CH668593A5 - Composes heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur preparation. - Google Patents
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Description
DESCRIPTION
L'invention a pour objet des composés de départ selon les définitions dans les revendications 1, 2 et 5, pour la préparation des composés de formule générale I:
OR
ayant des propriétés vasodilatatrices témoignant d'une certaine gamme de puissance de blocage bêta-adrénergique et se rapporte aussi aux procédés de leur préparation selon les définitions dans les revendications 3, 4 et 6. Dans la formule générale I:
Xest -CHO, -CN, -CF3, — CONRaRb ou -C02Rc. Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre, sont un atome d'hydrogène ou un radical Rc, Rc étant un radical alkyle inférieur en Ci à C4, aryle ou (alkyle inférieur) aryle, le groupe aryle étant de préférence un radical phényle. Il est également préféré que X soit lié en position 3 du noyau pyridine.
Y représente un deuxième substituant sur le noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy inférieur en ci à c4 (alcoxy inférieur) aryle, hydroxy ou
O
II
—C—O—alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone. La totalité du groupe pyridinyle est associée à la chaîne latérale in-dolylalkylaminopropoxy en position 2 ou 4 du noyau pyridine.
R est un atome d'hydrogène ou un groupe
~0
II
C-L ,
dans lequel L est choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkyles comprenant 1 à 10 atomes de carbone, phényles, phényles substitués ou phénylalkyles.
R1, R2, A et B consistent, indépendamment l'un de l'autre, en hydrogène ou en un radical alkyle inférieur.
C représente un substituant dans le noyau benzène de l'indole et est choisi dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène, les radicaux alkyles inférieurs, alcoxy inférieurs ou hydroxy, le système indolyle étant lié par sa position 2 ou 3. La partie indole elle-même est de préférence associée à la chaîne latérale principale par sa position 3.
Les composés de formule générale I peuvent être préparés par un grand nombre de procédés généraux convenables en sortant des composés de départ selon la présente invention. Ce procédé implique le couplage d'une pyridine Z-substituée (IV) avec un propanol ayant un substituant W convenable ou intermédiaire de propanol (II) naissant:
Procédé général
'-G
(IIA)
N-G
Hydrolyse
OR
(IIB)
h2ng
(IV)
(IIC) ^ %
Dans le procédé général précité:
D est un atome d'hydrogène, ou de préférence un radical phényle;
B
R1, R2, A et B, indépendamment l'un de l'autre, consistent en hydrogène ou en un radical alkyle inférieur;
Z est un groupe hydroxyle ou un halogène, de préférence le chlore;
W est un halogène, de préférence le chlore lorsque Z est un hydroxyle, et est un radical hydroxyle lorsque Z est un halogène. En général, le réactif portant l'hydroxyle est converti initialement en l'anion oxyde avec un base forte préalablement à la réaction avec l'intermédiaire portant l'halogène.
Ce procédé emploie des méthodes connues de la technique de préparation des l-(amnosubstitués)-3-(hétaryloxy)-2-propanols telles que décrites dans les brevets et publications cités ci-dessus. Ce procédé implique la réaction d'une pyridine substituée convenable avec soit:
1. un [3-(indolylalkyl)oxazolidin-5-yl]méthanol (ou halogénure de méthyle) de formule IIA, ou
2. un indolylalkylaminepropanediol (ou halopropanol) de formule IIB, ou
3. un glycidol de formule IIC.
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40
45
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65
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4
L'intermédiaire de réaction IV et lia est converti en un produit I par hydrolyse dans les conditions acides. Cette hydrolyse est accomplie en présence d'acide minéral dilué ayant une concentration de 0,1 à IN à des températures comprises entre 20 et 100° C. Le produit de formule I peut être récupéré en tant que base libre par neutralisation 5 du mélange d'hydrolyse et récupération de précipité. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par évaporation du mélange de l'hydrolyse ou par réaction de la base libre avec l'acide. La purification est accomplie par les moyens classiques tels que recristallisation.
