NO157575B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridin-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO157575B
NO157575B NO841341A NO841341A NO157575B NO 157575 B NO157575 B NO 157575B NO 841341 A NO841341 A NO 841341A NO 841341 A NO841341 A NO 841341A NO 157575 B NO157575 B NO 157575B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nitrophenyl
furoyl
dihydropyridine
dimethyl
compounds
Prior art date
Application number
NO841341A
Other languages
English (en)
Other versions
NO157575C (no
NO841341L (no
Inventor
Maurice Ward Gittos
Michael Spedding
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO841341L publication Critical patent/NO841341L/no
Publication of NO157575B publication Critical patent/NO157575B/no
Publication of NO157575C publication Critical patent/NO157575C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Nye 1,4-dihydropyridinderivater av generell formel:. hvori R er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl eller methoxypropyl, er calcluraantagonister og er anvendbare for behandling av cardiovaskulære sykdommer. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Legemidlene karakterisert som calciumantagonister, er kjent for å gi forskjellige terapeutisk anvendbare farmakologiske effekter, spesielt cardiovaskulære effekter. Slike legemidler har vært anvendt klinisk ved behandling av forskjellige hjertesykdommer eller tilstander slik som arteriell hypertensjon, angina pectoris og arytmia, og under visse om-stendigheter venstre ventrikulærsvikt, akutt myocardial infarkt, hjertevedlikehold (cardiac preservation), cardio-myopati, cerebrale vasospasmer og andre vasospastiske syn-dromer [se P. Henry, The American Journal of Cardiology 46, 1047 (1980)]. Eksempler på calciumantagonister er: nifedipin, nimodipin, nicardipin, diltiazem, papaverin, prenylamin, verapamil, fendilin, cinnarizin, flunarizin og PY108068 (Sandoz).
En viktig klasse av calciumantagonister er 4-aryl-dihydropyridinene blant hvilke nifedipin, 4-(2<1->nitrofenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-l,4-dihydropyridin, markeds-føres i Storbritannia og i visse andre land som Adalal<®>
(varemerke, Bayer). Nifedipin beskrives på side 1628-1629, "Martindale , The Extra Pharmacopoeia", J. Reynolds, Ed., Council of the Pharmaceutical Society of Great Britain, The Pharmaceutical Press, London, 1982, og i US patentskrifter 3 485 847 og 3 644 627. Den vitenskapelige litteratur hen-hørende de farmakologiske og fysiologiske effekter av nifedipin, er stor [se f.eks. P. Henry, supra; H. Mueller et al., Pharmacotherapy, bind 1, nr. 2, sept./okt., 1981;
M. Spedding, Journal of Cardiovascular Pharmacology, A,
973 (1982); M. Spedding, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacology, 318, 234 (1982); og Calcium Blockers, Flaim og Zelis, forf., Urban og Schwarzenburg, utgivere, Baltimore, 1982].
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(2-furoyl)-5-alkoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridiner av generell formel:
hvori R er methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl.
De foretrukne forbindelser av generell formel I er: 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1/4-dihydropyridin og
3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin.
Forbindelsene av generell formel I er calciumantagonister og er anvendbare for behandling av visse cardiovaskulære sykdommer eller tilstander. Generelt kan forbindelsene av generell formel I anvendes terapeutisk for behandling av de cardiovaskulære sykdommer eller tilstander som er ømfintlige overfor behandling av nifedipin, og de kan anvendes ved behandling av slike sykdommer eller tilstander på analog måte med nifedipin. Fortrinnsvis kan forbindelsene av generell formel I anvendes for behandling av angina pectoris og arteriell hypertensjon.
Anvendelse av forbindelsene av generell formel I ved behandling av cardiovaskulære sykdommer eller tilstander gir en signifikant og uventet fordel overfor anvendelse av nifedipin og andre beslektede 4-aryldihydropiperidiner, ved at forbindelsene av generell formel I vil gi større direkte bradycardia som resulterer i en nedsettelse i refleks tachycardia ved like kraftige terapeutiske doser.
Calciumantagonistegenskapene av forbindelsene av generell formel I kan vises in vitro ved standard farmakologiske testprosedyrer. Eksempelvis kan calciumantagonismen demonstreres i K -depolariserte tænia-preparater fra marsvinblindtarm under anvendelse av metoden ifølge M. Spedding, Naunyn-Schmiedeberg1 s Arch. Pharmacol., 3_8, 234 (1982). I denne test bevirket 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin og 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin en konsentrasjonsavhengig forskyvning til høyre for konsentrasjonsresponskurvene overfor Ca<++.> De beregnede pA2~verdier for 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin og 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin er 8,75-0,10 og + 8,34-0,09. Den publiserte pA/~--verdi for nifedipin er 9,8-0,1 [se M. Spedding, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 318, 234 (1982)].
