HU190425B - Process for producing n-substituted-2-pyridyl-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás N-szubsztituált 2-piridil-indol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A 3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 1-szubsztituálatlan 3-metil2-(3- vagy 4-piridil)-indolokat ismertetnek mint diuretikus szereket. A 2-(2-piridil)-indol-3-(ecet- és propion)savakat például a Pharm. Bull., 4., 16. (1956.), illetve a Chem. Abstr., 64., 19 540 d (1966.) irodalmi helyen írják le. Különböző, adott esetben szubsztituált 2-(3-piridil)-indol-3-ecetsav-származékokat mint közbenső termékeket ismertetnek a Bull. Soc. Chim. Francé, 1966., 771-772. és Bull. Soc. Chim. Francé, 7969., 4154-4159. irodalmi helyeken. Az l-ciano-etil-2-(2-piridil)-indol előállítását a Pharmazie, 23., (10.), 557-560. (1968.) irodalmi helyen írják le.

Meglepődve tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű N-(vagy l)-szubsztituált 2-piridil-indolszármazékok különösen hatásos és nagyon specifikus tromboxán-szintetáz-inhibitorok új csoportját alkotják.

Ezeknek a tulajdonságoknak az alapján a találmány szerinti eljárással előállítható, N-szubsztituált 2-piridil-indol-származékok emlősöknek önmagukban vagy kombinációban beadva különösen alkalmasak olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amelyek a tromboxán-szintetáz gátlására reagálnak. Ezek közé a betegségek közé tartoznak a kardiovaszkuláris zavarok, így a trombózis, ateroszklerózis, koszorúér-görcsök, aritmiák, agyi isémiás esetek, migrének és más vaszkuláris eredetű fejfájások, miokardiális infarktus, angina pectoris, magas vérnyomás, légzési zavarok, így asztma és apnoé, valamint gyulladásos megbetegedések. Azt is tapasztaltuk, hogy a tromboxán-szintetáz gátlása bizonyos tumorcsoportok esetében csökkenti az áttételeket, ezért a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek bizonyos rákbetegségek kezelésére használhatók.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 1-szubsztituált 2-piridil-indol-származékok, azok sóinak, különösen gyógyászatilag alkalmazható sóinak és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására, ahol a képletben

R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

Ar 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel,

R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil- 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent,

A jelentése 1—12 szénatomos alkilén-, 2-8 szénatomos alkenilén-, 2-5 szénatomos alkinilén-, feniléncsoport, közvetlen kötés vagy fenilén-(tio vagy oxi)- 1-4 szénatomos alkilén-csoport és

B karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, hidroxi-metil-, hidroxi-karbamoil-, 5tetrazolil- vagy formilcsoportot képvisel.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és azok sói, különösen gyógyászatilag alkalmazható sói, amelyeknek a képletében

R, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

Ar 3- vagy 4-piridil-csopörtot képvisel,

R₂ jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₃ hidrogénatomot képvisel,

A 1-12 szénatomos alkilén-, fenilén-, 7-10 szénatomos, rövidszénláncú fenilén-tio-alkilén vagy fenilén-oxi-alkilén-csoportot vagy közvetlen kötést képvisel és

B jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil-, 5-tetrazolil- vagy hidroxi-metil-csoport.

A fentiekben megnevezett (I) általános képletű vegyületek egy további előnyös csoportját azok alkotják, amelyeknek a képletében R₂ az indolgyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódik.

Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyeknek a képletében B karboxil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, karbamoil-,

5-tetrazolil- vagy hidroxi-karbamoil-csoportot jelent.

Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében A 3-10 szénatomos alkiléncsoportot, feniléncsoportot vagy 7-10 szénatomos rövidszénláncú alkilén-tiofenilén- vagy rövidszénláncú alkilén-oxifeniléncsoportot képvisel.

Ezenkívül fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek a képletében A 1-12 szénatomos alkiléncsoportot jelent.

Külön ki kell emelni azokat a (II) általános képletű vegyületeket és azok sóit, különösen gyógyászatilag alkalmazható sóit, amelyeknek a képletében

R, rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,

R₂ és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkil-tio- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot képvisel,

Pyr 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel, m értéke 1-től 13-ig terjedő egész szám és R₄ jelentése hidroxil-, rövidszénláncú alkoxivagy aminocsoport.

Azok a (II) általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében R, hidrogénatomot jelent.

Különösen értékesek ezenkívül a (III) általános képletű vegyületek és azok sói, különösen gyógyászatilag alkalmazható sói, amelyeknek a képletében n értéke 3-tól 10-ig terjedő egész szám, p értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám,

Pyr jelentése 3- vagy 4-piridil-csoport és R₅ hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot és

R₆ hidroxilcsoportot jelent.

Azok a (III) általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében n értéke 4-8, p értéke 1-4, Pyr 3- vagy 4-piridil-csoportot és R₅ és R₆ hidroxilcsoportot képvisel.

Értékesek továbbá a (IV) általános képletű vegyületek és azok sói, különösen gyógyászatilag alkalmazható sói, amelyeknek a képletében

190 425

R₂ és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio- vagy hidroxilcsoportot jelent,

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy közvetlen kötés, q értéke 2-től 4-ig terjedő egész szám, ha X jelentése oxigén- vagy kénatom; q értéke 1, ha X közvetlen kötés

R₇ hidroxilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent és

Pyr 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel.

Azok a (IV) általános képletű vegyületek az előnyösek, amelyeknek a képletében X közvetlen kötést jelent, valamint ki kell emelni azokat, amelyekben q értéke 2, 3 vagy 4 és X oxigén- vagy kénatomot jelent.

A leírásban alkalmazott általános definíciók az alábbi jelentésűek.

Az alkiléncsoport 1 — 12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, előnyösen propilén-, butilén-, pentilén-, hexilén- vagy heptiléncsoportot, és ezek a csoportok szubsztituálatlanok vagy egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak, azzal a feltétellel, hogy a szénatomok összege legfeljebb 12.

Az alkeniléncsoport 2-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkeniléncsoportot képvisel, előnyösen propenilén-, 1- vagy 2-butenilén-, Ivagy 2-pentenilén-, 1-, 2- vagy 3-hexenilén-, I-, 2-,

3- vagy 4-heptenilén-csoportot. Ezek a csoportok szubsztituálatlanok vagy egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak, azzal a feltétellel, hogy a szénatomok összege legfeljebb 8.

Az alkiniléncsoport 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiniléncsoportot, előnyösen propinilén-, 1- vagy 2-butinilén-, 1- vagy 2-pentinilén-csoportot jelent. Ezek a csoportok szubsztituálatlanok vagy egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáltak, ahol a szénatomok összege legfeljebb 5.

A „feniléncsoport” kifejezés 1,2-, 1,3- vagy előnyösen 1,4-fenilén-csoportot jelent.

A „piridilcsoport” kifejezés 3- vagy 4-piridilcsoportot képvisel, különösen 3-piridil-csoportot.

A „rövidszénláncú” kifejezés olyan szerves csoportokat vagy vegyületeket jelöl, amelyek legfeljebb 4-, különösen 1-, 2- vagy 3-szénatomosak.

A rövidszénláncú alkilén- vagy rövidszénláncú alkeniléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.

A rövidszénláncú fenilén(tio vagy oxi)-rövidszénláncú alkilén-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet és összesen 2-8 szénatomot tartalmazhat.

A rövidszénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomos, így például etil-, propil- vagy butilcsoport, különösen metilcsoport.

A rövidszénláncú alkoxicsoport 1-4 szénatomot tartalmaz, így például etoxi- vagy propoxicsoportot, különösen metoxicsoportot jelent. A rövidszénláncú alkil-tio-csoport előnyösen metil-tiocsoport.

A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport az alkoxirészben előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaz, és például metoxi-karbonil-, propoxi-karbonilvagy izopropoxi-karbonil-csoportot, különösen etoxi-karbonil-csoportot jelent.

A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, jelenthet azonban bróm- vagy jódatomot is.

A sók előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sók, például a szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek fém- vagy ammóniumsói, különösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalciumsók, elsősorban könnyen kristályosodó ammóniumsók. Ezeket ammóniával vagy szerves aminokkal, például mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú alkil, cikloalkil vagy hidroxialkil)aminokkal, rövidszénláncú alkilén-diaminokkal vagy (hidroxi-rövidszénláncú alkil vagy aril-rövidszénláncú alkil)-rövidszénláncú alkil-ammóniumbázisokkal, például metil-aminnal, dietil-aminnal, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, trietanolaminnal, etilén-diaminnal, tri-(hidroxi-metil)amino-metánnal vagy benzil-trimetil-ammóniumhidroxiddal állíthatjuk elő. Az említett (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek. Ezeket előnyösen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók előállítására alkalmas savakkal állítjuk elő. Ilyen savak például az erős ásványi savak, így a hidrogén-halogenidek, például a hidrogén-klorid vagy a hidrogén-bromid, a kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav, vagy pedig a szerves savak, így az alifás vagy aromás karbonvagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glükonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, pirosszőlösav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amíno-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxibenzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav vagy ciklohexilszulfaminsav vagy pedig az aszkorbinsav.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai, például kardiovaszkuláris hatásokat mutatnak, emlősökön szelektíven gátolják a tromboxán-kiválasztást. Ez a gátlás a tromboxán-szintetáz szint szelektív csökkentésében nyilvánul meg. így ezeket a vegyületeket emlősökön olyan megbetegedések kezelésére használhatjuk, amelyek a tromboxán-szintetáz gátlására reagálnak. Ilyen megbetegedések elsősorban a kardiovaszkuláris zavarok, így a trombózis, arterioszklerózis, koszorúér-görcsök, agyi isémiás esetek, migrének és más vaszkuláris eredetű fejfájások, miokardiális infarktus, angina pectoris és magas vérnyomás.

Ezeket a hatásokat in vitro és in vivő kísérletekben bizonyíthatjuk, előnyösen emlősökön, például tengerimalacokon, egereken, patkányokon, macskákon, kutyákon vagy majmokon. A vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan adhatjuk be nekik, például zselatin kapszulákban vagy keményítőt tartalmazó szuszpenziók vagy vizes oldatok alakjában. Az alkalmazott dózis naponta körülbelül 0,01-100 mg/kg, előnyösen kö-31

190 425 rülbelül 0,05-50 mg/kg, különösen körülbelül 0,1-25 mg/kg.

A tromboxán-szintetáz enzim in vitro gátlását Sun módszerével [Biochem. Biophys. Rés. Comm.,

74., 1432. (1977.)] határozhatjuk meg. Ez a kísérleti módszer az alábbi.

C^,4-Arachidonsavat olyan enzimkeverék preparátummal inkubálunk, amely juh ondóhólyag oldhatóvá tett és parciálisán tisztított prosztaglandinciklooxigenázból és lízisnek alávetett emberi vérlemezkék tromboxán-szintetázának nyers mikroszóma-készítményéből áll. A pufferben vagy szükség esetén kismennyiségű etanolban feloldott vizsgálandó vegyületet az inkubált közeghez adjuk. Az inkubációs periódus (30 perc) végén a prosztaglandin E₂-t (PGE₂) nátrium-bór-hidrid hozzáadásával prosztaglandin F₂a és F₂3 keverékévé [PGF₂(a + β)] redukáljuk. A radioaktív termékeket és a szubsztrátum fölöslegét etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárazra pároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, vékonyrétegkromatográfiás lemezekre felcseppentjük és toluol, aceton és jégecet 100 : 100 : 3 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A radioaktív zónákat lokalizáljuk. A tromboxán B₂(TxB₂) és PGF₂(a+p) zónáit folyadékok meghatározására készített szcintillációs csőbe visszük és meghatározzuk a beütések számát. A TxB₂/PGF₂(a +β) hányadost a vizsgálandó vegyület mindegyik koncentrációjának az esetében kiszámítjuk, és grafikusan meghatározzuk az IC₅₀értékeket. Ez az érték a vizsgálandó vegyület olyan koncentrációja, amelynek az esetében a TxB₂/PGF₂(a + β) hányados a kontroll érték 50%ára csökken.

A prosztaglandin-ciklooxigenáz in vitro hatását a Takeguchi és munkatársai által leírt módszer [Biochemistry, 10., 2372. (1971.)] egy módosított változata szerint határozzuk meg. A módszer az alábbi.

Prosztaglandint szintetizáló enzimpreparátumként juhok liofilizált ondóhólyag-mikroszómáit használjuk. A C¹⁴-arachidonsav PGE₂-vé történő átalakulását mérjük. Az inkubált közeghez hozzáadjuk a pufferben vagy szükség esetén kismennyiségű etanolban feloldott, vizsgálandó vegyületet. A prosztaglandinokat extraháljuk és vékonyrétegkrornatográfiásan elválasztjuk. A lemezeket megvizsgáljuk, a PGE₂-nek megfelelő radioaktív zónákat folyadékok meghatározására készített szcintillációs csőbe visszük és meghatározzuk a radioaktivitásukat. A gátlás IC₅₀-értékeit grafikusan határozzuk meg. Ez az érték a vizsgálandó vegyület olyan koncentrációját jelenti, amely a szintetizált PGE₂ mennyiségét 50%-kal csökkenti.

