF (5 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av mellomprodukt 1
(0,35 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,21 g) i DMF (10 ml) ved 7 0° under nitrogen. Løsningen ble omrørt ved 7 0° under nitrogen i 2,5 timer, fortynnet med vann (50 ml), ekstrahert med EA (2 x 50 ml) vasket med vann (50 ml), tørket (Na2S04)
og inndampet i vakuum for å gi en olje. Rensing ved [FCS]
(trietylamin-innaktivert silisiumoksyd) og eluering med EA-metanol (9:1) ga tittelforbindel sen (0,3 g). T.l.c. (toluen: etanol:0,88 ammoniakkløsning 39:10:1) Rf 0,18.
Mellomprodukt 64
4- ( 3, 5- dimetyl- 4- nitrofenyl)- 3- buten- l- ol
Til en omrørt suspensjon av 3-(hydroksypropyl)trifenyl-fosfonium-bromid (10,5 g) i tørt THF (100 ml) ved 0°, under nitrogen, ble det tilsatt n-butyllitium (1,8M i heksan, 30 ml). Omrøringen ble fortsatt ved 0° i 30 minutter og så ble en løs-ning av 3,5-dimetyl-4-nitrobenzaldehyd (4,5 g) i tørt THF (50 ml) tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved -10°
i 1 time og ved 0° i 1 time, mettet ammoniumklorid (50 ml)- ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann, saltløsning, tørket, konsentrert og renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan/EA 4:1 for å gi tittelforbindelsen (1,05 g) . T.l.c. (cykloheksan/EA 4:1) Rf 0,08.
Mellomprodukt 65
a) 1-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy]- 1- butenyl]- 3, 4- dimetyl- 4- nitrobenzen,
fra mellomprodukt 64 (1,0 g) og 1,6-dibromheksan (3 ml) på lignende måte som mellomprodukt 2a. Rensing ved [FCS] og eluering med cykloheksan •+ cykloheksan/ER 4:1. T.l.c. (cykloheksan/EA 4:1) Rf 0,32.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) 1-[[( 6- bromheksyl) oksy]- 1- butenyl]- 4-( fenylmetoksy) benzen, E:Z=2:1, (4,6 g) fra 1,6-dibromheksan (10 g) og mellomprodukt 68 (3 g). Rensing ved [FCS] og eluering med cykloheksan ■*• cykloheksan-EA 4:1. T.l.c. (cykloheksan-EA 4:1) Rf 0,55. c) 3, 5- bis( fenylmetoksy)- 1-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy]- 3- butenyl]-benzen,
(1,1 g) fra 1,6-dibromheksan (2,54 g) og mellomprodukt 68b (1,25 g) . Rensing ved [FCS] og eluering med cykloheksan cykloheksan EA 9:1.
Analyse funnet: C, 68,95, H, 6,75.
C3()H35Br03 krever C, 68,8, H, 6,7 %.
d) 1-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl]- 2- nitrobenzen,
(16,2 g) fra 2-nitrobenzenetanol (10 g) og 1,6-dibromheksan
(27 ml). Rensing ved [FCS] under eluering med cykloheksan ■* cykloheksan/EA 19:1. T.l.c. (cykloheksan/EA 4:1) Rf 0,42.
e) 1-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl]- 3- nitrobenzen,
(25,95 g) fra mellomprodukt 82 (18,16 g) og 1,6-dibromheksan
(50 ml). Rensing ved [FCS] under eluering med ER-cykloheksan (0:100+5:95) Rf 0,2.
Mellomprodukt 6 6
N-[ 6-[[ 4-( 3, 5- dimetyl- 4- nitrofenyl)- 3- butenyl] oksy] heksyl]- N-( fenylmetyl) benzenmetanamin,
(700 mg), fra mellomprodukt 65a (950 mg) og benzylamin (3 ml) på lignende måte som mellomprodukt 34. Rensing ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99:1. T.l.c. (EA/trietylamin) 99:1 Rf 0,13.
Mellomprodukt 67
1-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2-[[ 6-[[ 4-( 3, 5- dimetyl- 4-nitrofenyl)- 3- butenyl] oksy] heksyl]( fenylmetyl) amino] etanon
En løsning av 2-brom-l-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl)]-etanon (425 mg), mellomprodukt 66 (690 mg) og N,N-diisopropyletylamin (450 mg) i tørt THF (20 ml) fikk stå ved romtemperatur over natten, ble så filtrert og filtratet konsentrert til en rød olje som ble renset ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99:1 ■* EA/metanol/trietylamin 80:20:1) for å gi tittelforbindelsen (820 mg). T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,68.
Mellomprodukt 68
a) 4- [ 4-( fenylmetoksy) fenyl]- 3- butenol
En løsning av n-butyllitium i heksan (1,6M, 20 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av finpulverisert [3-(1-metoksy-l-metyletoksy)propyl]-trifenylfosfonium-bromid (14 g) i tørt THF (100 ml) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved 0° i 30 minutter, behandlet med en løsning av 4-(fenylmetoksy)benzaldehyd (5 g)
i THF (25 ml), omrørt ved 0° i 2 timer og filtrert gjennom silisium-oksyd. Filterkaken ble vasket med ER, de kombinerte filtratene fordampet i vakuum og restoljen utgnidd med ER
(50 ml) og filtrert gjennom silisiumoksyd. Filtratet ble inndampet og resten oppløst i THF-vann-2M saltsyre (50:5:1, 56 ml) og holdt ved 23° i 20 minutter. Blandingen ble fortynnet med vann (200 ml), ekstrahert med ER (200 ml) og ekstrakten ble vasket med vann (100 ml), saltløsning (50 ml), tørket og inndampet for å gi et hvitt fast stoff som ble omrørt i heksan og filtrert for å gi tittelalkoholen (5,2 g), smp. 93-95°.
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte:
b) 4-[[ 3, 5- bis( fenylmetoksy)] fenyl]- 3- buten- l- ol,
(1,48 g) ved bruk av 3,5-bis(fenylmetoksy)benzaldehyd, (2,24 g)
istedenfor 4-(fenylmetoksy)benzaldehyd. Ytterligere slutt-trinnsrensing ved [FCS] under eluering med ER-cykloheksan (3:2). T.l.c. (ER-cykloheksan 3:1) Rf 0,26.
Mellomprodukt 69
a) 4- hydroksy- a1-[[[ 6-[[ 4-[ 4-( fenylmetoksy) fenyl]- 3- butenyl]-oksy] heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En blanding av mellomprodukt 1 (2,3 g), DMF (25 ml), N,N-diisopropyletylamin (2,4 g) og mellomprodukt 65b (3,5 g) ble
holdt ved 7 5 i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann
(150 ml), surgjort til pH 5 med 2M saltsyre, gjort basisk til
pH 8 med fast natriumbikarbonat og ekstrahert med EA (2 x 80 ml). Ekstraktene ble vasket med vann, saltløsning, tørket (Na2S04), inndampet og renset ved [FCS] (trietylamin-innaktivert silisiumoksyd) under eluering med EA-metanol (85:15), og så utgnidning med ER ga tittel saligeninet (0,95 g), smp. 79-80°.
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte:
b) a1-[[[ 6-[[ 4-[ 3, 5- bis( fenylmetoksy) fenyl]- 3- butenyl]- 4-hydroksy- 1, 3- benzendimetanol,
(0,42 g) fra mellomprodukt 65c (0,8 g) og mellomprodukt 1 (0,42 g). Rensing ved [FCS] (trietylamin-innaktivert silisiumoksyd) under eluering med EA-metanol (7:2). T.l.c. trietylamin-innaktivert silisiumoksyd (EA-metanol 7:2) Rf 0,47.
Mellomprodukt 70
2, 2, 2- trifluor- N-[ 6-[ 2-[ 4-( formylamino) fenyl] etoksy] heksyl]- N-( fenylmetyl) acetamid
Mellomprodukt 44 (0,50 g) i n-butylformiat (5,0 ml) ble oppvarmet ved 8 0° i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet og den resulterende olje ble renset ved [FCS] under eluering med EA-cykloheksan-trietylamin (10:2:3) for å gi tittelforbindelsen (0,40 g). T.l.c. (EA-cykloheksan (1:1) med noen få dråper trietylamin) Rf 0,12.
Mellomprodukt 71
N- [ 4- [ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] formamid
Mellomprodukt 70 (0,31 g) i metanol (5,0 ml) med vannfritt kaliumkarbonat (0,106 g) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2,5 timer. Vandig natriumhydroksyd (2N, 2,0 ml)
ble tilsatt og etter 16 timer ble blandingen fortynnet med vann (10 ml), og ekstrahert med EA (3 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (10 ml), saltløsning (10 ml), tørket (Na9S04) inndampet og renset ved [FCS] under eluering med EA-trietylamin (100:1) for å gi tittelforbindelsen (0,162 g). T.l.c. (EA med noen få dråper trietylamin) Rf 0,13.
Mellomprodukt 7 2
a) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2-oksoetyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] formamid
En løsning av 2-brom-l-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]-etanon (425 mg), mellomprodukt 71 (610 mg) og N,N-diisopropyletylamin (4 50 mg) i THF (20 ml) fikk stå ved romtemperatur over natten. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble fordelt mellom ER (50 ml) og vann (50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04)
og konsentrert til en olje som ble renset ved [FCS] under eluering med EA/metanol/trietylamin 80:20:1 for å gi tittelforbindelsen som en orange olje (650 mg). T.l.c. (EA/metanol/- trietylamin 80:20:1) Rf 0,50.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] metansulfonamid, (1,4 g) fra mellomprodukt 73 (1,2 g) . T.l.c. (EA/metanol/- trietylamin 80:20:1) Rf 0,4. c) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] benzamid, (890 mg) fra mellomprodukt 74a (870 mg). T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,5. d) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl] ( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl 3 fenyl]- 2- metylpropan-amid, (950 mg) fra mellomprodukt 74b (810 mg). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/metanol/trietylamin 40:10:1. T.l.c. (EA/-trietylamin 99:1) Rf 0,5. e) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] pentanamid, (630 mg) fra mellomprodukt 74c (870 mg). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99:1. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin) Rf 0,69. f) [ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] urea- hydrobromid,
(740 mg) fra mellomprodukt 76 (850 mg). Rensing ved [FCS]
under eluering med EA/trietylamin 99: l-*EA/metanol/trietylamin (90:10:1). T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,25.
g) N-[ 2-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid, (1,05 g) fra mellomprodukt 79 (1,0 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99 :1-»EA/metanol/trietylamin 90:10:1. T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,59. h) N-[ 4-[ 4-[[ 6-[[[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl] etyl] amino]-heksyl] oksy] butyl] fenyl]- N', N'- dimetylurea,
(1,43 g) fra mellomprodukt 74d (1,5 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-trietylamin (100:1). T.l.c. (EA-trietylamin 100:1) Rf 0,1.
i) 1-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2-[ 6-[ 2-( 3- nitrofenyl)-etoksy] heksyl]( fenylmetyl) amino] etanon,
(1,74 g) fra mellomprodukt 84 (2,6 g), under nitrogen. Rensing ved [FCS] under eluering med EA-trietylamin (100:1). T.l.c.
(EA + noen dråper trietylamin) Rf 0,24.
j) N-[ 4-[ 4-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] butyl] fenyl]- N, N'- dimetyl-sulfamid,
(1,27 g) fra mellomprodukt 85 (2,06 g) . Rensing ved [FCS] under eluering med EA-trietylamin (100:1). T.l.c. (EA-metanol-trietylamin (90:10:1) Rf 0,67.
k) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl] ( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] butansulfonamid, (860 mg) fra mellomprodukt 74e (900 mg). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99: l-»EA/metanol/trietylamin (90:10:1). T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,41. 1) N- [ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl]( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] propansulfon-amid ,
(920 mg) fra mellomprodukt 74f (900 mg). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99: l-»EA/metanol/trietylamin (90:10:1). T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,41.
m) 1-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2-[[ 6-[[ 3-[ 4-( 1-piperidinyl) fenyl]- 2- propynyl] oksy] heksyl]( fenylmetyl) amino]-etanon,
fra mellomprodukt 86 (700 mg). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/metanol/trietylamin (90:10:1). Produktet (600 mg) ble gjenkromatografert på en lignende kolonne (toluen/etanol/trietylamin 95:5:1) for å gi tittelforbindelsen (270 mg). T.l.c.
(toluen/etanol/trietylamin 95:5:1) Rf 0,12.
n) 1-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2-[[ 6-[ 4-[ 4-( 4-morfolinyl) fenyl] butoksy] heksyl]( fenylmetyl) aminoletanon,
(830 mg) fra mellomprodukt 88 (866 mg). Rensing ved [FCS]
under eluering med toluen-etanol-trietylamin (95:5:1). T.l.c.
(toluen-etanol-trietylamin 95:5:1) Rf 0,24.
o) N-[ 4-[ 4-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- okso-etyl] ( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] butyl] fenyl] benzensulfonamid, (0,9 g) fra mellomprodukt 74 g (1,5 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-trietylamin (100:1). T.l.c. (EA-trietylamin 100:1) Rf 0,1.
Mellomprodukt 7 3
N-[ 4-[ 2-[[ 6-[ ( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyljmetan-sulfonamid,
(1,25 g) fra metansulfonyl-klorid (573 mg) og mellomprodukt 44
(21 g) på en lignende måte som mellomprodukt 74a. Rensing ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99:1. T.l.c. (EA/-trietylamin (99:1) Rf 0,12.
Mellomprodukt 7 4
a) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl]-benzamid
En løsning av mellomprodukt 44 (3,0 g) og pyridin (0,57 ml)
i diklormetan (30 ml) ble behandlet dråpevis ved 0° med benzoyl-klorid (0,998 g) i diklormetan (5 ml) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, fortynnet med ER (100 ml), vasket med vann (50 ml), saltløsning (50 ml), tørket og inndampet. Den resulterende olje i metano]
(40 ml) og kaliumkarbonat (1,96 g) ble omrørt i 16 timer, mere kaliumkarbo na.t (0/98 cj-) ble tilscifct ocf z"ea.ksjonsblsndingen bl^
omrørt i 72 timer. Vann (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (2 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (50 ml), saltløsning (50 ml), tørket (Na^SO^) og inndampet. Resten i kloroform ble renset ved [FCS] under eluering med EA-cykloheksan-trietylamin (33:66:1+50:50:1) for å gi tittelforbindelsen (2,42 g). T.l.c.