Calciumantagonisme kan også demonstreres ved inhiber-ing av 4 5 Ca ++ -opptak i K +-depolariserte tænia-preparater fra marsvinblindtarm. I denne prosedyre inkuberes remser av tænia i Ca<++->fri buffer (sammensetning, mM: NaCl, 97j KC1, 40; glucose, 5,5, HEPES—buffer, 10; pH 7,0) ved 35°C
og gasses med oxygen. De således fremstilte preparater inkuberes deretter med testforbindelsen i 20 minutter, hvor-etter <45>Ca<++>/Ca<++> (1 mM i 10 minutter). Ekstracellulært Ca<++ >fortrenges med lanthanum (50 mM) ved 0-4°C). Når 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin ble testet ved den ovenfor angitte prosedyre, reduserte denne ved 0,1 og l^,uM opptaket av Ca i vevet.
De antihypertensive effekter av forbindelsene av generell formel I kan demonstreres under anvendelse av standard in vivo farmakologiske testprosedyrer i laboratoriedyr. Eksempelvis kan den antihypertensive aktivitet av forbindelsene av generell formel I demonstreres i rotter hvor ryggmargen er fjernet under anvendelse av metoden ifølge M. Spedding,
J. Cardiovascular Pharmacol., 4^, 973 (1982). I denne test reduserer aktive forbindelser blodtrykk som er blitt forhøyet ved en infusjon av angiotensin II. Hjertevirksomheten av dyrene bestemmes også. Resultatene ved testing av 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1, 4-dihydropyridin (forbindelse A), 3-(2-furoyl)-5-ethoxy-carbony1-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin (forbindelse B), og nifedipin er angitt i det etterfølgende:
De ovenfor angitte resultater indikerer at 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin, 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin og nifedipin signifikant reduserer diastolisk blodtrykk som er blitt forhøyet ved en infusjon av angiotensin II, på en doseavhengig måte. I til-legg gir 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbony1-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin og 3-(2-furoyl)-5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4—(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin en doseavhengig bradycardia som ikke er betydelig med nifedipin. Forskjellen mellom 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin og nifedipin kan gjenspeile forskjellige vevselektiviteter som viser seg klinisk på flere måter slik som f.eks. via redusert tachycardia eller via forøket effekt i andre vev som fører til vasodila-sjon eller diurese.
De antihypertensive effekter av forbindelsene av generell formel I kan også demonstreres i pentobarbiton-bedøvede rotter. I denne test mottok rotter som var bedøvet med en 4 5 til 60 mg/kg dose (i.p.) av natriumpentabarbiton, testforbindelsen ved injeksjon ved hjelp av en kanyle i lårarterien. Diastolisk blodtrykk måles med et kateter i lårarterien. Hjertevirksomheten måles også. Resultatene ved testing av 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridn (forbindelse A) og nifedipin er angitt i det etterfølgende:
De ovenfor angitte resultater indikerer at 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin og nifedipin reduserte blodtrykk i bedøvede rotter på en doseavhengig måte. Imidlertid viser en sammenligning av forandringen i hjertevirksomhet at nifedipin fremkalte betydelig mer refleks tachycardia enn 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin.
Den antihypertensive effekt av forbindelsene av generell formel I kan også demonstreres i bevisste spontant hypertensive rotter (stroke prone-stammen). I denne test injiseres testforbindelsen i en kanyle i lårarterien, og systolisk blodtrykk måles med et kateter i lårarterien. Hjertevirksomheten måles også. Resultatene av testing av 3—(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin (forbindelse A) og nifedipin er vist i det etterfølg-ende:
De ovenfor angitte resultater indikerer at 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin og nifedipin signifikant reduserte blodtrykk på en doseavhengig måte. En sammenligning av forandringene i hjertevirksomheten viser imidlertid at begge forbindelser ga refleks tachycardia. Dette resultat kan ikke nødvendigvis også gjelde for andre arter slik som mennesket, da det er kjent at det sympatiske nervesystem er hyperaktivt i spontant hypertensive rotter [J. Fozard et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 3, 1038 (1981)].
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at 2-(2-furoyl)-1-(2-nitrofenyl)-3-oxobut-l-en omsettes, med en forbindelse av formel:
hvori R er som ovenfor definert, i et inert organlsK løsningsmiddel ved en temperatur varierende fra 60 til 120°C i et tidsrom på fra 4 til 48 timer.
Et foretrukket løsningsmiddel er en lavere
alkanol slik som ethanol. Den foretrukne reaksjonstemperatur er ca. 80°C. Når ethanol anvendes, er det hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved tilbakeløpstemperatur og en reaksjons-tid på rundt 16 timer.
