NO155417B - Anlegg for marin, seismisk undersoekelse. - Google Patents
Anlegg for marin, seismisk undersoekelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155417B NO155417B NO762445A NO762445A NO155417B NO 155417 B NO155417 B NO 155417B NO 762445 A NO762445 A NO 762445A NO 762445 A NO762445 A NO 762445A NO 155417 B NO155417 B NO 155417B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- phenylcyclopropane
- mol
- solution
- ethyl ether
- Prior art date
Links
- 238000011835 investigation Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N (1r,2r)-2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VFSFCYAQBIPUSL-UHFFFAOYSA-N cyclopropylbenzene Chemical class C1CC1C1=CC=CC=C1 VFSFCYAQBIPUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 5
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- SODZBMGDYKEZJG-RKDXNWHRSA-N (1r,2s)-2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 3
- KSQZVAWGIAAZHJ-CQSZACIVSA-N (2r)-1-methyl-2-pentyl-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(C)[C@H](CCCCC)CCC2=C1 KSQZVAWGIAAZHJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SODZBMGDYKEZJG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- GAEQWKVGMHUUKO-UHFFFAOYSA-N Girinimbine Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(NC1=CC=CC=C11)=C1C=C2C GAEQWKVGMHUUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- XCASJAIZRKXHGU-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1-(4-methoxyphenyl)methanimine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=NC1CCCCC1 XCASJAIZRKXHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- FTDZCEDFSJFQCS-QWHCGFSZSA-N (1r,2r)-n,n-diethyl-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 FTDZCEDFSJFQCS-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- AHDDRJBFJBDEPW-RKDXNWHRSA-N (1r,2s)-2-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- BYCDPTRUPKGZOX-UONOGXRCSA-N [(1r,2r)-2-phenylcyclopropyl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)N2CCCCC2)=CC=CC=C1 BYCDPTRUPKGZOX-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- YDVBLKDIWQKVIL-QWHCGFSZSA-N [(1r,2r)-2-phenylcyclopropyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)N2CCCC2)=CC=CC=C1 YDVBLKDIWQKVIL-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- ATTLDOZXPZCOGK-UWVGGRQHSA-N [(1r,2r)-2-phenylcyclopropyl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 ATTLDOZXPZCOGK-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IQFBVCYZPKNMIN-IYPAPVHQSA-N [(1r,2r)-2-phenylcyclopropyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IQFBVCYZPKNMIN-IYPAPVHQSA-N 0.000 description 1
- CEZOORGGKZLLAO-UWVGGRQHSA-N [(1r,2r)-2-phenylcyclopropyl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 CEZOORGGKZLLAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ACTOCUKLHIGOAR-UHFFFAOYSA-N [2-(chloromethyl)cyclopropyl]benzene Chemical compound ClCC1CC1C1=CC=CC=C1 ACTOCUKLHIGOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVHJTQSGGRHGP-UHFFFAOYSA-K [Li].[Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [Li].[Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] NJVHJTQSGGRHGP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- BSEXNZMHLUMQKR-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1.NC(=O)C1CC1 BSEXNZMHLUMQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- SRGUIJLJERBBCM-WDEREUQCSA-N ethyl (1r,2r)-2-phenylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 SRGUIJLJERBBCM-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000659 freezing mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XFELRKSEVQXDDH-QWHCGFSZSA-N morpholin-4-yl-[(1r,2r)-2-phenylcyclopropyl]methanone Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)N2CCOCC2)=CC=CC=C1 XFELRKSEVQXDDH-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)NC(C)CC OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODYNBECIRXXOGG-UHFFFAOYSA-N n-butylbutan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[NH2+]CCCC ODYNBECIRXXOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JACMPVXHEARCBO-UHFFFAOYSA-N n-pentylpentan-1-amine Chemical compound CCCCCNCCCCC JACMPVXHEARCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001053 orthosympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01V—GEOPHYSICS; GRAVITATIONAL MEASUREMENTS; DETECTING MASSES OR OBJECTS; TAGS
- G01V1/00—Seismology; Seismic or acoustic prospecting or detecting
- G01V1/38—Seismology; Seismic or acoustic prospecting or detecting specially adapted for water-covered areas
- G01V1/3817—Positioning of seismic devices
- G01V1/3835—Positioning of seismic devices measuring position, e.g. by GPS or acoustically
-
- G—PHYSICS
- G10—MUSICAL INSTRUMENTS; ACOUSTICS
- G10K—SOUND-PRODUCING DEVICES; METHODS OR DEVICES FOR PROTECTING AGAINST, OR FOR DAMPING, NOISE OR OTHER ACOUSTIC WAVES IN GENERAL; ACOUSTICS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G10K2210/00—Details of active noise control [ANC] covered by G10K11/178 but not provided for in any of its subgroups
- G10K2210/10—Applications
- G10K2210/127—Underwater acoustics, e.g. for submarine
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Remote Sensing (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Oceanography (AREA)
- Radar, Positioning & Navigation (AREA)
- Environmental & Geological Engineering (AREA)
- Geology (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Geophysics (AREA)
- Geophysics And Detection Of Objects (AREA)
- Measurement Of Velocity Or Position Using Acoustic Or Ultrasonic Waves (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylcyclopropanderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive fenylcyclopropanderivater.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan uttrykkes ved følgende generelle formel:
hvor
R er et hydrogen, en hydroxylgruppe, halogen, en nitrogruppe, en aminogruppe eller et lavere alkoxyradikal, og
■ Ri er et acylradikal-COR', hvor R' er et alkylradikal med 1—19 karbonatomer eller et eventuelt substituert fenylradikal, eller
R{ er et rettkjedet eller forgrenet lavere alkylradikal inneholdende minst 2 karbonatomer, et cycloalkyl-, hydroxy-lavere alkyl-, aryl-alkyl- eller aryl- cycloalkyl-alkylradikal, og
R2 er hydrogen eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal eller et hydroxy-lavere alkylradikal, eller
R, og R2 danner sammen med det nitro-genatom hvortil de er bundet, en morfolin-, pyridin-, piperidin-, pyrrol- eller pyr-rolidinring.
Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter av disse forbindelser.
(155417).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan foreligge som cis- elleT trans-isomerer. Oppfinnelsen innbefatter de adskilte cis- og trans-isomerer såvel som cis-transblandingene derav. I øye-blikket synes trans-isomerene å ha sær-lig fordelaktig virkning og de foretrek-kes derfor.
De nye forbindelser kan fremstilles ved at
a) en forbindelse av formelen II:
hvor R, R! og R2 er som ovenfor angitt,
bortsett fra at Rj ikke er en acylgruppe, reduseres med lithiumaluminiumhydrid i nærvær av et organisk oppløsningsmid-del ved en temperatur fra 35—110°C,
eller
b) et l-halogenmethyl-2-fenylcyclopropan omsettes med et amin av formelen
hvor Rj og Ro har den ovenfor angitte be-tydning, bortsett fra at R, ikke kan være et acylradikal, i nærvær av et organisk jppløsningsmiddel og et syrebindingsmiddel,
eller
c) en forbindelse med formelen III:
hvor R og R2 er som ovenfor angitt, bortsett fra at R ikke kan være en hydroxyl-eller aminogruppe og R2 ikke et hydroxy-lavere alkylradikal, omsettes med en forbindelse av formelen RiY, hvor R, er som ovenfor angitt og Y er halogen, eventuelt i nærvær av et syrebindingsmiddel, og
hvor R, Rt og R2 er som ovenfor angitt, bortsett fra at Rt ikke kan være et acylradikal.
Ved denne fremgangsmåte reduseres ethylcarboxylatet til den tilsvarende alko-hol, f. eks. med lithiumaluminiumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, såsom tørr ethylether. Den alkoholiske hydroxygrup-pe erstattes med klor ved behandling med f. eks. et fosforhalogenid eller thionylklorid og i henhold til oppfinnelsen amin-eres det dannede alkylklorid i nærvær av et syrebindende middel.
Alternativt kan forbindelsene av formelen (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse av formelen:
hvor R og R2 er som ovenfor angitt, bortsett fra at R ikke kan være en hydroxyl-eller aminogruppe og R2 ikke et hydroxy-lavere alkylradikal, med et passende acy-lerings- eller et alkyleringsmiddel, såsom f. eks. et acylhalogenid eller et alkylhalogenid.
Syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på vanlig måte, dvs. ved å omsette et amin av formelen (I) med en uorganisk syre, f. eks. saltsyre, hydrogenbromid eller svovelsyre, eller en organisk syre, f. eks. eddiksyre, salicyl-syre eller sitr<p>nsyre.
om ønsket omsettes forbindelsen med en syre eller et lavere alkylhalogenid.
