NO161258B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-pyridyloksy-3-indolylalkylamino-2-propanol-derivater. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 1-pyri-dyloksy-3-indolylalkylamino-2-propanolderivater med den generelle formel og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor

X er -CN eller -CONH2, idet indolylalkylaminopropoksy-side-kjeden er bundet til pyridinets 2- eller 4-stilling.

Det foreligger en betydelig mengde kjent teknikk vedrørende forbindelser i 3-(aryloksy)-2-hydroksypropylamin-serien som har beta-adrenergisk reseptorblokkerende virkning og/eller vasodilaterende egenskaper, og som er nyttige til behandling av kardiovaskulære sykdommer. Mye av denne kjente teknikk vedrører gruppen av beta-adrenergisk blokkerende midler innen denne serie av forbindelser. Protypen for disse strukturer er propranolol, hvis kjemiske betegnelse er 1-(isopropylamino)-3-(1-naftyloksy)-2-propanol. Propranolol og noen beslektede naftyloksypropanolaminer er kjent fra US-patentskrift 3.337.628. Tallrike senere patentskrifter er meddelt vedrørende karbocykliske etre hvori andre aromatiske ringer eller heterocykliske systemer har erstattet naftyloksygruppen i propranolol.

En serie patenter er blitt meddelt til J.J. Baldwin, som vedrører anvendelsen av pyridinyloksygruppen på denne måte. Disse forbindelser og deres salter omtales som nyttige antihypertensive midler. Disse patentskrifter, som er anført nedenfor, vedrører generelt følgende felles struktur (I)

hvor R er alkyl, fenalkyl, fenoksyalkyl, R<1> er hvor L er alkyl eller aryl, R 2 er H, CN, CF3, OH,

Cl, N02, F, pyrrolyl eller oksadiazolyl.

Serien av Baldwin-patenter, som er overdradd til Merck & Co., In., omfatter følgende US-patentskrifter: 4.000.282, 4.060. 601, 4.091.104, 4.092.419, 4.144.343, 4.145.425, 4.151.284. 4.210.653, 4.259.327, 4.263.307, 4.279.913 samt 4.329.351.

En foretrukket forbindelse i denne serie, 2-|3-(tert-butyl-amino)-2-hydroksypropoksy|-3-cyanopyridin, også kjent som MK-761, er blitt underkastet betydelige ytterligere studier som beskrevet i Sweet, et al., The Journal og Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 211/1, 1979, p. 195-296, Sweet, et al., Clini-cal and Experimental Hypertension, Vol 1(4). 1979, p. 449-471, samt Vickers, et al., Drug Metabolism and Disposition, Vol 8/3, 1980, p. 163-167. Akutte studier i mennesker ble imidlertid av-sluttet idet det viste seg at MK-761 var teratogen i kaniner etter kronisk administrering i høye doser (se Journal of Medicinal Chemistry, Vol 22/11, 1979, p. 1284-1290).

En serie indol-3-yl-tert-butylaminopropanoler (2,3) med antihypertensive vasodilatoriske og beta-adrenergisk blokkerende egenskaper er beskrevet i US-patentskrifter 4.234.595, 4.314.943 samt i Journal of Medicinal Chemistry, Vol 23:3, 1980, p. 285-289.

En foretrukket forbindelse i denne serie, representert ved strukturen (2), benevnes MJ 13105, også kjent som bucindolol, og den gjennomgår for tiden klinisk vurdering som et antihyperten-sivt middel.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at et Z-substituert pyridin med formelen (IV) hvor X har den ovenfor angitte betydning og Z er halogen, koples med et mellomprodukt (II), som er en substituert propanol med formelen hvor G er gruppen

og deretter eventuelt omsetter den oppnådde forbindelse med en passende syre, for fremstilling av et farmasøytisk godtagbart salt.