(EA-trietylamin, 99:1) Rf 0,15.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) 2- metyl- N-[ 4-[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl]-fenyl] propanamid, (2,23 g) fra mellomprodukt 44 (3,0 g) og isobutyryl-klorid (0,757 g). T.l.c. (EA-trietylamin 99:1) Rf 0,15. c) N-[[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] pentanamid, (2,38 g) fra mellomprodukt 44 (3,0 g), og valeryl-klorid (0,86 g) .
T.l.c. (EA-cykloheksan + noen få dråper trietylamin) Rf 0,25.
d) N, N- dimetyl- N'-[ 4-[ 4-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy]-butyl] fenyl] urea, (1,84 g) fra mellomprodukt 81 (3,0 g) og dimetylkarbamylklorid (0,716 g) . T.l.c. (EA-trietylamin 100:1) Rf 0,1. e) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] butansulfonamid, (2,2 g) fra mellomprodukt 44 (5,5 g) og butansulfonylklorid (2,5 g). T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,22. f) N- [ 4-[- 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl]-propansulfonamid, (2,0 g) fra mellomprodukt 44 (5,5 g) og propansulfonylklorid (2,2 g). T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,22. g) N-[ 4-[ 4-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] butyl] fenyl]-benzensulfonamid,
(3,15 g) fra mellomprodukt 81 (3,0 g) og benzensulfonyl-klorid (1,18 g). T.l.c. (EA-trietylamin 100:1) Rf 0,3.
Mellomprodukt 7 5
N-[ 6-[ 2-[ 4-[( aminokarbonyl) amino] fenyl] etoksy] heksyl]- 2, 2, 2-trifluor- N-( fenylmetyl) acetamid
En løsning av mellomprodukt 44 (2,6 g) i THF (10 ml) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av fosgen (IM i toluen, 25 ml)
i THF. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time,
nitrogen ble boblet gjennom i 30 minutter, fulgt av vannfri ammoniakk i 15 minutter. ER (50 ml) ble tilsatt til blandingen og faststoffet ble fjernet ved filtrering (urea). Filtratet ble konsentrert til en olje som ble renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan/EA 4:1) for å gi tittelforbindelsen (1,2 g). T.l.c. (EA/trietylamin 99:1) Rf 0,31.
Mellomprodukt 76
[ 4-[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] urea
Kaliumkarbonat (1,0 g) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt 75 (1,2 g) i metanol (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Mere kaliumkarbonat (1,0 g) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 24 timer,
da, etter tilsetning av vann (20 ml), ble blandingen ekstra-
hert med EA (3 x 25 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen (890 mg). T.l.c. (EA/metanol/- trietylamin 80:20:1) Rf 0,38.
Mellomprodukt 77
2, 2, 2- trifluor- N-[ 6-[ 2-( 2- nitrofenyl) etoksy] heksvl]- N-( fenylmetyl) - acetamid,
(16,1 g). T.l.c. (cykloheksan/Ea 4:1) Rf 0,3. Fremstilt på lignende måte som mellomprodukt 43 fra mellomprodukt 65d (15,0 g) og benzylamin (45 ml).
Mellomprodukt 78
N-[ 6-[ 2-( 2- aminofenyl) etoksy] heksyl]- 2, 2, 2- trifluor- N-( fenylmetyl)-acetamid,
(10,7 g) fra mellomprodukt 77 (12,0 g) på lignende måte som mellomprodukt 7. T.l.c. (cykloheksan/EA/trietylamin 80:20:1)
Rf 0,19.
Mellomprodukt 7 9
N-[ 2-[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid, (3,32 g) fra mellomprodukt 78 (4,32 g) og eddiksyreanhydrid
(1,04 g) på lignende måte som mellomprodukt 74a. Rensing ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99:l+EA/metanol/trietylamin (90:10:1). T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,24.
Mellomprodukt 80
2, 2, 2- trifluor- N-[ 6-[ 4-( 4- nitrofenyl) butoksy] heksyl]- N-( fenylmetyl) acetamid,
(19,9 g), T.l.c. (EA-cykloheksan 1:4 + noen får dråper trietylamin) Rf 0,35. Fremstilt på lignende måte som mellomprodukt 43 fra mellomprodukt 2d (19,1 g) og benzylamin (42 ml).
Mellomprodukt 81
N-[ 6-[ 4-( 4- aminofenyl) butoksy] heksyl]- 2, 2, 2- trifluor- N-( fenylmetyl) acetamid,
(15,8 g) fra mellomprodukt 80 (19,70 g) på lignende måte som mellomprodukt 7. Rensing ved [FCS] under eluering med EA-cykloheksantrietylamin (20:80:1). T.l.c. (EA-cykloheksan (1:2) + noen få dråper trietylamin). Rf 0,23.
Mellomprodukt 8 2
3- nitrobenzenetanol
Boran i THF (IM, 220 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til 3-nitrofenyletansyre (20,0 g) i tørt THF (100 ml) ved romtemperatur under nitrogen med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, metanol ble tilsatt dråpevis og blandingen ble inndampet for å gi en olje (26,8 g) . Oljen ble renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan-EA (2:1) for å gi tittelforbindelsen (18,3 g). T.l.c. (cykloheksan-EA, 2:1) Rf 0,17.
Mellomprodukt 83
2, 2, 2- trifluor- N-[ 6-[ 2-( 3- nitrofenyl) etoksy] heksyl]- N-( fenylmetyl ) acetamid,
(30 g). T.l.c. (EA-cykloheksan 1:2 + noen få dråper trietylamin). Rf 0,46. Fremstilt på samme måte som mellomprodukt 43 fra mellomprodukt 65e (25,7 g) og benzylamin (61 ml).
Mellomprodukt 84
N-[ 6-[ 2-( 3- nitrofenyl) etoksy] heksyl] benzenmetanamin,
(3,75 g) fra mellomprodukt 83 (5,0 g) på samme måte som mellomprodukt 76. T.l.c. (EA/cykloheksan/trietylamin 33:66:1)
Rf 0,3.
Mellomprodukt 85
N, N- dimetyl- N'-[ 4-[ 4-[[ 6-[( fenylmetyl) amino) heksyljoksy] butyl]-fenyl] sulfamid
En løsning av mellomprodukt 81 (3,0 g) og pyridin (0,54 ml)
i diklormetan (30 ml) ble isavkjølt og behandlet dråpevis med N,N-dimetyl-sulfonyl-klorid (0,956 g) i diklormetan (5 ml) i løpet av 5 minutter under nitrogen med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og under tilbakeløp i 50 timer, idet ytterligere N,N-dimetylsulfonyl-klorid (0,956 g) og pyridin (0,50 ml) ble tilsatt etter 3
timer og etter 27 timer (1,91 g) og (1,08 ml). Løsningsmidlet ble fordampet og EA (100 ml) ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med 2N vandig saltsyre (50 ml), 8 %ig vandig natriumkarbonat (50 ml) og saltløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje som ble renset ved [FCS] under eluering med EA-cykloheksantrietylamin (10/90/1+20/80/1) for å gi en olje. Oljen (3,01 g) i metanol (100 ml) med kaliumkarbonat (13,0 g) ble omrørt i 60 timer, helt i vann (50 ml) og ekstrahert med EA (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (50 ml) og saltløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet for å gi tittelforbindelsen (2,27 g) . T.l.c. (EA + noen dråper trietylamin) Rf 0,33.
Mellomprodukt 86
N- [ 6-[[ 3-[ 4-( 1- piperidinyl) fenyl]- 2- propynyl] oksy] heksyl] benzenmetanamin,
(0,75 g). Fremstilt på samme måte som mellomprodukt 11 fra mellomprodukt 57 (0,98 g) og 1-(4-jodfenyl)piperidin (1,15 g) . Rensing ved [FCS] under eluering med ER. T.l.c. (ER) Rf 0,33.
Mellomprodukt 87
2, 2, 2- trifluor- N-[ 6-[ 4-[ 4-( 4- morfolinyl) fenyl] butoksy] heksyl]- N-( fenylmetyl) acetamid
En blanding av mellomprodukt 81 (5,0 g), 2-kloretyl-eter (1,57 g), N,N-diisopropyletylamin (2,85 g) og natriumjodid (3,30 g) i DMF (250 ml), ble oppvarmet til 100° under nitrogen i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og vann (100 ml) tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 100 ml) og de kombinerte, tørkede (Na2S04) ekstrakter ble inndampet til en olje {6,75 g) som ble renset ved [FCS] under eluering med ER-cykloheksan (1:2) for å gi tittelforbindelsen (2,47 g) . T.l.c. (ER-cykloheksan 1:1) Rf 0,34.
Mellomprodukt 8 8
N-[ 6-[ 4-[ 4-( 4- morfo] inyl) fenyl] butoksy] heksyl] benzenmetanamin
Mellomprodukt 87 (2,43 g) i metanol (30 ml) ble omrørt
under nitrogen i 3 dager med kaliumkarbonat (9,0 g). Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (50 ml), saltløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet for å gi tittelforbindelsen (1,67 g) . T.l.c. (EA + noen dråper trietylamin) Rf 0,25.
Mellomprodukt 8 9
3- [ ( 8- bromoktyl) oksy]- 1- propyn,
(7,6 g) fra 1,8-dibromoktan (54,4 g) og propargyl-alkohol (2,8 g) på samme måte som mellomprodukt 6 5a. Rensing ved [FCS] under eluering med cykloheksan-*cykloheksan/EA (9:1). T.l.c. (ER-heksan 1:4) Rf 0,7.
Mellomprodukt 9 0
N- [ 8- [ ( 2- propynyl) oksy] oktyl] benzenmetanamind,
(4,75 g) fra mellomprodukt 89 (7,0 g) og benzylamin (30 ml)
på samme måte som mellomprodukt 34. Rensing ved [FCS] under eluering med ER. T.l.c. (ER) Rf 0,4.
Mellomprodukt 91
N-( 4- jodfenyl) metansulfonamid,
fra 4-jodanilin (21,9 g) og metansulfonylklorid (11,43 g) på samme måte som mellomprodukt 7 4a. Rensing ved omkrystallisasjon fra EA/heksan ga tittelforbindelsen som et høykrystallinsk kremfarvet faststoff (25,0 g), smp. 135-136,5°.
Mellomprodukt 9 2
a) N- [ 4-[ 3-[[ 8-[( fenylmetyl) amino] oktyl] oksy]- 1- propynyl] fenyl]-metansulfonamid
En blanding av mellomprodukt 91 (2,97 g), mellomprodukt 90 (2,73 g), bis(trifenylfosfin)palladium-(II)-diklorid (70,1 mg) og kobber-(I)-jodid (9,5 mg) i dietylamin (60 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum ved 35°. En løsning av resten i EA (100 ml) ble vasket med vann (2 x 75 ml), tørket (Na2S04), konsentrert og renset ved [FCS] (trietylamin innaktivert) under eluering med EA for å gi tittelforbindelsen (3,0 g). T.l.c. (toluen: etanol:0,88NH4OH, 39:10:1), Rf 0,55.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
b) 2-[ 4-[ 3-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy]- 1- propynyl]-fenoksy] etanol,
(1,87 g) fra mellomprodukt 57 (1,23 g) og mellomprodukt 98
(1,32 g). [FCS] eluering med EA-metanol (9:1). T.l.c. (toluen-etanol-0,88 ammoniakkløsning 39:10:1) Rf 0,6. c) N-[ 4-[ 3-[( 6- hydroksyheksyl) oksy]- 1- propynyl] fenyl] metansulfonamid,
fra mellomprodukt 10 (7,02 g) og mellomprodukt 91 (13,37 g) .
[FCS] under eluering med EA/heksan (4:1), så omkrystallisasjon fra EA/heksan ga tittelforbindelsen (11,2 g) , smp. 83-84 , 5°.
d) 6-[[ 3-[ 4-( 1- pyrrolidinyl) fenyl]- 2- propynyl] oksy] heksanol, fra mellomprodukt 10 (690 mg) og 1-(4-jodfenyl)pyrrolidin
(1,2 g). [FCS] under eluering med ER ga tittelforbindelsen (850 mg). T.l.c. (ER) Rf 0,7.
Mellomprodukt 93
N- [ 4-[ 3-[[ 8-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- oksoetyl]-( fenylmetyl) amino] oktyl] oksy]- 1- propynyl] fenyl] metansulfonamid, fra mellomprodukt 92a (885 mg) på samme måte som mellomprodukt 72a. Rensing ved [FCS] (trietylamin-innaktivert), under eluering med 15 % etanol/toluen ga tittelforbindelsen (875 mg). T.l.c. (toluen:etanol:0,88NH4OH-39:10:l) Rf 0,26.
Mellomprodukt 94
2, 2, 2- trifluor- N-( fenylmetyl)- N-[ 6-[ 2-[ 4-( 1- pyrrolidinyl) fenyl]-etoksy] heksyl] acetamid
En løsning av mellomprodukt 44 (5,0 g), 1,4-dibrombutan (2,55 g) og N,N-diisopropyletylamin (3,05 g) i DMF (250 ml) ble omrørt ved 90-100° under nitrogen i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble behandlet med vann (100 ml), ekstrahert med EA (3 x 100 ml) og de tørkede (Na2S04)-ekstraktene
ble inndampet. Den resulterende sorte viskøse olje (5,19 g)
ble renset ved [FCS] under eluering med ER-cykloheksan (1:6)
for å gi tittelforbindelsen (1,72 g) . T.l.c. (ER-cykloheksan 1:4) Rf 0,3.
Mellomprodukt 95
N-[ 6-[ 2-[ 4-( 1- pyrrolidinyl) fenyl] etoksy] heksyl] benzenmetanamin, (1,25 g) fra mellomprodukt 94 (1,61 g) under nitrogen, på samme måte som mellomprodukt 76. T.l.c. (ER-cykloheksan 1:1 + noen få dråper trietylamin, Rf 0,11.
Mellomprodukt 96
Metyl- 5-[ l- okso- 2-[( fenylmetyl)[ 6-[ 2-[ 4-( 1- pyrrolidinyl) fenyl]-etoksy] heksyl] amino] etyl]- 2-( fenylmetyloksy) benzoat,
(0,82 g), fra mellomprodukt 95 (0,95 g) og metyl-5-(2-brom-acetyl)-2-(fenylmetoksy)benzoat (0,95 g) på samme måte som mellomprodukt 72a. Rensing ved [FCS] under eluering med ER-cykloheksan (1:2). T.l.c. (ER-cykloheksan 1:2) Rf 0,18.