La conversion de l'intermédiaire époxyde résultant de la réaction io de IV avec IIC en le produit de formule I est effectuée simplement par chauffage de l'époxyéther soit tel quel, soit en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction avec une amine de formule H2NG telle qu'indiquée ci-dessus. Ni catalyseur ni agent de condensation ne sont requis. Des solvants convenables peuvent con- 15 sister en de l'éthanol à 95%, quoique d'autres liquides organiques inertes vis-à-vis de la réaction dans laquelle les réactifs sont solubles puissent être employés. Ceux-ci, à titre d'exemples non limitatifs, peuvent consister en benzène, tétrahydrofuranne, dibutyléther,
butanol, hexanol, méthanol, diméthoxyéthane, éthylène, glycol, etc. 20 Les températures de réaction convenables sont comprises entre 60 et 200° C.
Le déroulement du procédé en une seule étape implique la réaction de IV avec IIB, et cela est la voie utilisée de préférence pour la synthèse des produits suivant la présente invention. 25
Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle spécifique suivante qui montre la méthode utilisée de préférence pour la synthèse précitée en tant que réaction 1.
Réaction 1 30
Réaction 2
CTfe
D'autres méthodes de synthèse conduisant à la conversion en produits hydroxylés, telle que l'hydrogénolyse de précurseurs benzyloxy, sont bien connues de l'homme de l'art et peuvent être également appliquées dans ce cas.
Les halopyridines convenant à la mise en œuvre de cette réaction sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées à l'aide des méthodes classiques telles que celles qui sont indiquées dans la littérature technique. La préparation des pyridines trisubstituées qui leur sont apparentées est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.329.351 délivré le 11 mai 1982 à Baldwion et al. et dont la totalité du contenu est indiquée ici à titre de référence.
Les indolylalkylaminopropanols intermédiaires (IIB; R=H) produits par synthèse préférés sont préparés de façon convenable par réaction d'une indolylalkylamine substituée (III) appropriée avec le 3-chloro-l,2-propanediol dans de l'alcool au reflux contenant du carbonate de sodium. Ce procédé est illustré par l'équation réactionnelle 3.
Réaction 3
Dans le schéma précité, X, Y, R, R1, R2, A, B et C sont tels que définis dans la formule I.
Ce procédé implique essentiellement le chauffage de l'halopyri-dine substituée choisie avec l'indolylalkylaminopropanol intermédiaire (IIB) convenable en présence d'une base, dans un milieu réac-tionnel comprenant un liquide organique inerte dans des conditions douces. Des bases fortes classiques telles que t-butoxyde de potassium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium peuvent être employées quoique l'hydrure de sodium soit employé de préférence. De même, n'importe quels liquides organiques inertes peuvent être choisis en tant que milieu de réaction, ou encore la cyanopyridine et l'indolylalkylaminopropanol peuvent être amenés à réagir tels quels en présence de la base. A titre d'exemples non limitatifs de solvants convenables, on peut citer benzène, toluène, tétrahydrofuranne, dibutyléther, diméthoxyéthane, etc. Les températures réactionnelles convenables sont comprises entre 20 et 80° C. L'addition d'un éther couronne convenable, par exemple 18-couronne-6-éther, aide à la mise en œuvre de la réaction.
Les produits de formule I, dans lesquels Y et/ou C sont un groupe hydroxy, sont préparés par clivage du précurseur méthoxy correspondant ainsi qu'il est montré dans la réaction 2.
Dans ce schéma réactionnel 3, les groupes R1, R2, A, B et C sont tels que définis dans la formule I.
Les composés conformes à la présente invention, leur méthode 55 de préparation et leur activité biologique apparaîtront de façon plus détaillée à l'analyse des exemples suivants et des revendications jointes qui sont donnés à titre uniquement illustratif et ne doivent en aucune façon être considérés comme limitant l'invention quant à sa portée ou à sa valeur. Dans les exemples qui suivent, utilisés pour 60 illustrer le procédé de synthèse précité, les températures sont exprimées en degrés Celsius (°), et les points d'ébullition sont donnés sans correction. Les caractéristiques des spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques [8 exprimé en tant que parties par million (ppm)], le tétraméthylsilane 65 (TMS) étant utilisé en tant que référence. Les zones relatives indiquées au cours des différents déplacements des données de spectre RMN H correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des déplacements
5
668 593
pour ce qui concerne leur multiplicité est indiquée sous la forme (bs) singulet large, (s) singulet, (m) multiplet, ou (d) doublet.