Til medisinsk bruk foretrekkes de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter hvor anioner ikke bidrar vesentlig til toksi-sitet eller farmakologisk aktivitet av den organiske kation. Syreaddisjonssaltene fremstilles enten ved omsetning av den frie organiske base med en organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis ved kontakt i løsning, eller ved en vilkårlig av de standardmetoder som er detaljert angitt i litteraturen og tilgjengelig for enhver fagmann. Eksempler på egnete organiske syrer er kar-boksylsyre, såsom maleinsyre, eddiksyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isetionsyre, ravsyre, pamoinsyre, cyklamsyre, pivalin-syre og liknende. Egnete uorganiske syrer er hydrohalogensyrer, såsom HC1, HBr, HI, svovelsyre, fosforsyre og liknende.

Biologisk testing av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen i dyr viser at de har kraftige vasodilaterende egenskaper sammen med varierende grader av adrenergisk betareseptor blokkerende egenskaper og iboende sympatomimetisk aktivitet. Foretrukne forbindeler har en særlig ønsket kombinasjon av de angitte virkninger, og ledsagende farmakologiske virkninger eller mangel på disse, som gjør dem særlig egnet til spesifikke kardiovaskulære indikasjoner, f.eks. anvendelse som antihypertensive midler. Anvendeligheten av forbindelsene kan påvises i forskjellige dyremodeller, herunder antagonisme av isoproterenol i intra-venøst behandlet, bedøvet hund (adrenergisk beta-reseptorvirk-ning), den spontane hypertensive og DOCA-salthypertensive rotte

(antihypertensiv virkning), den angiotensinholdte ganglion-blokkerte rotteraodell (vasodilatorvirkning) og i forskjellige andre dyre- og laboratoriemodeller (se Deitchman et al., Journal Pharmacological Methods, Vol 3, 1980 , 311321). Intet tegn på teratogeni eller mutagenisitet er blitt funnet i tilknytning til forbindelsene som fremstilles ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved testing i hvite kaniner.

I det vesentlige omfatter fremgangsmåten oppvarming av det valgte substituerte halogenpyridin med det passende indolylalkyl-aminopropanol-mellomprodukt (II) i nærvær av en base, det hele i en inert organisk væske under milde betingelser. Standardsterke baser, såsom kalium-tert-butoksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydrid kan anvendes, men natriumhydrid foretrekkes. Tilsvarende kan en vilkårlig av et antall inerte organiske væsker velges som reaksjonsmedium, eller cyanopyridinet og indolylakylaminopropa-nolen kan omsettes rene i nærvær av basen. Egnete løsningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, benzen, toluen, tetrahydro-furan, dibutyleter, dimetoksyetan etc. Egnete reaksjonstempera-turer er fra 20 til 80°C. Tilsetning av en passende crowneter, såsom 18-crown-6-eter, hjelper reaksjonsforløpet.

Egnete halogenpyridiner er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av standardmetoder rapporter i litteraturen. Fremstilling av beslektede trisubstituerte pyri-diner er kjent fra US-patentskrift 4.329.351.

Indolylalkylaminopropanol-mellomproduktene (II) fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av et egnet indolylalkylamin (III) med 3-klor-l,2-propandiol i alkohol som inneholder natriumkar-bonat, under tilbakekjøling. Denne fremgangsmåte er vist ved hjelp av reaksjonligning 3:

Indolylalkylaminene (III) er beskrevet i de ovennevnte patentskrifter i navnet Kreighbaum et al. og i artikkelen Journal of Medicinal Chemistry, samt i visse av de der angitte referanser. Selv om disse omtalte fremgangsmåter kan anvendes til fremstilling av andre indolylalkylamin-mellomprodukter, som ikke er spesifikt beskrevet der, men som er nødvendige som mellomprodukter for den foreliggende oppfinnelse, beskrives nedenfor representative fremstillingsmåter av forbindelser med formelen (III) for ytterligere eksemplifisering.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og de fremstilte forbindelsers biologiske virkninger fremgår nærmere av de etter-følgende eksempler. I de etterfølgende eksempler er smeltepunktene ukorrigert. De kjernemagnetiske resonansspektraldata (NMR) refe-rerer til kjemiske skifteverdier (6) uttrykt som deler pr. mil-lion (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som referanse-standard. Det relative areal som var angitt for de forskjellige skifteverdier i de H-NMR-spektrale data svarer til antallet hyd-rogenatomer av en bestemt funksjonell type i molekylet. Typen av skiftene med hensyn til multiplisitet er angitt som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m) eller dublett (d).