A prosztaciklin(PGI₂)-szintetázra gyakorolt in vitro hatást Sun és munkatársainak a módszerével [Prostaglandins, 14., 1055. (1977.)] határozzuk meg az alábbi módon.

C¹⁴-Arachidonsavat olyan enzimkeverékben inkubálunk, amely juh ondóhólyag oldhatóvá tett és parciálisán tisztított prosztaglandin-ciklooxigenázból és szarvasmarha aorta mikroszóma-frakciójának nyers PGI₂-szintetázából áll. Az inkubált közeghez hozzáadjuk a pufferben vagy szükség esetén kismennyiségű etanolban feloldott vizsgálandó ve4 gyületet. Az elegyet lOOmmólos trisz-HCI pufferben (pH = 7,5) 30 percen át inkubáljuk 37 °C-on, majd 3-as pH-értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, a maradékot acetonban feloldjuk, vékonyrétegkromatográfiás lemezekre felvisszük és a Sun és munkatársai által leírt oldószereleggyel kromatografáljuk. A radioaktív zónákat detektorral lokalizáljuk. A 6-keto-PGF,a-nak (a prosztaciklin biotranszformációjának stabilis végterméke) és a PGE₂-nek megfelelő zónákat folyadékok meghatározására készített szcintillációs csőbe visszük és meghatározzuk a radioaktivitást. A 6-keto-PGF^/PGEj hányadost a vizsgálandó vegyület összes koncentrációjának az esetében kiszámítjuk. A gátlás IC₅₀-értékét grafikusan határozzuk meg. Ez az érték a vizsgálandó vegyület olyan koncentrációja, amely a ó-keto-PGFja/PGEj hányadost a kontroll érték 50%-ára csökkenti.

A szintézis gátlását és a tromboxán plazmaszint csökkentését in vivő patkányokon vizsgáljuk a vizsgálandó vegyület beadásával [Tai és munkatársainak a módszerével, Annál. Biochem., 87., 343. (1978.) és a Salmon által leírt módon, Prostaglandins, 15., 383. (1978.)] az alábbiak szerint.

Patkányokat a vizsgálandó vegyülettel vagy hordozóanyaggal kezelünk és 2 órával később intravénásán 0,5 mg/kg lonophor A 23 187-et injektálunk beléjük. 2 perccel az lonophor beadása után az állatoktól analízis céljából vért veszünk. Mindegyik plazmapróba meghatározott mennyiségében radioimmun meghatározással meghatározzuk a tromboxán B₂-t és további ugyanilyen mennyiségekből a

6-keto-PGF,a-t, a tromboxán A₂, illetve a prosztaciklin (PGI₂) stabilis metabolitjait.

Az (I) általános képletű vegyületek nagyon hatásos és szelektív tromboxán-szintetáz inhibitorok. A hatásos és az annál magasabb dózis-szintek esetén jelentősen nem gátolják sem az előnyös prosztaciklin-szintetáz-, sem a prosztaglandin-ciklooxigenáz-enzimrendszert. A prosztaciklin-szint meglepő módon szignifikánsan megnő.

Egy (I) általános képletű vegyület, például az 1 -(7-karboxi-heptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol IC_S0-értéke tromboxán-szintetáz gátlás esetén 1,2· 10“⁸ mól, míg a prosztaciklin-szintetáz és a prosztaglandin-ciklooxigenáz gátlásakor az 1C_5Oérték több nagyságrenddel nagyobb, azaz körülbelül 1 · 10’⁴ mól.

A tromboxán-szintetáz gátlásakor az IC₅₀-érték l-(5-karboxi-pentil)-5-(2-karboxi-etil)-3-metiI-2(3-piridil)-indol esetén 2 · 10^-8 mól, l-(4-karboxibenzil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol esetén 5 10“⁸ mól, 1 -(5-karboxi-pentil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indol esetén 1 · 10“’ mól, l-(5-karbamoilpentil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indol esetén 1 · 10“⁸mól, l-[2-(4-karboxi-fenoxi)-etil]-3-metiI-2(3-piridil)-indol esetén 2,6 · 10“⁸ mól és l-[2-(4-karboxi-fenil-tio)-etil]-3-metil-2-(3-piridil)-indol-hidroklorid esetén 5,8 · 10“⁸ mól.

Az 1 -(7-karboxi-heptil)-3-metil-2-(3-piridil)indol és az l-(5-karboxi-pentil)-5-klór-3-metil-2-(3piridil)-indol mint a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek képviselői patkányokon

190 425 alacsony orális adag, így 0,10 mg/kg beadásakor több, mint 50%-kal csökkentik a tromboxán B₂ plazmaszintjét. Ilyen vagy ennél nagyobb orális adagok esetén a prosztaciklin plazmaszint meglepő növekedését figyeljük meg.

A fentiekben említett előnyös tulajdonságok alapján a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek specifikus terápiás szerek emlősök számára, beleértve az embert is.

Tromboembólia esetén szükség van a trombocitopéniára és a vérlemezkék különböző módon kiváltott aggregációjának a találmány szerinti vegyületekkel, például az l-(7-karboxi-heptil)-3-metil-2(3-piridil)-indollal való gátlására. Patkányon a vérzési idő meghosszabbodását az előnyös antitrombotikus hatás jelének tekintik. így például a l-(7karboxi-heptiI)-3-metil-2-(3-piridil)-indol ezt a hatást orális beadás esetén, patkányon körülbelül 30 mg/kg adagban mutatja.

Légzészavarokra gyakorolt kedvező hatásra az a tény mutat, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek védelmet nyújtanak az arachidonsav által kiváltott tüdőelzáródás alapján fellépő azonnali halállal szemben. így például az l-(7karboxi-heptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol az egereket 100 mg/kg-os adag orális beadásakor megvédi az azonnali halállal szemben.

A találmány szerinti vegyületeket ismert módokon állíthatjuk elő, például úgy, hogy

a) egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében X hidrogénatomot, alkálifématomot vagy tri-( 1-4 szénatomos alkilj-szilil-csoportot jelent és R,, R₂, R₃ és Ar a fenti jelentésű-egy (VI) általános képletű vegyület reakcióképes, funkcionális származékával kondenzálunk - a képletben A és B a fenti jelentésű -, vagy bj egy (X) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R₂, R₃, A és B a fenti jelentésű ArCOCH₂R, általános képletű ketonnal reagáltatunk, amelynek a képletében Ar és R, a fenti jelentésű, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében Ar, R,, R₂, R₃, A és B a fenti jelentésű - gyürüzárásnak vetjük alá, vagy

c) egy (VIII) általános képletű vegyületet amelynek a képletében Ar, R,, R₂, R₃, A és B a fenti jelentésű - ciklizálunk, vagy

d) egy (la) általános képletű vegyületben amelynek a képletében A, Ar, R,, R₂ és R₃ a fenti jelentésű és L ciano-, acetil-, halogén-metil- vagy etinilcsoportot jelent - az L cianocsoportot karboxil- vagy 5-tetrazolilcsoporttá vagy az L acetilcsoportot karboxilcsoporttá vagy az L halogén-metilcsoportot - adott esetben az A láncnak a definícióján belül történő meghosszabbítása közben - karboxilcsoporttá alakítjuk vagy az L etinilcsoportot karboxi-etinil-csoporttá alakítjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében B karboxil-csoportot jelent és A terminális etinilén-csoporttal van meghosszabbítva, és kívánt esetben vagy szükség esetén egy zavaró, reakcióképes csoportot az összes eljárásban átmenetileg védőcsoporttal látunk el, és kívánt esetben a B jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoportot jelent, szolvolizálunk vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R_n Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B formilcsoportot jelent, oxidálunk vagy a B jelentésében formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B hidroxi-metil-csoportot jelent, oxidálunk vagy a B jelentésében hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, redukálunk és/vagy a B jelentésében karbamoil- vagy hidroxi-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és /\ a fenti jelentésű és B karboxilcsoportot jelent, adott esetben reakcióképes származékká való átalakítás után ammóniával vagy hidroxil-aminnal reagáltatunk és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, az A lánc az utolsó két szénatom között kettős kötést tartalmaz és

2-5 szénatommal hosszabb az eredetinél, egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B formilcsoportot jelent, olyan 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-(l-4 szénatomos alkán)-nal reagáltatunk, amely di( 1 —4 szénatomos alkoxi)-foszforil-csoporttal vagy trifenil-foszfónium-csoporttal van helyettesítve és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent és az A lánc terminális fenilén-tio-csoporttal van meghosszabbítva, egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B hidroxi-metil-csoportot jelent, reakcióképes származékká alakítunk, majd merkapto-benzoesav-1-4 szénatomos alkilészterrel reagáltatunk és/vagy

A jelentésében 2-12 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és B a fenti jelentésű és A 2—12 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, hidrogénezünk és/vagy

A jelentésében 2-8 szénatomos alkeniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületbe, amelynek a képletében R„ Ar, R₂, R₃ és B a fenti jelentésű és A 2-8 szénatomos alkiléncsoportot jelent, szubsztitúcióval egy eltávolítható csoportot viszünk be, azt a szomszédos szénatom hidrogén szubsztituensével együtt majd eltávolítjuk és/vagy egy kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy más sóvá alakítunk.

Az aj eljárás szerinti kondenzációt előnyösen bázikus körülmények között, például egy bázikus

190 425 alkálifémsóval vagy egy kvaterner ammóniumsóval, például tetrabutil-ammónium-hidroxiddal végezzük. így például különösen azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében X hidrogénatomot jelent, előnyösen in situ, egy reakcióképes fémvegyülettel reakcióképes szerves fém-közbenső termékké alakítjuk. Előnyösen körülbelül mólekvivalens reagenst, például erős alkálifémbázist, így lítium-diizopropil-amidot, nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butilátot alkalmazunk, közömbös oldószerben, például dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, — 50 °C és + 75 °C közötti, előnyösen — 25 ’C és + 50 ’C közötti hőmérsékleten.

A kapott, (V) általános képletű, reakcióképes szerves fémvegyület és a (VI) általános képletű vegyület reakcióképes funkcionális származékának a kondenzálását körülbelül - 25 ’C és + 50 ’C közötti, előnyösen 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Ha B karboxil-, karbamoil-, hidroxi-karbamoil- vagy mono-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoportot jelent, még egy mólekvivalens fémvegyületet használhatunk.

Azok az (V) általános képletű kiindulási anyagok, amelyeknek a képletében X hidrogénatomot jelent, részben ismertek (3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, J. Chem. Soc., 1955., 2865., Bull. Soc. Chim. Francé, 1969., 4154.) vagy analóg módon, megfelelő, adott esetben szubsztituált fenil-hidrazinokból és ArCOCH₂R, általános képletű ketonokból állíthatók elő kondenzálószerek, például etanolos sósav vagy polifoszforsav jelenlétében, a Fischer-féle ismert indolszintézis szerint.

A (VI) általános képletű és az alábbiakban említett (Via) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, ismert módokon, például a 4 256 757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 2 016 452A alapszámú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt vagy a jelen bejelentés példáiban bemutatott módon állíthatók elő.

Az (I) általános képletű vegyületeket az a) eljárással előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében

X hidrogénatomot jelent,

Rí rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel,

Ar jelentése 3- vagy 4-piridil-csoport és

R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxirövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - egy (Via) általános képletű vegyűlet reakcióképes funkcionális származékával - a képletben

A jelentése 1-12 szénatomos alkilén-, 2-8 szénatomos alkenilén-, 2-5 szénatomos alkinilén-, feniléncsoport vagy közvetlen kötés és

B' jelentése karboxil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, karbamoil-, mono- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-, hidroxi-metil-, éterezett hidroxi-metil-, halogén-metil-, trialkoxi-metilvagy cianocsoport - kondenzálunk, előnyösen bázikus körülmények között, és egy (Ib) általános képletű vegyületben - ahol B' B-től eltérő jelentésű

- a B' csoportot - adott esetben az A láncnak a definícióján belül végrehajtott meghosszabbítása közben - B csoporttá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A b) eljárásban a (VII) általános képletű kiindulási anyagok gyűrűzárását a Fischer-féle ismert indolszintézissel (Heterocyclic Compounds, Indoles Parti, Houlihan, W. J. kiadása, 232-317. oldal) végezzük termikusán vagy előnyösen savas kondenzálószer jelenlétében. Előnyösen hidrogénhalogenidek, például etanolos sósav vagy polifoszforsav jelenlétében végezzük a reakciót, adott esetben közömbös oldószerben, körülbelül 50 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.

A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat vagy izoláljuk vagy előnyösen in situ állítjuk elő egy ArCOCH₂R, általános képletű keton - a képletben Ar és R, a fenti jelentésű - és egy (X) általános képletű, szubsztituált hidrazin - ahol A, B, R₂ és R₃ a fenti jelentésű - előnyösen valamilyen savas katalizátor jelenlétében végrehajtott kondenzálással.

A (X) általános képletű hidrazin kiindulási anyagokat előnyösen megfelelően szubsztituált, (XI) általános képletű anilinek - a képletben A, B, R₂ és R₃ a fenti jelentésű - nitrozálásával és az N-nitrózó-származék ezt követő redukálásával állítjuk elő, ahol a redukálást például cinkkel végezhetjük ecetsavban vagy más ismert módszereket is alkalmazhatunk.