Reduksjonen av forbindelsene med formelen (II) kan utføres ved å omsette amidet med lithiumaluminiumhydrid i et passende oppløsningsmiddel, såsom tørt tetrahydrofuran, ethylether, toluen eller benzen, ved en temperatur fra 35°C til
110°C i løpet av f. eks. fra 1 til 24 timer.
Forbindelsene av formelen (I) kan også fremstilles ved følgende reaksjon:
De' kvaternære ammoniumsalter iføl-.ge oppfinnelsen kan. også, fremstilles på konvensjonell måte ved å omsette et. amin av formelen (I) med et lavere alkylhalogenid, såsom methylbromid eller methyljodid.
De nye fenylcyclopropanderivater ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser viktige farmakologiske egenskaper og re-lativt lav giftighet. En nær forbindelse mellom strukturen og aktiviteten er påvist for medlemmene av homologe rekker. De substituerte aminoderivater har, avhengig av naturen av substituenten eller substituentene, deri egenskap at de stimu-lerer sentralnervesystemet og/eller påvir-ker den perifere neuro-vegetative. del' og/
eller gir uterusrstimulerende aktivitet og
/eller bemerkelsesverdig anti-utsved-ningsaktivitet og/eller anti-inflarhmator-isk aktivitet og/eller apetittnedsetteride aktivitet og/eller antimycotisk aktivitet og/eller antimicrob aktivitet.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan gies oralt, subcutaht eller intra-venøst i en hvilken som helst av de kjente farmasøytiske former som vanligvis an-vendes for disse tilførselsmetoder.
I J.Med. Pharm. Sog., 5 side 1243—84, forekommer to artikler hvorav den første angår fremgangsmåter ved fremstilling av forskjellige analoger, isomerer,. homo-loger og derivater av trans-2-fenylcyelo-propylamin. Ifølge artikkelens innledende avsnitt er. trans-2-fenylcyGlopropylamin en sterk monoåminoxydase (MAO)-inhi-bitor og et klinisk nyttig, antidepressivt middel.
Ifølge den annen artikkel heter det
i forbindelse med bruk av de fremstilte fenylcycpropanderivater at de grupper som kan inngå i den kjemiske struktur som er nødvendig for å få en høy MAO-ihhibierende og således en antidepressiv virkning, er: 1) en cyclopropanring, 2) en aminogruppe direkte forbundet med cy-clopropanringen, og 3) en 2-substituent inneholdende en aromatisk dei.
De eneste forbindelser fremstilt ved
foreliggende fremgangsmåte som tilsyne-latende viser en viss analogi med trans-2-feriylcyclopropylamiri, er de forbindelser som har en antidepressiv virkning. Alle tidligere kjente antidepressive fenylcyclopropanderivater virker imidlertid på
grunn av en MAO-inhibierende mekanisme. Disse medisiner som opprinnelig ble omfattet med stor interesse, har imidlertid vist seg å være farlige, og i enkelte til-feller har bruk av disse medisiner ført til en dødelig utgang. Det foreligger således eh lang rekke publikasjoner angående de hegåtive virkninger ved bruk av trans-2-fenylcyclopropylarhin (tranylcypromin).
I denne forbindelse kan det f. eks. hen-vises til .«Thé .Lancet», side 414, 463, 586 og 691, for henholdsvis 24. og 3. -august, og l'4v og 28. september, 1963, og videre til «'British'Medical Journal», II, side 366
—67 og 999' (1963 ). De antidepressive fenylcyclopropanderivater fremstilt vedforeliggehde fremgangsmåte virker derimot på nervesyste-met ved en mekanisme som intet har å gjøre med en MAO-ihhibiering, og som er følge derav representerer forbindelsene fremstilt ifølge- foreliggende fremgangs måte,et .betydelig fremskritt overfar kjen te, lignende forbindelser da de haf en me get ønskelig antidepressiv virkning uter farlige bi-virkninger. Den ..effekt som fåe; ved forbindelsene fremstilt ifølge fore liggende fremgangsmåte, var dessuter helt uventet da det ikke var ,kjent not eksempel på fenylcyclopropanderivate: med antidepressiv virkning uten at d< samtidig også hadde en MAO-inhibieren de aktivitet.
Det er blitt gjennomført utstråkti forsøk for å fastslå virkningen av de vet foreliggende fremgangsmåte fremstilti forbindelser på mennesker og dyr. Såle des kan' det nevnes at undersøkelser a de .farmakologiske egenskaper til forbir deiser med- formelen IV.:
har vist at deres felles karakteristikk er av interesse for perifere neuro-vegetative reguleringsprosesser og for det sentrale nervesystem.
Avhengig av substituentens R, art har forbindelsene med den ovennevnte formel sympatomimetiske og parasympa-thicolytiske egenskaper med hensyn til det perifere neuro-vegetative system. Således viste de sympatomimetiske egenskaper seg allerede ved intravenøs administrering av forbindelser med den ovennevnte formel hvor Rt = C2H5 i eri mengde av 0,5—1 mg/kg i katter. Forbindelsenes sympatomimetiske egenskaper kan an-.sees å være hovedsakelig av den «indi-rekte» type.
Med hensyn til virkningen på det sentrale nervesystem har det vist seg at for .eksempel derivater hvor R^C,!^, har .meget gode sympatiske, sentrale egenskaper. Disse derivater har tilkjennegitt en exsiterende motorisk, anorexsigén, hyper-■thermiserende og analgetisk virkning. Alle derivater av formelen IV som
1 er blitt undersøkt, har vist gode anti-exsu-idative egenskaper. Ved peritoneal admi-
!' jnistrering i en dose av 25 mg/kg har de ;tydelig redusert ovalbuminødemtilstand
!lios rotter. Derivater hvor R] = isopropyl
.iOg sekundært butyl har blant annet vist
.:seg å være spesielt aktive for undertryk-
. ikelse av hoste som skyldes en NH3-aero-t isoi, hos rotter og for stimulering av stru-h jpehodets øvre nerve hos decerebrerte j (katter. Forsøk utført ved hjelp av den ma-..nornetriske teknikk «in vi tro» (Warburg) ihar ikke bare vist at de undersøkte for-j bindelser er fullstendig blottet for inhi-, ibierende egenskap, såvel hepatisk som .icerebral, sammenlignet med monoamino-a :oxydase hos rotter, men at de også kan 3 Ibetraktes som et substrat for ensymet,
" t .i allfall i en viss grad. En direkte bestem-_> anelse av den hepatiske og cerebrale rrio-;noamino-oxydaseaktivitet hos dyr behandlet med visse derivater (R^C^Hg)
i doser varierende fra 50 til 100 rrig per b kilo har videre bekreftet ethvert fravær i av anti-monoamino-oxydaseegenskap.
e LD50 for forbindelsene ifølge formel i- 'IV har ved: intravenøs administrering-vist v seg å ligge mellom 25 og 40 mg per kilo i- for mus. Toksisiteten er betraktelig min-dre ved intraperitoneal administrering og
spesielt ved subcutan administrering. Ved oral administrering har doser inntil 300 mg per kilo som regel vist seg å være godt tolererbare av mus og rotter.
Forbindelser med formelen V:
besitter, avhengig av molekylvekten til radikalene R, og R., antiadrenalinske eller ocytoksiske egenskaper.
De antiadrenalinske egenskaper er blitt påvist enten «in vivo» ved å studere de frembragte forandringer av den hyper-tensive respons som bevirkes av nor-ad-renalin hos katter, eller «in vitro» i forbindelse med sedblæren hos marsvin.
En forbindelse hvor R1 = R2 = nC3H?I har ocytoksiske egenskaper, og disse er spesielt sterke såvel hos forbindelser hvor R1 = R2 = nC4H,4 og nC5Hn som hos forbindelser hvor NR1R2=piperidin.
Ocytoksisk virkning er blitt påvist «in vitro» i forbindelse med kastrerte rotters uterus som er blitt behandlet med castrogener. En ocytoksisk virkning er også blitt påvist «in vivo» hos kaniner.
I tillegg er det for visse forbindelser ifølge formel V, og spesielt for forbindelser hvor R1=R2 = C2H5 og NR1R2=pyrrolidin, blitt påvist: a) en betraktelig antihistaminsk aktivitet bestemt såvel «in vitro» i forbindelse med den isolerte tarm til marsvin som «in vivo» i forbindelse med bronkialkrampe som skyldes histamin, hos marsvin, b) en sterk antiexsudativ og antiinflammatorisk virksomhet, og c) en antihostevirkning overfor hoste som skyldes en NH3-aerosol, hos rotter.