De anvendte forkortelser er DMSO-d, (deuterodimetylsulfoksyd), CDCl^ (deuterokloroform) og er ellers konvensjonelle. De infra-røde spektralbeskrivelser (IR) omfatter bare absorpsjonsbølge-tall (cm ^) av verdi for å identifisere funksjonelle grupper. IR-bestemmelsene ble foretatt under anvendelse av kaliumbromid (KBr) som tynningsmiddel. Elementæranalysene er angitt som vekt%.

Fremstilling av mellomprodukter

A. Mellomprodukter med formelen ( III)

Eksempel I

3-(2-amino-2-metylpropyl)-6-metoksyindol

Til 15,2 ml av en avkjølt 25 prosentig vandig løsning av dimetylamin ble følgende tilsatt i rekkefølge under omrøring og med fortsatt kjøling: 16,9 ml eddiksyre, 7,2 ml 37 prosentig formaldehyd og 27 ml 95 prosentig etanol. Den resulterende om-rørte løsning ble holdt på 0- -5°C med et kjølebad, mens 10,0 g (0,07 mol) 6-metoksyindol ble tilsatt i porsjoner. Denne blanding ble omrørt og oppvarmet gradvis til 30°C over et tidsrom på en halv time og deretter holdt på 30°C under omrøring i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 10-15°C og surgjort med 170 ml 2N HC1. Denne sure blanding ble avfarget (Darco G-60) og filtrert, og filtratet ble gjort basisk med 245 ml 20 prosentig NaOH under avkjøling og omrøring. Et resulterende brunt oljeaktig bunnfall ble ekstrahert med eter, og ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert til en brun oljeaktig rest (14 g). Resten ble omkrystallisert fra isopropyleter og heksan til et utbytte på 9 g (65%) 6-metoksygramin som et gyllenbrunt fast stoff, smp. 88-90°C.

En blanding som besto av 7,7 g (0,04 mol) 6-metoksygramin, 26,5 g (0,3 mol) 2-nitropropan og 1,7 g (0,04 mol) NaOH-piller ble kokt med tilbakekjøling under en nitrogenatmosfære i 3-5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, surgjort med 10% eddiksyre og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og konsentrert under vakuum til en rest. Omkrystallisasjon av resten fra isopropylalkohol-vann ga 7,6 g (80%) 3-(2-metyl-2-nitropropyl)-6-metoksyindol som et gyllenbrunt fast stoff, smp. 98-100°C.

Nitropropylindolforbindelsen og aktivt Raney-nikkel (4,2 g) ble blandet i 80 ml 95 prosentig etanol og oppvarmet til tilbake-kjøling. Oppvarmingen ble stanset av en løsning som besto av 7,5 g 85 prosentig hydrazinhydrat i 8 ml 95 prosentig etanol som ble tilsatt dråpevis.. Deretter ble reaks jonsblandingen kokt med tilbakekjøling i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert til en restolje, som langsomt størknet og ble omkrystallisert fra etylacetat-isopropyleter, hvorved det ble oppnådd 4,2 g produkt, smp. 125-128°C:

Eksempel II

2-(2-amino-2-metylpropyl)indol

En løsning som besto av 10,0 g (0,06 rnol) indol-2-karboksyl-syre og 20,0 g (0,17 mol) tionylklorid i 130 ml tørr Et20 ble omrørt i 12-18 timer ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til en oljeaktig rest som ble opptatt i 150 ml tørr Et20. Denne eterløsning ble behandlet med 80 ml dimetylamin i 90 ml Et20. Eterreaksjonsblandingen ble konsentrert til tørr tilstand, og resten ble krystallisert i isopropylalkohol. Det faste stoff ble isolert ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 4,0 g (34%) av 2-indolylamidproduktet, smp. 181-183°C.