Da forbindelsene av generell formel I er lysømfintlige, bør alle preparative operasjoner utføres på en slik måte at forbindelsene beskyttes mot lys. Forbindelsene av generell formel I bør også beskyttes mot lys ved lagring og håndtering.
Fremstilling av 2-(2-furoyl)-1-(2-nitrofenyl)-3-oxobut-l-en er illustrert i fremstilling 1 og 2.
Forbindelsene av generell formel II er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles på kjent måte fra kjente forbindelser.
Det vil fremgå for fagmannen at forbindelsene av generell formel I inneholder et chiralt senter, og at forbindelsene av generell formel I derfor kan foreligge i form av en individuell enantiomer eller en blanding av enantiomerene, slik som racematet. Med mindre annet er angitt, skal det forstås at forbindelsene av generell formel I eller som beskrevet med kjemiske navn, er i form av den biologisk aktive individuelle enantiomer eller en blanding av enantiomerene,
i særdeleshet racematet. De individuelle enantiomerer av forbindelsene av generell formel I kan erholdes på kjent måte slik som ved oppløsning av de tilsvarende frie syrer med en chiral base, f.eks. brucin eller stryknin.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Fremstilling av utgangsmaterialer.
Fremstilling 1
1- ( 2- furyl)- l,3-dioxobutan
En blanding av 23 g (0,18 mol) methyl-2-furoat og
10,6 g (0,18 mol) aceton ble langsomt tilsatt til en omrørt suspensjon av 41 g (0,36 mol) kalium-t-butoxyd i 300 ml vann-fri toluen ved 0°C. Etter henstand over natten ved rom-temperatur ble 22 ml (0,36 mol) iseddik og deretter 100 ml vann tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, kombinert med et etherekstrakt av den vandige fase, ble vasket med vann, tørket og destillert under dannelse av 1-(2-furyl)-1,3-dioxobutan: k.p. 66-70°C/0,l mm (18,5 g).
Fremstilling 2
2- ( 2- furoyl)- l-( 2- nitrofenyl)- 3- oxobut- l- en
En blanding av 7,6 g (0,05 mol) 1-(2-furyl)-1,3-dioxo-butan erholdt som beskrevet i fremstilling 1, 7,5 g (0,05 mol) 2- nitrobenzaldehyd, 0,2 g piperidinacetat og 150 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i en Dean og Stark-apparatur i 2 timer. Løsningen ble fordampet, og residuet ble renset under anvendelse av en silicakolonne og et elueringsmiddel bestående av en blanding av ethylacetat-hexan (30:70). Det rensede materiale ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og hexan under dannelse av 7 g 2-(2-furoyl)-l-(2-nitrofenyl)-3-oxobut-l-en.
Eksempel 1
3- ( 2- furoyl)- 5- methoxycarbonyl- 2, 6- dimethyl- 4-( 2- nitrofenyl) - 1, 4- dihydropyridin
Alle operasjoner beskrevet i det etterfølgende, ble utført i mørket eller i en apparatur beskyttet mot lys.
En blanding av 6,53 g (0,023 mol) 2-(2-furoyl)-1-(2-nitrofenyl)-3-oxobut-l-en erholdt som beskrevet i fremstilling 2 2,66 g (0,0023 mol) methyl-3-aminocrotonat og 100 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i en Soxhlet-apparatur inneholdende molekylsiler (type 3A) over natten, og løsnings-midlet ble fordampet. Krystallisering av residuet fra en blanding av ethylacetat og hexan ga krystaller av det ønskede dihydropyridinderivat inneholdende ethylacetat av krystalli-seringen. Disse ble tørket ved 110°C under dannelse av rent 3-(2-furoyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin (5,6 g): smp. 90-92°C.
H<1>NMR 60 MHZ (CDC13): S 1,92 (3H, s) ; 2,3 (3H, s) ;
3,5 (3H, s); 5,7 (1H, s); 6,32 (1H, m) ;
6,55 (1H, m)> og 7,0-7,6 (6H, m).
Analyse for C^H^Og:
Funnet: C 62,47} H 4,83; N 7,17%
Krevet: C 62,83; H 4,75; N 7,32%
Eksempel 2
3-( 2- furoyl)- 5- ethoxycarbonyl- 2, 6- dimethyl- 4-( 2- nitrofenyl)-1, 4- dihydropyridin
Tittelforbindelsen ble fremstilt under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1 ut fra ethyl-3-amino-crotonat istedenfor methyl-3-aminocrotonat: smp. 133-134°C.
H' NMR 60 MHZ (CDC13) : Sl,08 (3H, s); 1,9 (3H, s);
2,38 (3H, s); 4,0 (2H, g); 5,8 (1H, s) >
5,95 (1H, m); 6,5 (1H, m); og 7,0-7,7
(6H, m).