Les abréviations employées — DMSO-d6 : deutérodiméthylsul-foxyde, CDC13 : deutérochloroforme et autrement — sont classiques. Les descriptions des spectres infrarouges (IR) incluent uniquement les nombres d'ondes d'absorption (cm-1) ayant les valeurs d'identification de groupe fonctionnel. Les déterminations infrarouges sont effectuées sur un milieu dans lequel le diluant est du bromure de potassium (KBr). Les analyses élémentaires sont indiquées en tant que pourcentage en poids.
Synthèses intermédiaires A. Composé de formule III
Procédé 1
3-(2-amino-2-mèthylpropyl)-6-mèthoxyindole (R1 = R2 = Me, A et B = H, C = 6-MeO)
A 15,2 ml d'une solution aqueuse refroidie à 25% de diméthyl-amine sont ajoutés, successivement et sous agitation et refroidissement continus, les produits suivants: 16,9 ml d'acide acétique, 7,2 ml de formaldéhyde à 37%, 27 ml d'éthanol à 95%.
La solution agitée résultante est maintenue à -5-0° à l'aide d'un bain de réfrigération tandis qu'on ajoute, par parties, 10,0 g (0,07 mole) de 6-méthoxyindole. Le mélange est agité et chauffé graduellement à 30° sur une période de 30 minutes, puis maintenu à 30° sous agitation durant 3 heures supplémentaires. Le mélange réac-tionnel est alors refroidi à 10-15° et acidifié par addition de 170 ml d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange acide est décoloré (Darco G-60), filtré, et le filtrat est rendu basique à l'aide de 245 ml de NaOH à 20% tout en étant refroidi et agité. On obtient un précipité brun huileux que l'on soumet à une extraction à l'éther, puis lave les extraits à l'aide d'eau, les sèche sur MgS04 et les concentre jusqu'à l'obtention d'un résidu brun huileux (14 g). Le résidu est recristallisé dans l'isopropyléther et l'hexane et on obtient ainsi 9 g (rendement 65%) de 6-méthoxygramine sous la forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 88-90°.
Un mélange formé de 7,7 g (0,04 mole) de 6-méthoxygramine, de 26,5 g (0,03 mole) de 2-nitropropane et de 1,7 g (0,04 mole) de pellets de NaOH est maintenu au reflux sous atmosphère d'azote durant 3 à 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, acidifié par addition d'acide acétique à 10% et extrait à l'aide d'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'aide d'eau, séchés sur MgS04 et concentrés sous vide jusqu'à l'obtention d'un résidu. La recristallisation du résidu dans le mélange alcool isopropylique/ eau conduit à l'obtention de 7,6 g (rendement 80%) de 3-(2-méthyl-2-nitropropyl)-6-méthoxyindole sous la forme d'un solide brun dont le point de fusion est de 98-100°.
Le composé de nitropropylindole et de nickel de Raney activé (4,2 g) est combiné dans 80 ml d'éthanol à 95%. Le mélange réactionnel est alors chauffé à température de reflux durant 2 heures,
puis refroidi à température ambiante puis filtré. Le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile résiduelle qui se solidifie lentement et que l'on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique, ce qui conduit à l'obtention de 4,2 g de produit présentant un point de fusion de 125-128°.
Procédé 2
2-(2-amino-2-méthylpropyl) indole (R1 = R? = Me, A, B et C = H)
Une solution comprenant 10,0 g (0,06 mole) d'acide indole-2-carboxylique et 20,0 g (0,17 mole) de chlorure de thionyle dans 130 ml de Et20 sec est agitée durant 12 à 18 heures à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est filtré, puis le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux que l'on reprend dans 150 ml de Et20 sec. La solution éthérée est traitée par 80 ml de diméthylamine dans 90 ml de Et20. Le mélange réactionnel éthéré est concentré à sec et le résidu cristallisé dans l'alcool isopropylique. Le solide est isolé par filtration, on obtient ainsi 4,0 g (rendement 34%) du 2-indolylamide dont le point de fusion est de 181-183°.