Amidet ble løst i 100 ml THF, og denne løsning ble dråpevis tilsatt til en omrøt suspensjon som besto av 3 g litiumalu-miniumhydroklorid i 50 ml THF under en nitrogenatmosfære. Etter koking med tilbakekjøling i 2 timer ble reaksjonsblandingen av-kjølt og spaltet med litt vann og fortynnet NaOH-løsning. Denne blanding ble filtrert, og filtratet ble konsentrert til en restolje, som ble opptatt i absolutt etanol og behandlet med et lite overskudd av dimetylsulfat. Den resulterende alkoholiske løsning ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter konsentrert under vakuum til tørr tilstand, hvorved det ble dannet som en rest det kvaternære trimetylaminsalt.

3,0 g (0,01 mol) av det rå kvaternære saltprodukt ble kombinert med 2,0 g (0,05 mol) NaOH-piller og 15 ml 2-nitropropan, og blandingen ble kokt med tilbakekjøling under en nitrogenatmosfære i 1 time. Den resulterende mørke, tykke blanding ble avkjølt, tynnet med vann, surgjort med eddiksyre til en pH-verdi på ca. 6 og deretter ekstrahert med Et20. Disse Et20-ekstrakter ble kombinert, vasket med vann, tørket (mgSO^) og konsentrert til en mørk rest, som, ble kromatografert i en silisiumoksydsøyle og tynnet med metylenklorid. Fjerning av metylenkloridet og omkrystallisasjon av det rå materiale fra isopropylalkohol-vann ga 0,4 g 2-(2-metyl-2-nitropropyl)indol som et kremfarget fast stof, smp. 102-103°C.

Reduksjon av dette nitroprodukt med Raney-nikkel og hydra-zin ifølge den i eksempel 1 anvendte fremgangsmåte ga det ønskete indolalkylamin som et hvitt fast stoff, smp. 130-133°C.

B. Mellomprodukter med formelen ( II)

Eksempel III

3-[[ 2 - (3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]amino]-1,2-propandiolhydrat

(UB)

En blanding av 10,0 g (0,05 mol) a,a-dimetyl-B-(3-indolyl) etanamin, 11,3 g (0,11 mol) Na2C03, 7,0 g (0,06 mol) 3-klor-l,2-propandiol og 250 ml EtOH ble omrørt natten over under tilbake-kjøling. Etter avkjøling ble blandingen filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble løst i EtOAc, avfarget (Darco G-60) og inndampet til et volum på 100 ml. Løsningen avsatte et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra EtOAc, hvorved det ble oppnådd 7,7 g (55%), smp. 112-114°C. Materialet krystalliserte med 1/5 mol vann.

Anvendelse av andre mellomprodukter med formelen (III) i denne eller en tilsvarende fremgangsmåte gir lett en lang rekke mellomprodukter med formelen (IIB).

Fremstilling av produkter

Eksempel 1

2-[2-hydroksy-3-[[2-(lH-indol-3-yl)-l,1-dimetylety1]amino]pro-poksy1-3-pyridinkarbonitrilhydroklorid (X = CN)

47,3 g (0,18 mol) 3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]amino]-1,2-propandiol og 7,6 g 57 prosentig dispersjon i olje (0,18 mol) natriumhydrid ble omrørt i 2,5 1 toluen og holdt oppvarmet på 70°C i 3 timer under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble deretter hensatt for avkjøling til romtemperatur under omrøring,

og 0,5 g 18-crown-6-eter, 62,1 g (0,45 mol) f^CO^-pulver samt 25,0 g (0,18 mol) 2-klor-3-cyanopyridin ble tilsatt i rekke-følge til den omrørte blanding, og deretter ble det hele omrørt i ytterligere 42 timer. Konsentrering til tørr tilstand ga en rest som ble delt mellom varmt H20 og EtOAc. Etter avkjøling til romtemperatur ble det vandige sjikt fraskilt og vasket med ytterligere EtOAc, og denne vaskevæske ble kombinert med det opp-rinnelige EtOAc-sjikt. Etylacetatet ble tørket med MgS04 og konsentrert varmt til ca. h volumet. Etter avkjøling falt et fast stoff ut, og dette ble isolert ved filtrering, hvorved det ble dannet ca. 41 g (62%) av den rå produktbase.