De kvaternære ammoniumsalter oppviser en hypertensiv virkning av nikotin-typen som er spesielt interessant med henblikk på forskjellige orthosympatiske administreringer.
Ved oral administrering av forbindelsene med formelen V er den tolerable dose for rotter mellom 300 og 500 mg per kilo.
Ved intravenøs administrering av forbindelsene har det vist seg at de tolerable doser for katter og rotter kan være inntil 25—40 mg per kilo.
De resultater som er blitt oppnådd i forbindelse med dyr, er sammenlignbare med de resultat som er blitt oppnådd i forbindelse med mennesker.
Farmakologisk undersøkelse av forbindelser med formelen VI:
har vist at de besitter interessante anti-exsudative, antiinflammatoriske, antipy-retiske og analgetiske egenskaper.
Alle forbindelser ifølge formel VI er godt tolererbare. For rotter, mus og marsvin har det vist seg at tolererbare en-gangsdoser kan overskride 2 g per kilo ved oral administrering.
Kliniske undersøkelser har bekreftet at forbindelsene ifølge formel VI også i forbindelse med mennesker oppviser en antiinflammatorisk og antipyretisk virkning.
Fremstilling av enkelte, ifølge foreliggende fremgangsmåte anvendbare ut-gangsforbindelser er gitt i de nedenståen-de punkter A—V.
A. Trans- N- ethyl- 2- fenylcyclopropan-carboxamid. 30 g (0,166 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid (J.A.C.S., 70, 2200) ble tilsatt dråpevis under omrøring til 54 g (0,838 mol) 70 %'ig vandig ethylamin. Under denne tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt under 10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet ble blandingen omrørt i 1 time og fikk lov til å varmes opp til værelsestemperatur. Blandingen ble så heldt i 200 ml vann. Bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på kloridion og tørret ved 50°C i vakuum. Utbytte: 29,1 g (92,5 % av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra ethylacetat. Smeltepunkt: 105—106°C.
Analyse: Beregnet for CjoHjgNO: C 76,15; H 7,99; N 7,40.
Funnet: C 75,96; H 7,99; N 7,40.
B. cis- N- ethyl- 2- fenylcyclopropancarbox-amid.
59,4 (0,499 mol) thionylklorid i 160 ml petrolether ble tilsatt dråpevis under omrøring til en suspensjon av 40 g (0,246 mol) cis 2-fenylcyclopropancarboxylsyre i 160 ml petrolether holdt under 15°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 1 time og fikk lov til å varmes opp til værelsetemperatur. Fjernelse av petroletheren under nedsatt trykk efterlot oransjefarvet oljeaktig cis 2-fenylcyclopropancarbonylklorid. (Denne fremstilling er litt forskjellig fra den som
er beskrevet av J. Smejkal og J. Farkas Coll. Czech. Chem. Comm. 28, 484, 1963.)
Cis-2-fenylcyclopropancarbonylklori-det ble oppløst i 100 ml vannfri ethylether og tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 28 g (0,610 mol) ethylamin i 250 ml vannfri ethylether. Under denne tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt under 10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 1 time og fikk lov til å varmes opp til værelsetemperatur. Efter henstand over natten ble bunnfallet fjernet ved filtrering og vasket med ethylether. Det forenede filtrat og ethervaske-ne ble behandlet med 100 ml 0,1 N natriumhydroxyd, vasket med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på kloridion, tørret over «Drierite», filtrert og avfarvet med kjønrøk. Fordampning av oppløsningsmidlet efterlot et fast produkt som ble renset ved krystallisasjon fra isopropylether. Smeltepunkt: 61— 62°C. C. trans- N-( n- propyl )- 2- fenylcyclopro-pancarb oxamid.
En blanding av 19,1 g (0,1 mol) trans-ethyl-2-f enylcyclopropancarboxylat (J.A.-C. S., 70, 2199—2200), 12 g (ca. 0,2 mol) n-propylamin og 20 ml ethylalkohol ble oppvarmet ved 150°C i et lukket rør. Efter ca. 10 timer ble ethylalkoholen fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under nedsatt trykk. Residuet ble tørret ved 50°C i vakuum og krystallisert fra ligroin. Produktet ble renset ved omkrystallisasjon fra ethylacetat. Smeltepunkt 123— 124°C.
Analyse: Beregnet for C3H17NO: C 76,81; H 8,43; N 6,89.
Funnet: C 77,09; H 8,38; N 6,89. D. trans- N- ispropyl- 2- fenylcyclopropan-carboxamid. Fremgangsmåten i eksempel 1 ble gjentatt ved å omsette 40 g (0,222 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid med 50 g (0,88 mol) 50 %'ig isopropylamin. Produktet-ble renset ved krystallisasjon fra ethylacetat. Smeltepunkt 151 —159°C.
Analyse: Beregnet for C3H17NO: C 76,81; H 8,43; N 6,89.
Funnet: C 76,28; H 8,48; N 6,94.
E. trans- N-( n- butylJ- 2- fenylcyclopropan-carboxamid.
15 g (0,083 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid ble tilsatt dråpevis under omrøring til en blanding av 9,6 g (0,087 mol) n-butyrylaminhydroklorid Og 40 ml pyridin. Under denne tilsetning ble
reaksjonsblandingen holdt under 10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 3 timer og fikk lov til å oppvarmes til værelsestemperatur. Blandingen fikk stå over natten og over-skuddet av pyridin ble destillert av under nedsatt trykk. Residuet ble vasket med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på kloridion, og tørret ved 50°C i vakuum. Utbyttet var 15 g (83 5 % av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra ethylacetat. Smeltepunkt 108—109°C.
Analyse: Beregnet for Ci4H19NO: C
77,38; H 8,18; N 6,44.
Funnet: C 76,98; H 8,80; N 6,40.
F. trans- N- isobutyl- 2- fenylcyclopropan-carboxamid. 20 g (0,111 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 8,5 g (0,116 mol) isobutylamin og 18 g vannfri pyridin. Under denne tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt under 5°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen oppvarmet til ca. 80°C og omrørt i 15 minutter. Oppløs-ningen fikk lov til å avkjøles langsomt til værelsetemperatur, under omrøring og ble derpå heldt i 100 ml vann. Bunnfallet ble samlet ved filtrering, vasket med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion, og tørret ved 60°C i vakuum. Utbyttet var 21,5 g (89 % av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra en oppløsningsmiddel-blanding av ethylalkohol og vann. Smeltepunkt 112—113°C.
Analyse: Beregnet for C14H19NO: C
77,38; H 8,88; N 6,44.
Funnet: C 77,33; H 8,89; N 6,50.
G. trans- N- sek. butyl- 2- fenylcyclopropan-carboxamid.
En oppløsning av 10 g (0,0555 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid i 50 ml vannfri aceton ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 4,1 g (0,056 mol) sek.butylamin og 5,6 g (0,0555 mol) vannfri triethylamin i 50 ml vannfri aceton. Under denne tilsetning 1 ble temperaturen på reaksjonsblandin- 1 gen holdt under 10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 2 timer og fikk lov til å varmes opp til værelsetemperatur. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering pg vasket med aceton. Det forenede filtrat og vaskinger ble vasket med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion. Oppløsnings-midlet ble fjernet og residuet ble oppløst
i 100 ml benzen. Efter vasking med 0,1 N . natriumhydroxyd og med vann ble opp- i løsningen avfarvet med kjønrøk, konsen- ' trert til 40 ml ved koking og tillatt å av- i kjøle. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering. Utbyttet var 4,2 g (35 % av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra benzen. Smeltepunkt 133—134°C.
Analyse: Beregnet for C14H19NO: C 77,38; H 8,8.1; N 6,56.
Funnet: C 77,58.; H 8,60; N 6,53.
H. trans- N- ter. butyl- 2- fenylcyclopropan-carboxami. d.
En oppløsning av 10 g (0,0555 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid i 50, ml vannf ri benzen ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 4,1 g (0,056 mol) ter.butylamin og 5,6 g (0,0555 mol) vannfri itriethylamin i 50 ml vannfri benzen. Under denne tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt under 10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 2 timer og fikk loy til å varmes opp til; værelsetemperatur. Bunnfallet ble fjernet ved. filtrering av vasket med benzen. Det forenede filtrat pg. vaskinger ble vasket med vann inntil vaskevannet ikke ga noeni reaksjon, på klorid-ion. Oppløsningsmid-, let ble fjernet ved destillasjon, først ved' atmosfæretrykk og .så under nedsatt trykk.. Utbyttet var 7- g (-5.8:% av det teoretiske.). Produktet ble. renset ved krystallisasjon fra isopropylether. Smeltepunkt 136—l;3.8°e.