L'amide est dissous dans 100 ml de THF et la solution est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée comprenant 3 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 50 ml de THF sous atmosphère d'azote. Après chauffage à température de reflux durant 2 heures, le mélange réactionnel est refroidi et décomposé par une petite quantité d'eau et une solution de NaOH diluée. Le mélange est filtré, puis le filtrat concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu huileux qui est repris dans l'éthanol absolu et traité par un léger excès de sulfate de diméthyle. La solution alcoolique résultante est agitée à température ambiante durant 4 heures, puis concentrée sous vide à sec; on obtient ainsi, à titre de résidu, le sel quaternaire de triméthylamine.
3,0 g (0,01 mole) du sel quaternaire brut sont combinés à 2,0 g (0,05 mole) de pellets de NaOH et à 15 ml de 2-nitropropane, puis le mélange est chauffé à température du reflux sous atmosphère d'azote durant une heure. Le mélange épais sombre résultant est refroidi, dilué par addition, acidifié par de l'acide acétique jusqu'à un pH de l'ordre d'environ 6, puis soumis à une extraction à l'aide de Et20. Les extraits éthérés sont combinés, lavés à l'aide d'eau, séchés sur MgS04 et concentrés jusqu'à l'obtention d'un résidu sombre que l'on Chromatographie sur une colonne de silice, l'éluant consistant en chlorure de méthylène. L'élimination du chlorure de méthylène et la recristallisation de la matière brute dans le mélange alcool isopro-pylique/eau conduisent à l'obtention de 0,4 g de 2-(2-méthyl-2-nitro-propyl)indole sous la forme d'un solide coloré crémeux dont le point de fusion est de 102-103°.
La réduction de ce produit nitré à l'aide de nickel de Raney et d'hydrazine, conformément au procédé utilisé dans l'exemple 1 précité, conduit à l'indolalkylamine recherchée sous la forme d'un solide blanc de point de fusion de 130-133°.
Des exemples supplémentaires d'indolalkylamine sont susceptibles d'être obtenus et sont donnés dans le tableau I.
Tableau I
1
R
H.
2
Procédé
R1
R2
A
B
C
3
Me
H
3-H
Me
H
4
Me
Me
2-Me
H
H
5
Me
Me
2-H
H
5-Br
6
Me
Me
2-H
H
5-OMe
7
H
Me
2-H
H
H
8
H
Me
2-Me
Me
5-OPr
9
H
Me
3-Me
Me
5-Br
10
Me
Me
2-H
H
6-OMe
11
Me
H
2-Et
H
4-C1
12
Me
H
2-H
H
7-OMe
Exemple 1
Hydrate de 3-[(2-(3-indolyl)-l,1-diméthyléthyl) amino]-l,2-propane-diol (IIB)
Un mélange de 10,0 g (0,05 mole) d'a,a-diméthyl-p-(3-indolyl)-éthanamine, de 11,3 g (0,11 mole) de Na2C03, de 7,0 g (0,06 mole) de 3-chloro-l,2-propanediol et de 250 ml de EtOH est agité pendant une durée d'une nuit à température de reflux. Après refroidissement, le mélange est filtré puis concentré sous vide. Le résidu est dissous dans EtOAc, décoloré à l'aide de Darco G-60, puis évaporé jusqu'à un volume de 100 ml. La solution donne lieu à un dépôt consistant
5
10
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35
40
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50
55
60
65
668 593 6
en un solide blanc que l'on recristallise dans EtOAc; on obtient ainsi En utilisant d'autres intermédiaires de formule III, dans ce
7,7 g (rendement 55%) d'un produit dont le point de fusion est de procédé ou dans un procédé similaire, on obtient aisément une
112-114°. Cette matière cristallise avec un cinquième de mole d'eau. variété d'intermédiaires de formule IIB.