Omdannelse av basen til hydrokloridsalt foregikk ved å behandle en isopropylalkoholløsning av basen med etanolisk HC1. Omkrystallisasjon av det rå hydrokloridsalt fra absolutt etanol ga et hvitt fast stoff, smp. 181-183°C.

Analyse beregnet for c2iH24N4°2 •HC1: C: 62'92; H: 6'29''

N: 13,98.

Funnet: C: 62,85; H: 6,29;

N: 14,04.

NMR (DMSO-dg): 1,30 (6, s); 3,20 (4, m); 3,99 (3, m); 6,02 (1, d [4,0 Hz]); 7,30 (6, m); 8,31 (1, dd [2,0, 7,6 Hz]); 8,51 (1, dd [2,0, 5,6 Hz]); 8,82 (1, bs); 9,32 (1, bs); 11,27 (1, bs).

IR (KBr): 750, 1110, 1310, 1440, 1460, 1580, 1588, 2230, 2790, 2980 og 3400 cm"<1>.

Fremstilling av cyklamatsaltet

Cyklamatsaltet kan fremstilles ved å behandle den ovenfor fremstilte rå base (2 g rå base) med cyklamsyre (lg) i 50 ml metanol. Metanolløsningen ble oppvarmet og filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum til dannelse av en rest som ble krystallisert i 10 ml acetonitril. Omkrystallisasjon av det rå salt fra metanol-acetonitril ga 2,0 g hvitt fast stoff, smp. 172-174°C.

Analyse: Beregnet for <c>2i<H>24<N>4°2•C6H13<N>°3<S:> C: 59'65; H: 6'87;

N: 12,89.

Funnet: C: 59,74; H: 6,77;

N: 12,82.

Eksempel 2

4-[2-hydroksy-3-[[2-(lH-indol-3-yl)-1,1-dimetylety1]amino]pro-poksy]-3-pyridinkarbonitril

Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 1 med 10,4 g (0,04 mol) 3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]amino]-1,2-propan-diol, 1,7 g (0,04 mol) natriumhydrid, 550 ml toluen, 5,5 g (0,04 mol) 4-klor-3-cyanopyridin, se Wieland og Biener, Chem. Berichte, Vol 96, 1963, p.268-274, 0,11 g 18-crown-6-eter samt 13,7 g (0,1 mol) vannfritt pulverisert I^CO^ ble det oppnådd 15 g av et gummiaktig materiale. Gummien ble kromatografert i en silisiumoksydsøyle som ble eluert med 90 deler metylenklorid,

10 deler metanol og 1 del ammoniumhydroksyd til dannelse av 2 fraksjoner. Den andre fraksjon, som ble eluert, ga 6,8 g gummi som ble krystallisert i etylacetat, hvorved det ble oppnådd 5 g fast stoff, smp. 124-126°C. Omkrystallisasjon av dette materiale fra etylacetat ga 4,2 g hvitt fast stoff, smp. 126-128°C. Analyse: Beregnet for C2iH24<N>4°2<:> C: 69'21'* H: 6'64? N: 15,38.

Funnet: C: 69,42; H: 6,75; N: 15,65.

NMR (DMSO-d6): 1,00 (6, s); 1,55 (1, bs); 2,75 (4, m);

3,90 (1, m); 4,27 (2, m); 5,10 (1, bs); 7,25 (6, m); 8,64 (1, d [6,0 Hz]); 8,78 (1, s); 10,82 (1, bs).

IR (KBr): 745, 1010, 1190,1290, 1315, 1455, 1495, 1520, 1590, 2225, 2970 og 3400 cm"<1>.