Analyse: Beregnet for C14H19NQ: C
77,38,;-H8;81;-N'6,45.
Funnet: C 77,93; H 8,57; N 6,51. I. trans- N- fn- amyl)- 2- fenyl' cyclopvopan-carboxamid.
Fremgangsmåten i eksempel 6: ble gjentatt ved. omsetning av; 15 g- C0;083;
mol) transT2rfenylcyclopropancarbonylklorid med en blanding' av 7,3 g ('0;083< mplf)rnramylamin:Pg 1.3; g vannfri» pyridin.
Jtbyttet var 17,5 g (91 % av-det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra ethylacetat. Smeltepunkt 95— )6°C.
Analyse: Beregnet for C^H^NG: C 77,88; H 9,15; N 6;05.
Funnet: C 77;06; H 9;26; N 6,01.
J. trans- N- cyclohexyl- 2- fenylcyclopropan-carboxamid.
Fremgangsmåten i eksempel 6 ble gjentatt ved omsetning av 20 g (0,1-1 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid med en blanding av 11,5 g (0,116 mol) cyclohexylamin og 26,3 g vannfri pyridin. Utbyttet var 24,5 g (91,5 % av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra isopropylalkohol. Smeltepunkt 173—1'74°C.
Analyse: Beregnet for C16H21'NO: C
78,97; H 8;70 ; N 5,76.
Funnet: C 79,32; H 8,74; N 5,80.
K. trans- N , N- diethyl- 2- fenylcyclopropan-carboxamid.
En oppløsning av 15 g (0,083' mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid i 15 ml vannfri benzen ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 15,2 g (0,207 mol) diethylamin i 200 ml vannfri benzen. Under denne tilsetning ble temperaturen- på reaksjonsblandingen holdt under 30?C. Efter at tilsetningen var avsluttet,, ble blandingen omrørt i -1 time ved værelsetemperatur. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med 4. %'ig vandig saltsyre og derpå med; vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion. Benzenen ble fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk. IDet. oljeaktige residuum ble underkastet (fraksjonert destillasjon og :den fraksjon som.kokte ved 129—^rcVed 0;5-mm Hg ,ble oppsamlet. Utbyttet var 13,5 g (75 % ,av det teoretiske), d^ l = 1,0308; n2Dn* = 1,5386. ;Analyse: Beregnet for Gi4H19NO: G ;77,38; H 8,81; N 6,45. ;Funnet: C 77,34; H 8,82; N 6,44. ;;L. cis- N, N- dieMyl- 2- fenylcyclopropan-carboxamid. ;Fremgangsmåten- i eksempel II ble igjentatt. ved. omsetning' av en- oppløsning';av 44 g (0,246 mol) cis-2-fenylcyclopropancarbonylklorid: (fremstilt ved: fremgangsmåten i eksempel 2-)j i 100 ml vannfri [ ethylether med- en oppløsning av 54 g ;(0,738 mol) diethylamin i 200 ml vannfri ethylether. Produktet ble renset ved krystallisasjon fra isopropylether. Smeltepunkt 58—59°C. ;Analyse: Beregnet for C^H^NO: C 77,38; H 8,81; N 6,45. ;Funnet: C 77,48 ; H 8,86; N 6,60. M. trans- N , N-( di- n- propyl )- 2- fenylcyclo-propanearboxdmid. ;Fremgangsmåten i eksempel 11 ble-gjentatt ved omsetning, av en oppløsning av 1<5 g; CØ',083 mol)' trans-2-fenylcyclopro-panearbonylklorid i 10; ml; vannfri benzen med en. oppløsning av 21 g (0,207 mol)' di-n-propylamin i 200' ml vannfri benzen. Utbyttet var 15; g (86% av det teoretiske). Kokepunkt 137—139°C Ved 0,5 mm Hg. ;d?2ll = 1,006 ;. n 2D<<> = 1,5288. ;Analyse: Beregnet for C^H^NO: C! 76,32 ; H 9,45; N 5,71. ;Funnet: C 77,25; H 9,32.; N- 5,66. ;N. transrN, N- di- isopropyl- 2- ffinylcyclo'-propancarboxamid. ;Eh' oppløsning av 15 g (0,083 mol)' trans-2'-fenylcyelopropancarbonylklorid i: 30 ml vannfri ethylether ble tilsatt dråpevis under omrøring til' en oppløsning av' 18,5' g (0,182' mol) di-isopropylamin i 70' ml vannfri ethylether. Under denne tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt under 10°C. Efter at denne* tilsetning var avsluttet, ble blandingen omrørt i 1 time og fikk lov til å: varmes opp til værelsetemperatur. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og vasket, med ethylether. Det forenede filtrat og vaskinger ble vasket med vann, med 0,1 N. saltsyre- og igjen med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, det oljeaktige residuum ble underkastet fraksjonert destillasjon og: d'en fraksjon som kokte ved 115—118°C' ved 0,2—0,3 mm Hg ble oppsamlet. Ut- • byttet var-12,3 g (63<7 % av det teoretiske). d2<j: =s 1,0055; n 2Dn° = 1,53325.
Analyse.: Beregnet for C^HgoNO: C 78,32 ; H 9,45 ; N 5,71.
Funnet: C 76,86; H 9,44; N 5)85.
O. trans- N, N-( di- n- butylJ- 2- fenylcyclo-propancarboxamid.
En oppløsning; av 15 g. (0,083 mol) 2-f enylcyelopropancarbonylkiorid i 15 ml aceton, ble tilsatt dråpevis under omrør-
ing til en oppløsning av 14 g (0\084 mol)
• di-n-butylamin-hydroklorid i 19,7 g vannfri pyridin. Under denne tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt under 5°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 11 timer og fikk lov til å varmes opp til værelsetemperatur. Efter henstand over natten
ble bunnfallet fjernet ved filtrering og
vasket tre ganger med 30 ml porsjoner ethylether. Det forenede filtrat dg vaskinger ble inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble oppløst i vannfri ethylether,
vasket to ganger med. 50<1> ml's porsjoner , li N' natriumhydroxyd og derpå, med 1 N saltsyre. Oppløsningen ble vasket méd vann inntil<1> vaskevannet" ikke- ga noen ré-iaksjon på klorid-ion og. inndampet under
nedsatt trykk. Det oljeaktige' residuum ble; oppløst i vannfri berizert Og fraksjonert. Utbyttet var 13 g (57 % av det teoretiske). Kokepunktet var 137—140°C ved 0,4 mm Hg,, n <2>D<«>° = 1,8185. Analyse: Beregnet for C18H17NO: G 79,07;. H 9,95 ;; N 5,12.
Funnet: C 79,06; H 9,96; N 5,10.
, P '. trans- N, N- di- isobutyl- 2- f enylcyclo-propancarboxamid.
En oppløsning av 10 g (0,0555- mol) 2-fenylcyclopropancarbonylklorid- i 50 ml vannfri ethylether ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 7,2- g (0,0557 mol ) di-isobutylamin og'5,65 g triethylamin i 50 ml vannfri ethylether. Under denne tilsetning ble temperaturen holdt under 10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 2 timer og fikk lov til å varmes opp til værelsetemperatur. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering: og vasket med' ethylether. Det forenede filtrat og etheriske vaskinger ble vasket først med 0>1 N saltsyre og derpå med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion. Produktet ble utvunnet ved'fordampning av oppløsnings-midlet under nedsatt, trykk. Utbyttet var 13,8 g'(91. % av det teoretiske). Produktet, ble renset ved krystallisasjon fra isopropylalkohol. Smeltepunkt 54—55°C.
Analyse: Beregnet for C'18H27NO: C 79,07 ; H 9,95; N 5,12.
Funnet: C 79,12-; H 9,78 ; N 5,16.
;Q. trans- N, N- f di- sek- butylJ- 2- fenylcyclo-propancarboxamid.
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt ved å omsette en oppløsning av 15 g (0,083 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid i 20 ml vannfri benzen med en oppløsning av 23 g (0,171 mol) di-sek-buylamin i 100 ml vannfri benzen. Utbyttet var 22,2 g (98 % av det teoretiske). Kokepunkt 134—136°C ved 0,5 mm Hg; d.i^° = 0,9942; n = 1,5244.
Analyse: Beregnet for C18H17NO: C 79,07; H 9,95; N 5,12. i
Funnet: C 79,54; H 9,93; N 5,10.