Mellomprodukt 97
4-( fenylmetoksy)- a1 -[[[ 6-[ 2-[ 4-( 1- pyrrolidinyl) etoksy] heksyl]-( fenylmetyl) amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 96 (0,879 g) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis til LiAlH4 (0,100 g) i THF (10 ml). Etter 4 timer ved romtemperatur under nitrogen ved omrøring ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (0,1 ml), 2N vandig natriumhydroksyd (0,2 ml), vann (0,2 ml), filtrert (hyflo) og filtratet inndampet og renset ved [FCS] under eluering med ER-cykloheksan (1:1) for å gi tittelforbindelsen (0,37 g). T.l.c. (ER-cykloheksan 1:1) Rf 0,11.
Mellomprodukt 98
2- ( 4- jodfenoksy) etanol
Natrium (0,53 g) ble oppløst i etanol (50 ml) under nitrogen og 4-jodfenol (5,0 g), og 2-kloretanol (3,93 g) ble tilsatt etter hverandre. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18
timer, behandlet med mettet vandig ammoniumklorid (50 ml) og inndampet. Den vandige resten ble ekstrahert med ER (3 x 100 ml) og den tørkede ekstrakten ble inndampet på silika (Merck 9385, 50 ml) og renset ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (7:3) fulgt av cykloheksan-ER (1:1) for å gi tittelforbindelsen (3,0 g), smp. 76-77°.
Mellomprodukt 99
1-[ 4- hydroksy— 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- [[ 6-[[ 3-[ 4-( 2- hydroksyetoksy) fenyl]- 2- propynyl] oksy] heksyl]( fenylmetyl) amino] etanon, fra mellomprodukt 92b (1,6 g) på samme måte som mellomprodukt 7 2a. Rensing ved [FCS] (trietylamin-innaktivert) under eluering med toluen-etanol (10:1) ga tittelforbindelsen (1,8 g).
T.l.c. trietylamin-innaktivert silisiumoksyd (toluen-etanol 5:1) Rf 0,16.
Mellomprodukt 100
N-[ 6-[ 2-( 3- aminofenyl) etoksy] heksyl]- 2, 2, 2- trifluor- N-( fenylmetyl) acetamid,
(18,76 g) fra mellomprodukt 83 (20,0 g) på samme måte som mellomprodukt 7. Rensing ved [FCS] under eluering med EA-cykloheksan- trietylamin (33:66:1). T.l.c. (EA-cykloheksan-trietylamin (33:66:1) Rf 0,33.
Mellomprodukt 101
N-[ 3-[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid, fra mellomprodukt 100 (3,0 g) og eddiksyreanhydrid (0,725 g)
på samme måte som mellomprodukt 74a. Rensing ved [FCS] under eluering med EA-trietylamin (100:1) ga tittelforbindelsen (2,43 g). T.l.c. (EA-trietylamin (100:1)) Rf 0,21.
Mellomprodukt 102
N-[ 3-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- oksoetyl]-( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid,
fra mellomprodukt 101 (0,66 g) på samme måte som mellomprodukt 72a. Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (95 : 5 :1+90 :10 :1) ga tittelforbindelsen (1,09 g) . T.l.c.
(EA-metanol-trietylamin (90:10:1)) Rf 0,58.
Mellomprodukt 103
( Z)- N-[ 4-[ 3-[( 6- hydroksyheksyl) oksy]- 1- propenyl] fenyl] metansulfonamid
En løsning av mellomprodukt 92c (11,0 g) i pyridin (250 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og romtemperatur over en forhåndsredusert Lindlar-katalysator (3,5 g) i pyridin (50 ml) inntil opptaket av hydrogen stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom 'hyflo', filtret ble vasket med etanol (50 ml) og løsningsmidlene inndampet i vakuum ved 50°. En løs-ning av den gjenværende brune oljen i EA (300 ml) ble vasket med 2N saltsyre (2 x 50 ml), tørket og behandlet med aktivert kull. Konsentrering ga tittelforbindelsen (10,7 g) , smp. 65-67°.
Mellomprodukt 104
( Z)- N-[ 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy]- 1- propenyl] fenyl] metansulfonamid, (9,1 g) fra mellomprodukt 103 (10,0 g) på samme måte som mellomprodukt 14. Rensing ved [FCS] under eluering med EA/heksan (1:3), smp. 7 8-81°.
Mellomprodukt 10 5
1-[[ 4-[ 3-[( 6- bromheksyl] oksy] propyl] fenyl] metyl] piperidin
Mellomprodukt 20 (3,0 g) ble tilsatt dråpevis til en løs-ning av piperidin (0,68 g) og trietylamin (2,5 g) i THF (30 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, fortynnet med ER (50 ml), filtrert og inndampet.
Resten ble renset ved [C] under eluering med cykloheksan-ER
(3:2) for å gi tittelforbindelsen (2,4 g). T.l.c. (cykloheksan-ER 1:1) Rf 0,3.
Mellomprodukt 106
Etyl- 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzoat
En blanding av mellomprodukt 22 (3,0 g), svovelsyre (18M,
1 dråpe) og etanol (15 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 timer og inndampet. Resten ble renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan-ER (9:1) for å gi tittelforbindelsen (2,1 g). T.l.c.
(cykloheksan-ER 9:1) Rf 0,3.
Mellomprodukt 107
E- metyl- 3-[ 4-( dietylamino) fenyl]- 2- propenoat
En løsning av 4-(dietylamino)-benzaldehyd (10 g) og karbo-metoksymetylentrifenylfosforan (20 g) i tørr acetonitril
(100 ml) ble omrørt under tilbakeløp og under nitrogen i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og restoljen ble behandlet med ER (100 ml). Bunnfallet ble frafiltrert, filtratet ble konsentrert til en olje og ER-behandlingen ble gjentatt. Etter filtrering og inndampning ble den resulterende orange oljen renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan/EA/trietylamin
(80:20:1) for å gi tittelforbindelsen (10,0 g). T.l.c. (cykloheksan/EA/trietylamin 80:20:1) Rf 0,33.
Mellomprodukt 108
4-( dietylamino) benzenpropanol
En løsning av mellomprodukt 107 (9,8 g) i tørr ER (50 ml) ble tilsatt i løpet av 0,5 time til en omrørt suspensjon av LiAlH4 (4 g) i tørr ER (100 ml) under nitrogen. Blandingen
ble omrørt ved romtemperatur over natten, behandlet i rekke-følge med vann (4 ml), 2M vandig natriumhydroksyd (8 ml) og vann (8 ml), filtrert gjennom "hyflo" og konsentrert til en blekgul olje som ble hydrogenert i etanol (200 1) over 5 % platina-på-karbon (lg) i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "hyflo" og etanolen ble fordampet for å gi en olje som ble renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan/EA 4:1 for å gi tittelforbindelsen (7,0 g). T.l.c. (EA/- trietylamin 99:1) Rf 0,45.
Mellomprodukt 109
4- [ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl]- N, N- dietylbenzenamin,
(3,2 g) fra mellomprodukt 108 (2,5 g) og 1,6-dibromheksan (7,5 g) på samme måte som mellomprodukt 2a. Rensing ved [FCS] under eluering med cykloheksan ■* cykloheksan/ER 9:1 for å gi tittelforbindelsen (3,2 g). T.l.c. (cykloheksan/EA/trietylamin 80:20:1) Rf 0,50.
Mellomprodukt 110
( E)- 4-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- 3- buten- l- ol,
(8,51 g) ved anvendelse av n-butyllitium (1,6M i heksan, 100 ml), (3-hydroksypropyl)trifenylfosfonium-bromid (32,1 g) og 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (15,7 g) på samme måte som mellomprodukt 6. Rensing ved [FCS] under eluering med EA-cykloheksan (1:1). T.l.c. (EA-cykloheksan .1:1) Rf 0,19.
Mellomprodukt 111
( E)- 1-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy]- 1- butenyl]- 3, 4, 5- trimetoksybenzen, (3,59 g) fra mellomprodukt 110 (4 g) og 1,6-dibromheksan (12,28 g) på samme måte som mellomprodukt 2a. T.l.c. (EA-cykloheksan 1:1) Rf 0,39.
Mellomprodukt 112
1-[[ 4-( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- 3, 4, 5- trimetoksybenzen,
(1,41 g) fra mellomprodukt 111 (1,5 g) på samme måte som mellomprodukt 7. T.l.c. (EA-cykloheksan 1:1) Rf 0,39.
Mellomprodukt 113
Propyl- 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] benzoat
En blanding av mellomprodukt 22 (3,0 g) svovelsyre (18M,
1 dråpe) og n-propanol (15 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 timer og inndampet. Resten ble renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan-EP (9:1) for å gi tittelforbindelsen (1,9 g). T.l.c. (cykloheksan-ER 9:1) Rf 0,3.
Mellomprodukt 114
6-[ 3-[ 4-( 1- pyrrolidinyl) fenyl] propoksy] heksanol
Mellomprodukt 92d (850 mg) ble hydrogenert i etanol (15 ml) over forhåndsredusert 10 % palladiumoksyd-på-karbon (200 mg)
i 4 dager. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering (hyflo) og etanolen ble fordampet for å gi tittelforbindelsen (820 mg). T.l.c. (ER) Rf 0,71.
Mellomprodukt 115
1-[ 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] fenyl] pyrrolidin,
(480 mg) fra mellomprodukt 114 (800 mg) på samme måte som mellomprodukt 14. Rensing ved [FCS] under eluering med heksan/ER 9:1. T.l.c. (heksan/ER 9:1) Rf 0,33.
Mellomprodukt 116
1-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl- 4-( metansulfinyl) benzen
En løsning av mellomprodukt 2 g (3,8 g) og natriumperborat (1,7 g) i iseddik (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med EA
(2 x 150 ml). Ekstrakten ble vasket med vann (200 ml), vandig natriumbikarbonat (IM, 2 x 100 ml), vandig natriumbisulfat (10 %, 100 ml), saltløsning (100 ml), tørket og inndampet. Resten ble renset ved [C] under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen (3,1 g). T.l.c. (ER) Rf 0,15.
Mellomprodukt 117
l- brom- 4-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl] benzen,
(22,5 g) fra 4-bromfenetyl-alkohol (15,1 g), 1,6-dibromheksan (73,2 g) på samme måte som mellomprodukt 2a. Rensing ved [FCS] under eluering med cykloheksan og 5 % EA/cykloheksanon. T.l.c.
(cykloheksan-ER-9:l) Rf 0,4.
Mellomprodukt 118
4-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl] benzosyre
n-butyllitium (1,6M i heksan, 31,3 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av mellomprodukt 117 i tørt THF (50 ml) ved -78° under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved -78° i 0,5 time og så overført i løpet av 15 minutter til en omrørt oppslemming av pulverisert tørris
(-50 g) i tørt THF (50 ml) ved -78° under nitrogen. Den reul-terende, halvfaste massen fikk så varme seg opp til romtemperatur i løpet av 2 timer, 2M saltsyre (100 ml) ble langsom tilsatt under omrøring og THF fjernet i vakuum ved 40°. Den gjenværende vandige fasen ble ekstrahert med EA (2 x 150 ml), det organiske sjiktet tørket og konsentrert og så omkrystalli-sert fra ER ved -78° for å gi tittelforbindelsen (10,7 g), smp. 85-87,5°.
Mellomprodukt 119
Propyl- 4-[ 2-[( 6- bromheksyl) oksy] etyl] benzoat
1,3-dicykloheksylkarbodiimid (5,58 g) ble tilsatt i en porsjon til en omrørt løsning av mellomprodukt 118 (8,5 g), 4-dimetylaminopyridin (0,41 g) og 1-propanol (3,25 g) i tørt diklormetan (25 ml) avkjølt til 0° under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 0° i 5 minutter og så ved romtemperatur i 3 timer. ER (25 ml) ble tilsatt, bunnfallet ble frafiltrert og løsningsmidlet fordampet for å gi råproduktet som ble renset ved [FCS] under eluering med ER/cykloheksan (1:6) for å gi tittelforbindelsen (6,87 g). T.l.c. (ER/heksan - 1:4)
Rf 0,46.
Mellomprodukt 120
Propyl- 4-[ 2-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy] etyl] benzoat, (3,2 g) fra mellomprodukt 119 (3,71 g] under nitrogen på samme måte som mellomprodukt 34. T.l.c. (toluen:etanol:0,88 NH^OH-39:10:1) Rf 0,45.
Mellomprodukt 121
a) N, N- dietyl- 4- jodbenzamid
4-jodbenzoyl-klorid (10,0 g) ble tilsatt porsjonsvis til
dietylamin (2,92 g) i trietylamin (40 ml) mens temperaturen ble holdt ved ca. 20°. Den resulterende oppslemming ble om-rørt ved romtemperatur i 1 time, fortynnet med ER (150 ml), filtrert og inndampet fo å gi tittelforbindelsen (10,2 g), smp. 68-70°.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) 1-( 4- jodbenzoyl)- 4- metylpiperazin
(4,7 g) fra 4-jodbenzoyl-klorid (10,0 g) og N-metylpiperazin ■
(3,8 g).
Mellomprodukt 122
a) 4-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy]- 1- butynyl]- N, N- dietylbenzamid
En blanding av mellomprodukt 121a (10,0 g) , mellomprodukt
125 (8,0 g), bis(trifenylfosfino)palladium-(II)-klorid (0,5 g), kupro-jodid (0,05 g), N,N-diisopropyletylamin (50 ml) og THF (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, fortynnet med ER (100 ml), filtrert, fordampet og renset ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (1:1) for å gi tittelforbindelsen (12,5 g). T.l.c. (cykloheksan-ER 1:1) Rf 0,3.
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte:
b) 4-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy]- 1- butynyl]- N, N- dimetylbenzamid, (10,3 g) fra mellomprodukt 126 (9,0 g) og mellomprodukt 125
(8,0 g). Rensing ved [C] under eluering med ER. T.l.c. (ER) Rf 0,4.
Mellomprodukt 123
a) 4-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- N, N- dietylbenzamid
En løsning av mellomprodukt 122a (12,0 g) i etanol (300 ml)
ble hydrogenert over 10 % palladium-på-kull (2 g) og 5 % platina-på-kull (2 g) i 3 dager, filtrert, fordampet og renset ved [C] under eluering med ER-cykloheksan (1:1) for å gi tittelforbindelsen (7,5 g). T.l.c. (ER-cykloheksan 1:1).
Rf 0,3.
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte:
b) 4-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- N, N- dimetylbenzamid,
(5,0 g) fra mellomprodukt 122b (10,0 g) . Rensing ved [C] under
eluering med ER. T.l.c. (ER) Rf 0,4.