Eksempel 3

2-[2-hydroksy-3-[[2-(lH-indol-3-yl)-1,1-dimetyletyl]amino]pro-poksy]-3-pyridinkarboksamid

Ved å benytte tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 1 ble følgende omsatt: 10,5 g (0,04 mol) 3-[[2-(3-indolyl)-1,1-dimetyletyl]amino]-l,2-propandiol, 1,7 g (0,04 mol) natriumhydrid, 400 ml toluen, 5,6 g (0,04 mol) 2-klornikotinamid, 0,11 g 18-crown-6-eter samt 13,8 g (0,1 mol) K2C03, hvorved det ble dannet 17 g gummi. Gummien ble kromatografert i en silisiumoksydsøyle, hvorved det ble eluert med 90 deler metylenklorid, 10 deler metanol og 1 del ammoniumhydroksyd. De produktholdige fraksjoner ble kombinert og konsentrert til en rest som ble utkrystallisert i etylacetat, hvorved det ble oppnådd 5,2 g materiale, smp. 68-72°C. Omkrystallisasjon fra etylacetat og tørking i en vakuum-ovn ga 4 g hvitt fast stoff, smp. 131-133°C.

Analyse: Beregnet for C2i<H>26<N>4°3<:> C: 65'95; H: 6»86'' N: 14,65.

Funnet: C: 65,80; H: 6,85; N: 14,31.

NMR (DMSO-dg): 1,03 (6, s); 2,77 (4, m); 3,95 (1, m); 4,46 (2, m); 7,20 (6, m); 7,81 (2, bs); 8,30 (2, d [6,1 Hz]); 10,85 (1, bs).

IR (KBr): 740, 780, 1100, 1235, 1430, 1460, 1585, 1670, 2970, 3330 og 3470 cm<-1>.

Biologisk vurdering

De etterfølgende biologiske prøver ble anvendt for måling av den kardiovaskulære profil for et antall forbindelser med formelen (1) som vasodilatorer med et intervall av beta-adrenergisk blokkerende aktivitet.

Styrken av antihypertensive midler, bortsett fra adrener-giske beta-reseptor blokkerende midler, vurderes vanligvis i den spontane hypertensive rotte. Blodtrykksverdier bestemmes for forsøksdyr før og 24 timer etter at orale doser på 50 mg/kg testforbindelser. Den iakttatte prosentuelle endring i hjerterytme noteres også. Et fall i blodtrykk i intervallet 19-24

mm Hg betraktes som "tvilsomt". "Aktive" og "inaktive" vurderinger er minskninger større og mindre enn dette intervall.

Den angiotensin-holdte ganglion-blokkerte rottemodell anvendes som en bedømmelsestest for vurdering av vasodilator-aktivitetskomponenten. Prosentuelle endringer i blodtrykk hos bedøvete rotter 30 minutter etter intravenøs dosering bestemmes. Den intravenøse dosering foretas med en testforbindelse med 3 mg/kg. Grenseaktivitet defineres som en 15-20% minskning i blodtrykk målt 30 minutter etter dosering. "Aktive" og "inaktive" vurderinger er økninger større og mindre enn dette intervall.

Reaksjoner i diastolisk blodtrykk og hjerterytme på en fast angrepsdose av isoproterenol oppnås før og 15 minutter etter graderte doser testforbindelse som administreres intravenøst over et 3 minutters intervall til bedøvete hunder. En gren av en femoral arterie og vene utstyres med kanyle for registrering av blodtrykk og for administrering av de aktive forbindelser som løses i saltvann. Vagi seksjoneres bilateralt i den midt-cervi-kale region av halsen, og hundene ventileres mekanisk (Harvard-respirator) med romluft med en slaghastighet på 20 pr. minutt og et slagvolum på 20 ml/kg. Hjerterytmen måles med et kardio-tachometer som aktiveres av trykkpulsen. Alle målinger regist-reres i et Beckman R-612 registreringsapparat. Den aktive forbindelse virkning uttrykkes som en kumulativ dose (ug/kg) som bevirker 50% inhibering av reaksjonen på isoproterenol. Den på side 4 omtalte kjente forbindelse bucindolol er blitt sammenlignet med to nært beslektede forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, nemlig MJ 14443-1 og MJ-14793. De biologiske data fremgår av vedlagte tabell.