Ha az említett közbenső termékek zavaró reakcióképes csoportokat, például hidroxil- vagy aminocsoportokat tartalmaznak, ezeket előnyösen átmenetileg minden lépésnél könnyen lehasítható védőcsoportokkal, például észterek, illetve amidok alakjában, ismert módszerekkel megvédhetjük.

A c) eljárásban a ciklizálást a Madelung-féle indolszintézis körülményei között végezzük (lásd Heterocyclic Compounds, Indoles Part I, Houlihan, W. J. kiadása, 385-396.). Az intramolekuláris ciklizálást előnyösen valamilyen erős bázis, például nátrium-etilát, nátrium-amid vagy kálium-tercbutilát jelenlétében valósítjuk meg, előnyösen megnövelt hőmérsékleten, például körülbelül 300 ’Con vagy valamilyen magas forráspontú oldószerben, például tetrahidronaftalinban.

A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat a fentiekben említett (XI) általános képlettel analóg szubsztituált anilinek ArCOOH általános képletű vegyülettel vagy annak valamilyen reakcióképes funkcionális származékával végzett acilezésével állíthatjuk elő.

A d) eljárásban az L csoport helyén B-től eltérő csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké való átalakítását és a kapott (I) általános képletű vegyületek más, találmány szerinti vegyületekké való fakultatív átalakítását önmagukban ismert kémiai módszerekkel és/vagy a jelen leírásban szereplő módokon valósíthatjuk meg.

Átalakítható L csoportok előnyösen a halogénmetil-, ciano-, acetil- és etinilcsoportok.

Az (la) általános képletű kiindulási anyagokat az

a)-c) eljárásokkal·vagy a fentiekben leírt módon

190 425 állítjuk elő önmagában ismert módszerek alkalmazásával.

A fentiekben ismertetett eljárásokban használt definíciók az alábbi jelentésüek.

A (VI) vagy (Via) általános képletű alkohol reakcióképes funkcionális származékában a hidroxilcsoport például egy erős szervetlen vagy szerves savval, mindenekelőtt egy hidrogén-halogeniddel, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, valamilyen alifás vagy aromás szulfonsavval, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval észterezett. Ezeket a vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő.

A trialkoxi-metíl-csoport előnyösen tri-(rövidszénláncú alkoxi)-metil-, különösen trietoxi- vagy trimetoxi-metil-csoportot jelent.

Az éterezett hidroxi-metil-csoport előnyösen tercier rövidszénláncú alkoxi-metil-, rövidszénláncú alkoxi-alkoxi-metil-, például metoxi-metoxi-metil-,

2-oxa- vagy 2-tiacikloalkoxi-metil-, különösen 2tetrahidropiranil-oxi-metil-csoport.

Az észterezett hidroxi-metil-csoport előnyösen rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-, előnyösen halogén-metil-, különösen klór-metil- vagy pedig bróm-metil- vagy jód-metil-csoport.

Az alkálifématom előnyösen lítiumatom, lehet azonban nátrium- vagy káliumatom is.

Azokat az (la) vagy (Ib) általános képletű közbensőtermékeket, amelyeknek a képletében L vagy B' halogén-metil-csoportot jelent, előnyösen egy alkálifém-cianiddal, például kálium-cianiddal reagáltathatjuk önmagában ismert módon. így olyan (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében a szénlánc egy szénatommal meghosszabbodott és L vagy B' cianocsoportot jelent. Ezeket ismert eljárással olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében B karboxil-, alkoxikarbonil- vagy karbamoilcsoportot jelent.

Azokat az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L vagy B' cianocsoportot jelent (nitrilek), szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel, így sósavval vagy pedig kénsavval vizes oldatban végzett hidrolízissel vagy előnyösen vizes alkálifém-hidroxid-, például kálium-hidroxid-oldattal a reakcióelegy forráspontján végzett hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében B karboxilcsoportot jelent.

Azokat az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L vagy B' halogén-metil-, például klór-metil-csoportot jelent, oly módon alakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben B karboxilcsoportot jelent és a szénlánc 2 szénatommal meg van hosszabbítva, hogy az említett (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket először például egy di-(rövidszénláncú alkil)-malonáttal, például dietil-malonáttal bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-etilát jelenlétében, oldószerben, így dimetil-formamidban, előnyösen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten szubsztituált di-(rövidszénláncú alkil)-malonáttá alakítjuk. Ezt ezután valamilyen vizes bázissal, például híg nátrium-hidroxid-oldattal a megfelelő malonsavvá hidrolizáljuk, amelyet a szokásos körülmények között, például xilollal készített oldatban végzett melegítéssel olyan (I) általános képletű vegyületté dekarboxilezünk, amelynek a képletében B karboxilcsoportot jelent. Ha á malonsav-di(rövidszénláncú alkil)-észtereket cián-ecetsavrövidszénláncú alkil-észterekkel helyettesítjük, a megfelelő olyan (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyeknek a képletében L vagy B' cíanocsoportot jelent.

Azokat a vegyületeket, amelyeknek a képletében A egyenes vagy elágazó szénláncú, terminális kettős kötést tartalmazó alkeniléncsoportot jelent, az olyan (la) vagy (Ib) általános képletű közbenső termékekből állíthatjuk elő, amelyeknek a képletében L vagy B' halogén-metil-csoportot jelent. Oly módon például, hogy ezeket a közbenső termékeket erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében először egy a-(aril vagy alkil)-tio-ecetsav rövidszénláncú alkilészterével, például a-(fenil-tio)-ecetsavetilészterrel kezeljük. A kapott a-aril-tio- vagy a-alkil-tio-szubsztituált észtert például nátrium-perjodáttal α-arilszulfinil- vagy a-alkilszulfinil-észterré oxidáljuk, majd hőkezeléssel, például xilolban végzett melegítéssel olyan (I) általános képletű vegyületet (α,β-telítetlen észtert) kapunk, amelynek a képletében A alkeniléncsoportot és B rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot képvisel. A szénlánc egyidejűleg 2 szénatommal meghosszabbodik. Ugyanezt az átalakítást megvalósíthatjuk például a-(fenil-szeleno)-ecetsav-etilészterrel is [lásd J. Am. Chem. Soc., 95., 6137. (1973.)]. Azoknak az (la) általános képletű vegyületeknek az esetében, amelyeknek a képletében L halogén-metil-csoportot jelent, eljárhatunk úgy is, hogy ezeket először a megfelelő karboxaldehidekké alakítjuk, például dimetil-szulfoxiddal trietil-amin és ezüst-tetrafluoroborát jelenlétében vagy króm-trioxiddal és piridinnel metilén-kloridban. Az ezt követő Wittigkondenzációval, például dimetoxi-foszforil-ecetsav-metilészterrel kapjuk az említett α,β-telítetlen észtereket.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében B rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot jelent, ammóniával közömbös oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, így butanolban, adott esetben megnövelt hőmérsékleten olyan (I) általános képletű vegyületekké amidálhatjuk, amelyeknek a képletében B karbamoil-csoportot jelent.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében A egyenes vagy elágazó szénláncú, terminális kettős kötést tartalmazó alkeniléncsoportot jelent, például az α,β-telítetlen észtereket a megfelelő α,β-telített észterekből állíthatjuk elő például fenil-szelenil-kloriddal erős bázis jelenlétében végzett kezeléssel, a J. Am. Chem. Soc., 95., 6137. (1973.) irodalmi helyen leírt módon.

Azokat az (I), illetve (I_b) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében B, illetve B' rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, ciano- vagy karbamoilcsoportot jelent, előnyösen hidrolízissel alakítjuk át olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknek a képletében B karboxilcsoportot jelent, a hidrolízist szervetlen savakkal, például hidrogén-halogenidekkel vagy kénsavval vagy pedig vizes lúgok7

190 425 kai, előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, például lítium- vagy nátrium-hidroxiddal végezzük.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében B karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelent, egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel, alánnal vagy diboránnal olyan (I) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk, amelyeknek a képletében B hidroximetil-csoportot jelent. Az alkoholokat az olyan (la) általános képletű közbenső termékek megfelelő szolvolízisével is előállíthatjuk, amelyeknek a képletében L halogén-metil-csoportot jelent; a szolvolízist például egy alkálifém-hidroxiddal, például lítium- vagy nátrium-hidroxiddal való kezeléssel végezhetjük.

Az említett alkoholokat a szokásos oxidálószerekkel, előnyösen piridin-dikromáttal dimetilformamidban, szobahőmérsékleten olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében B karboxilcsoportot jelent.

A szabad karbonsavakat rövidszénláncú alkanolokkal, például etanollal, erős sav, például kénsav jelenlétében, előnyösen megnövelt hőmérsékleten vagy diazo-rövidszénláncú alkánokkal, például diazo-metánnal, oldószerben, például dietil-éterben, előnyösen szobahőmérsékleten a megfelelő észterekké, azaz olyan (I) általános képletű vegyületekké észterezhetjük, amelyeknek a képletében B rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelent.

Ezenkívül a szabad karbonsavakat reakcióképes közbenső termékeik, például egy alkil-halogenid, így ^egy savklorid vagy vegyes anhidrid, például egy halogén-szénsav-rövidszénláncú alkilészterből, például klór-hangyasav-etilészterből levezethető közbenső tennék ammóniával közömbös oldószerben, például metilén-kloridban, előnyösen bázikus katalizátor, például piridin jelenlétében való reagáltatásával olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében B karbamoilcsoportot jelent.

Ezenkívül azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében A egyenes vagy elágazó szénláncú alkeniléncsoportot jelent, katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen semleges körülmények között, például palládium katalizátorral, légköri nyomáson, közömbös oldószerben, például etanolban olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében A egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent.

A karboxaldehideket, azaz azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben B formilcsoportot jelent, az olyan (la) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyeknek a képletében L hidroxi-metil- vagy halogén-metilcsoportot jelent; az oxidációt például dimetil-szulfoxiddal és valamilyen katalizátorral, például trietil-amin és ezüst-tetrafluoro-borát keverékével vagy króm-trioxiddal és piridinnel vagy más, önmagában ismert oxidálószerekkel valósíthatjuk meg. Az említett karboxaldehideket savval katalizált kondenzációval, valamilyen alkohollal, például metanollal a megfelelő acetálokká, azaz olyan (la) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben L di-(rövidszénláncú alkoxi)-metil- vagy alkilén-dioxi-metil-csoportot jelent.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében B karboxilcsoportot képvisel, a jólismert Arndt-Eistert-szintézissel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben B karboxilcsoportot jelent és a szénlánc eggyel több szénatomot tartalmaz. Különösen úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott karbonsav valamilyen reakcióképes, funkcionális származékát, például a savkloridot diazometánnal kezeljük, például dietil-éterben, így olyan (la) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében Ldiazo-acetil-csoportot jelent. Ezüst-oxiddal végzett átalakítással az említett, (I) általános képletű karbonsavat kapjuk, amelynek a képletében az A szénlánc eggyel több szénatomot tartalmaz.

A d) eljárás egy különleges kiviteli módja az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyeknek a képletében B karboxilcsoportot jelent. Ez az eljárásmód abban áll, hogy egy (la) általános képletű vegyületben - ahol L egy karboxilcsoporttá átalakítható csoportot jelent - az L csoportot, adott esetben az A szénlánc definícióján belüli meghosszabbítása közben, karboxilcsoporttá alakítjuk. Karboxilcsoporttá alakítható csoportok például az acetilcsoport, halogén-metil- és a cianocsoport, etinil-csoport. A karboxilcsoporttá való átalakítás során egyidejűleg a definícióján belül az A szénláncot is meghosszabbítjuk.

Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L acetilcsoportot jelent, oxidatív hasítással alakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknek a képletében B karboxilcsoportot jelent. A kiindulási anyagot először olyan (la) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben L trihalo-acetil-csoportot, például tribróm- vagy trijód-acetil-csoportot jelent, ezt például nátrium-hipobromittal valósíthatjuk meg, majd a terméket vizes bázissal, például nátriumhidroxiddal hasítjuk.

Azokat az (la) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyeknek a képletében L acetilcsoportot jelent, az olyan (la) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyeknek a képletében L halogén-metil-csoportot jelent. Ezeket bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében acetecetsav-rövidszénláncú alkilészterrel, például acetecetsav-etilészterrel kezeljük, majd erős bázissal, például vizes nátriumhidroxid-oldattal hidrolizáljuk.

Az említett vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében L cianocsoportot jelent, a szokásos körülmények között Grignard-reagenssel vagy más szerves fém-vegyülettel, például metilmagnézium-bromiddal kondenzálunk.

Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L etinilcsoportot jelent, erős bázissal, például butil-litiummal kezelhetjük, majd széndioxiddal vagy egy halogén-hangyasavrövidszénláncú alkilészterrel, például klór-hangyasav-etilészterrel kondenzálhatjuk, majd ezt követően hidrolizálhatjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében B karboxilcsoportot jelent és az A szénlánc a kar-81

190 425 boxilcsoporttal szomszédos helyzetben hármas kötést tartalmaz.