R. trans- N, N-( di- n- amyl)- 2- fenylcyclo-propancarboxamid. 30 g (0,166 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 26,5 g (0,168 mol) di-n-amyl-amin i 27 g vannfri pyridin. Under denne tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt under 50°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 1 time ved 50°C. Pyridinet ble fjernet ved fordampning og det oljeaktige<1> residuum ble tilsatt 100 ml vann. Det oljeaktige skikt ble vasket med 100 ml 3 %'ig saltsyre og med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion og ble derpå underkastet fraksjonert destillasjon. Kokepunkt 155—160°C ved 0,5 mm Hg; utbytte 27,9 g (55,5 % av det teoretiske).
<d2>jj<:> = 0,9660; n 2D<ft>° = 1,5148.
Analyse: Beregnet for C20H31NO: C 79,68; H 10,36; N 4,65. <1>
Funnet: C 79,20; H 10,26; N 4,52.
S. N-( trans- 2- fenylcyclopropancarbonylJ-morfolin.
En oppløsning av 10 g (0,0555 mol) 2-fenylcyclopropancarbonylklorid i 25 ml aceton og 25 ml ethylether ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 5,1 g morfolin og 5,65 g triethylamin i 25 ml aceton og 25 ml ethylether. Under denne tilsetning ble temperaturen holdt under 10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 2 timer og fikk lov til å varmes opp til værelsetemperatur. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og vasket med en oppløsningsmiddel-blanding av aceton og ethylether. Det forenede filtrat og vaskinger ble inndampet under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum ble behandlet med 0,1 N saltsyre og størknet da. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion og tørret i vakuum ved 50°C. Utbyttet var 10,4 g (81>/o av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra isopropylether. Smeltepunkt 72—73°C.
Analyse: Beregnet for C14H17N02: C
72,70; H 7,41; N 6,06.
Funnet: C 72,63; H 7,49; N 6,10.
T. N- ftrans- 2- fenylcyclopropancarbonyl)-pyrrolidin.
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble gjentatt ved omsetning av en oppløsning av 30 g (0,166 mol) trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid i 40 ml vannfri benzen med en oppløsning av 25 g (0,348 mol) pyrrolidin. Utbyttet var 34 g (95 % av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra ethylacetat. Smeltepunkt 102,5—103°C.
Analyse: Beregnet for CI7H17NO: C
78,11; H 7,96; N 6,51.
Funnet: C 78,30; H 7,90; N 6,49.
U. N-( trans- 2- fenylcyclopropancarbonyl)-piperidin.
En oppløsning av 10 g (0,0555 mol) trans-2-fenylcyelopropancarbonylkiorid i 30 ml ethylether ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 9,9 g (0,116 mol) piperidin i 70 ml vannfri ethylether. Under denne tilsetning ble temperaturen av reaksjonsblandingen holdt under 10°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 1 time og fikk lov til å varmes opp til værelsetemperatur. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og vasket med ethylether. Det forenede filtrat <p>g ethylethervaskinger ble vasket først med 0,1 N saltsyre og derpå med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion. Efter at oppløsningen var tørret over «Drierite», ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon først ved atmosfæretrykk og derpå under nedsatt trykk. Utbyttet var 12,1 g (95 % av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra isopropylalkohol. Smeltepunkt 90—91°C.
Analyse: Beregnet for C15H1()NO: C
78,56; H 8,35; N 6,11.
Funnet: C 78,51; H 8,43; N 6,10. V. trans-( N- ethyl- N- benzylJ- 2- fenylcyclo-
propancarboxamid. Fremgangsmåten i eksempel 19 ble gjentatt ved omsetning av 20 g (0,111 mol j trans-2-fenylcyclopropancarbonylklorid i 50 ml vannfri ethylether en opp-løsning av 15,8 g (0,117 mol) ethyl-benzyl-amin og 11,3 g (0,111 mol) triethylamin i 150 ml vannfri ethylether. Utbyttet var 26,5 g (86% av det teoretiske). Kokepunkt 155—160°C ved 0,2 mm Hg.
Analyse: Beregnet for C19H21NO: C 81,68; H 7,58; N 5,01.
Funnet: C 81,26; H 7,66; N 5,01.
Eksempel 1.
I. trans- l-( N- ethyl )- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan.
En oppløsning av 20 g (0,105 mol) trans-N-ethyl-2-fenylcyclopropancarbon-amid (fremstilt som beskrevet under A) i 50 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under omrøring til en suspensjon av 8,5 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Efter tilsetningen var avsluttet, ble suspensjonen kokt under .tilbakeløp i 5 timer, til-lått å avkjøle til værelsetemperatur og behandlet med en blanding av 40 ml vann og 100 ml tetrahydrofuran. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med tetrahydrofuran. Det forenede filtrat og vaskinger ble syret med 5 %'ig svovelsyre. Oppløs-ningen ble inndampet og residuet fortyn-net til 160 ml med vann. Den vandige opp-løsning ble vasket med benzen og gjort alkalisk med 20 g fast kaliumhydroxyd. Det oljeaktige skikt ble ekstrahert med ethylether, tørret over natriumsulfat og inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble oppløst med benzen. Benzenen ble så fjernet ved destillasjon og oljen ble destillert under nedsatt trykk. Utbyttet var 14,7 g. Kokepunkt 90—92°C ved 0,9 mm Hg.
d2<«>: = 0,9527, n V = 1,5272; titrimetrisk verdi = 100,37 %. 77. trans- l-( N- ethyl J- aminomethyl- 2- fenylcyclopropanhydroklorid.
Til en oppløsning av 2 g av basen fremstilt som beskrevet ovenfor i 20 ml ethylalkohol ble tilsatt et overskudd av hydrogenklorid oppløst i ethylether. Opp-løsningen fikk stå over natten ved 0°C. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ethylether, tørret i vakuum og omkrystallisert fra en oppløsningsmid-delblanding av ethylether og ethylalkohol. Smeltepunkt 145—146°C.
Analyse: Beregnet for C12H17N.HC1: N 6,61; Cl 16,75.
Funnet: N 6,63; Cl 16,84.
Eksempel 2.
I. cis- l-( N- ethyl )- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan.
Til en oppløsning av 6,8 g (0,036 mol) cis-N-ethyl-2-fenylcyclopropancarbon-amid (fremstilt som beskrevet under B) i 50 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under omrøring til en suspensjon av 2 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble suspensjonen kokt under tilbakeløp i 16 timer, tillatt å avkjøle til værelsetemperatur og tilsatt til en blanding av 30 ml vann og 30 ml tetrahydrofuran. Produktet ble utvunnet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (I). Kokepunkt 75—80°C ved 0. 5 mm Hg; n y = 1,5251. 77. cis- l- f N- ethyl )- aminomethyl- 2- fenylcyclopropanhydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (II). Smeltepunkt 130°C.
Eksempel 3.
1. trans- l-( N- n- propyl J- aminomethyl- 2-fenylcyclopropan. 10.6 g trans-N-(n-propyl)-2-fenylcyclopropan (fremstilt som under C) ble redusert ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 (I), idet reduksjonen ble ut-ført i 14 timer. Utbyttet var 7,9 g. Kokepunkt 92—93°C ved 0,6 mm Hg. d |n°o = 0. 9424; n ™ ° = 1,5208. 77. trans- l-( N- n- propylJ- aminomethyl- 2- fenylcyclopropanhydroklorid. Til en oppløsning av 4 g av basen i 100 ml aceton ble tilsatt et overskudd av hydrogenklorid oppløst i ethylether. Bunnfallet ble gjenoppløst ved oppvarm-ing og fikk lov til å krystalliseres ved 0°C. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ethylether, tørret i vakuum og omkrystallisert fra aceton. Analyse: Beregnet for C13H19N.HC1: N 6,20; Cl 15,71.
Funnet: N 6,24; Cl 15,78.
Eksempel 4.
1. trans- l-( N- isopropylJ- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan
21.7 g N-isopropyl-2-fenylcyclopropan-carbonamid (fremstilt som under D) ble
redusert ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1(1), idet reduksjonen tok 14 timer. Utbyttet var 9,3 g. Kokepunkt 89— 90°C ved 0,8 mm Hg. Titrimetrisk verdi = 101,23 o/o. II. trans- l-( N- isopropyl )- aminomethyl- 2-fenylcyclopropanhydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (II). Smeltepunkt 154—155°C.
Analyse: Beregnet for C13H19N.HC1: N 6,20; Cl 15,71.
Funnet: N 6,27; Cl 15,74.
Eksempel 5.