Mellomprodukt 124
a) 4-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- N, N- dietylbenzenmetanamin
Mellomprodukt 123a (3,0 g) i THF (15 ml) ble tilsatt dråpevis til diboran i THF (IM, 12 ml) ved 0° under nitrogen. Løs-ningen ble tilbakeløpsbehandlet i 90 minutter, behandlet med saltsyre (6M, 10 ml), tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, inndampet og renset ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (7:3) for å gi tittelforbindelsen (1,5 g). T.l.c. (cykloheksan-ER 1:1) Rf 0,3.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
b) 4-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy] butyl]- N, N- dimetylbenzenmetanamin fra mellomprodukt 123b (3,0 g). Rensing ved [C] under eluering
med ER ga tittelforbindelsen (0,8 g). T.l.c. (ER) Rf 0,1.
c) 1- [ ( 4- jodfenyl) metyl]- 4- metylpiperazin
fra mellomprodukt 121b (5,0 g). Rensing ved [C] under eluering
med ER og så EA ga tittelforbindelsen (2,8 g).
Mellomprodukt 12 5
l- brom- 6-[( 3- butynyl) oksy] heksan,
(27,0 g) fra 3-butyn-l-ol (20,0 g) og 1,6-dibromheksan 20,9 g) på samme måte som mellomprodukt 2a. Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan og så cykloheksan-ER (24:1). T.l.c.
(cykloheksan-ER 19:1) Rf 0,3.
Mellomprodukt 126
4- jod- N, N- dimetylbenzamid
4-jodbenzoyl-klorid (10,0 g) ble tilsatt porsjonsvis til dimetylamin (1,8 g) i trietylamin (40 ml) ved 0°. Suspensjonen ble omrørt ved 0° i 1 time, behandlet med kloroform (200 ml), vasket med vandig natriumbikarbonat (IM, 100 ml), tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen (9,7 g), smp. 103-106°.
Mellomprodukt 127 l- jod- 4-[ 3-[( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]- 1- propynyl] benzen fra 1,4-dijodbenzen (24,7 g) og 3-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)-oksy]-1-propyn på samme måte som mellomprodukt 11. Rensing ved [FCS] under eluering med ER-cykloheksan (1:7) ga tittelforbindelsen (6,6 g). T.l.c. (ER-heksan 1:4) Rf 0,53.
Mellomprodukt 128
1-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy]- 1- propynyl]- 4-[ 3-[( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl) oksy]- 1- propynyl] benzen
Kobber-(I)-jodid (23 mg) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av mellomprodukt 127 (4,12 g), mellomprodukt 56 (2,64 g) og bis(trifenylfosfin)palladium-(II)-klorid (168 mg) i dicyklo-heksylamin (40 ml) og omrøring under nitrogen fortsatt i ytterligere 18 timer. Blandingen ble fortynnet med EA (400 ml), helt i omrørt 2N saltsyre, filtrert, vasket med EA (2 x 75 ml), tofase-filtratet separert og det organiske sjiktet vasket med 8 % natriumbikarbonat-løsning (250 ml) og så tørket. Konsentrering og så [FCS] under eluering med ER-cykloheksan (1:6)
ga tittelforbindelsen (5,1 g). T.l.c. (ER-heksan 1:4) Rf 0,34.
Mellomprodukt 129
3- [ 4-[ 3-[( 6- bromheksyl) oksy] propyl] fenyl]- 1- propanol
En løsning av mellomprodukt 128 (4,75 g) i absolutt etanol (100 ml) ble hydrogenert over en forhåndsredusert 10 % Pd0-på-karbon (1 g) og 5 % Pt0.,-på-karbon (1 g) katalysatorblanding inntil opptak av hydrogen stanset. Katalysatorene ble fjernet ved filtrering (hyflo) og løsningen ble fordampet i vakuum ved 40°. Rest-oljen ble oppløst i metanol (60 ml), 2N saltsyre (10 ml) tilsatt og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 2 timer. Metanolen ble fordampet i vakuum ved 40°, resten ekstrahert med ER (50 ml) og den organiske fase vasket med 8 %ig natriumbikarbonat-løsning (25 ml), tørket, konsentrert og renset ved [FCS] under eluering med ER for å gi tittelforbindelsen (1,9 g). T.l.c. (ER-heksan 2:3) Rf 0,18.
Mellomprodukt 130
4- hydroksy- a1- [ [ [ 6 - [ ( 2- propynyl) oksy] heksyl] amino] metyl] -1,3-benzen- dimetanol
fra mellomprodukt 56 (6,0 g) og mellomprodukt 1 (5,0 g) pa samme måte som mellomprodukt 42. Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) og så utgnidning med ER (2 x 25 ml) ga tittelforbindelsen (1,15 g), smp. 66-68°.
Mellomprodukt 131
N-( 4- jodfenyl) butansulfonamid
Butansulfonylklorid (7,8 g) ble tilsatt dråpevis til en om-rørt oppløsning av 4-jodbenzenamin (10 g) i pyridin (50 ml)
ved 0°, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, konsentrert og fordelt mellom 2N saltsyre (100 ml) og EA (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med 2N saltsyre, vann og salt-løsning, tørket og konsentrert til et fast stoff som ble om-krystallisert fra cykloheksan for å gi tittelforbindelsen (10,5 g), smp. 80-81°.
Mellomprodukt 13 2
N-[ 6-[( 3- butynyl) oksy] heksyl] benzenmetanamin
Mellomprodukt 125 (43,3 g) ble tilsatt i løpet av 20 minutter til benzylamin (147 ml) ved 120° under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120° i 2 timer, destillert (70°~ 0,1 torr) og ER (1 l) ble tilsatt. Det resulterende bunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til en olje som ble renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan-ER 2:1 + ER for å gi tittelforbindelsen (25,5 g). T.l.c. (EA-trietylamin 99:1) Rf 0,38.
Mellomprodukt 13 3
N-[ 4-[ 4-[[ 6-[( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy]- 1- butynyl] fenyl]-butan- sulfonamid
En blanding av mellomprodukt 131 (5,0 g), mellomprodukt 132 (3,81 g) bis(trifenylfosfin)palladium-(II)-klorid (100 mg) og kobber-(I)-jodid (60 mg) i dietylamin (80 ml) ble omrørt under nitrogen i 16 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble fordelt mellom EA (150 ml) og 8 %ig vandig natriumbikarbonat (150 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (50 ml)
og saltløsning (50 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert og så renset ved [FCS] under eluering med cykloheksan-EA-trietylamin (50:50:1) for å gi tittelforbindelsen (6,1 g). T.l.c. (cyklo-
heksan-EA-trietylamin 50:50:1) Rf 0,14.
Mellomprodukt 13 4
N- [ 4-[ 4-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2- oksoetylj-( fenylmetyl) amino] heksyl] oksy]- 1- butynyl] fenyl] butansulfonamid
En løsning av 2-brom-l-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]-etanon (1,04 g), mellomprodukt 133 (2,0 g) og N,N-diisopropyletylamin (1,10 g) i THF (25 ml) fikk stå ved romtemperatur over natten. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering, løsnings-midlet ble fordampet og resten ble renset ved [FCS] under eluering med EA-trietylamin (100:1) for å gi tittelforbindelsen (0,38 g). T.l.c. silisiumoksyd (EA-trietylamin 100:1) Rf 0,16.
Mellomprodukt 13 5
( E)- 4-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy]- 1- butenyl]- 2- metoksyfenol
En løsning av mellomprodukt 2j (4,50 g) og 4-toluensulfonsyre (2,34 g) i en blanding av THF (80 ml) og vann (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer og så ble løsningsmidlet fordampet i vakuum ved 40° for å gi en viskøs olje. Denne ble opptatt i EA (100 ml) og løsningen vasket med 8 %ig natriumbikarbonat-løsning (2 x 7 5 ml), tørket, konsentrert og renset ved [FCS] under eluering med 25 % EA-heksan for å gi tittelforbindelsen (3,60 g). T.l.c. (EA-cykloheksan 1:3) Rf 0,44.
Mellomproduktene 136-139 ble fremstilt på samme måte som mellomprodukt 2a: Mellomprodukt 136
( E/ 2)- 5-[ 4-[( 6- bromheksyl) oksy]- 3- butenyl]- 1, 3- benzodioksolan
( E:Z = 3:2)
(0,92 g) fra 1,6-dibromheksan (2,7 g) og (E/Z)-4-[1,3-benzodioksol-5-yl]-3-butenol, (E:Z = 3:2) (0,2 g), se GB-patent nr. 2 140 800A). Rensing ved [FCS] under eluering med cykloheksan og så cykloheksan-ER (9:1). T.l.c. (cykloheksan-EA 4:1) Rf 0,5.
Mellomprodukt 137
[ 4-( 2- propynyloksy) butyl] benzen,
(18,3 g) fra propargyl-alkohol (10 g) og (4-brombutyl)benzen (38 g). Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (19:1). T.l.c. (cykloheksan-ER 19:1) Rf 0,2.
Mellomprodukt 138
[ 4-( 3- butynyloksy) butyl] benzen,
(9,5 g) fra (4-brombutyl)benzen (15 g) og 3-butyn-l-ol (5 g) . T.l.c. (cykloheksan-ER 9:1) Rf 0,45.
Mellomprodukt 139
[ 4-[( 2- propynyl) oksy]- 1, Z- butenyl] benzen,
(4,8 g) fra 4-fenyl-3,Z-buten-l-ol (5 g) og propargyl-bromid (4,05 g). Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (9:1). T.l.c. (cykloheksan-ER 9:1) Rf 0,45.
Mellomprodukt 14 0
a) 5-( 4- fenylbutoksy)- 3- pentyl- l- ol
Mellomprodukt 137 (6,0 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av litamid [fra litium (0,225 g)] i flytende ammoniakk (30 ml) ved -78°. Dimetylsulfoksyd (20 ml) ble tilsatt og ammoniakk ble fordampet på et vannbad ved 50°. Den resulterende løsning ved 15° ble behandlet med etylenoksyd (1,55 g) ved -60° og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt og emulsjonen ble ekstrahert med ER
(5 x 80 ml), tørket, fordampet og renset ved [C] under eluering med cykloheksan-ER 7:3 for å gi tittelforbindelsen (4,2 g) . T.l.c. (cykloheksan-ER 3:1) Rf 0,15.
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte:
b) [ 4-[( 6- klor- 2- heksynyl) oksy]- 1, Z- butenyl] benzen,
(3,5 g) fra mellomprodukt 139 (4,8 g). Destillasjon istedenfor
[C] ga tittelforbindelsen. T.l.c. (cykloheksan-ER 9:1) Rf 0,4.
Mellomproduktene 141-143 ble fremstilt på samme måte som mellomprodukt 14:
Mellomprodukt 141
[ 4-[( 5- brom- 2- pentynyl) oksy] butyl] benzen,
(4,05 g) fra mellomprodukt 140a (4 g). Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan-ER 19:1. T.l.c. (cykloheksan-ER 9:1) Rf 0,4.
Mellomprodukt 142
[ 4-[( 6- brom- 3- heksynyl) oksy] butyl] benzen,
(4,2 g) fra mellomprodukt 144 (3,8 g]. Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (4:1). T.l.c. (cykloheksan-ER 9:1) Rf 0,4.
Mellomprodukt 143
[ 4-[[( 4- brom- 2- butynyl) oksy] butyl] benzen,
(8,2 g) fra mellomprodukt 145 (8 g). Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (9:1). T.l.c. (cykloheksan-ER 9:1) Rf 0,4.
Mellomprodukt 14 4
6- ( 4- fenylbutoksy)- 3- heksyn- l- ol,
(4,8 g) fremstilt på samme måte som mellomprodukt 4 fra mellomprodukt 138 (7 g) tilsatt til brometan (3,82 g) og magnesium (0,85 g) i THF. Etylenoksyd (3,52 g) ble så tilsatt. Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (20:7) og så destillasjon. T.l.c. (cykloheksan-ER 1:1) Rf 0,35.
Mellomprodukt 145
4-( 4- fenylbutoksy)- 2- butyn- l- ol,
(8,4 g) fra mellomprodukt 137 (9 g) og paraformaldehyd (1,5 g)
på samme måte som mellomprodukt 17. Rensing ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (3:1). T.l.c. (cykloheksan-ER 3:1) Rf 0,15.
Mellomprodukt 14 6
[ 4-[( 6- jod- 2- heksynyl) oksy]- 1, Z- butenyl] benzen
En blanding av mellomprodukt 140b (3,0 g), natriumjodid
(5,25 g) og butanon (15 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. ER (150 ml) ble tilsatt og suspensjonen ble filtrert og inndampet for å gi tittelforbindelsen (3,9 g). T.l.c. (cykloheksan-ER 9:1) Rf 0,4.
Mellomprodukt 147
7- ( 4- fenylbutoksy)- 5- heptyn- 2- on
En blanding av mellomprodukt 143 (4,0 g), acetylaceton
(1,54 g), kaliumkarbonat (1,93 g) og etanol (25 ml) ble tilbake-løpsbehandlet i 16 timer, filtrert og inndampet. Resten ble behandlet med ER (50 ml), filtrert, fordampet og renset ved [C] under eluering med cykloheksan-ER (17:3) og så destillasjon for å gi tittelforbindelsen (1,5 g]. T.l.c. (cykloheksan-ER
3:1) Rf 0,35.
Mellomprodukt 148
[ 7-[ 4- fenyl- 3- butynyl) oksy]- 2- heptanon,
(3,28 g) fra mellomprodukt 145 (20,6 g) og eddiksyreanhydrid (14 ml) på samme måte som mellomprodukt 33. Rensing ved [FC]
under eluering med ER-cykloheksan (1:3).
Eksempel 1
a) 4- hydroksy- g1-[[[ 6-[ 2-[ 2-( metyltio) fenyl] etoksy] heksyl] amino] - metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En blanding av mellomprodukt 1 (1,22 g), mellomprodukt 2a
(2,00 g) og N,N-diisopropyletylamin (1,7 ml) i DMF (13,5 ml)
ble oppvarmet ved 80° i 2 timer under nitrogen. Den klare brune løsningen ble gjort basisk med 8 %ig natriumbikarbonat (45 ml)
og den vandige fasen ble ekstrahert med EA (3 x 14 0 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket i rekkefølge med vann (140 ml) og saltløsning (70 ml), tørket (NajSO^) og inndampet for å gi en olje (2,65 g) som ble renset ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) for å gi en olje som ble utgnidd med ER (25 ml) for å gi tittelforbindelsen (339 mg), smp. 74-75°. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin, 90:10:1) Rf 0,11.