R
Claims (10)
1 „2
" c m
OR
B
1
—C—O—alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone,
et la chaîne latérale oxazolylméthyloxy de la formule:
-^Vi
O N-G
Y
D
étant associée à la pyridine en position 2 ou 4;
D est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, et G est un radical:
dans lequel R1, R2, A et B, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un hydrogène ou un radical alkyle inférieur;
C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un groupe hydroxy, et le système indolyle est lié en position 2 ou 3.
1. Un composé présentant la formule:
»VM
(v)
et ses sels d'addition d'acides, dans laquelle:
X est choisi dans le groupe comprenant —CHO, —CN, —CF3, —CONRaRb ou —COzRc avec Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre, consistant en hydrogène ou Rc; Rc étant un radical alkyle inférieur comprenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle ou (alkyle inférieur) aryle;
Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy inférieur en Cj à C4 ou (alcoxy inférieur) aryle, ou hydroxy, ou
O
II
—C—O—alkyle dans lequel le radical alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone,
et la chaîne latérale 2,3-époxypropoxy étant associée à la pyridine en position 2 ou 4.
2. Un composé présentant la formule:
-&V,
0 M
O N-G
Y
D
et ses sels d'addition d'acides, dans laquelle:
X est choisi dans le groupe comprenant —CHO, — CN, — CF3, —CONRaRb ou — C02Rc avec Ra et Rb, indépendamment l'un de l'autre, consistant en hydrogène ou Rc; Rc étant un radical alkyle inférieur comprenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, ou alkyle inférieur aryle;
Y est un deuxième substituant de ce noyau pyridine et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoxy inférieur en Ct à C4, ou alcoxy inférieur aryle, ou hydroxy, ou
0
2
revendications
3
668 593
dans laquelle:
W est un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle;
R est un atome d'hydrogène ou un groupe
O
II
C-L,
L étant choisi dans le groupe comprenant le radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phényle substitué ou phény-lalkyle, et dans laquelle R1, R2, A et B, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et
C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole que l'on choisit dans le groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou le groupe hydroxy.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que D est un radical phényle.
4. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 1, ledit procédé comprenant le couplage d'une pyridine ayant un substituant Z de formule IV :
.X
(IV)
15 dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, et dans laquelle Z est un hydroxy ou un halogène avec un propanol ayant un substituant W ou du propanol naissant intermédiaire, de formule IIA:
Y
N-G
(IIA)
dans laquelle:
25 D est un atome d'hydrogène ou un radical phényle et G est le radical:
(VI)
30
dans lequel R1, R2, A et B, indépendamment l'un, de l'autre, consis-35 tent en un hydrogène ou un radical alkyle inférieur;
C est un substituant sur le noyau benzène de l'indole et consiste en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un groupe hydroxy, et dans laquelle W est un atome d'halogène lorsque Z est un hydroxyle 40 et W est un hydroxyle lorsque Z est un halogène.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que D est un radical phényle.
6. Un procédé de préparation du composé selon la revendication 2, ledit procédé comprenant le couplage d'une pyridine ayant un
45 substituant Z de formule IV :
,X
(IV)
dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 2, et dans laquelle Z est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène avec un propanol ayant un substituant W ou un propanol naissant intermédiaire de formule IIC: 55 „ ^ o
(IIC)
dans laquelle W est un atome d'halogène lorsque Z est un hydroxyle et dans laquelle W est un hydroxyle lorsque Z est un halogène. 60
7. Procédé selon la revendication 4 ou 6, caractérisé en ce que W est un atome de chlore.
8. Un composé présentant la formule IIB:
9. Un procédé de préparation d'un composant présentant la formule IIB, indiqué dans la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule III :
dans laquelle A, B, R1, R2 et C sont tels que définis ci-dessus, avec un 3-chloro-l,2-propanediol dans de l'alcool à température du reflux et une base.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la base consiste en du carbonate de sodium.
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