Az olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L halogén-metilcsoportot jelent, a megfelelő fémorganikus közbenső termékekké, például réz- vagy magnézium-származékokká alakíthatjuk, ezt az átalakítást önmagában ismert módon végezzük.

Ha például egy szerves magnézium-vegyületet (Grignard-reagenst), például egy olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében L —CH₂MgCl csoportot jelent, szén-dioxiddal kondenzálunk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében B karboxilcsoportot jelent és a szénlánc egy szénatommal meghosszabbodik.

Ha az említett Grignard-reagenst például egy halogén-ecetsav-rövidszénláncú alkilészterrel, például bróm-ecetsav-etilészterrel kondenzáljuk és a kapott vegyületet hidrolizáljuk, olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek a képletében B karboxilcsoportot jelent és a szénlánc 2 szénatommal meghosszabbodik.

Az említett Grignard-reagenst réz(l)-halogenid, például réz(I)-klorid jelenlétében egy a,β-telítetlen savval vagy egy észterrel, például propiolsavval vagy akrilsavval kondenzálhatjuk, így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek a képletében B karboxilcsoportot jelent és a szénlánc 3 szénatommal meghosszabbodik.

Ezen túlmenően azokat az (la) általános képletü vegyületeket, amelyeknek a képletében L halometil-csoportot jelent, a propiolsav 3-lítium-származékával (amelyet például in situ állíthatunk elő lítium-diizopropil-amiddal) is kondenzálhatjuk, ekkor olyan (I) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében A egy terminális alkiniléncsoportot jelent, B karboxilcsoportot képvisel és a szénlánc 3 szénatommal meghosszabbodik.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében A fenilén csoportot, rövidszénláncú alkiléncsoportot vagy egy közvetlen kötést képvisel és B a hidroxi-metil-csoport reakcióképes, funkcionális származékát jelenti, egy rövidszénláncú alkanoílal (vagy tiollal) vagy egy fenollal (vagy tiofenollal) (amely alkalmas módon B csoporttal szubsztituált) kondenzálhatjuk, előnyösen erős bázis jelenlétében. így olyan (I) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyeknek a képletében A rövidszénláncú alkilén-(tio vagy oxi)fenilén-csoportot jelent.

A fentiekben említett reakciókat önmagukban ismert módokon, hígítószerek, amelyek előnyösen közömbösek a reagensekkel szemben és oldják ezeket, katalizátorok, kondenzálószerek vagy más fentiekben említett szerek jelenlétében vagy távollétében és/vagy közömbös atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál vagy megnövelt nyomáson valósítjuk meg. Az előnyös oldószerek, katalizátorok és reakciókörülmények a kiviteli példákban szerepelnek.

A találmány az eljárás olyan kiviteli formáit is magában foglalja, amikor egy kiindulási anyagot sója vagy optikailag tiszta antipódja alakjában alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben különösen értékesnek nevezett vegyületekhez vezetnek.

A kiindulási anyagok és az eljárás megválasztásával az új vegyületeket valamilyen lehetséges izomerjük vagy izomerelegyük alakjában is kaphatjuk. így például kettős kötés jelenlététől és az aszimmetriás szénatomok számától függően a termékek tiszta optikai izomerek, például antipódok vagy az optikai izomerek elegyei, például racemátok vagy diasztereomer elegyek, racemát elegyek vagy geometriai izomerek elegyei lehetnek. Az említett lehetséges izomerek vagy izomerelegyek előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Sok esetben előnyös, ha specifikus izomereket állítunk elő.

A kapott diasztereomer elegyeket, racemát elegyek et vagy geometriai izomer elegyeket az egyes komponensek fiziko-kémiai különbségeinek az alapján, önmagában ismert módokon, például kromatográfia és/vagy frakcionált kristályosítás segítségével a tiszta izomerekre, diasztereomerekre, racemátokra vagy geometriai izomerekre bonthatjuk.

A kapott racemátokat ezután önmagában ismert módon, például savas végterméknek a racém savval sókat képző, optikailag aktív bázissal való reagáltatásával optikai antipódokra bonthatjuk. Ezeket a sókat például frakcionált kristályosítással bonthatjuk diasztereomer sókra. Az utóbbiakból savanyítással felszabadíthatjuk az optikailag aktív savantipódokat. A bázikus racém termékeket hasonló módon, így diasztereomer sóik optikailag aktív savval való elválasztása és az optikailag aktív bázis bázissal történő felszabadítása útján választhatjuk szét. A racém termékeket optikai antipódjaikra például a d- vagy 1-tartarátok, -mandelátok, -kámforszulfonátok vagy d- vagy I-(a-metil-benzil-amin, cinkonidin, cinkonin, kinin, kinidin, efedrin, dehidroabietil-amin, brucin vagy sztrichnin)-sók frakcionált kristályosításával hasíthatjuk. A két antipód közül előnyösen a hatásosabbat különítjük el.

Végül a találmány szerinti vegyületeket szabad alakban vagy sók alakjában kaphatjuk. A kapott szabad bázist megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk az átalakítást előnyösen olyan savakkal végezzük, amelyek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat szolgáltatnak vagy végezhetjük anioncserélőkkel is. A kapott sókat a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk, így például erős bázissal, így egy fém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal vagy egy bázikus sóval, így alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal vagy egy kationcserélővei való kezeléssel. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében L karboxilcsoportot jelent, a megfelelő fém- vagy ammóniumsókká is alakíthatjuk. A felsorolt savaddíciós és más sókat, például a pikrátokat a kapott szabad bázisok tisztítására is felhasználhatjuk. A bázisokat sókká alakítjuk, a sókat elválasztjuk és a sókból felszabadítjuk a bázisokat.

A vegyületeket és sóikat hidrátjaik alakjában is

190 425 kaphatjuk vagy más, a kristályosításhoz felhasznált oldószereket is magukba zárhatnak.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények emlősöknek, beleértve az embert is, enterálísan, például orálisan vagy rektálisan vagy parenterálisan beadható készítmények. A készítményeket olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére használjuk, amelyek a tromboxánszintetáz gátlására reagálnak. A készítmények valamilyen farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyület vagy annak egy gyógyászatilag alkalmazható sójának a hatásos adagját tartalmazzák önmagában vagy egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinálva.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen tabletták vagy zselatin kapszulák alakjában készítjük el, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy annak sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítő-pasztákat, zselatint, tragant mézgát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli-(vinil-pirrolidon)-t és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agar-agart, alginsavat vagy annak valamilyen sóját, például nátrium-alginátot és/vagy pezsgést okozó keveréket vagy adszorpciós szereket, színezőanyagokat, ízesítőszereket és édesítőszereket is tartalmaznak. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló szereket és/vagy puffereket tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket, amelyek kívánt esetben további, farmakológiailag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon állítjuk elő, például a szokásos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárásokkal, és körülbelül 0,1 - körülbelül 75%, különösen körülbelül 1 körülbelül 50% hatóanyagot tartalmaznak. Körülbelül 50-70 kg-os emlősök részére az egyedi adagok körülbelül 10-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, az oltalmi kört azonban nem korlátozzuk a példákra. Ha mást nem adunk meg, az oldószer csökkentett nyomáson végzett lepárlását körülbelül 2 · 10³- 13,5 · 10³ Pa nyomáson végezzük. A példákban a kitermelés 10% és 90% közötti.

I. példa

Egy 76 literes üvegtartályba bemérünk 1640 ml dimetil-formamidot és 430 g kálium-terc-butilátot. Az oldatot nitrogén atmoszférában keverjük, és - 8 °C-ra lehűtjük. Háromnegyed óra alatt hozzáadjuk 682 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol 3280 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, eközben az elegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet 2 órán át - 10 °C-on keverjük, majd egy óra alatt hozzáadjuk 780 g 8-bróm-oktánsav-metilészter 1640 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A rozsdaszínű elegyet ezután körülbelül 5 ’C-ra lehűtjük, és 19 700 ml jeges vizet adunk hozzá. A hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd két alkalommal, 8000-8000 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szuffát fölött megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így l-(7-metoxi-karbonil-heptil)-3-metil-2-(3-piridil)indolt kapunk olajszerű anyag alakjában. Ennek 1293 g-ját 6530 ml n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és az elegyet gőzfürdőn 2,5 órán át 90 °C-on melegítjük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és háromszor, 3000-3000 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 10 °C-ra lehűtjük és pH-ját 3400 ml 2n sósav-oldattal 3,5-re beállítjuk. A kapott, sűrű szuszpenziót négyszer, 4000-4000 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 4000 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Szűrés után az oldószert 60°C-on lepároljuk, a maradékot 2000 ml éterrel trituráljuk és a terméket megszáritjuk. így l-(7-karboxiheptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 113-115’C. Etanolból végzett átkristályosítás után az olvadáspont

114-116’C-ra emelkedik. Kitermelés: 74%.

A kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-2-(3piridilj-indolt a 3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.

A 8-bróm-oktánsav-metilésztert azelainsavból állítjuk elő a 3 852 419 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint vagy a 8bróm-oktánsav közvetlen észterezésével az alábbi módon.

4700 ml metanol, 912 g 8-bróm-oktánsav és 912 ml kénsav elegyét 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd éjszakán át szoba_r hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert 400 Pa nyomáson ledesztilláljuk, és az olajszerű maradékot 4000 ml éterben feloldjuk. Az oldatot háromszor, 2000-2000 ml vízzel, majd 1000 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószer ledesztillálása és a nyers, olajszerű anyag desztillációja után 8-bróm-oktánsav-metilésztert kapunk, amelynek forráspontja 73-76’C/6,7 Pa; n£ : 1,4614.

2. példa

4,8 g, 50%-os ásványolajjal készített nátriumhidrid szuszpenziót 40 ml dimetil-formamiddal felhígítunk, nitrogén atmoszférában cseppenként hozzáadjuk 13,5 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a zöldessárga színű elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, majd

-101

190 425

0-5 °C-on való hűtés közben cseppenként összekeverjük 11,2 ml (0,10 mól) bróm-ecetsav-etilészterrel, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

Ezután a reakcióelegyet 1000 ml jeges vízbe önt- ⁵ jük és háromszor, 300-300 ml éterrel extraháljuk.

Az éteres fázist ezt követően három alkalommal, 300-300 ml n sósav-oldattal extraháljuk. A savas extraktum pH-ját tömény ammónium-hidroxiddal 9-10-re állítjuk és háromszor, 250-250 ml éterrel ¹⁰ extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az 1-etoxikarboniI-metil-3-metil-2-(3-piridil)-indolt olajszerű anyag alakjában kapjuk. ⁵

Ezt az olajszerű anyagot 500 ml n sósav-oldatban 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután éjszakán át állni hagyjuk, majd a kapott sárgaszínű, szilárd anyagot elválasztjuk és 12 órán keresztül 60-80°C hőmérsékleten és 4000 Pa nyomáson szárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után l-karboxi-metil-3-metil-2-(3piridil)-indol-hidro-kloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 204-207 °C. Kitermelés: 51%.

Ha a szabad aminosavat kívánjuk előállítani, ezt úgy kapjuk, hogy hidrolízis reakcióelegyének a pHját 3,5-re állítjuk.

3-6. példa

Az 1. és 2. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi, olyan (II) általános képletű vegyületeket is, amelyeknek a képletében R, metilcsoportot és R₂ és Rj hidrogénatomot és R₄ hidroxilcsoportot jelent.

Példa száma	Észter kiindulási anyag	CmH2m	Pyr	Op. CC)	Átkristályosítás oldószere
3.	Br(CH2)5COOEt	(CH2)5	3-piridil	113-114	acetonitril
4.	Br(CH2)6COOMe	(CH2)6	3-piridil	106-107,5	acetonitril
5.	Br(CH2)4COOMe	(CH2)4	3-piridil	123-125	etanol
6.	Br(CH2)5COOEt	(CH2)5	3-piridil	186-188	acetonitril

A képletekben Et etilcsoportot és Me metilcsoportot jelent.

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-(3- és 4-piridil)-indolokat a 3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.

A kiindulási anyagként alkalmazott etil- és metilω-bróm-észterek a kereskedelemben kaphatók vagy a kereskedelemben kapható co-bróm-savakból állíthatók elő az alábbiakban a 6-bróm-hexánsavmetilészter előállítására leírt módon.

g 6-bróm-hexánsav 50 ml metanollal készített oldatát összekeverjük 1,0 ml tömény kénsavval, és az elegyet 8 órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Ezután a metanolt lepároljuk és a maradékot éterben feloldjuk. Az éteres oldatot vi- 45 zes mosással savmentesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. 100 Pa nyomáson végzett desztillációval 6-bróm-hexánsav-metilésztert kapunk, amelynek forráspontja 85-90°C/100 Pa. 50

Az 1 -(7-karboxi-heptil)-3-metil-2-(2-piridil)indolt az 1. példában leirt módon állítjuk elő. A kiindulási anyagként alkalmazott 3-metil-2-(2-piridil)-indolt a J. Chem. Soc., 1955., 2865. irodalmi helyen írták le. 55

A megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R’ hidrogénatomot, Pyr 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot, R₂ fluoratomot hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R, hidrogénatomot jelent, az 1. és 2. példában leírt ⁶⁰ módon állítjuk elő. Kiindulási anyagként a megfelelő ω-bróm-észtereket és az alábbiakban megnevezett ismert 2-(piridil)-indolokat alkalmazzuk.