Som det fremgår av tabellen er MJ 14443-1 når det gjelder antihypertensiv virkning minst sammenlignbar med bucindolol ved utprøving under anvendelse av den spontant hypertensive rotte (ved en indirekte blodtrykksmåling) og ved anvendelse av DOCA-salt-rotte. Dessuten viser direkte blodtrykksmåling på fastende, spontant hypertensive rotter at MJ 14443-1 er den kraftigst virk-ende forbindelse. Vasodilatoriske og <*-b lokker ende aktiviteter er også sammenlignbare for de to forbindelser. Selv om pkA-verdier for MJ 14443-1 og bucindolol er meget like (8,7 og 8,9) er det bemerkelsesverdig at lip-vannfordelingsverdiene (1-oktanol/pH 7 buffer) er helt forskjellige. MJ 14443-1 gir et forhold på 4,8, mens den tilsvarende verdi for bucindolol er over 100. At MJ 14443-1 er mer hydrofil enn bucindolol i forbindelse med nikotin-oylringens mindre reaktivitet sammenlignet med benzen, bevirker at MJ 144432-1 har bedre farmakokinetiske og metaboliske profiler enn bucindolol.

I MJ 14443-1 er 3-cyanogruppen på pyridinylringen erstattet med en karboksamidogruppe. Dette bevirker en overraskende stig-ning i vasodilatorisk aktivitet, mens derimot den c£-blokkerende virkning avtar.

<*> Sympatomimetisk aktivitet

a) Maksimal gjennomsnittlig forandring i systolisk blodtrykk (indirekte metode) hos spontant hypertensive rotter (som ikke er underkastet faste) ved en p.o. dose på 30 mg/kg.

b) Maksimal gjennomsnittlig forandring i gjennomsnittlig arterielt blodtrykk hos DOCA-salt rotter ved en p.o. dose på 30 mg/kg.

c) Prosentvis forandring i gjennomsnittlig arterielt blodtrykk hos rotter 30 minutter etter intravenøs dosering av 3 mg/kg. d) Kummulativ dose i ug/kg (intravenøst), som bevirker 50% inhibering av isoproterenol-indusert tachycardi hos bedøvete hunder.

e) Intrinsisk sympatomimetisk aktivitet. Gjennomsnittlig økning i hjertefrekvens (HR) uttrykt som slag/minutt (bpm) hos reser-pin-behandlede rotter ved en intravenøs dose på 0,3 mg/kg. Den med isoproterenol maksimalt fremkalte reaksjon under anvendelse av denne modell var 180 + 4 bpm. f) Den til fremkallelse av en 50 mmHg forøkning i gjennomsnittlig arterielt blodtrykks nødvendige agonistdose (fenylefidrin) etter administrering av testforbindelsen (i en dose på 3 mg/kg) dividert med den før administrering av testforbindelsen nødvendige dose.

g) Forsøksdyrene ble underkastet faste natten over før doseadmi-nistrering, og det gjennomsnittlige blodtrykk ble målt ved den direkte metode.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte l-pyridyloksy-3-indolylalkylamino-2-propanolderi-

vater med den generelle formel

og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor

X er -CN eller -CONH2, idet indolylalkylaminopropoksy-side-kjeden er bundet til pyridinets 2- eller 4-stilling, karakterisert ved

at et Z-substituert pyridin med formelen (IV)

hvor X har den ovenfor angitte betydning og Z er halogen, koples med et mellomprodukt (II), som er en substituert propanol med formelen

hvor G er gruppen

og deretter eventuelt omsetter den oppnådde forbindelse med en passende syre, for fremstilling av et farmasøytisk godtagbart salt.