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
b) 4- hydroksy- g1-[[[ 6-[ 2-[ 4-( metyltio) fenyl] etoksy] heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(534 mg) fra mellomprodukt 2b (2,91 g) og mellomprodukt 1 (2,20 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (94:5:1) og så omkrystallisasjon fra EA, smp. 89-92°.
Analyse funnet: C, 65,55, H, 8,2, N, 3,2, S, 7,35. C24H35<N>04S'°'22H2° krever c' 65,85, H, 8,15, N, 3,2, S, 7,35 %. c) a1-[[[ 6-[ 3-[ 4-( dimetylamino) fenyl] propoksy] heksyl] amino]-metyl]- 4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol,
(704 mg) fra mellomprodukt 2c (1,82 g) og mellomprodukt 1 (1,33 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA:metanol:trietylamin (89:10:1), smp. 82,5-85°.
Analyse funnet: c, 69,95, H, 9,25, N, 6,2.
<C>26<H>40<N>2°4 krever C, 70,25, H, 9,05, N, 6,3 %. d) 4- hydroksy- a1-[[[ 6-[ 4-( 4- nitrofenyl) butoksy] heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(1,35 g) fra mellomprodukt 2d (5,13 g) og mellomprodukt 1 (3,85 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (89:10:1), smp. 70-72°.
Analyse funnet C, 65,1, H, 8,0, N, 6,0.
<C>25<H>36N2°6 krever c' 65,2, H' 7'9/ N' 6'1 %-
e) 4- hydroksy- g1- [ [ [ 6- [ 4- [ ( 4- hydroksy- 3- metoksyf enyl) butyl] - oksy] heksyl]- amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol, (0,24 g) fra mellomprodukt 8 (0,74 g) og mellomprodukt 1 (0,55 g). Rensing ved [FCS] (trietylamin-innaktivert silisiumoksyd) under eluering med EA/metanol (8:1 ■*■ 6:1). T.l.c. (toluen:etanol: 0,88 NH3, 39:10:1) Rf 0,19.
Analyse funnet C, 66,11, H, 8,47, N, 2,90. C26H39NO6"0-5H2° krever c' 66,35, H, 8,57, N, 2,98 %. f) g1-[[[ 6-[ 3-( 4- amino- 3, 5- diklorfenyl) propoksy] heksyl] amino]-metyl]- 4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol,
(850 mg) fra mellomprodukt 14 (2,1 g) og mellomprodukt 1 (1,3 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/metanol/trietylamin 90:10:1), smp. 79-80°. T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 90:10:1)
Rf 0,1.
g) 4- hydroksy- g1-[[[ 6-[- 2-( 4- nitrofenyl) etoksy] heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(1,28 g) fra mellomprodukt 1 (2,40 g) og mellomprodukt 32
(3,98 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1), smp. 83-84°. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin 90:10:1) Rf 0,13. h) 4- hydroksy- a1-[[[ 6-[ 2-( 2- nitrofenyl) etoksy] heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(1,8 g) fra mellomprodukt 65d (3,3 g) og mellomprodukt 1 (2,0 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/metanol/trietylamin 80:20:1 og så utgnidning med ER. Smp. 68-72°c. T.l.c. (EA/- metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,31.
Eksempel 2
a) 4- hydroksy- g1-[[[ 5-[ 2-[ 4-( fenyltio) fenyl] etoksy] pentyl)-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol, hydrobromid
Mellomprodukt 2e (1,3 g) ble tilsatt dråpevis til en løs-ning av mellomprodukt 1 (0,7 g) og N,N-diisopropyletylamin (0,65 g) i DMF (20 ml) ved 70°. Løsningen ble oppvarmet ved 70-75° i 2 timer og DMF ble fordampet. Resten ble renset ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) for å
gi en olje. Utgnidning av oljen med ER (50 ml) ga tittelforbindelsen (0,50 g), smp. 57-60°. T.l.c. (EA-metanol-NH3
90:10:1) Rf 0,25.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) g1-[[[ 6-( 2- f4-( etyltio) fenyl] etoksy] heksyl] amino] metyl]- 4-hydroksy- 1, 3- benzendimetanol, (0,6 g) fra mellomprodukt 2f (2,2 g) og mellomprodukt 1 (1,5 g). Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (92:8:1). Smp. 80-83°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 9:1:0,1) Rf 0,2. c) 4- hydroksy- g1- [ [ [ 6- [ 3- [ 4- ( hydroksymetyl) fenyl] propoksy] - heksyl] amino] metyl] benzendimetanol,
(0,12 g) fra mellomprodukt 16 (1,3 g) og mellomprodukt 1
(0,83 g). Smp. 47-50°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2.
d) 4- hydroksy- g1-[[ 6-[ 4-[ 4-( metyltio) fenyl] butoksy] heksyl]-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol, (0,19 g) fra mellomprodukt 2g (1,0 g) og mellomprodukt 1 (0,55 g). Smp. 4 5-47°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2. e) 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]-etyl] amino] heksyl] oksy] propoksy] benzonitril, (1,44 g) fra mellomprodukt 2h (4,5 g) og mellomprodukt 1 (2,75 g) . Smp. 54-56°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2. f) 4- hydroksy- g1-[[[ 6-[ 3-[ 4-( 2- hydroksyetyl) fenyl] propoksy]-heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol, benzoat ( salt),
fra mellomprodukt 17 (1,5 g) og mellomprodukt 1 (0,8 g). Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1)
for å gi en olje (0,5 g). Oljen i kloroform (5 ml) ble behandlet med benzosyre (0,2 g) i kloroform (2 ml) og kloroformen
ble fjernet under redusert trykk. Resten ble utgnidd med ER (2 x 15 ml) for å gi tittelforbindelsen (0,57 g). Smp. 59-61°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,15. g) 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]-etyl] amino] heksyl] oksy] propyl] benzamid, hydrobromid,
(2,15 g) fra mellomprodukt 18 (2,0 g) og mellomprodukt 1 (1,2 g). Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol (17:3). T.l.c.
(EA-metanol 4:1) Rf 0,35.
h) 4- hydroksy- g' 1"- [ [ [ 6- [ 3- [ 4- ( metoksymetyl) fenyl] propoksy] heksyl] - amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol, hydrobromid,
(0,57 g) fra mellomprodukt 19 (1,5 g) og mellomprodukt 1 (0,73 g) . Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol (9:1) (0,57 g).
Smp. 85-87°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1] Rf 0,2.
i) ' 4- hydroksy- g1'- [ [ [ 6- [ 3- [ 4- ( 4- morf olinylmetyl) fenyl] propoksy] -
heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol, benzoat ( salt),
fra mellomprodukt 21 (1,5 g) og mellomprodukt 1 (0,7 g). Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol (9:1). Det resulterende hydrobromid-saltet ble fordelt mellom EA og vandig natriumbikarbonat (IM, 50 ml). Benzosyre (0,7 g) ble tilsatt til den tørkede (Na2SO^) organiske fasen, som ble fordampet og utgnidd med ER (3 x 20 ml) for å gi tittelforbindelsen (0,48 g), smp. 102-105°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2.
j) g1-[[[ 6-[ 4-[ 4-[( dietylamino) metyl] fenyl] butoksy] heksyl]-amino] metyl]- 4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol, tribenzoat
( salt),
fra mellomprodukt 1 (0,75 g) og mellomprodukt 124a (1,5 g). Rensing ved [C] under eluering med toluen-etanol-NH3 (80:20:1) ga en olje. Oljen i ER ble behandlet med benzosyre (0,8 g) i ER
(5 ml) og det resulterende bunnfall utgnidd med ER (2 x 25 ml)
for å gi tittelforbindelsen (0,9 g). T.l.c. (toluen-etanol-NH3 80:20:1). Rf 0,2.
Analyse funnet C, 70,5, H, 7,7, N, 3,0 C30H48N2°4•3C7H6°2 krever: C' 70/6' H/ 7'7/ N/ 3'2 % k) g1-[[[ 6-[ 4-[ 4-[( dimetylamino) metyl] fenyl] butoksy] heksyl]-amino] metyl]- 4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol,
(0,17 g) fra mellomprodukt 1 (0,5 g) og mellomprodukt 124b (0,8 g). Rensing ved [C] under eluering med toluen-etanol-NH^
(80:20:1) og så utgnidning med ER (5 ml), smp. 54-57°. T.l.c.
(toluen-etanol-NH3 80:20:1) Rf 0,15.
Eksempel 3
Metyl- 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] propyl] benzoat
Mellomprodukt 23 (2,1 g) ble tilsatt dråpevis til mellomprodukt 1 (1,2 g) og N,N-diisopropyletylamin (1,3 g) i DMF
(30 ml) ved 70°. Løsningen ble oppvarmet ved 70-75° i 2 timer og DMF ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) for å
gi hydrobromidet av aminet som en gul olje. Oljen ble fordelt mellom vandig natriumbikarbonat (IM, 50 ml) og EA (200 ml) og den tørkede (Na2SO^) organiske fasen ble inndampet for å etterlate en orange olje. Utgnidning av oljen med ER (20 ml) ga tittelforbindelsen (1,1 g), smp. 43-45°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,15.
Eksempel 4
4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl] etyl]-amino] heksyl] oksy] propyl] benzenacetamid- hydrobromid
En blanding av mellomprodukt 25 (1,5 g), mellomprodukt 1 (0,83 g), N,N-diisopropyletylamin (1,16 g) og DMF (20 ml) ble oppvarmet ved 7 5-8 0° i 8 0 minutter og DMF ble fjernet under redusert trykk. Resten ble utgnidd med EA-metanol-trietylamin [(90:10:1), 2 x 25 ml] for å etterlate en olje som krystalli-serte ved henstand for å gi tittelforbindelsen (0,32 g), smp. 109-111°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2.
Eksempel 5
a1-[[[ 6-[ 2-[ 4-( dimetylamino) fenyl] etoksy]- 1- metylheksyl] amino]-metyl]- 4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol
En løsning av mellomprodukt 30 (500 mg) og g -[[bis(fenylmetyl) amino]metyl] -4-hydroksy-l, 3-benzendimetanol (0,65 g) i etanol (50 ml) ble hydrogenert over forhåndsredusert 10 % palladiumoksyd-på-karbon (250 mg) og 5 % platinaoksyd-på-karbon (500 mg) i 16 timer. Kayalysatoren ble frafiltrert (hyflo) og filtratet inndampet. Den resulterende olje (0,80 g) ble renset ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1)
for å gi en olje som ble utgnidd med ER (25 ml) for å gi tittelforbindelsen (0,272 g), smp. 100-101°. T.l.c. (EA:metanol: trietylamin (90:10:1) Rf 0,13.
Eksempel 6
4- hydroksy- a1-[[[ l- metyl- 6-[ 2-[ 4-( metyltio) fenyl] etoksy] heksyl]-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
Natriumcyanoborhydrid (0,22g g) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt 33 (1,44 g), mellomprodukt 1 (0,942 g) i eddiksyre (0,308 g) og metanol (22 ml) ved romtemperatur og blandingen omrørt i 16 timer, helt i 8 %ig vandig natriumbikarbonat (30 ml), ekstrahert med EA (3 x 30 ml) og de kombinerte, tørkede (Na2S04) ektraktene ble inndampet. Den resulterende olje (1,79 g) ble renset ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (95:5:1 -» 90:10:1) for å gi en olje som ble utgnidd med ER (25 ml) og inndampet for å gi tittelforbindelsen (409 mg), smp. 69-71°. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin (95:5:1)) Rf 0,1.
Eksempel 7
4- hydroksy- g1-[[[ 6-[ 2-( 4- metylamino) fenyletoksy] heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 40 (240 mg) i metanol (5 ml) ble behandlet med 2N saltsyre (0,5 ml) og omrørt ved romtemperatur over natten. 8 %ig vandig natriumbikarbonat (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EA (2 x 15 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje. Utgnidning med ER ga tittelforbindelsen (130 mg), smp. 80-83°. T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,19.
Eksempel 8
4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl] etyl]-amino] heksyl] oksy] propyl] benzosyre
En løsning av mellomprodukt 42 (0,3 g) i etanol (20 ml)
ble hydrogenert over 10 % palladium-på-kull (0,1 g) i 35
minutter og inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,25 g), smp. 50-58°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1). Rf 0,0.
Eksempel 9
a) 4- hydroksy— a1-[[[ 6-[ 2-[ 4-( 1- piperidinyl) fenyl] etoksy] heksyl]-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 46 (180 mg) ble hydrogenert i etanol (10 ml) over forhåndsredusert 10 % palladiumoksyd-på-karbon (50 %ig vandig pasta, 40 mg). Etter 3 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom "hyflo" og filtratet ble konsentrert til en olje, som ble utgnidd med tørr ER. Det resulterende faststoff ble vasket med mer ER og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (90 mg), smp. 74-75°. T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,18.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-
fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid,
fra mellomprodukt 48 (340 mg). Utgnidning med tørr ER ga et faststoff som ble tørket under vakuum ved 50° for å gi tittelforbindelsen (280 mg), smp. 70-72°. T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,16. c) a1-[[ C6-( 4- etylamino) fenyletoksy] heksyl] aminojmetyl]- 4-hydroksy- 1, 3- benzendimetanol,
(410 mg) fra mellomprodukt 50 (710 mg). Smp. 85-86°. T.l.c.
(EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,20.
d) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-h ydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl]- N- metylacetamid,
(110 mg) fra mellomprodukt 52 (350 mg). Rensing ved [FCS]
under eluering med EA/metanol/trietylamin 80:20:1 og så utgnidning med cykloheksan/ER. Smp. 53-56°. T.l.c. (EA/metanol/- trietylamin 80:20:1) Rf 0,13. e) Butyl-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] karbamat,
(120 mg) fra mellomprodukt 54 (280 mg). Smp. 85-86°. T.l.c.
(EA/etanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,13.
f) 4- hydroksy- a1-[[[ 6-[ 3-[ 4-( 2- metoksy) fenyl] propoksy] heksyl]-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(0,2 g) fra mellomprodukt 59 (0, 35 g) . Smp. 51-53°. T.l.c.
(EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2.
g) 4- hydroksy- g1-[[[ 3-[[ 6-( 3, 5- dihydroksyfenyl) heksyl] oksy]-propyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol, (0,085 g) fra mellomprodukt 63 (0, 24 g) . Rensing ved [FCS] under eluering med toluen-etanol-0,88 ammoniakk-løsning (39:10:1) og så utgnidning med ER. T.l.c. (toluen-etanol-0,88 ammoniakk-løsning 39:10:1) Rf 0,27. h) g1-[[ [ 6-[ 2-( 2- aminofenyl) etoksy] heksyl] amino] metyl]- 4-hydroksy- 1, 3- benzendimetanol,
(1,0 g) fra forbindelsen fra eksempel lh (1,2 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/metanol/trietylamin 80:20:1.
Analyse funnet : C, 67,59, H, 8,52, N, 6,99 C23H34N204.0.3H2 krever: C, 67,72, H, 8,55, N, 6,87 %.
T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,35.
i) g1- [ [ [ 6-[ 4-( 4- aminofenyl) butoksy] heksyl] amino] metyl]- 4-hydroksy- 1, 3- benzendimetanol,
(852 mg) fra forbindelsen fra eksempel ld (1,123 g) . Utgnidning med cykloheksan. Smp. 74,5-78°.
Analyse funnet : C, 69,2, H, 9,1, N, 6,35 C25H38N2°4"°-22H2° krever: c> 69,1, H, 8,9, N, 6,45 %.
j) g1-[[ [ 6-[ 2-( 4- aminofenyl) etoksy] heksyl] amino] metyl]- 4-hydroksy- 1, 3- benzendimetanol,
(133 mg) fra forbindelsen fra eksempel lg (250 mg). Smp. 88-89°. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin 90:10:1) Rf 0,12.
k) N-[ 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] propyl] fenyl] acetamid,
(212 mg) fra forbindelsen fra eksempel 15b (350 mg). Smp. 88-91°. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin 90:10:1) Rf 0,08.
Eksempel 10
a) g1-[[[ 6-[ 4-( 4- amino- 3, 5- dimetylfenyl) butoksy] heksyl] amino]-metyl]- 4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 67 (800 mg) ble hydrogenert i etanol (25 ml)
OVer iornanusreauseil XU * pdxiauj.uaiujjs.ayu — pa-js.a.L uun \ju tiy vandig pasta, 100 mg) og 5 % platina-på-karbon (100 mg) over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "hyflo" og etanolen ble fordampet. Rest-oljen ble renset ved [FCS] under eluering med EA/trietylamin 99:1 ■*• EA/metanol/- trietylamin 80:20:1 for å gi et skum som ble utgnidd med tørr ER ved -78° og så forlatt ved romtemperatur under tørr ER
i 7 dager. Det resulterende faststoff ble tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (200 mg), smp. 66-68°.
T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,07.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) 4- hydroksy- a1-[[[ 6-[ 4-( 4- hydroksyfenyl) butoksy] heksyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(0,1 g) fra mellomprodukt 69a (0,35 g). Rensing ved [FCS]
(trietylamin-innaktivert) under eluering med EA-metanol-trietylamin (80:20:1).
Analyse funnet : C, 66,8, H, 8,7, N, 3,1
C25H37N05-H2° krever: c> 66,8, H, 8,7, N, 3,1 %.
T.l.c. trietylamin-innaktivert Si02 (EA - metanol 4:1) Rf 0,26. c) g1-[[[ 6-[ 4-( 3, 5- dihydroksyfenyl) butoksy] heksyl] amino] metyl]-4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol,
(0,13 g) fra mellomprodukt 69b (0,38 g). Rensing ved [FCS]
(trietylamin-innaktivert) under eluering med EA-metanol (7:2)
og så utgnidning med ER (20 ml), smp. 69-74°. T.l.c. trietylamin innaktivert silisiumoksyd (EA-metanol 7:2) Rf 0,25. d) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] formamid,
(80 mg) fra mellomprodukt 72a (600 mg). Rensing ved [FCS]
under eluering med EA/metanol/trietylamin 80:20:1, og så utgnidning med tørr ER, smp. 75-80°. T.l.c. (EA/metanol/trietylamin, 80:20:1) Rf 0,31. e) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] metansulfonamid,
(660 mg) fra mellomprodukt 72b (1,35 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/metanol/trietylamin 80:20:1 og så utgnidning med tørr ER, smp. 96-99°. T.l.c. (EA/metanol/trietyl-
amin 80:20:1) Rf 0,38. f) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] benzamid,
(310 mg) fra mellomprodukt 72c (830 mg), smp. 106-107°.
T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,1.
g) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl]- 2- metylpropanamid,
(470 mg) fra mellomprodukt 72d (930 mg), smp. 108-110°.
T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,1.
h) N- [ 4- [ 2- [ [ 6- [ [ 2- hydroksy- 2- [ 4- hydroksy- 3- ( hydroksymetyl)_-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] pentanamid,
(340 mg) fra mellomprodukt 72e (620 mg), smp. 92-94°. T.l.c.
(EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,12.
i) [ 4 - [ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] urea- hydrobromid, (360 mg) fra mellomprodukt 72f (720 mg). Smp. 110-115°.
T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,15.
j) N-[ 2-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid,
(430 mg) fra mellomprodukt 72g (1,0 g). Rensing ved [FCS] under eluering med RA/trietylamin ■*■ EA/metanol/trietylamin 80:20:1) .
Analyse funnet : C, 64,34, H, 8,42, N, 6,02 <C>25<H>36<N>2°5"<H>2° kreVer: C' 64'91' H' 8'28' N' 6,05 %*
T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,08.
k) N-[ 4-[ 4-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] butyl] fenyl]- N, N'- dimetylurea, (0,95 g) fra mellomprodukt 72h (1,42 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (80:20:1) og så utgnidning med ER. Smp. 105-108°. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin (80:20:1) Rf 0,1. 1) a1-[[[ 6-[ 2-( 3- aminofenyl) etoksy] heksyl] amino] metyl]- 4-hydroksy- 1, 3- benzen- dimetanol,
(0,457 g) fra mellomprodukt 72i (1,7 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) og så ut-
gnidning i ER. Smp. 74-77°. T.l.c. (EA/metanol/trietylamin (80:20:1) Rf 0,2.
m) N-[ 4-[ 4-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] butyl] fenyl]- N', N'- dimetyl-sulfamid,
(0,43 g) fra mellomprodukt 72j (1,18 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) og så utgnidning med ER.
Analyse funnet : C, 59,8, H, 8,05, N, 7,6, S, 5,6 C27<H>43<N>3°6S'0,3H2° krever: C' 59/95' H' 7,75, N, 7,75, S, 5,9 % T.l.c. (EA-metanol-trietylamin (90:10:1) Rf 0,12.
n) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] butansulfonamid,
(300 mg) fra mellomprodukt 72k (819 mg). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/metanol/trietylamin 90:10:1 og så utgnidning med ER. Smp. 77-79°. T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 90:10:1) Rf 0,12.
o) N-[ 4-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino1heksyl] oksy] etyl] fenyl] propansulfonamid,
(90 mg) fra mellomprodukt 121 (780 mg). Rensing ved [FCS]
under eluering med EA/metanol/trietylamin 90:10:1) og så utgnidning med tørr ER. Smp. 72-74°. T.l.c. (EA/metanol/trietylamin 90:10:1) Rf 0,12.
p) 4- hydroksy- a1-[[[ 6-[ 3-[ 4-( 1- piperidinyl) fenyl] propoksy]-heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(65 mg) fra mellomprodukt 72m (250 mg). Rensing ved [FCS]
under eluering med toluen/etanol/trietylamin 95:5:1), smp. 62-64°. T.l.c. (toluen/etanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,17.
q) 4- hydroksy- g1-[[[ 6-[ 4-[ 4-( 4- morfolinyl) fenyl] butoksy] heksyl]-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(0,257 g) fra mellomprodukt 72n (0,8 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) og så utgnidning med ER. Smp. 91-93°. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin 90:10:1) Rf 0,13.
r) N-[ 4-[ 4-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] butyl] fenyl] benzensulfonamid,
(0,16 g) fra mellomprodukt 72o (0,87 g). Rensing ved [FCS]
under eluering med EA-metanol-trietylamin (9Q:10:1).
Analyse funnet : C, 64,65, H, 7,55, N, 4,8, S, 5,75 <C>31<H>42N2°6S °'3H2° krever: c' 64,65, H, 7,45, N, 4,85, S, 5,55 %. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin 90:10:1) Rf 0,11.
s) N-[ 4-[ 3-[[ 8-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] oktyl] oksy] propyl] fenyl] metansulfonamid,
(0,26 g) fra mellomprodukt 93 (0,8 g). Rensing ved [FCS] under eluering med toluen/etanol/0,880 NH^ (39:10:1) og så utgnidning med ER. Smp. 96-99°. T.l.c. (toluen.-etanol: 0,88 NH^ - 39:10:1)
Rf 0,20.
t) 4- hydroksy- a' 1'- [ [ [ 6- [ 2- [ 4- ( 1- pyrrolidinyl) fenyl] etoksy] heksyl] -
amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(94 mg) fra mellomprodukt 97 (0,262 g) . Rensing ved utgnidning med ER (2 x 10 ml), smp. 86-88°. T.l.c. (toluen-etanol-NH3
80:20:1) Rf 0,25.
u) 4- hydroksy- g' 1'- [ [ [ 6- [ [ 3- ( 4- ( 2- hydroksyetoksy) fenyl] propyl] -
oksy] heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(0,33 g) fra mellomprodukt 99 (1,64 g) . Rensing ved [FCS]
under eluering med toluen-etanol-0,88 ammoniakk-løsning (39:10:1)
og så utgnidning med ER. Smp. 69-73°. T.l.c. (toluen-etanol-
0,88 ammoniakk-løsning 39:10:1) Rf 0,08.
v) N-[ 3-[ 2-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl) etyl] amino] heksyl] oksy] etyl] fenyl] acetamid, benzoat
( salt),
fra mellomprodukt 102 (1,04 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (80:20:1) ga en olje (0,597 g). Oljen i metanol (10 ml) ble behandlet med benzosyre (0,192 g) i metanol (10 ml), den resulterende løsning ble fordampet og resten ble utgnidd med tørr ER for å gi tittelforbindelsen
(0,55 g), smp. 95-97°. T.l.c. EA-metanol-trietylamin
(80:20:1) Rf 0,17.
Eksempel 11
N-[ 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]-etyl] amino] heksyl] oksy] propyl] fenyl] metansulfonamid
En løsning av produktet fra eksempel 12 (493 mg) i en blanding av absolutt etanol (25 ml) og metanol (25 ml) ble hydrogenert over en for-redusert 10 % PdO-på-karbon-katalysator
(50 %ig pasta i vann, 200 mg) inntil opptaket av hydrogen stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom "hyflo" og løsningsmidlet fjernet i vakuum ved 40° for å tilveiebringe tittelforbindelsen (325 mg), smp. 48-50° (mykner ca. 40°).
T.l.c. (toluen:etanol:0,88 NH^, 39:10:1) Rf 0,15.
Eksempel 12
( Z)- N-[ 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy]- 1- propenyl] fenyl] metansulfonamid
Mellomprodukt 104 ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter til en omrørt løsning av mellomprodukt 1 (1,10 g) og N,N-diisopropyletylamin (1,55 g) i DMF (20 ml) ved 80° under nitrogen. Løsningen ble så oppvarmet ved 8 0° i 2 timer og løsningsmidlet fjernet i vakuum ved 60°. Rest-oljen ble opp-løst i metanol (20 ml) og inndampet på silisiumoksyd (Merck 9385, 15 g), så underkastet [FCS] under eluering med toluen/- etanol/metanol/0,88 NH^ (39:10:7:1) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en olje som ble fast ved utgnidning med tørr ER (1,05 g), smp. 113-116°. T.l.c. (toluen/etanol/- 0,88 NH3 0 39:10:1) Rf 0,11.
Eksempel 13
a) 4- hydroksy- a" 1"- [ [ [ 6- [ 3- [ 4- ( piperidinylmetyl) fenyl] propoksy] - heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
Mellomprodukt 105 (2,4 g) ble tilsatt dråpevis til en løs-ning av et mellomprodukt 1 (1,3 g) og N,N-diisopropyletylamin (1,55 g) i DMF (30 ml) ved 70°. Løsningen ble oppvarmet ved 70-80° i 2 timer og inndampet. Resten ble fordelt mellom vandig natriumbikarbonat (IM, 100 ml) og EA (2 x 150 ml). Den tørkede ekstrakten ble inndampet og resten ble renset ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (40:10:1) for å gi tittelforbindelsen (0,3 g). T.l.c. (EA-metanol-NH3, 90:10:1)
Rf 0,1.
Analyse funnet : C, 72,5, H, 9,6, N, 5,6
C30H46N2°4 krever: c' 12' 25' H' 9'3' N' 5'6 %-
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) Etyl- 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] propyl] benzoat, (1,0 g) fra mellomprodukt 106 (2,1 g) og mellomprodukt 1 (1,1 g). Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) og så utgnidning med ER, smp. 60,62°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2. c) a1- [ [ [ 6-[ 3-[ 4-( dietylamino) fenyl] propoksy] heksyl] amino]-metyl]- 4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol, (1,5 g) fra mellomprodukt 109 (3,0 g) og mellomprodukt 1 (1,65 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA/metanol/trietylamin, 90:10:1 og så utgnidning med ER, smp. 40-42°. T.l.c. (EA/metanol/- trietylamin 80:20:1) Rf 0,33. d) 4- hydroksy- a1-[[[ 6-[[ 4-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl) butyl] oksy]-heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol- hydroklorid,
fra mellomprodukt 112 (1,1 g) og mellomprodukt 1 (0,6 g).
Rensing ved [FCS] under eluering med toluen-etanol-0,88 ammoniakk-løsning (39:10:1) ga en olje som ble oppløst i metanol (5 ml) og behandlet med eterholdig hydrogenklorid. Inndampning i vakuum ga tittelforbindelsen (280 mg), smp. ca. 40° (mykner). T.l.c. (toluen:etanol:0,88 ammoniakk-løsning 39:10:1) Rf 0,02. e) Propyl- 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] propyl] benzoat, (0,7 g) fra mellomprodukt 113 (1,9 g) og mellomprodukt 1 (0,92 g), smp. 54-55°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2). f) 4- hydroksy- g1-[[[ 6-[ 3-[ 4-( 1- pyrrolidinyl) fenyl] propoksy]-heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(220 mg) fra mellomprodukt 115 (450 mg) og mellomprodukt 1
(550 mg). Rensing ved [FCS] under eluering med toluen/etanol/- trietylamin 95:5:1 -> 80:20:1) og så utgnidning med tørr ER.