A 2-(2-, 3- és 4-piridil)-indolokat a Pharm. Bull. Japan, 4., 16. (1956.) és az 5-(fluor és metil)-2-(3- 65 piridil)-indolokat a Bull. Soc. Chem. Francé, 1969., 4154. irodalmi helyen írták le.

7. és 8. példa

Azokat az (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R, metilcsoportot, R, hidrogénatomot, Pyr 3-piridil-csoportot, C_mH,_m —(CH₂)₅ csoportot és R₄ hidroxilcsoportot jelent, a fenti példákban leírt módon állítjuk elő.

Példa száma		Op. (’C)	Só
7.	5—Cl	143-145
8.	5—OCHj	175-178	HCI

A 7. példa vegyületét az alábbi módon állítjuk elő.

1,39 g, 50%-os, ásványolajjal készített nátriumhidrid szuszpenziót 30 ml dimetil-formamiddal felhígítunk, majd keverés közben, nitrogén atmoszférában, 0-5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 6,59 g 5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indol (amelyet a 3 468 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő) 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót órán át 0 ”C-on keverjük, majd hűtés közben, 0 '’Con cseppenként összekeverjük 6,06 g 6-brómhexánsav-metilészter 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és ezt követően 400 ml jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet háromszor, 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk, az ext11

-11190 425 raktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és szárazra pároljuk. így l-(5-metoxi-karbonilpentiI)-5-kIór-3-metil-2-(3-piridil)-indoIt kapunk olajszerű anyag alakjában.

Ez utóbbi vegyület 3,2 g-jának 30 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát 17 órán át forraljuk viszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a terméket leszűrjük és 50 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját 2 n sósav oldattal 4-5-re megsavanyítjuk, a termék kiválik. Éterben való szuszpendálással tisztítjuk. így l-(5-karboxi-pentil)-5klór-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 143-145’C. ₁₅

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az l-(5-karboxi-pentil)-5-metoxi-3-metil-2-(3-piridil)-indolt, amelyet olajszerű anyag alakjában kapunk. Ezt etanolban etanolos sósav-oldattal kezelve és etiléter hozzáadásával kristályosítva kapjuk a 8. példa ₂q vegyületét, azaz az l-(5-karboxi-pentil)-5-metoxi3-metil-2-(3-piridil)-indol-hidro-kloridot, amely 175-178 °C-on olvad.

Az 1 -(5-karboxi-pentil)-5-hidroxi-3-metil-2-(3piridilj-indolt az alábbi módon állítjuk elő. 1,70 g ₂ l-(5-karboxi-pentil)-5-metoxi-3-metil-2-(3-piridil)indol 85 ml 48%-os hidrogén-bromiddal készített oldatát 30 percen át forraljuk visszafolyató hűtő ₅ alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, vízzel felhígítjuk és pH-ját híg nátriumhidroxid-oldattal 6-ra állítjuk. A csapadékot elválasztjuk és aceton és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így l-(5-karboxi-pentil)-5-hidroxi-3metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk.

9. és 10. példa

Az alábbi (III) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében C_pH_2p jelentése —CH₂—CH₂-csoport, amely az indolgyűrű 5. szénatomjához kapcsolódik és Pyr 3-piridil-csoportot képvisel, a 2. példában leírt módon állítjuk elő. A 3-metil-2-(3-piridil)-indol-5-propionsav-etilészter és 6-bróm-hexánsav-etilészter, illetve 8-brómoktánsav-metilészter kondenzálásával a 9a és 10a példában szereplő észtereket kapjuk. Sósavas hidrolízissel a 9. és 10. példa szerinti, megfelelő disavak keletkeznek.

Példa száma	C„H2n	Op.(’C)	r5	r6	Átkristályosítás oldószere
9a	(CH2)5	olaj	oc2h5	oc2h5	-
9	(CH2)5	143-145	OH	OH	acetonitril
10a	(CH2)7	olaj	och3	oc2h5	-
10	(CH2)7	128-130	OH	OH	acetonitril

Az l-karboxi-heptil-3-metiI-2-(4-piridiI)-indol-5- ³⁵ propionsavat hasonló módon állítjuk elő.

A kiindulási anyagként alkalmazott indolokat az alábbi módon állítjuk elő.

4,50 g p-hidrazino-hidrofahéjsav [Manske és Kulka, J. Can. Rés., 25 Β., 3Ί6. (1947.)] 50 ml ab- 40 szolút etanollal készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten összekeverjük 10 ml telített, etanolos sósav-oldattal. így körülbelül 5 perc alatt oldat keletkezik. Ezt a vörösnarancs színű oldatot összekeverjük 3,37 g 45 (0,025 mól) 3-propionil-piridinnel, a reakcióelegyet forráspontra melegítjük és 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük és a 3-metil-2-(3-piridil)-indol-5-propionsav-etilészter-hidroklorid kris- 50 tályokat elválasztjuk. Olvadáspont: 249-251 ’C.

A szabad bázist, azaz a 3-metil-2-(3-piridil)-indol5-propionsav-etilésztert úgy állítjuk elő, hogy a hidrokloridot vízben szuszpendáljuk, 3n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extrahál- 55 juk.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 3-metil-2(4-piridil)-indol-5-propionsav-etilészter-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 275 ’C fölötti és a megfelelő szabad bázist. 60

7,5 g 3-metil-2-(3-piridil)-5-propionsav-etilészter-hidro-klorid 450 ml 2n sósav-oldattal készített szuszpenzióját 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és a kapott szilárd anyagot elválasztjuk. így 3-metil-2-(3-piridil)12 indol-5-propionsav-hidro-kloridot kapunk, amely 290 °C-on olvad.

A 3-metil-2-(4-pirídil)-indol-5-propionsav-etilészter-hidro-klorid hasonló módon végzett hidrolízisével kapjuk a 3-metil-2-(4-piridil)-indol-5propionsav-hidro-kloridot, amely 305 °C fölött olvad.

11. példa

a) 5,8 g l-(4-ciano-benzil)-3-metil-2-(3-piridil)indol 100 ml 1 : 1 arányú 20%-os vizes sósav-jégecet eleggyel készített oldatát 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az oldatot 100 ml jeges vízbe öntjük és pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 4,5-5-re állítjuk. A keletkező csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így l-(4-karboxi-benzil)-3-metil-2-(3piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 273-275’C.

A kiindulási anyagként alkalmazott nitrilt az alábbi módon állítjuk elő.

2,9 g (0,06 mól) 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid 40 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, 0-5 ’C hőmérsékleten, 20 perc alatt cseppenként összekeverjük 10,4 g (0,05 mól) 3-metil-2-(3-piridil)-indol 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. A reakcióelegyet Vz órán át 0-5 ’C-on keverjük,

-121

190 425 majd cseppenként összekeverjük 9,8 g (0,05 mól) p-ciano-benzil-bromid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. Az elegyet 1 órán át 0-5 °C-on majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük és 600 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, megszárítjuk, petroléterrel mossuk és 500 ml éterben újra feloldjuk. Az éteres oldatot először vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, aktív szénnel kezeljük és leszűrjük. Az éteres oldatot szárazra párolva sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt forró ciklohexánban szuszpendáljuk és leszűrjük. így l-(4-cianobenzil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 127-129 ’C.

b) Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az l-(4karboxi-benzil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indolhidro-kloridot, amelynek az olvadáspontja 217-220’C.

12. példa

a) 0,49 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten cseppenként összekeverjük 3,92 g l-(5-metoxi-karbonil-pen til)-5-klór-3-metiI-2-(3-piridil)-indoI 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd öszszekeverjük 50 ml telített vízmentes ammóniumklorid-oldattal. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist a sók elválasztása céljából leszűrjük és kétszer, 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket hexán és éter elegyével végzett triturálással tisztítjuk és etanolban feloldjuk. Az oldatot etanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk, és a kristályos termék kicsapása céljából vízmentes éterrel felhígítjuk. A kapott l-(6-hidroxi-hexil)-5klór-3-metil-2-(3-piridil)-indol-hidro-klorid-hemihidrát 115-118 °C-on olvad.

b) Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az l-(6hidroxi-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt, amely olajszerü anyag. NMR-spektrum (CDCk): δ 3,50 (t, 2H), 3,98 (t, 2H).

13. példa

1,52 g l-(5-karboxi-pentil)-5-klór-3-metil-2-(3piridil)-indol 50 ml toluollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában cseppenként összekeverjük, 0,31 ml tionil-kloriddal. A kapott elegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd további 0,10 g tionil-kloriddal keverjük össze, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező szuszpenziót szárazra pároljuk. így nyers 1 -(5-klórkarbonil-pentil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatunk,

A fenti l-(5-klór-karbonil-pentil)-5-klór-3-metil2-(3-piridil)-indol 0,86 g-jának 20 ml tömény ammónium-hidroxiddal készített szuszpenzióját éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenzió szűrésével és a kapott szilárd anyag éterben való szuszpendálásával kapjuk az l-(5-karbamoilpentil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indolt, amelynek az olvadáspontja 137-140 °C.

14. példa

2,9 g(0,06 mól) 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid 40 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, 0-5 °C hőmérsékleten 20 perc alatt cseppenként összekeverjük 10,4 g 3-metil-2-(3-piridil)-indoI 60 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. Az elegyet 0-5 °C-on 30 percen át keverjük, majd cseppenként összekeverjük 17,6 g (0,06 mól) l-(tetrahidropiranil-oxi)-8-bróm-oktán 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatával. Az elegyet 1 órán át 0-10 ’Con, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszáritjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 3n sósav-oldatban feloldjuk, az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd éterrel mossuk, vizes 3 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldat szárazra párlásával kapjuk az l-(8-hidroxi-oktil)-2-(3-piridil)-3-metil-indolt.

15. példa g l-(7-metoxi-karbonil-heptil)-3-metil-2-(3piridil)-indol 40 ml n-butanollal készített oldatát metil-aminnal telítjük és nyomásálló edényben 3 napon keresztül gőzfürdőn melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a terméket etilacetátból átkristályosítjuk. így 1 -[7-(N-metilkarbamoil)-heptil]-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk.

16. példa

1000 darab, 10 mg 1. példa szerinti hatóanyagot tartalmazó tabletta előállítása

Alkotórészek:

l-(7-karboxi-heptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol 100 g tejcukor 1157 g kukoricakeményítő 75 g poli-(etilén-glikol) 6000 75 g talkumpor 75 g magnézium-sztearát 18 g tisztított víz q.s.

-131

190 425

Előállítási mód:

Az összes poralakú alkotórészt 0,6 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverő berendezésben összekeverjük a tejcukorral talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő fele mennyiségével. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a po!i-(etilén-glikol) 150 ml vízzel készített, forrásban lévő oldatához adjuk. A kapott pasztát hozzáadjuk a porkeverékhez és - adott esetben további vízmennyiség hozzáadása közben - granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35 °C hőmérsékleten szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és

6,4 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott tablettákká sajtoljuk.

17. példa

1000 darab, 25 mg 1 l.a) példa szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása

Alkotórészek:

l-(4-karboxi-benzil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol 250 g tejcukor 1650 g talkumpor 100 g

Előállítási mód:

Az összes alkotórészt 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverő berendezésben először talkummal, majd a tejcukorral homogenizáljuk. A kapott keverék 200-200 mgját töltőgéppel 3-as méretű kapszulákba töltjük.

Hasonlóképpen állítunk elő körülbelül 10-100 mg egyéb, találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot, például l-(5-karboxi-pentil)5-(klór, fluor, rnetoxi vagy metil)-3-metil-2-(3-pirid il )-ind ol t, 1 -(5-karboxi-pentil)-5,6-diklór-3-metil2-(3-piridil)-indolt vagy más, a példákban megnevezett vegyületet tartalmazó tablettákat és kapszulákat.

18. példa mg l-(5-karbamoil-pentil)-5-klór-3-metil-2(3-píridTl(-indol I ml 6 n sósav-oldattal készített oldatát 3 órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Lehűlés után a hidroklorid kiválik. A szuszpenziót szárazra pároljuk, és a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezt az oldatot éterrel mossuk és pH-ját 2 n sósav-oldattal 6-7-re állítjuk. így a nyers szabad savat, azaz az l-(5-karboxi-pentil)-5-klór-3metil-2-(3-piridil)-indolt kapjuk, amelynek az olvadáspontja 137-141 ’C.

19, példa

4,17 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol, 0,64 g tetra-nbutil-ammönium-bromid és 1,02 g elporitott kálium-hidroxid 500 ml acetil-kloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában összekeverjük 5,06 g p-(2-bróm-etoxi)-benzoesav14 val, amelyet 2 790 825 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottuk elő. A szuszpenziót 5 napon át keverjük. Ezután a kálium-bromidot kiszűrjük, a szürletet olajszerű anyaggá betöményítjük. Ezt etil-acetátban feloldjuk és 3 n sósav-oldattal extraháljuk. A savas fázist elválasztjuk és 3 n nátrium-hidroxidoldattal kezeljük. A kapott szuszpenziót 3 alkalommal, 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezt magnézium-szulfát felett megszárítjuk és betöményítjük. így 1-(2-(4etoxi-karbonil-fenoxi)-etil]-2-(3-piridil)-3-metilindolt kapunk olajszerű anyag alakjában.