I. trans- 2-( N- n- butylJ- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan. 15,2 g trans-N-(n-butyl)-2-fenylcyclo-propancarbonamid (fremstilt som under E) ble redusert ved fremgangsmåten i eksempel 1(1), idet reduksjonen tok 12 timer. Utbyttet var 11,7 g. Kokepunkt 100 —103°C ved 0,4 mm Hg. d^j: = 0,9345; n <2>D"° 1,5155. II. trans- l-( N- n- butylJ- aminomethyl- 2- fenylcyclopropanhydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 3 (II) og renset ved krystallisasjon fra en blanding av aceton og ethylether. Smeltepunkt 183,5—184,5°C.
Analyse: Beregnet for C14H21N.HC1: N 5,84; Cl 14,79.
Funnet: N 5,83; Cl 15,00.
Eksempel 6.
I. trans- l-( N- isobutylJ- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan. 15 g N-isobutyl-2-fenylcyclopropan-carbpnamid (fremstilt som under F) ble redusert ved fremgangsmåten i eksempel 1 (I), idet reduksjonen tok 12 timer. Utbyttet var 12,8 g. Kokepunkt 89—91°C ved 0,3 mm Hg. d ^ = 0,9287 ;n2Dn° = 1,5124. II. trans- l-( N- isobutyl J- aminomethyl- 2-fenylcyclopropanhydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1 (II). Smeltepunkt 163—164°C.
Analyse: Beregnet for O^H^N-HCl: N 5,84; Cl 14,79.
Funnet: N 5,86; Cl 14,85.
Eksempel 7.
I. trans- l- fN- sek. butyl)- aminomethyl- 2-fenylcyclopropan.
Denne forbindelse ble fremstilt ved å gå ut fra 9 g (0,0415 mol) trans-N-sek.-butyl-2-fenylcyclopropancarbonamid (fremstilt som under G), på samme måte som beskrevet i eksempel 1(1). Utbyttet var 4,6 g. Kokepunkt 95—96°C ved 0,5 mm Hg.
n aDn° = 1,5203; titrimetrisk verdi = 98,86 o/o. II. trans- l-( N- sek. butyl )- aminomethyl- 2-fenylcyclopropanhydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1 (II). Smeltepunkt 120—122°C.
Analyse: Beregnet for C14H22NC1: C 70,11; H 9,27; N 5,84; Cl 14,78.
Funnet: C 70,67; H 9,31; N 5,71; Cl 14,51.
Eksempel 8.
I. trans- l-( N- tert- butylJ- aminomethyl- 2-fenylcyclopropan. 14 timer var nødvendig for reduksjonen av 10,8 g trans-N-tert.butyl-2-fenylcy-clopropancarbonamid (fremstilt som under H) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1(1). Utbyttet var 6,6 g. Kokepunkt 93—95°C ved 0,7 mm Hg.
n <2>D<0>° = 1,5113; titrimetrisk verdi = 100,53 %. II. trans- l-( N- tert. butyl J- aminomethyl- 2-fenylcyclopropanhydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1 (II) og renset ved omkrystallisasjon fra en oppløsningsmiddelblanding av aceton, ethylether og ethylalkohol. Smeltepunkt 187—188°C.
Analyse: Beregnet for C14H2,N.HC1: N 5,84; Cl 14,78.
Funnet: N 5,90; Cl 15,02.
Eksempel 9.
I. trans- l- fN- n- amyl)- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan. 2 timer var nødvendig for reduksjon av 13 g (0,056 mol) trans-( N-n-am<y>l)-2-fenylcyclopropancarbonamid (fremstilt som under I) ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1(1). Utbyttet var 8,05 g. Kokepunkt 110—115°C ved 0,3—0,4 mm Hg, titrimetrisk verdi = 97,52 %. II. trans- l-( N- n- amyl )- aminomethyl- 2- fenylcyclopropanhydroklorid.
Til en mol ekvivalent av basen i vannfri ethylalkohol ble tilsatt mere enn en ekvivalent hydrogenklorid oppløst i ethylether. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med ethylether, tørret i vakuum og omkrystallisert fra en oppløs-ningsmiddelblanding av ethylether og ethylalkohol. Smeltepunkt 176—177°C.
Analyse: Beregnet for C15H23N.HC1: N .5,52; Cl 13,97.
Funnet: N 5,47; Cl 14,09.
Eksempel 10.
I. trans- l-( N- cyclohexyl )- aminomethyl- 2-fenylcyclopropan. 13,2 g (0,0542 mol) trans-N-cyclohexyl-2-f enylcyclopropancarbonamid (fremstilt som under J) ble anbragt i en porøs digel og en suspensjon av 4,3 g lithium
aluminiumhydrid i 300 ml tetrahydrofuran ble anbragt i kolben på et kontinuer-lig ekstraksjonsapparåt. Suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i 10 timer. Kolben ble så neddykket i en is-saltfryseblan-ding og til den avkjølte reaksjonsblanding ble tilsatt under , omrøring en blanding av 50 ml vann og 50 ml tetrahydrofuran. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran. Det forenede filtrat og vaskinger ble syret med 60 ml 5 %'ig svovelsyre og oppløsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon. Residuet ble oppløst i 200 ml vann og vasket med 200 ml kloroform og derpå med 200 ml ethylether. Den vandige oppløs-ning ble avkjølt til 0—5°C og gjort alkalisk med 100 g fast kaliumhydroxyd. Det oljeaktige skikt ble ekstrahert tre ganger med' ethylether under anvendelse av tilsammen 300 ml. Den etheriske opp-løsning ble tørret over natriumsulfat og inndampet under nedsatt trykk for å fjerne oppløsningsmidlet. Residuet ble oppløst i 60 ml benzen. Benzenen ble så fjernet ved destillasjon og oljen ble destillert under nedsatt trykk. Kokepunkt 130—134°C ved 0,3 mm Hg.
n <!>D°° = l',5342.; titrimetrisk verdi = 99522-%. II. trans- l-( N- cyclohexyl J- aminomethyl- 2-fenylcyclopropanhydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1 (II). Smeltepunkt 204—206°C.
Analyse: Beregnet for C1GH,3N.HC1: N 5,27; Cl 13,34.
Funnet: N 5,32; Cl 13,19.
Eksempel 11.
I. trans- l- fo- klorbenzoylJ- aminomethyl- 2-fenylcyclopropan.
En oppløsning av 6 g (0,0342 mol) o-klorbenzoylklorid i 24 ml benzen og 30 ml 2,5 N natriumhydroxyd ble sluppet samtidig ned i en omrørt oppløsning av 6 g (0,0326 mol) trans-l-aminomethyl-2-fenylcyclopropan-hydroklorid (J. Med. Pharm. Chem. 5, 1264,1962) i 110 ml vann og 50 ml benzen, holdt under 15°C. Efter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt i 2 timer og fikk lov til å varmes opp til værelsetemperatur. Efter henstand ble det vandige skikt skilt fra benzenskiktet og ble vasket med 40 ml ethylether. Det forenede benzenskikt og etheriske vaskinger ble vasket med vann, saltsyre 1:10 og vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion. Opp-løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon. Utbyttet var 9,3 g (100 % av det teoretiske). Produktet ble renset ved krystallisasjon fra isopropylether. Smeltepunkt 91—93°C.
Analyse: Beregnet for C17HiCNOCl: C 71,45; H 5,64; N 4,90; O 5,60; Cl 12,43.
Funnet: C 71,34-; H 5,58; N 4,88; O 5,72; Cl 12;26.
Eksempel 12.
trans- 1 - f p- klorb enzoylJ- aminomethyl- 2-• fenylcyclopropan.
12,3 g (0,07 mol) p-klorbenzoylklorid ble oppløst i 70 ml vannfri aceton og 70 ml vannfri ethylether. Oppløsningen ble sakte dryppet under omrøring i en opp-løsning av 11,0 g (0,07 mol) trans-l-aminomethyl-2-fenylcyclopropan (J. Med. Pharm. Chem. 5, 1264, 1962 ) og 7,5 g triethylamin i 110 ml vannfri ethylether. Under denne tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt under 5°C. :Efter henstand ble bunnfallet fjernet ved filtrering og vasket med en 1:1 oppløs-ningsmiddelblanding av aceton og ethylether. Det forenede filtrat og vaskinger
ble inndampet under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 70 ml ethylether, oppløsningen ble vasket med vann, natriumhydroxyd og vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Utbyttet var 20 g. Produktet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol. Smeltepunkt 84,5—85,5°C.
Analyse:. Beregnet for CnH1GNOCl: C 71,45; H 5,64; N 4,90; Cl 12,41.