Analyse for C2i<H2>0N2°6:
Funnet: C 63,52; H 5,15; N 6,92%
Krevet: C 63,64; H 5,09; N 7,07%

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(2-furoyl)-5-alkoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridiner av generell, formel:
    hvori R er methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, karakterisert ved at 2-(2-furoyl)-1-(2-nitrofenyl)-3-oxobut-l-en" omsettes med en forbindelse av formel:
    hvori R er som ovenfor definert, i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur varierende fra 60 til 120°C i et tidsrom på fra 4 til 48 timer.
NO841341A 1983-04-06 1984-04-05 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridin-derivater. NO157575C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8309284 1983-04-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO841341L NO841341L (no) 1984-10-08
NO157575B true NO157575B (no) 1988-01-04
NO157575C NO157575C (no) 1988-04-13

Family

ID=10540692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841341A NO157575C (no) 1983-04-06 1984-04-05 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridin-derivater.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4529733A (no)
EP (1) EP0124777B1 (no)
JP (1) JPS59193884A (no)
KR (1) KR880002510B1 (no)
AR (1) AR245941A1 (no)
AT (1) ATE23151T1 (no)
AU (1) AU557521B2 (no)
CA (1) CA1262906C (no)
DE (2) DE124777T1 (no)
DK (1) DK162442C (no)
ES (1) ES8505363A1 (no)
GR (1) GR81903B (no)
IE (1) IE57182B1 (no)
IL (1) IL71432A (no)
NO (1) NO157575C (no)
NZ (1) NZ207716A (no)
PH (1) PH19451A (no)
PT (1) PT78370B (no)
ZA (1) ZA842456B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO883326L (no) * 1987-08-11 1989-02-13 Bayer Ag Dhp-retard-tilberedning.
US7150616B2 (en) * 2003-12-22 2006-12-19 Kimberly-Clark Worldwide, Inc Die for producing meltblown multicomponent fibers and meltblown nonwoven fabrics
CN114149360B (zh) * 2021-11-25 2024-03-01 天津太平洋化学制药有限公司 一种高纯度尼群地平原料药的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
ZA7152B (en) * 1970-01-24 1971-10-27 Bayer Ag New pharmaceutically active 1,4-dihydropyridines
DE2117573C3 (de) * 1971-04-10 1978-07-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3033919A1 (de) * 1980-09-09 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
US4529733A (en) 1985-07-16
CA1262906A (en) 1989-11-14
IE840831L (en) 1984-10-06
IL71432A (en) 1988-03-31
EP0124777B1 (en) 1986-10-29
IE57182B1 (en) 1992-05-20
PT78370B (en) 1986-05-28
DK162442C (da) 1992-03-23
NZ207716A (en) 1986-09-10
ATE23151T1 (de) 1986-11-15
JPS59193884A (ja) 1984-11-02
PH19451A (en) 1986-04-18
JPH0465073B2 (no) 1992-10-16
KR880002510B1 (ko) 1988-11-26
KR840009105A (ko) 1984-12-24
IL71432A0 (en) 1984-07-31
NO157575C (no) 1988-04-13
NO841341L (no) 1984-10-08
DK162442B (da) 1991-10-28
CA1262906C (en) 1989-11-14
ZA842456B (en) 1984-11-28
EP0124777A1 (en) 1984-11-14
ES531254A0 (es) 1985-05-16
DK179984D0 (da) 1984-04-05
PT78370A (en) 1984-05-01
DE3461086D1 (en) 1986-12-04
ES8505363A1 (es) 1985-05-16
AR245941A1 (es) 1994-03-30
DE124777T1 (de) 1985-06-05
DK179984A (da) 1984-10-07
GR81903B (no) 1984-12-12
AU557521B2 (en) 1986-12-24
AU2637584A (en) 1984-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4672068A (en) Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
DK148978B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimetsyl-4-(2,3-diklorfenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyre-3-metylester-5-aetylester
IL158082A (en) Amlodipine camsylate and methods for the preparation thereof
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
AU2002243069A1 (en) Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
PT85483B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados da 1,4-dihidropiridina com actividade alfa1-antagonista e agonista do calcio e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4652573A (en) Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines
NO157575B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridin-derivater.
US20030204093A1 (en) Amide derivative of amlodipine
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0160451B1 (en) Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
NO167029B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater
NO893756L (no) Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
AU629076B2 (en) New piperidine derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them
KR940003492B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법
JP4163260B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用
CA2031937C (en) Isomers of 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-nitropyridine-3-carboxylate
GB2137622A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4833150A (en) 1,4-dihydropyridines
EP0176053B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4593100A (en) 3A,4,7,7a-tetrahydro-3,6,7a-trimethyl-4-substituted phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters
JPH04308575A (ja) ジヒドロピリジンアミド化合物
HU193784B (en) Process for producing dihydro-pyridine derivatives