20. példa

4,7 g l-[2-(4-etoxi-karbonil-fenoxi)-etil]-2-(3piridil)-3-metil-indol 220 ml 2 n sósav-oldattal készített elegyét 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az oldatot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A bázikus oldatot leszűrjük és pHját 5 n sósav-oldattal 6-7-re állítjuk. A szilárd anyagot elválasztjuk, megszáritjuk és acetonból átkristályosítjuk. így l-[2-(4-karboxi-fenoxi)-etilj2-(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 190-193 °C.

21. példa

5,9 g p-merkapto-benzoesav-etilészter (amelyet a J. Chem. Soc., 1963., 1947-1954. irodalmi helyen leírt módon állítottuk elő) 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 1,55 g 50%-os ásványolajjal készített nátrium-hidrid szuszpenzió 30 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. Az így kapott elegyet 30 percen át keverjük nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten. A keletkező oldatot - 10 °C-on cseppenként hozzáadjuk 9,78 g l-(2-metil-szuIfonil-oxietil)-2-(3-piridil)-3-metil-indol 60 ml dimetil formamiddal készített oldatához. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lOÓOml jeges vízbe öntjük, majd éterrel többször (összesen körülbelül 1000 ml) extraháljuk. Az éteres extraktumot három alkalommal, 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az l-[2-(4-etoxi-karbonil-feniltio)-etil]-2-(3-piridil)-3-metil-indolt olajszerü anyag alakjában kapjuk. Szerkezetét NMR-spektrumával (CDClj) igazoljuk.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:

11,77 g l-(2-etoxi-karbonil-metil)-2-(3-piridíl)-3metil-indolt 400 ml száraz tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten összekeverjük 60 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készített, Htium-alumínium-hidridoldattal. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőben lehűtjük és egymást követően 2,26 ml vízzel, 2,26 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 6,78 ml vízzel keverjük össze. Az elegyet ezután leszűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot éterben felold-141

190 425 juk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. így félig szilárd l-(2hidroxi-etil)-2-(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépéshez.

7,5 g l-(2-hidroxi-etil)-2-(3-piridil)-3-metil-indol és 10,34 ml trietil-amin 150 ml metilén-kloriddal készített oldatához -10°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 2,70 ml metánszulfonil-kloridot. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml jeges vízbe öntjük. A keletkező szuszpenziót metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. l-(2-metil-szulfonil-oxi-etil)-2-(3-piridil)-3-metil-indoIt kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a fenti reakcióhoz.

22. példa

6,39 g l-[2-(4-etoxi-karbonil-fenil-tio)-etil]-2-(3piridil)-3-metil-indol 260 ml 2 n sósav-oldattal készített elegyét 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az elegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (körülbelül 500 ml) 6-7-re állítjuk. Az elegyet 200 ml éterrel összekeverjük és 30 percen keresztül tovább keverjük. Ezután a szilárd anyagot elválasztjuk, először vízzel, majd éterrel mossuk és 100 ml abszolút etanolban feloldjuk. Az oldatot leszűrjük és még forrón 1,68 ml 6,5 n etanolos sósav-oldattal kezeljük. Ezt követően az oldatot lehűtjük és körülbelül 100 ml éterrel felhígítjuk. A keletkező terméket elválasztjuk. így l-[2-(4-karboxi-fenil-tio)-etil]-2(3-piridil)-3-metil-indol-hidro-kloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 222-224 ’C.

23. példa

Litium-diizopropil-amid-oldatot állítunk elő oly módon, hogy 7,6 mmól diizopropil-amin 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához - 20 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 7,66 mmól n-butil-lítiumot 1,6 ml hexánban. Az oldatot - 78 ’C-ra lehűtjük és 5 perc alatt, cseppenként összekeverjük 2,48 g l-(5-metoxi-karbonil-pentil)-2-(3-piridil)-3metil-indollal 24 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 20 percen keresztül - 78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 12 ml tetrahidrofuránban összekeverjük

1,5 g fenil-szelenil-kloriddal. 5 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk az elegyet 0 ’C-ra melegedni. Hozzáadunk 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd három alkalommal, 50 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való betöményítéssel kapjuk a nyers l-(5-metoxi-karbonil)5-feniI-szelenil-pentil-2-(3-piridil)-3-metil-indolt sárga szinű, olajszerű anyag alakjában. A nyers szelenidet 40 ml diklór-metánban feloldjuk és cseppenként összekeverjük 1,8 g (16 mmól) 30%-os hidrogén-peroxiddal 1,8 ml vízben. A hidrogén-peroxid körülbelül 10%-ának a beadagolása után exoterm reakció indul meg. Az adagolás befejezéséig az elegy hőmérséklete 30 ’C-ra emelkedik. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd összekeverjük 40 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal. A diklór-metános fázist elválasztjuk, a vizes fázist 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5%-os vizes nátrium-karbonátoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszáritjuk. Vákuumban való betöményítéssel 1 -(5-metoxi-karbonil-pent-4-enil)-2-(3piridil)-3-metil-indolt kapunk halványsárga színű, olajszerű anyag alakjában. A további tisztítást szilikagélen való kromatografálással végezzük, az eluens etil-acetát és hexán 2 : 3 arányú elegye.

NMR-spektrum (CDC1₃): δ 5,53 (d, 1H); 6,65 (m, 1H).

IR-spektrum (folyadék): 1720cm^-'

24. példa mg α,β-telítetlen észter, azaz l-(5-metoxikarbonil-pent-4-enil)-2-(3-piridiI)-3-metil-indol ml metanollal készített oldatát összekeverjük, 1 ml n vizes lítium-hidroxid-oldattal. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml vízben feloldjuk és 5 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 6,6-7,0 értékre savanyítjuk és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. így halványsárga színű, olajszerű anyagot kapunk, amely kloroformmal triturálva megszilárdul. így l-(5-karboxi-pent-4enil)-2-(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 145-147 ’C.

25. példa

5,6 mg bróm-trioxidból és 8,86 g (112 mmól) piridinből 150 ml diklór-metánban, nitrogén atmoszférában, 0-5 ’C hőmérsékleten előállított Collinsreagenst 150 ml diklór-metánban egyszerre összekeverünk 1,8 g l-(6-hidroxi-hexil)-3-metil-2-(3piridil)-indollal. Az elegyet 25 percen át keverjük, majd celiten átszűrjük. A szűrletet szilikagél oszlopra visszük és 500 ml 1 : 1 arányú etil-acetátdiklór-metán eleggyel eluáljuk. Vákuumban való betöményítéssel 1 -(5-formil-pentil)-2-(3-piridil)-3metil-indolt kapunk halványságra színű, olajszerű anyag alakjában.

NMR-spektrum (CDC1₃): δ 9,7 (t, 1H).

IR-spektrum (folyadék): 2710, 1720cm

26. példa

220 mg kálium-terc-butilát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten, nitro15

-151

190 425 gén atmoszférában, cseppenként hozzáadunk 328 mg dimetoxi-foszforil-ecetsav-metil-észtert. Az oldatot 20 percen át 0 °C-on keverjük, majd - 78 °C-ra lehűtjük, és cseppenként összekeverjük 450 mg l-(5-formil-pentil)-2-(3-piridil)-3-metilindol 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. Az elegy hőmérsékletét 15 percen át -78°C-on tartjuk, majd leállítjuk a hűtést. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 25 ml vízzel felhígítjuk és három alkalommal, 25-25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való bepárlással l-(7-metoxi-karbonil-hept-6-enil)-2(3-piridil)-3-metil-indolt kapunk halványsárga színű, olajszerű anyag alakjában.

IR-spektrum (folyadék): 1735 cm^-1.

27. példa mg l-(7-metoxi-karbonil-hept-6-enil)-2-(3piridil)-3-metil-indolt a 24. példában leírt módon hidrolizálva 1 -(7-karboxi-hept-6-enil)-2-(3-piridil)3-metil-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja diklór-metán és hexán elegyéből való átkristályosítás után 144-146 ’C.

28. példa mg l-(7-karboxi-hept-6-enil)-2-(3-piridil)-3metil-indolt 1 ml abszolút etanolban, atmoszferikus nyomáson katalitikus mennyiségű, 10%-os, aktív szénre felvitt palládiummal hidrogénezünk. 3,5 óra múlva a katalizátort kiszűrjük és néhány milliliter etanollal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban bepároljuk. így színtelen, olajszerű anyagot kapunk, amely később kikristályosodik. így az 1. példában szereplő l-(7-karboxiheptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapjuk. A nyerstermék 110-113 ’C-on olvad.

29. példa

578 mg l-(4-ciano-butil)-3-metil-2-(3-piridil)indolt 185 ’C hőmérsékleten 30 percen át melegítjük 450 mg elporított nátrium-hidroxiddal és 5 ml etilénglikollal. Ezután az elegyet 50 ml vízbe öntjük, éterrel mossuk, és pH-ját 2 n sósav-oldattal

6-ra beállítjuk. A kapott, olajszerű anyag kikristályosodik. A termék az 5. példában szereplő l-(4karboxi-butil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol, amelynek olvadáspontja 127-129’C.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:

50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid szuszpenzióhoz 12 ml dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott szuszpenzióhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,09 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol 12 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 30 percen keresztül 0 °C-on keverjük, és

1,78 g 5-bróm-valeronitril 4 ml dimetil-formamid16 dal készített oldatával kezeljük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 125 ml vízbe öntjük és kétszer, 50-50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot három alkalommal, 20-20 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. így l-(4-ciano-butil)-3-metil-2-(3piridil)-indolt kapunk olajszerű anyag alakjában.

30. példa

578 mg l-(4-ciano-butil)-3-metil-2-(3-piridil)indol, 173 mg nátrium-azid, 142 mg ammóniumklorid és 5 mg lítium-klorid 2 ml dimetil-formamiddal készített elegyét éjszakán át 120 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után az elegyet leszűrjük, és a szűrletet körülbelül 25 ml vízzel felhígítjuk. Az elegy pH-ját 3 n nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk, és az oldatot a reagálatlan nitril eltávolítása céljából éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 2 n sósav-oldattal 5-6-ra állítjuk és az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterben szuszpendáljuk és elválasztjuk. így l-[4(5-tetrazolil)-butil]-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 177-179’C.

31. példa

2,08 g 3-metil-2-(3-piridil)-indol 12 ml dimetilformamiddal készített oldatát 10-15 °C-on, nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 0,528 g 50%-os, ásványolajjal készített nátrium-hidrid és 6 ml dimetilformamid szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük és cseppenként hozzáadunk

2,39 g 3-(p-klór-metil-fenil)-2-metil-akrilsav-etilésztert 5 ml dimetil-formamidban. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük és kétszer 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszáritjuk és bepároljuk. l-[p-(2-Etoxi-karbonilpropen-1 -il)-benzií]-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk.

n sósav-oldattal végzett hidrolízissel kapjuk az

-[p-(2-karboxi-propen-1 -il)-benzil]-3-metil-2-(3piridil)-indolt.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő.

10,0 g 50%-os, ásványolajjal készített nátriumhidrid szuszpenziót 350 ml frissen desztillált dimetoxi-etánban, nitrogén-atmoszférában 10 ’C hőmérsékleten keverünk és körülbelül 40 perc alatt összekeverjük 2-dietoxi-foszforil-propionsavetilészterrel. Az elegyet 30 percen át 10 ’C-on keverjük. Ezután 1,5 órán át tovább keverjük és eközben hagyjuk, hogy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedjen. Ezután az oldatot nitrogén atmoszférában kanüllel 500 ml-es csepegtető tölcsérbe visszük, és 1 óra alatt, 22-34 ’C-on cseppenként hozzáadjuk 33,53 g tereftálaldehid 475 mí száraz dimetil-formamiddal készített oldatához. Az ada-161

190 425 golás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten mechanikusan keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük és négy alkalommal 500-500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 700 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszáritjuk, leszűrjük és vákuumban betöményitjük. így sárga színű, olajszerű anyagot kapunk, amely az állás során részben kikristályosodik. A nyers elegyet 93 : 7 arányú petroléter-etilacetát elegyben szuszpendálva tisztítjuk. A szűrletet a reagálatlan dialdehid eltávolítása után vákuumban betöményitjük. így olyan elegyet kapunk, amelyet nagy nyomású folyadékkromatográfiával (93 :7 arányú petroléter-etilacetát eleggyel) tovább tisztítunk. Tiszta 4-formilα-metil-fahéjsav-etilésztert kapunk. 34,80 g ilyen aldehid 820 ml abszolút etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában

12,1 lg granulált nátrium-bór-hidriddel kezeljük. A keletkező elegyet 3 órán át, (illetve a bór-hidrid feloldódásáig) szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 200 ml térfogatra betöményitjük, 400 ml vízzel felhígítjuk és 3 alkalommal, 200-200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 100 ml vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményitjük. így 3-(phidroxi-metil-fenil)-2-metil-akrilsav-etilésztert kapunk. Ennek 350 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 25 perc alatt cseppenként hozzáadunk 11,53 ml tionil-kloridot. A tiszta, színtelen oldatot 2 órán át keverjük, majd 100 ml vízzel, 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. 3-(p-klór-metilfenil)-2-metil-akrilsav-etilésztert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.