Smp. 61-65°. T.l.c. (toluen/etanol/trietylamin 80:20:1) Rf 0,17. g) 4- hydroksy- g1-[[ 6-[ 4-[ 4-( metansulfinyl) fenyl] butoksy] heksyl]-
aminojmetyl]- 1, 3- benzendimetanol, benzoat- salt,
fra mellomprodukt 116 (2,1 gl og mellomprodukt 1 (1,1 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) ga en gummi. Gummien i metanol (15 ml) ble behandlet med benzosyre (0,3 g) i metanol (5 ml) og metanolen ble fordampet. Resten ble utgnidd med ER (2 x 25 ml) for å gi tittelforbindelsen (0,4 g). T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,15. Analyse funnet : C, 65,8, H, 7,9, N, 2,2 C26<H>39N05S"<3>//2C7H602"0'3H20 krever: C' 65>8> H' 7 >4 / N' 2 <^ %• h) 4- hydroksy- a1-[[[ 6-[ 3-[ 4-( 3- hydroksypropyl) fenyl] propoksy]-heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(255 mg) fra mellomprodukt 1 (510 mg) og mellomprodukt 129
(500 mg) under nitrogen. Rensing ved [FCS] under eluering med toluen-etanol-0,88 NH^OH (39:10:1) og så utgnidning med ER
ga tittelforbindelsen. Smp. 55-59 . T.l.c. (toluen-etanol-0,88 NH4OH 39:10:1) Rf 0,19.
i) ( E)- 4- hydroksy- g1-[[ 6-[[ 4-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- 3-butenyl] oksy] heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
fra mellomprodukt 111 (2,0 g) og mellomprodukt 1 (1,0 g). Rensing ved [FCS] (trietylamin innaktivert silisiumoksyd) under eluering med EA-metanol (11:1) ga tittelforbindelsen (0,48 g).
Analyse funnet : C, 64,5, H, 8,0, N, 2,5
C28<H>41N07*H2° krever: c' 64'5' H' 8'3' N' 2'7
T.l.c. trietylamin innaktivert silisiumoksyd (EA-metanol 9:1) Rf 0,5.
Eksempel 14
Propyl- 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2-hydroksyetylamino] heksyl] oksy] etyl] benzoat
Mellomprodukt 119 (1,49 g) ble tilsatt dråpevis til en om-rørt blanding av mellomprodukt 1 (1,10 g) og N,N-diisopropyletylamin (1,55 g) i DMF (20 ml] ved 80° under nitrogen. Den resulterende løsning ble omrørt ved 80° i ytterligere 2 timer, avkjølt og løsningsmidlet fordampet i vakuum ved 60°. En løs-ning av rest-oljen i EA (100 ml) ble vasket med vann (75 ml),
8 %ig natriumbikarbonat-løsning (75 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved [FCS] under eluering med toluen/etanol/O,88 NH^OH (39:10:1) for å gi en olje som ble oppløst i ER (25 ml] og tillatt å stå ved romtemperatur i 18 timer for å oppnå tittelforbindelsen (0,76 g), smp.
64-67°. T.l.c. (toluen:etanol:0,88 NH4OH-39:10:1) Rf 0,29.
Eksempel 15
a) 4- hydroksy- g1-[[[ 6-[[ 3-[ 4-[( l- metylpiperazin- 4- yl) metyl]-fenyl]- 2- propynyl] oksy] heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En blanding av mellomprodukt 130 (0,6 g), mellomprodukt 124c (0,63 g), bis(trifenylfosfino)palladium-(II)-klorid (0,02 g), kupro-jodid (0,003 g) og dietylamin (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og inndampet. Resten ble fordelt mellom vandig natriumbikarbonat (IM, 20 1) og EA (2 x 50 ml). Den tørkede (Na2S04)-ekstrakt ble inndampet og resten ble renset ved [ C] under eluering med EA-metanol-trietylamin 90:10:1
for å gi tittelforbindelsen (0,3 g). T.l.c. EA-metanol-NH3 80:10:1) Rf 0,1.
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte.
b) N-[ 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-
( fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy]- 1- propynyl] fenyl] acetamid,
fra mellomprodukt 130 (1,5 g) og N-4-jodfenylacetamid (1,22 g) . Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:10:1) og så utgnidning med ER ga tittelforbindelsen (1,10 g).
Analyse funnet : C, 66,2, H, 7,55, N, 6,0
C26<H>34<N>2°5"<H>2° krever: C' 66,1, H, 7,7, N, 5,95 %.
T.l.c. (EA-metanol-trietylamin 90:10:1) Rf 0,1.
Eksempel 16
4- hydroksy- g1-[[[ 6-[ 3-[ 4-[( l- metylpiperazin- 4- yl) metyl] fenyl]-propoksy] heksyl] amino] metyl] - 1, 3- benzendimetanol
En løsning av forbindelsen fra eksempel 15a (0,25 g) i etanol (20 ml) ble hydrogenert over 5 % platina-på-karbon
(0,25 g) i 3 timer, filtrert og inndampet. Resten ble renset ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (85:15:1) for å gi tittelforbindelsen (0,20 g). T.l.c. (EA-metanol-NH3 90:10:1) Rf 0,1.
Eksempel 17
N-[ 4-[ 4-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]-etyl] amino] heksyl] oksy] hutyl] fenyl] butansulfonamid
Mellomproduktet 134c (3 50 mg) ble hydrogenert i etanol
(20 ml) over forhåndsredusert 10 % palladiumoksyd-på-karbon
( mg) og 5 % platina-på-karbon (50 mg) inntil opptak av hydrogen stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering (hyflo), etanolen ble fordampet og den resulterende olje utgnidd med ER for å tilveiebringe tittelforbindelsen (193 mg), smp. 81-84°. T.l.c. (toluen-etanol-ammoniakk 80:20:1) Rf 0,2.
Eksempel 18
Propyl- 4-[ 2-[[ 6-[[ 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]- 2-hydroksyetyl] amino] heksyl] oksy] etyl] benzoat
Metode 1
En løsning av 2,2-dimetyl-6-oksiranyl-4H-l,3-benzodioksin (0,67 g) og mellomprodukt 120 (1,30 g) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i dioksan (15 ml) i 22 timer. Løsningen ble avkjølt, fordampet på silisiumoksyd (Merck 9385, 10 g) og det impregnerte materiale anvendt for [FCS] under eluering med 20 % EA-cykloheksan for å gi en olje (0,35 g).
En løsning av oljen (0,3 g) i en blanding av metanol (15 ml)
og 2N saltsyre (5 ml) fikk stå ved romtemperatur i 3 timer og ble konsentrert i vakuum ved 40°. Den vandige resten ble behandlet med 8 %ig natriumbikarbonat-løsning (25 ml), ekstrahert med EA (2 x 25 ml) og det organiske sjiktet tørket, konsentrert og renset ved [FCS] under eluering med EA-cykloheksan (3:2) for å gi en olje (180 mg). Oljen (150 mg) i absolutt etanol (10 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk over en forhåndsredusert 10 % Pd0-på-karbon-katalysator (tørr, 0,1 g) inntil opptak av hydrogen stanset. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering (hyflo) og løsnings-midlet fordampet i vakuum ved 4 0° for å gi råproduktet som ble renset ved [FCS] under eluering med toluen-etanol-0,88 NH^OH (39:10:1) og utgnidning med ER ga så tittelforbindelsen (63 mg). Smp. 63-65°. T.l.c. (toluen-etanol-0,88 NH^OH 39:10:1) Rf 0,29.
Metode 2
En løsning av a-(brommetyl)-2,2-dimetyl-4H-l,3-benzodioksin-6-ylmetanol (0,5 g) og mellomprodukt 12Q (1,73 g)
i tørt 1,4-dioksan (15 mil ble tilsatt og løsningen tilbakeløps-behandlet i 22 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum for å gi en olje som ble renset ved [FCS] (trietylamin innaktivert silisiumoksydl under eluering med cykloheksan-EA (8:2) for å gi en olje (110 mg). Hydrolyse og så hydrogenering av oljen som beskrevet i metode 1 ga tittelforbindelsen.
Eksempel 19
4- hydroksy- a1-[[[ 6-[ 4-[( 4- hydroksy- 3- metoksyfenyl)- 3E- butenyl]-oksy] heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol
En blanding av mellomprodukt 1 (371 mg) og mellomprodukt
135 (482 mg), N,N-diisopropyletylamin (218 mg) ble omrørt og oppvarmet ved 75-80° i tørt DMF (5 ml) under N2 i 2,5 timer. Blandingen ble helt i vann (25 ml), ekstrahert med EA (2 x 25 ml) og den organiske fasen vasket med 0,5N HC1 (2 x 20 ml). Den vandige fasen ble justert til pH 8 med 8 %ig NaHCO^-løsning, ekstrahert med EA (2 x 25 ml) og den organiske fasen tørket (Na2S04), konsentrert og renset ved [FCS] (trietylamin innaktivert silisiumoksyd) under eluering med metanol-EA
(1:6) for å gi tittelforbindelsen (0,14 g). Smp. 48-53°
(mykner ca. 43°). T.l.c. (toluen-etanol-0,88 NH^ 39:10:1)
Rf 0,18.
Eksempel 20
a) ( Z)- N-[ 4-[ 3-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy]- 1- propenyl] fenyl] acetamid
Forbindelsen fra eksempel 15b (350 mg) i pyridin (10 ml)
ble hydrogenert over forhåndsredusert Lindlars-katalysator (100 mg) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert (hyflo)
og filtratet ble inndampet for å etterlate en gummi som ble utgnidd med ER for å gi tittelforbindelsen (127 mg), smp. 105-108°. T.l.c. (EA-metanol-trietylamin 90:10:1) Rf 0,08.
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte:
b) 4- hydroksy- g1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy)- 3, Z- heksenyl] amino]-metyl]- 1, 3- benzendimetanol, (0,31 g) fra forbindelsen fra eksempel 21b (0,4 gl. Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (92:8:11 og så utgnidning med ER (10 ml). Smp. 94-95°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 9:1:0,1) Rf 0,2. c) 4- hydroksy- a1-[[[ l- metyl- 6-[( 4- fenyl- 3, Z- butenyl) oksy]-heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(0,61 g) fra forbindelsen fra eksempel 22a (0,8 g). Smp. 71-74°. Tol.c. trietylamin innaktivert Si02 (EA-metanol 19:1) Rf 0,13.
Forbindelsene fra eksemplene 21a og 21b ble fremstilt på samme måte som forbindelsen fra eksempel 2a.
Eksempel 21
a) 4- hydroksy- g1-[[[ 5-( 4- fenylbutoksy)- 3- pentynyl] amino] metyl]-1, 3- benzendimetanol,
fra mellomprodukt 1 og mellomprodukt 141. Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (90:20:1). Smp. 93-94°. b) 4- hydroksy- g1-[[[ 6-( 4- fenylbutoksy)- 3- heksynyl] amino] metyl]-1, 3- benzendimetanol,
fra mellomprodukt 1 og mellomprodukt 14 2. Rensing ved [C]
under eluering med EA-metanol-trietylamin (93:7:1). Smp. 60-61°.
Forbindelsene fra eksemplene 22a og 22b ble fremstilt på samme måte som forbindelsen fra eksempel 6:
Eksempel 22
a) 4-( hydroksy- g1-[[[ l- metyl- 6-[( 4- fenyl- 3- butynyl) oksy]-heksyl] amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(1,56 g) fra mellomprodukt 1 (2,26 g) og mellomprodukt 148
(3,19 g). Rensing ved [FCS] under eluering med EA-metanol-trietylamin (94:5:1). Smp. 95-97°. b) 4- hydroksy- g1-[[[ l- metyl- 6-( 4- fenylbutoksy)- 4- heksynyl]-amino] metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(0,67 g) fra mellomprodukt 1 (0,73 g) og mellomprodukt 147 (1 g). Rensing ved [C] under eluering med EA-metanol-trietylamin (9:1: 0,1). Smp. 57-59°. T.l.c. (EA-metanol-NH3 9:1:0,1) Rf 0,2.
Eksempel 23
( E/ Z)- g1-[[[ 6-[[ 4-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 3- butenyl] oksy] heksyl]-amino] metyl]- 4- hydroksy- l, 3- benzendimetanol,
(0,43 g) fra mellomprodukt 1 (0,7 g) og mellomprodukt 136
(0,9 g) på samme måte som forbindelsen fra eksempel la, bortsett fra at utgangsreaks-jonsblandingen surgjøres til pH 3,0
med 2M saltsyre før den gjøres basisk. Rensing ved [FCS]
(trietylamin-innaktivert silisiumoksyd) under eluering med EA-metanol-trietylamin, smp. 68-72°. T.l.c. trietylamin-innaktivert Si02 (EA-metanol-trietylamin 85:15:1) Rf 0,31.
Eksempel 24
4-[ 4-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl) fenyl]-etyl] amino] heksyl] oksy] butyl]- N, N- dimetylbenzamid,
(0,8 g), smp. 57-59° fra mellomprodukt 1 (1,1 g] og mellomprodukt 123b (2 g) på samme måte som eksempel 2a.
Eksempel 25
N, N- dietyl- 4-[ 4-[[ 6-[[ 2- hydroksy- 2-[ 4- hydroksy- 3-( hydroksymetyl)-fenyl] etyl] amino] heksyl] oksy] butyl] benzamid, benzoat ( salt),
(1,1 g)., T.l.c. (toluen-etanol-NH3 80:20 :1) Rf 0,2 fra mellomprodukt 1 (1,-1 g) og mellomprodukt 123a (2 gl og så reaksjon med benzosyre (0,4 g) på samme måte som eksempel 2a.