Funnet: C 71,30; H 5,62; N 4,98; Cl 12,57.
Eksempel 13. l- fN- methyl- N- n- butylJ- aminomethyl- 2-fenylcyclopropan.
9,8 g (0,06 mol) trans-methylamino-methyl-2-fenylcyclopropan (J. Med. Pharm. Chem. 5, 1264, 1962), 9,1 g (0,066 mol) n-butylbromid og 4,4 g 85 %'ig kaliumhydroxyd ble oppvarmet ved ca. 150°C i et lukket rør. Efter 8 timer ble røret åpnet og reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 20 ml's porsjoner ethylether og det gjenværende, uorganis-ke salt ble oppløst i 30 ml vann. Den vandige væske ble vasket med 30 ml ethylether. Etherekstraktene ble forenet og tørret over kaliumkarbonat. Deref ter ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 20 ml benzen. Efter fjernelse av benzenen ved fordampning ved atmosfæretrykk, ble residuet fraksjonert under nedsatt trykk. Utbyttet var 37 g. Kokepunkt 108—110°C ved 0,6 m mHg, titrimetrisk verdi = 100,9 %. n <?>D<n>° = 1,5159.
Analyse: Beregnet for C15H23N: C 82,89; H 10,67; N 6,44.
Funnet: C 81,98; H 10,53; N 6,51.
Eksempel 14.
I. trans- l- fN, N- diethyl)- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan. En oppløsning av 15 g (0,069 mol) N,N-diethyl-2-fenylcyclopropancarbon-amid (fremstilt som under K) i 20 ml ethylether og 20 ml toluen ble dryppet i en suspensjon av 5,5 g lithiumaluminiumhydrid i 75 ml ethylether og 75 ml toluen som var oppvarmet til kokning. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble oppvarm-ingen fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble heldt i 50 ml vann. Det organiske skikt ble skilt fra i en skilletrakt og det vandige skikt ble ekstrahert tre gan
ger med ethylether under anvendelse av tilsammen 300 ml. Det forenede organiske skikt og etherekstrakt ble inndampet og det oljeaktige residuum ble fraksjonert under nedsatt trykk. Utbyttet var 9 g. Kokepunkt 89—90°C ved 0,7 mm Hg. dj<«>: = 0,9294; n = 1,5160; titrimetrisk verdi = 100,94 %. II. trans- l- f N, N- diethylJ- aminomethyl- 2-fenylcyclopropanhydroklorid.
En oppløsning av 3,8 g (0,0187 mol) av basen i 20 ml vannfri ethylether ble avkjølt til 0°C og rommet over oppløsnin-gen ble fylt med nitrogen. Til denne opp-løsning ble tilsatt hydrogenklorid oppløst i ethylether inntil oppløsningen var sur (ca. pH 4). Det sterkt hygroskopiske bunnfall ble oppsamlet forsiktig ved filtrering og tørret i vakuum.
Analyse: Beregnet for C14H21N.HC1: N 5,84; Cl 14,78.
Funnet: N 5,92; Cl 15,03.
III. trans- l- fN, N- diethyl)- aminomethyl- 2-fenylcyclopropanpikrat.
Pikratsaltet ble fremstilt på vanlig måte og renset ved krystallisasjon fra ethylalkohol. Smeltepunkt 82—83°C.
Eksempel 15.
I. cis- l- fN, N- diethyl )- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan.
Fremgangsmåten i eksempel 14 ble gjentatt ved å koke under tilbakeløp i 6 timer en oppløsning av 20 g (0,092 mol) cis-N,N-diethyl-2-fenylcyclopropancarbon-amid (fremstilt som under Di 100 ml. vanfri ethylether med 7,2 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml vannfri ethylether. Utbyttet var 12,9 g. Kokepunkt 77—79°C ved 0,5—0,6 mm Hg. d?2nnl = 0,9322, n <2>n°° = 1,5214, titrimetrisk verdi = 100,1 %. II. cis- l- fN, N- diethyl)- aminomethyl- 2- fe-nylcyclopropanpikrat.
Denne forbindelse ble fremstilt på vanlig måte og renset ved krystallisasjon fra ethylalkohol. Smeltepunkt 89—90"C.
Eksempel 16.
fN- ethyl- N- 2- trans- fenylcyclopropan- l-carbonylJ- l- aminomethyl- 2- trans- fenylcyclopropan.
En blanding av 3,61 g (0,020 mol) trans-2-fenylcyelopropancarbonylkiorid i 20 ml vannfri aceton og 20 ml vannfri ethylether ble dryppet under omrøring i en oppløsning av 3,51 g (0,020 mol) trans-N-ethylaminomethyl-2-fenylcyclopropan (fremstilt som i eksempel 1), vannfritt triethylamin i 40 ml vannfri ethylether. Under denne tilsetning ble temperaturen av reaksjonsblandingen holdt under 5°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt i 3 timer og fikk lov til å varmes opp til værelsetemperatur. Blandingen ble så filtrert og bunnfallet ble vasket med en 1:1 oppløs-ningsmiddelblanding av aceton og ethylether. Det forenede filtrat og vaskinger ble inndampet under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 50 ml ethylether og oppløsningen ble vasket først med natriumhydroxyd, derpå med saltsyre og tilslutt med vann inntil vaskevannet ikke ga noen reaksjon på klorid-ion. Derefter ble oppløsningen tørret over natriumsulfat og inndampet. Det oljeaktige residuum ble destillert under nedsatt trykk. Utbyttet var 5 g. Kokepunkt 210—220°C ved 0,9—1 mm Hg. n = 1,5794.
Analyse: Beregnet for C2,H<,3NO: C 82,72 ; H 7,97 ; N 4,40.
Funnet: C 82,55; H 7,89; N 4,38.
Eksempel 17.
N , N- di- f 2- trans- fenylcyclopropyl- l- me-thylj- ethylamin.
En oppløsning av 8,3 g(0,026 mol) (N-ethyl-N-2-trans-fenylcyclopropan-l-car-bony 1) -1 -aminomethy 1-2-trans-f enylcyclo-propan (fremstilt som i eksempel 16) i 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble dryppet under omrøring i en suspensjon av 2 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble suspensjonen kokt under tilbakeløp i 3 timer, fikk lov til å av-kjøle og tilsatt til en blanding av 15 ml vann og 50 ml tetrahydrofuran. Produktet ble utvunnet på samme måte som i eksempel 1 (I). Utbyttet var 6,0 g. Kokepunkt 158—162°C ved 0,2—0,3 mm Hg. Titrimetrisk verdi = 99,95 °/o. n ^ ° = 1,5620.
Eksempel 18.
trans- 1 - f N- ethyl- N- b enzyl )- aminomethyl-2- fenylcyclopropan.
Fremgangsmåten i eksempel 14 (I) ble gjentatt ved å koke under tilbakeløp i 4 timer en oppløsning av 12 g (0,043 mol) trans-( N-ethyl-N-benzyl )-2-fenylcy-clopropancarbonamid (fremstilt som under V) i 50 ml vannfri ethylether med en suspensjon av 2,5 g lithiumaluminium-klorid i 100 ml vannfri ethylether. Utbyttet var 5,8 g. Kokepunkt 129—131°C ved 0. 3 mm Hg. n <2>D<n>° = 1,5635. Titrimetrisk verdi = 99,83 %.
Analyse: Beregnet for C,9H93N: C
85,99; H 8,74; N 5,28.
Funnet: C 86,05; H 8,84; N 5,32.
Eksempel 19.
1. trans- l- fN , N- di- n- propyl J- aminomethyl-2- fenylcyclopropan.
En oppløsning av 14,5 g (0,0607 mol) trans-N,N-( di-n-propyl )-2-f enylcyclopro-pancarbonamid (fremstilt som under M) i 15 ml benzen og 15 ml ethylether ble tilsatt dråpevis under omrøring til en suspensjon av 3,5 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml ethylether og 50 ml benzen med en slik hastighet at temperaturen ikke over-steg 30°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen kokt under tilba-keløp i 3 timer, avkjølt til 0°C og heldt i 20 ml vann. Det organiske skikt ble fra-skilt og den vandige væske ble ekstrahert tre ganger med 50 ml's porsjoner ethylether. Det organiske skikt og etherekstraktene ble forenet og oppløsningsmid-lene avdestillert. Det oljeaktige residuum ble fraksjonert under nedsatt trykk. Utbyttet var 12,5 g. Kokepunkt 94—95°C ved 0,2 mm Hg. Titrimetrisk verdi = 99,03 o/o.
Analyse: Beregnet for C10H13N: C
83,05; H 10,89; N 6,05.