32. példa

127 mg l-(5-formil-pentil)-3-metil-2-(3-piridil)indolt feloldunk 0,66 ml dimetil-formamidban és egyszerre összekeverjük 298 mg piridinium-dikromáttal. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd felhígítjuk 25 ml, 4 : 1 arányú éteretil-acetát eleggyel és leszűrjük. A szilárd anyagot forró kloroformmal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban betöményitjük. így sötétbarna színű, gumiszerű anyagot kapunk, ezt 4 : 1 arányú éter-etil-acetát elegyben szuszpendáljuk és 2 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes extraktum pH-ját 5,5-6,0-ra állítjuk és az extraktumot kloroformmal újra extraháljuk. Ezután a kloroformos extraktumot megszárítjuk és vákuumban betöményitjük. Sárga színű, olajszerű anyagot kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél, 1 : 1 arányú etil-acetát-hexán) a kívánt sav jelenlétét mutatja. Szilikagélen, 1 : 1 arányú etil-acetát-hexán elegy eluenssel kromatográfiában a kívánt, 3. példa szerinti l-(5-karboxi-pentil)-3metil-2-(3-piridil)-indolt kapjuk. Op.: 113-114 °C.

33. példa

692 mg nátrium-hidroxid 4 ml vízzel készített oldatához jégfürdővel való hűtés közben hozzáadunk 0,344 ml brómot. A keletkező oldatot 400 ml l-(5oxo-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolhoz adjuk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel mossuk. A vizes oldatot leszűrjük és pH-ját 2n sósav-oldatai 5-6-ra állítjuk. A fehér színű szilárd nyersterméket elválasztjuk, 108-120 °C tartományban olvad. Vékonyrétegkromatográfiás elválasztással (szilikagél, 9 : 1 arányú metilén-klorid-etanol) az 5. példa szerinti l-(4karboxi-butil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapjuk.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő :

0,0103 mól metil-magnézium-bromid 15 ml éterrel készített oldatához hozzáadunk 1,5 g l-(4-ciano-butil)-3-metiI-2-(3-piridiI)-indolt 15 ml éterben. Az elegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Lehűlés után cseppenként hozzáadunk 10 ml 6 n sósav-oldatot, és az elegyet több órán át tovább forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután éterrel mossuk és pH-ját 3 n nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk. Éterrel való extrahálással és az oldószer lepárlásával kapjuk az l-(5oxi-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indoIt.

IR-spektrum: 1720 cm^-1; NMR-spektrum (CDClj): δ 2,0.

34. példa

421 mg, 7 ml tetrahidrofuránban feloldott l-(7karboxi-heptil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indolhidro-kloridot felmelegítünk és 202 mg (0,278 ml) trietil-aminnal kezeljük. Ezután ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 108 mg (0,096 ml) klórhangyasav-etilészter 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, és az elegyet 0-5 °C-ra lehűtjük. A reakcióelegyet ezt követően 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából lehűtjük. A szűrletet 69 mg hidroxil-amin-hidro-klorid és 40 mg nátrium-hidroxid 10 ml metanollal készített oldatával kezeljük. Ezután ezt az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd vákuumban betöményitjük. A maradékot 25 ml 10 : 1 arányú éter-metanol eleggyel kezeljük és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. Sűrű, olajszerű anyagot kapunk, ezt acetonban feloldjuk és 6,5 n etanolos sósav-oldattal kezeljük. így l-(7-hidroxi-karbamoil-heptil)-5-klór-3-metil-2-(3piridil)-indol-hidro-kloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 170-173 °C.

35. példa

263 mg N-fenil-N-(5-metoxi-karbonil-pentil)hidrazinhoz 2 ml abszolút etanolban hozzáadunk 0,14 ml 7,1 n etanolos sósav-oldatot, majd 135 mg

3-propionil-piridinnel keverjük össze. Az elegyet éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután további 0,62 ml etanolos sósavoldattal keverjük össze és további 24 órán át forral17

-171

190 425 juk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegyet leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízbe belekeverjük és pH-ját a nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk. Ezt az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. így olajszerű anyagot kapunk, amely I-(5-etoxi-karbonil-pentil)-3-metil-2-(3-piridil)indol.

Ezt az észtert 10 ml 2 n sósav-oldattal visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizáljuk, majd pHértékét telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal körülbelül 6-ra állítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves extraktum feldolgozásával a

3. példában szereplő l-(5-karboxi-pentil)-3-metil2-(3-piridil)-indolt kapjuk, a nyerstermék olvadáspontja 111-113 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:

2,79 g (2,73 ml) anilint, 6,27 g 6-bróm-hexánsavmetil-észtert és 12,24 g (0,09 mól) nátrium-acetáttrihidrátot 15 ml abszolút etanolban éjszakán át 80-100 °C-on melegítünk. Lehűlés után az elegyet 75 ml jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-anilint kapunk.

4,42 g N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-anilin,

2,9 ml tömény sósav és jég (ez a megadott hőmérsékletre való hűtéshez szükséges) elegyéhez 0-10’C-on cseppenként hozzáadunk 1,4 g nátrium-nitritet 5 ml vízben. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így N-nitrozó-N-(5-metoxi-karbonil-pentil)anilint kapunk olajszerű anyag alakjában.

3,94 g cinkporhoz 6 ml vízben cseppenként hozzáadjuk a fenti nitrozó-származék 3,6 g-ját 4 ml jégecetben. Exoterm reakció játszódik le, az elegy 35 ’C-ra melegszik, ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a cinkport kiszűrjük, a szűrletet éterrel mossuk, pH-ját 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így nyers, olajszerű anyagot kapunk, ezt szilikagélen kromatografáljuk, az eluens 5 : 1 arányú hexánecetsav elegy. így körülbelül 80% tisztaságú Nfenil-N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-hidrazint kapunk. Ezt a terméket közvetlenül felhasználjuk a fentiekben leírt Fischer-féle ciklizáláshoz.

formmal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. Nyers 1[7,7-bisz(karboxi)-heptil]-3-metil-2-(3-piridil)indolt kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃): δ 10,60 (2H).

A nyers dikarbonsav egy próbáját (28 mg) 3 ml, 0,1 ml 0,1 n sósavat tartalmazó p-xilolban 30 percen át melegítjük. Ezután a tiszta oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Gumiszerű anyag válik ki, ezt nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját 6,0-6,2-re beállítjuk és etil-acetát és éter 8 : 2 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. Színtelen, olajszerű anyagot kapunk, amely az állás során kikristályosodik, így 1 -(7-karboxi-heptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amely NMR- és vékonyréteg-kromatográfiás adatai alapján azonos az 1. példa termékével.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:

1,37 g l-(6-hidroxi-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)indolhoz 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,36 ml tionil-kloridot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal keverjük össze és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oídattal mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való bepárlással a nyers kloridot kapjuk olajszerű anyag alakjában. Szilikagélen végzett kromatografálással (19 : 1 arányú metilén-klorid-etil-acetát elegy) kapjuk az l-(6-klór-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt halványsárga színű, olajszerű anyag alakjában.

NMR-spektrum (CDC1₃): δ 3,30 (t, 2H), 3,92 (t, 2H).

0,5 g l-(6-klór-hexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt hozzáadunk 792 mg dimetil-malonát, 790 mg kálium-karbonát és 11,6 ml dimetil-formamid elegyéhez, és a reakcióelegyet 18 órán át melegítjük 80-90 ’C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában. Ezután 80 ml jeges vízbe öntjük, n sósav-oldattal megsavanyitjuk és éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 6-ra állítjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és sárgaszínű, olajszerű anyaggá bepároljuk. Pregaratív vékonyréteg-kromatográfiásan végzett tisztítás után (9 : 1 arányú kloroform-etilacetát elegy) l-[7,7-(bisz-metoxi-karbonil)-heptil]3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk.

NMR-spektrum: (CDC1₃): δ 3,32 (t, 1H), 3,78 (s, 6H), 4,03 (t, 2H).

IR-spektrum (folyadék): 1750cm^-1.

36. példa

273 mg l-[7,7-bisz(metoxi-karbonil)-heptil]-3metil-2-(3-piridil)-indolt 0,5 ml metanolban feloldunk, és összekeverjük 1,95 ml n vizes lítium-hidroxid-oldattal. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A tiszta oldatot ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és pH-ját 6,0-6,2-re beállítjuk. Sárga színű, gumiszerű, szilárd anyagot kapunk, ezt kloro18

37. példa mg magnéziumforgácshoz 2 ml száraz tetrahidrofuránban nitrogén atmoszférában cseppenként hozzáadunk 165 mg 2 ml száraz tetrahidrofuránban oldott l-(6-klór-hexil)-3-metiI-2-(3-piridil)indolt. A reakció megindítása céljából az adagolás során beadagolunk egy jódkristályt. Az elegyet az összekeverés után 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd 0 ’C-ra lehűtjük. Keverés közben 15 percig száraz szén-dioxid-gázt veze-181

190 425 tünk a reakcióedénybe. Ezután a zavaros reakcióelegyet 5 ml n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 6,0-6,2-re állítjuk „és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyerstermék 106-107 °C-on olvad. A termék l-(6-karboxíhexil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás és NMR-adatai azonosak a 4. példában szereplő vegyület adataival.

38. példa mg l-(prop-2-inil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt nitrogén-atmoszférában feloldunk, 2 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldatot - 78 ’C-ra lehűtjük és 1 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 0,024 ml (1,6 mól) n-butil-litium hexánnal készített oldatát.

A narancs színű elegyet további 10 percen át - 78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd összekeverjük 0,031 ml klór-hangyasav-metilészterrel. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel 25 mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való bepárlással olajszerű anyagot kapunk, ezt preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk. Oldószerként etil-acetát és hexán I : 1 arányú elegyét használjuk. Az l-(3-metoxi- 30 karbonil-prop-2-inil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt olajszerü anyag alakjában izoláljuk.

NMR-spektrum (CDC1₃): δ 3,73 (s, 3H), 4,83 (s, 2H);

IR-spektrum (CHCIj): 1715, 2245 cm^-1. 35

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:

mg 50%-os ásványolajjal készített nátriumhidrid diszperziót nitrogén-atmoszférában petroléterrel mossuk, majd a megmosott nátrium-hidridet 2 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendáljuk és cseppenként összekeverjük 208 mg 3-metil-2-(3piridil)-indollal 2 ml dimetil-formamidban. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd cseppenként összekeveijük propargil-bromiddal. A reakcióelegyet újabb 2 órán át keverjük, ezután jeges vízbe öntjük, n sósav-oldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és éterrel extráháljuk. Az éteres extraktumot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett megszárítjuk. Vákuumban való bepárlással l-(prop-2-inil)-3-metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃): δ 2,20 (s, 4H), 4,70 (d, 2H), J = 3H2);

IR-spektrum (folyadék): 3200, 2120cm“'.

Olvadáspont: 104-105 ’C (kromatográfiás tisztítás után, etil-acetát és hexán 1 : 1 arányú elegyének a felhasználásával).

39. példa mg l-(3-metoxi-karbonil-prop-2-inil)-3-metil2-(3-piridil)-indolt 1 ml metanolban, szobahőmérsékleten 0,3 ml n litium-hidroxid-oldattal kezelve l-(3-karboxi-prop-2-inil)-3-metil-2-(3-piridil)indolt kapunk.

IR-spektrum: 1720 cm^-1.

40. példa

A fenti példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R, metilcsoportot, Pyr 3-piridil-csoportot és R₄ hidroxidcsoportot jelent.

Vegyület példaszáma	R.	r5	CmH2m	Só	Op.
40/1.	5—Cl	—H	-(CH2)7-	HCl	173-176’
40/2.	5—OCH3	—H	—(ch2)5—	HBr	188-189’
40/3.	5—Cl	6—Cl	-(CH2)s-	HCl	178-180°
40/4.	5—F	—H	-(CH2)5-	HCl	216-219’
40/5.	5-CH,	—H	-(CHj)5-	HCl	185-188’
40/6.	5-CH3	—H	-(CHj)7-	-	124-125’
40/7.	H	—H	-(CH2)io-	-	100-102’
40/8.	5—O—CHj—O	-6	-(CHJ,-
40/9.	5—OH	—H	-(CHj),	-	168-170’
40/10.	5—SCH3	—H	-(CHj),-	-	135-137°

A kiindulási anyagként alkalmazott N-szubsztituálatlan indolok ismertek. A 40/10. számú vegyület előállításához felhasznált új kiindulási anyag, azaz az 5-metil-tio-3-metil-2-(3-piridil)-indol 160-162’C-on olvad.