Eksempel 2 6
4- hydroksy- a' 1' - [ [ [ 6- [ ( 4- f enyl- 3 , Z- butenyl) oksy] - 4- heksynyl] amino] - metyl]- 1, 3- benzendimetanol,
(0,39 g), smp. 72-74° fra mellomprodukt 1 (1 g) og mellomprodukt 146 (1,94 g) på lignende måte som eksempel 6.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiveforbindelser med den generelle formelhvorAr representerer en.fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogenatomer, eller C1_g-alk3 yl, -4(CH2) R, [hvor R er hydroksy, C-^g-alkoksy, -NR<3>R<4 >(hvor R og R hver representerer et hydrogenatom, eller en C^_4~alkyl-gruppe, eller -NR 3 R 4 danner en mettet, heterocyklisk amino-gruppe som har 5-7 ringledd og eventuelt i ringen inneholder ett eller flere atomer valgt fra -0- eller -S- eller en 5 6 5 gruppe -NH- eller -N(CH-J-), -NR COR (hvor R representereret hydrogenatom eller en C1_4~alkyl-gruppe, og R grepresen-terer et hydrogenatom eller en C^_4~alkyl-, C^_4~alkoksy-, fenyl- eller -NR R -gruppe), -NR S02R (hvor R7 representerer en C, .-alkyl-, fenyl- eller -NR3R4-gruppe), -COR<8> (hvor R<8 >representerer hydroksy, C^_4~alkoksy- eller -NR 3 R 4), , -SR q (hvor R<9> er et hydrogenatom, eller en C^_4~alkyl- eller fenyl-gruppe), -SOR<9>, S02R<9> eller -CN og q representerer et tall fra 0 til 3], -0(CH2)rR<10> [hvor R<10> representerer en hydroksy- eller C^_4~ alkoksy-gruppe og r er tallet 2 eller 3], eller -N02~grupper eller en alkylendioksy-gruppe med formel -0(CH2)pO-, hvor p representerer tallet 1 eller 2,R 1 og R 2 hver representerer et hydrogenatom eller en C^^-alkyl-gruppe under den forutsetning at totalsummen av karbonatomerl 2i R og R ikke er mer enn 4,X representerer en C1_-,-alkylen-, C2_-,-alkenylen- eller ^ 2- l~ alkynylen-kjede ogY representerer en binding, eller en C^_g-alkylen-, C2_g-alkenylen- eller C2_g-alkynylen-kjede under forutsetninger av at total-summen av karbonatomer i X og Y er 2-10 og når X representerer C^_7~alkylen, og Y representerer en binding eller C^_g-alkylen, så er gruppen Ar en substituert fenyl-gruppe, med den ytterligere forutsetning at når den er substituert med en alkylendioksygruppe eller bare en eller to substituenter valgt fra halogenatomer eller C^^-alkyl- eller C-^_3-alkoksy-grupper, inneholder den minst én ytterligere substituent som er forskjellig fra disse substituenter,og fysiologisk godtagbare salter og solvater derav, karakterisert ved at: (1) en forbindelse med den generelle formel (II)(hvor Z representerer en grupper, 3-2 og R ogR hver er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, og L er en avgående gruppe) omsettes med et amin med den generelle formel (III)(hvor R <14>er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe) fulgt, om nødvendig, av fjerning av eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller(2a) for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er et hydrogenatom, et amin med den generelle formel (IV)(hvor R12, R13 og R<14> hver er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og R<1>^ er et hydrogenatom) alkyleres medet alkyleringsmiddel med den generelle formel (V)(hvor L er en avgående gruppe) fulgt om nødvendig av fjerning av eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgruppe, eller (2b) for fremstillingen av en forbindelse med formel (I) hvor R er et hydrogenatom, et amin med den generelle formel (IV) i hvilken R<12>, R<13> og R14.hver er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe og R1^ er et hydrogenatom eller en gruppe som kan omdannes dertil under reaksjonsbetingelsene, alkyleres med en forbindelse med den generelle formel (VI)i nærvær av et, reduksjonsmiddel, fulgt om nødvendig av fjerning av eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller (3) fjerning av beskyttelsesgrupper i et beskyttet mellomprodukt med den generelle formel (VIII)(hvor R12, R13 og R1<4> hver er et hydrogenatom eller en be-12 13 skyttelsesgruppe, bortsett fra at minst en av R , R og R<14> er en beskyttelsesgruppe, eller (4) et mellomprodukt med den generelle formel (IX)hvor R<13> er et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe,X<1> er -CH(OH)- eller en gruppe som kan omdannes dertil ved reduksjon, X<2> er -CH2NR<14> eller en gruppe som kan omdannes dertil ved reduksjon, X<3> er -CR^R<2>X eller en gruppe som kan omdannes dertil ved reduksjon, X<4> er -CH OR12 eller en gruppe som kan omdannes dertil ved reduksjon, Y er som definert ovenfor eller en en gruppe som kan omdannes dertil ved reduksjon og Ar er som definert ovenfor eller er en gruppe som kan omdannes dertil ved reduksjon, idet minst 1 ? 3 4en av X , X , X , X , Y og Ar representerer eller inneholder en reduserbar gruppe, reduseres, fulgt om nødvendig av fjerning av eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper, (5) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) i hvilken Y er en C2_g-alkynylen-kjede i hvilken acetylengruppen er nærliggende til gruppen Ar, et mellomprodukt med formelen (X) (i hvilket Y<1> er en binding eller en ^-alkylengruppe) omsettes med et arvlhalogenid ArHal (hvor Hal er et halogenatom) fulgt om nødvendig av fjerning av eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper, (6) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvor Ar er fenyl substituert med en aminogruppe, reduseres den tilsvarende forbindelse hvor Ar er fenyl substituert med en nitrogengruppe, ogom ønsket den resulterende forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt derav omdannes til et fysiologisk godtagbart salt eller solvat derav.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848409910A GB8409910D0 (en) | 1984-04-17 | 1984-04-17 | Chemical compounds |
GB848409909A GB8409909D0 (en) | 1984-04-17 | 1984-04-17 | Chemical compounds |
GB848426197A GB8426197D0 (en) | 1984-10-17 | 1984-10-17 | Chemical compounds |
GB848426206A GB8426206D0 (en) | 1984-10-17 | 1984-10-17 | Chemical compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851524L NO851524L (no) | 1985-10-18 |
NO162113B true NO162113B (no) | 1989-07-31 |
NO162113C NO162113C (no) | 1989-11-08 |
Family
ID=27449546
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851524A NO162113C (no) | 1984-04-17 | 1985-04-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminforbindelser. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4990505A (no) |
KR (1) | KR850007422A (no) |
AU (1) | AU582573B2 (no) |
BE (1) | BE902213A (no) |
CH (1) | CH667264A5 (no) |
DE (1) | DE3513885A1 (no) |
DK (1) | DK173785A (no) |
ES (2) | ES8702880A1 (no) |
FI (1) | FI851523L (no) |
FR (1) | FR2562889B1 (no) |
GB (1) | GB2159151B (no) |
GR (1) | GR850936B (no) |
IL (1) | IL74940A (no) |
IT (1) | IT1181642B (no) |
LU (1) | LU85856A1 (no) |
NL (1) | NL8501124A (no) |
NO (1) | NO162113C (no) |
NZ (1) | NZ211822A (no) |
PT (1) | PT80304B (no) |
SE (1) | SE8501895L (no) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
GB8426206D0 (en) * | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
AU581887B2 (en) * | 1984-04-17 | 1989-03-09 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
IL75794A (en) * | 1984-07-13 | 1989-01-31 | Glaxo Group Ltd | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(aralkyloxyalkylamino)ethyl)aniline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPS63290852A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-11-28 | グラクソ、グループ、リミテッド | 化合物 |
JPS6485964A (en) * | 1987-03-12 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compound |
GB8718940D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8718938D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU609209B2 (en) * | 1987-11-13 | 1991-04-26 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
ZA889405B (en) * | 1987-12-18 | 1989-12-27 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine derivatives |
PT89239B (pt) * | 1987-12-18 | 1993-07-30 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de drivados de etanolamina |
NZ228329A (en) * | 1988-03-18 | 1991-12-23 | Mitsui Toatsu Chemicals | Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB2230775A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-31 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine compounds |
GB9215274D0 (en) * | 1992-07-17 | 1992-09-02 | Scras | Derivatives of(phenylethyl-beta-ol)amine |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2002070490A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoceptors |
ATE381537T1 (de) | 2001-03-22 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten |
CA2445839A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
KR100912324B1 (ko) | 2001-09-14 | 2009-08-14 | 글락소 그룹 리미티드 | 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체 |
GB0204719D0 (en) * | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
US7271197B2 (en) | 2002-04-25 | 2007-09-18 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0220730D0 (en) * | 2002-09-06 | 2002-10-16 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
SI1556342T1 (sl) | 2002-10-28 | 2008-08-31 | Glaxo Group Ltd | Fenetanolaminski derivat za zdravljenje respiratornih bolezni |
GB0225540D0 (en) * | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
DE10253220A1 (de) * | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
GB0303396D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
EP1577291A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Pfizer Limited | Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists |
BRPI0508927A (pt) * | 2004-03-17 | 2007-08-14 | Pfizer | compostos úteis para o tratamento de doenças |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
DE1543372A1 (de) * | 1966-10-18 | 1971-04-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen |
AT310146B (de) * | 1971-04-26 | 1973-09-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen |
US3879442A (en) * | 1972-07-27 | 1975-04-22 | Warner Lambert Co | 5-hydroxy-{60 (substituted aminomethyl)-mu-xylene-{60 ,{60 -diols |
HU168618B (no) * | 1974-06-17 | 1976-06-28 | ||
US4160036A (en) * | 1975-07-29 | 1979-07-03 | Allen & Hanburys Limited | 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives |
US4154761A (en) * | 1976-02-09 | 1979-05-15 | Allen & Hanburys Limited | Pharmacologically active compounds |
JPS52113934A (en) * | 1976-03-19 | 1977-09-24 | Eisai Co Ltd | Phenethylamine derivatives and bronchodilator containing the same |
EP0006735B1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-06-15 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
ATE1899T1 (de) * | 1979-06-16 | 1982-12-15 | Beecham Group Plc | Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen. |
US4379166A (en) * | 1981-08-03 | 1983-04-05 | Schering Corporation | Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols |
ZW6584A1 (en) | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
-
1985
- 1985-04-17 GR GR850936A patent/GR850936B/el unknown
- 1985-04-17 BE BE0/214856A patent/BE902213A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 ES ES542351A patent/ES8702880A1/es not_active Expired
- 1985-04-17 DK DK173785A patent/DK173785A/da active IP Right Grant
- 1985-04-17 PT PT80304A patent/PT80304B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 CH CH1639/85A patent/CH667264A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 IL IL74940A patent/IL74940A/xx unknown
- 1985-04-17 FI FI851523A patent/FI851523L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-04-17 SE SE8501895A patent/SE8501895L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-04-17 KR KR1019850002572A patent/KR850007422A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-04-17 NO NO851524A patent/NO162113C/no unknown
- 1985-04-17 GB GB08509821A patent/GB2159151B/en not_active Expired
- 1985-04-17 FR FR8505819A patent/FR2562889B1/fr not_active Expired
- 1985-04-17 NL NL8501124A patent/NL8501124A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-17 NZ NZ211822A patent/NZ211822A/xx unknown
- 1985-04-17 DE DE19853513885 patent/DE3513885A1/de not_active Withdrawn
- 1985-04-17 AU AU41348/85A patent/AU582573B2/en not_active Ceased
- 1985-04-17 LU LU85856A patent/LU85856A1/fr unknown
- 1985-05-15 IT IT47971/85A patent/IT1181642B/it active
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551507A patent/ES8800132A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-04-18 US US07/339,688 patent/US4990505A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO162113C (no) | 1989-11-08 |
LU85856A1 (fr) | 1986-06-11 |
DE3513885A1 (de) | 1985-10-17 |
ES542351A0 (es) | 1987-01-16 |
SE8501895D0 (sv) | 1985-04-17 |
IL74940A0 (en) | 1985-08-30 |
AU582573B2 (en) | 1989-04-06 |
US4990505A (en) | 1991-02-05 |
GB2159151A (en) | 1985-11-27 |
FR2562889A1 (fr) | 1985-10-18 |
ES8800132A1 (es) | 1987-10-16 |
IT1181642B (it) | 1987-09-30 |
AU4134885A (en) | 1985-10-24 |
CH667264A5 (fr) | 1988-09-30 |
DK173785D0 (da) | 1985-04-17 |
DK173785A (da) | 1985-10-18 |
NL8501124A (nl) | 1985-11-18 |
BE902213A (fr) | 1985-10-17 |
GR850936B (no) | 1985-11-25 |
FR2562889B1 (fr) | 1988-10-28 |
FI851523L (fi) | 1985-10-18 |
GB2159151B (en) | 1987-10-07 |
GB8509821D0 (en) | 1985-05-22 |
SE8501895L (sv) | 1985-10-18 |
FI851523A0 (fi) | 1985-04-17 |
IT8547971A0 (it) | 1985-04-17 |
IL74940A (en) | 1988-06-30 |
ES8702880A1 (es) | 1987-01-16 |
KR850007422A (ko) | 1985-12-04 |
PT80304B (en) | 1987-03-16 |
PT80304A (en) | 1985-05-01 |
ES551507A0 (es) | 1987-10-16 |
NZ211822A (en) | 1988-11-29 |
IT8547971A1 (it) | 1986-11-15 |
NO851524L (no) | 1985-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO162113B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminforbindelser. | |
CA2384417C (en) | Novel dicarboxylic acid derivatives with pharmaceutical properties | |
US6765021B2 (en) | 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia | |
HU196743B (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient | |
EP0178919B1 (en) | Aminophenol derivatives | |
CS413391A3 (en) | Substituted propanolamine and morpholine derivatives | |
US4908386A (en) | Ethanolamine derivatives | |
EP0028063A1 (en) | Phenol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4853381A (en) | Ethanolamine compounds | |
NO852809L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater. | |
WO2010046926A2 (en) | Novel stilbene analogs | |
US5239084A (en) | Substituted aminoalkyl biphenyl compounds | |
EP0142283A2 (en) | Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them | |
EP0223410A2 (en) | Ethanolamine Derivatives | |
US4791216A (en) | Para ethyl amino phenol pharmaceutical compounds | |
Clinton et al. | Sulfur-containing Amines. V. Local Anesthetics. I | |
US4720586A (en) | Substituted 3,4-dihydroxy-phenylethylamino compounds | |
GB2182658A (en) | Dichloroaniline derivatives | |
Kerwin et al. | Adrenergic Blocking Agents. III. N-(Aryloxyisopropyl)-β-haloethylamines1 | |
CA1252785A (en) | Phenethanolamine compounds | |
EP0118974B1 (en) | 3,4-dihydroxyphenyl ethyl amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ151890A3 (en) | Derivative of phenyl 2-aminoethanol, process of its preparation pharmaceutical composition containing thereof and the use of such compounds | |
US6451827B2 (en) | 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia | |
IE45991B1 (en) | Esters of hydroxy amino amides | |
CA1253864A (en) | Aminophenol derivatives |