A 40/9. számú vegyületet az l-(5-karboxi-pentil)5-benzil-oxi-3-metil-2-(3-piridil)-índol (olvadáspont: 176-178’C) hidrogenolízisével állítjuk elő. A kiindulási anyagként alkalmazott 5-benzil-oxi-3metil-2-(3-piridil)-indoI 164—166 ’C-on olvad.

41. példa

A fenti példákban leírt módokon eljárva állítjuk elő az olyan (I) általános képletű vegyületeket is, amelyeknek a képletében Rj metilcsoportot, Ar

3-piridil-csoportot és B karboxilcsoportot jelent.

A 41/2., 41/3. és 41/4. számú vegyületek előállításához felhasznált, alkilező kiindulási anyagokat a J. Chem., 34., 2955. (1969) irodalmi helyen, a 3 984 439 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve a C. A., 83, 166—177b irodalmi helyen leírt módon állítjuk elő.

-191

190 425

Vegyület példaszáma	r2	r3	A	B
41/1.	— H	—H	—C=C—(CH2)3—	—COOH
41/2.	— H	—H	—CH2S(CH2)2—	—COOH ‘
41/3.	—H	— H	—(CH2)2O(CH2)2—	—COOH
41/4.	—H	— H	—(CH2)2O(CH2)3—	—COOH

42. példa l-(5-Karboxi-pentil)-3-karboxi-5-hidroxi-2-(3piridil)-indolt nitrogén atmoszférában, olajfürdőben, az olvadáspontján melegítünk, így l-(5-karboxi-pentil)-5-hidroxi-2-(3-piridil)-indolt kapunk.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő.

196 mg etil-nikotinoil-acetát és 192 mg etil-6amino-kaproát elegyét 18 órán át melegítjük 120-130°C-on, nitrogén atmoszférában. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, 9 : 1 arányú kloroformetil-acetát elegy). így etil-P-(3-piridil)-P-(5-etoxikarbonil-pentíl-amino)-akrilátot kapunk, R_f: 0,3.

0,334 g etil-P-(3-piridil)-P-(5-etoxi-karbonilpentil-amino)-akrilát és 0,108 g p-benzokinon 1 ml jégecettel készített oldatát (a J. Chem. Soc., 1968., 1795. oldalán leírt általános eljárásnak megfelelően) 4 órán át melegítjük 60 °C-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 10 ml vizzel felhígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot megszárítjuk, szárazra pároljuk és a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél 1 : 1 arányú etil- ³⁵ acetát-hexán elegy). így l-(5-etoxi-karbonil-pentil)3-etoxi-karbonil-5-hidroxi-2-(3-piridil)-indolt kapunk.

NMR-spektrum: δ 3,95, 4,1, 8,75.

10%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal a szoká- ⁴⁰ sós módon végzett hidrolízis l-(5-karboxi-pentil)3-karboxi-5-hidroxi-2-(3-piridil)-indolt szolgáltat.

43. példa ^4b

0,01 mól N-(5-karboxi-pentil)-N-(3-nikotinoíl)o-etil-anilin és 2 mólekvivalens kálium-terc-butilát 50 ml tetrahidronaftalinnal készített elegyét éjszakán át nitrogén atmoszférában forraljuk visszafo- ⁵⁰ lyató hűtő alkalmazásával. A reakciót víz beadagolásával leállítjuk és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és metilén-klorídot adunk és pH-ját 2 n sósav-oldattal 5-re állítjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, víz- ⁵⁵ zel mossuk és szárazra pároljuk. Acetonitrilből való átkristályosítás után l-(5-karboxi-pentil)-3metil-2-(3-piridil)-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja 113-114 °C.

A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő.

3,63 g o-etil-anilint, 6,27 g metil-6-bróm-hexanoátot és 12,24 g (0,09 mól) nátrium-acetát-trihidrátot éjszakán át melegítünk 80-100 °C-on, 15 ml vízmentes etanolban. Lehűlés után az elegyet 75 ml 65 jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így N-(5metoxi-karbonil-pentil)-o-etil-anilint kapunk.

Az N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-o-etil-anilint 3 mólekvivalens kálium-karbonát jelenlétében éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük 1 mólekvivalens nikotinoil-klorid-hidrokloriddal metilénkloridban. A reakcióelegyet leszűrjük és szárazra pároljuk. így N-(5-metoxi-karbonil-pentil)-N-(3nikotinoil)-o-etil-anilint kapunk. Szobahőmérsékleten 3 n nátrium-hidroxid-oldattal végzett hidrolízis és azt követő savanyítás (pH = 3) N-(5-karboxipentil)-N-(3-nikotinoil)-o-etil-anilint szolgáltat.

Emberi vérlemezkék tromboxán szintetázaira gyakorolt hatás.

A vizsgálatot a leírás bevezető részében leírt módon végeztük. A tromboxán szintetáz enzim ilyen in vitro gátlása Sun módszerével analógnak bizonyult (Biochem. Biophys. Rés. Comm., 74., 1432.

Claims (15)

1. Eljárás az (I) általános képletű, N-szubsztituált 2-piridil-indolok és azok sóinak az előállítására - ahol a képletben

R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

Ar 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel,

R₂ és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent,

A jelentése 1—12 szénatomos alkilén-, 2-8 szénatomos alkenilén-, 2-5 szénatomos alkinilén-, feni-201

190 425 léncsoport, közvetlen kötés vagy fenilén-(tio vagy oxi)-l-4 szénatomos alkilén-csoport és

B karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, hidroxi-metil-, hidroxi-karbamoil-, 5tetrazolil- vagy formilcsoportot képvisel azzal jellemezve, hogy

a) egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében X hidrogénatomot, alkálifématomot vagy tri-( 1-4 szénatomos alkil)-szilil-csoportot jelent és R_t, R₂, R₃ és Ar a fenti jelentésű - egy (VI) általános képletű vegyület reakcióképes, funkcionális származékával kondenzálunk - a képletben A és B a fenti jelentésű -, vagy

b) egy (X) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R₂, R₃, A és B a fenti jelentésű ArCOCH₂R, általános képletű ketonnal reagáltatunk, amelynek a képletében Ar és R, a fenti jelentésű és a kapott (VII) általános képletű vegyületet amelynek a képletében Ar, R,, R₂, R₃, A és B a fenti jelentésű - gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy

c) egy (Vili) általános képletű vegyületet amelynek a képletében Ar, R,, R₂, R₃, A és B a fenti jelentésű - ciklizálunk, vagy <l) egy (la) általános képletű vegyületben amelynek a képletében A, Ar, R,, R₂ és R₃ a fenti jelentésű és L ciano-, acetil-, halogén-metil-csoportot vagy etinil-csoportot jelent - az L ciano-csoportot karboxil- vagy 5-tetrazolil-csoporttá alakítjuk, vagy az L acetilcsoportot karboxilcsoporttá alakítjuk vagy az L halogén-metil-csoportot - adott esetben az A láncnak a meghosszabbítása közben karboxilcsoporttá alakítjuk vagy az L etinilcsoportot karboxi-etinil-csoporttá alakítjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében B karboxilcsoportot jelent és A terminális eliniléncsoporttal van meghosszabbítva, és kívánt esetben vagy szükség esetén egy zavaró reakcióképes csoportot az összes eljárásban átmenetileg, védőcsoporttal látunk el, és kívánt esetben a B jelentésében karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoportot jelent, szolvolizálunk vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B formilcsoportot jelent, oxidálunk vagy a B jelentésében formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R|, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B hidroxi-metil-csoportot jelent, oxidálunk vagy a B jelentésében hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, redukálunk vagy a B jelentésében karbamoil- vagy hidroxi-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B karboxilcsoportot jelent, adott esetben reakcióképes származékká való átalakítás után ammóniával vagy hidroxil-aminnal reagáltatunk vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, az A lánc az utolsó két szénatom között kettős kötést tartalmaz és 2-5 szénatommal hosszabb az eredetinél, egy (1) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B formilcsoportot jelent, olyan 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-( 1 -4 szénatomos alkán)nal reagáltatunk, amely di(l-4 szénatomos alkoxi)-foszforil-csoporttal vagy trifenil-foszfónium-csoporttal van helyettesítve vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknek a képletében B 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent és az A lánc terminális fenilén-tio-csoporttal van meghosszabbítva, egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és A a fenti jelentésű és B hidroxi-metil-csoportot jelent, reakcióképes származékká alakítunk, majd merkapto-benzoesav-I-4 szénatomos alkilészterrel reagáltatunk vagy

A jelentésében 2-12 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és B a fenti jelentésű és A 2-12 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, hidrogénezünk vagy

A jelentésében 2-8 szénatomos alkeniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy (I) általános képletű vegyületbe, amelynek a képletében R,, Ar, R₂, R₃ és B a fenti jelentésű és A 2-8 szénatomos alkiléncsoportot jelent, szubsztitúcióval egy eltávolítható csoportot viszünk be, majd azt a szomszédos szénatom hidrogén-szubsztituensével együtt eltávolítjuk vagy egy kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy más sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. november 18.)

2. Áz 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és azok sóinak az előállítására, amelyeknek a képletében

R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

Ar 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel,

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, karboxi-1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karboniI-1-4 szénatomos alkil-csoport,

A 2-12 szénatomos alkilén-, 2-8 szénatomos alkenilén-, 2-5 szénatomos alkinilén-, feniléncsoportot vagy egy közvetlen kötést jelent és

B karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy hidroxi-metil-csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében X hidrogénatomot jelent és R,-R₃ és Ar az 1, igénypontban megadottjelentésű - egy (Via) általános képletű vegyület reakcióképes származékával - amelynek a képletében A a fenti jelentésű és B' karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, hidroximetil-. halogén-metil- vagy cianocsoportot képvisel

-211

190 425

- kondenzálunk és a kapott (Ib) általános képletű vegyületben, ahol B' cianocsoportot jelent, azt karboxil- vagy karbamoilcsoporttá alakítjuk át, vagy ahol B' halogén-metil-csoportot jelent, azt - adott esetben az A láncnak meghosszabbítása közben karboxilcsoporttá alakítjuk át és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben, ahol B jelentése alkoxi-karbonil-csoport, ezt a csoportot hidroxi-metil- vagy karboxilcsoporttá, vagy ahol B jelentése karbamoilcsoport, ezt a csoportot karboxilcsoporttá, vagy ahol B jelentése karboxilcsoport, ezt a csoportot karbamoilcsoporttá alakítjuk. (Elsőbbsége; 1981. november 19.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű vegyületek, valamint azok sóinak az előállítására, amelyeknek a képletében

R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,

R₂ és R'j egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, trifluormetil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel,

Pyr 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel, m értéke 1-től 13-ig terjedő egész szám és R* jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. november 18.)

4. A 2. igénypont szerinti eljárás (III) általános képletű vegyületek, valamint azok sóinak az előállítására, amelyeknek a képletében n értéke 3-tól 10-ig terjedő egész szám, p értéke 1-től 4-ig terjedő egész szám,

Pyr jelentése 3- vagy 4-piridil-csoport és R₅ hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent és

R₆ hidroxilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1981. november

19.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IV) általános képletű vegyületek, valamint azok sóinak az előállítására, amelyeknek a képletében

Rj és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy hidroxilcsoportot jelent,

X jelentése oxigén- vagy kénatom, ha q értéke 2, 3 vagy 4, vagy közvetlen kötés, ha q értéke 1, R₇ hidroxilcsoportot vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoportot jelent és Pyr 3- vagy 4-piridil-csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. november 18.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(7-karboxiheptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. november 18.)

7. A 2. igénypont szerinti eljárás l-(7-karboxiheptil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyet₅ tesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1981. november 19.)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(5-karboxipentil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyet₁₀ tesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. november 18.)

9. A 2. igénypont szerinti eljárás l-(5-karboxipentil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyet₁₅ tesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1981. november 19.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(4-karboxibutil)-3-metil -2-(3-piridil)-indol és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyet₂₀ tesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. november 18.)

11. A 2. igénypont szerinti eljárás l-(4-karboxibutil)-3-metil-2-(3-piridil)-indol és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyet₂₅ tesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1981. november 19.)

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(5-karboxipentil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indol és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően ,₀ helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. november 18.)

13. A 2. igénypont szerinti eljárás l-(5-karboxipentil)-5-klór-3-metil-2-(3-piridil)-indol és sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1981. november 19.)

14. Eljárás tromboxán szintetázt gátló készítmények, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R,-R₃, A, B és Ar az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit önmagukban vagy a gyógyászati készítmények előállítására használatos segédanyagokkal, így hordozó-, kötő-, csúsztató-, ízesitőanyagokkal tabletták, ⁴⁵ pilulák, kapszulák, kúpok, injekciós oldatok stb. alakjában elkészítjük. (Elsőbbsége: 1982. november 18.)

15. Eljárás tromboxán szintetázt gátló készítmények, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy ⁵⁰ több a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj-Rj, A, B és Ar a 2. igénypontban megadott jelentésű vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit önmagukban vagy a gyógyászati készítmények előállítá⁵⁵ sara használatos segédanyagokkal, így hordozó-, kötő-, csúsztató-, ízesítőanyagokkal tabletták, pirulák, kapszulák, kúpok, injekciós oldatok stb. alakjában elkészítjük. (Elsőbbsége: 1981. november 19.)