Funnet: C 83,21; H 10,81; N 5,99. II. trans- l- fN, N- di- n- propyl)- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan- picrolonat.
Picrolonatsaltet ble fremstilt på vanlig måte og renset ved krystallisasjon fra ethylalkohol. Smeltepunkt 107—108°C. III. trans- l- fN- methyl- N , N- di- n- propyl )-aminomethyl- 2- fenylcyclopropan- jodid.
3,65 g l-(N,NTdi-n-propyl)-aminomethyl-2-fenylcyclopropan og 9,10 g methyljodid ble oppvarmet ved ca. 80°C i et luk-
ket rør fyllt med nitrogen. Efter 5 timer fikk røret stå ved værelsetemperatur i 48 timer. Røret ble så åpnet og produktet ble tørret i vakuum ved værelsetemperatur i 72 timer og derpå i en tørrepistol ved 80°C i 5 timer. Det tørrede residuum ble dispergert i ethylacetat, oppsamlet ved filtrering, vasket med ethylacetat og petrolether og tørret i vakuum. Smeltepunkt 105—107°C.
Analyse: Beregnet for CnH28NI: N 3,75; I 33,99.
Funnet: N 3,75; I 34,23.
Eksempel 20.
trans- l- f N , N- di- isopropyl J- aminomethyl-2- fenylcyclopropan.
Fremgangsmåten i eksempel 19 (I) ble gjentatt ved reduksjon av 15 g (0,061 mol) trans-N,N-di-isopropyl-2-f enylcyclo-propancarbonamid (fremstilt som under N). Utbyttet var 10 g. Kokepunkt 95— 96°C ved 0,4 mm Hg. • Titrimetrisk verdi = 100,01 %. d lf = 0,9211. nV" = 1,5083.
Eksempel 21.
I. trans- l- fN , N- di- n- butyl J- aminomethyl- 2-fenylcyclopropan.
Fremgangsmåten i eksempel 19 (I) ble gjentatt ved reduksjon av 13 g trans-N,N-( di-n-butyl )-2-f enylcyclopropancar-bonamid (fremstilt som under O). Utbyttet var 8,2 g. Kokepunkt 120—124°G ved 0,7—0,8 mm Hg. d?,<»>: = 0,9076. n 2Dn° = 1,5026. Titrimetrisk" verdi = 100,1 %. II. trans- l- fN , N- di- n- butylhaminomethyl-. 2- fenylcyclopropanhydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som i eksempel 14 (II). Dette produkt var sterkt hygroskopisk.
Analyse: Beregnet for G18H,0N.HC1: Cl 11,98.
Funnet: Cl 11,99.
III. trans- l- fN, N- di- n- butylJ- aminomethyl- 2rfenylcyclopropan- picrolonat.
Picrolonatsaltet ble fremstilt på vanlig-måte og renset ved krystallisasjon fra ethylalkohol. Smeltepunkt 107—108?C.. IV. trans- l- fN- methyl- N., N- di- n- butyl)-aminomethyl- 2- fenylcyclopropan- jodid.
Det methyljodid-kvaternære salt ble fremstilt på samme måte som i eksempel 19 (III) og renset ved krystallisasjon fra ethylacetat. Smeltepunkt 99—100°C.
Analyse: Beregnet for C,9H3,NI: N
3,49; I 31,62.
Funnet: N 3,49; I 31,46.
V. trans- l- f N , N- di- n- butyl haminomethyl-2- fenylcyclopropan.
Denne forbindelse ble fremstilt ved
følgende fremgangsmåte:
En oppløsning av 14,8 g (0,1 mol) trans-l-hydroxymethyl-2-fenylcyclopropan i 50 ml kloroform ble dryppet under om-røring i en oppløsning av 23,8 g (0,2 mol) thionylklorid i 50 ml kloroform. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet og det ureager-;te thionylklorid ble fjernet ved destillasjon. Residuet ble oppløst med 20 ml benzen og oppløsningen ble fraksjonert i vakuum. Utbyttet var 10 g trans-1-klorme-thyl-2-fenylcyclopropan. Kokepunkt 62— 63°C ved 0,2 mm Hg.
Analyse: Beregnet for C10HUC1: C
72,07.; H 6,65; N 21,28.
Funnet: C 71,49; H 6,64; N 21,53. 4 g (.0,024 mol) l-klormethyl-2-fenylcyclopropan og 6,84 g C0,0528 mol) di-n-■butylamin i 50 ml xylen ble kokt under <!>tilbakeløp i 35—40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og bunnfallet ble fjernet ved filtrering. Oppløsningen ble vas-'ket med 1 N natriumhydroxyd. Oppløs-iningsmidlet ble fordampet og det oljeak-itige residuum ble fraksjonert. Utbyttet
■var 1 g.
Eksempel 22.
<.trans-l-f N,N-di-isebutyl'J-aminomethyl-2-fenylcyclopropan.
Fremgangsmåten i eksempel 19 GI) 'ble gjentatt ved reduksjon, av 1-7 g trans-<;>N,N-di-isobutyU2-fenylcyclopropancarbon-amid (fremstilt som beskrevet under P), 'Utbyttet var 14 g. Kokepunkt 101—102<?>C •ved 0,4 mm.Hg. d^ l - 0,8976. n2i,°° 1,4967. Titrimetrisk verdi = 99,88 %•.
Eksempel 23.
trans- 1 -( N, N- di- sek. butyl )- aminomethyl-2- fenylcyclopropan.
Fremgangsmåten i eksempel 14 (I) ble gjentatt ved reduksjon av 15 g trans-N,N-( di-sek.butyl )-2-f enylcyclopropancar-bonamid (fremstilt som under O). Utbyttet var 12,6 g. Kokepunkt 102—104°C ved 0,2 mm Hg. d<?>2<n>n<l> = 0,9211. n y" 1,5070. Titrimetrisk verdi = 100,38 %.
Eksempel 24.
trans- l-( N , N- di- n- amyl )- aminomethyl- 2-fenylcyclopropan.
Fremgangsmåten i eksempel 14 (I) ble gjentatt ved reduksjon av 20,4 g (0,0677 mol) trans-N,N-(di-n-amyl)-2-fe-nylcyclopropancarbonamid (fremstilt som under R). Utbyttet var 14,8 g. Kokepunkt 133—135°C ved 0,4 mm Hg. d Hl = 0,90105. n <2>D<n>° = 1,4986.
Eksempel 25.
trans- l-( N, N- dihydroxyethyl)- aminomethyl- 2- fenylcyclopropan.
En blanding av 30 g (0,158 mol) trans-ethylfenylcyclopropancarboxylat, 50 g (0,365 mol) diethanolamin og 10 ml ethylalkohol ble oppvarmet ved 150°C i et lukket rør. Efter ca. 24 timer ble ethylalkoholen og de ureagerte materialer fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under nedsatt trykk (0,6 mm) ved 130°C. 7,8 g av residuet ble oppløst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis under omrøring til en suspensjon av 2,5 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml vannfri tetrahydrofuran. Under denne tilsetning ble temperaturen på reaksjonsblandingen holdt under 20°C. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble suspensjonen kokt under tilbakeløp i 6 timer, tillatt å avkjøle til værelsetemperatur og behandlet med en blanding av 30 ml vann og 30 ml tetrahydrofuran. Bunnfallet ble fra-filtrert og vasket med tetrahydrofuran. Det forenede filtrat og vaskinger ble syret med 15 ml 3,3 N svovelsyre. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet. Residuet ble vasket først med kloroform og derpå med ethylether. Blandingen ble så gjort alkalisk med vannf ritt kaliumkarbonat og det oljeaktige skikt ekstrahert med ethylether. Etheroppløsningen ble så tørret over natriumsulfat og inndampet under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum ble oppløst med benzen. Benzenen ble fjernet ved destillasjon og det oljeaktige residuum fraksjonert. Kokepunkt 170— 180°C ved 0,6—0,7 mm Hg, titrimetrisk verdi = 99,25 %, n - 1,563.
Analyse: Beregnet for C14HinN03: C
71,46; H 8,99; N 5,95.
Funnet: C 71,14; H 9,05; N 6,06.
Eksempel 26.
I. trans- l- morfolinmethyl- 2- fenylcyclopropan. Fremgangsmåten i eksempel 14 (I) ble gjentatt ved reduksjon av 15 g N-(trans-2-f enylcyclopropancarbonyl )-morfolin (fremstilt som under S). Utbyttet var 12,6 g. Kokepunkt 111—114°C ved 0,4 —0,5 mm Hg. d:^: = 1,04338, n<2>D°° = I. 5409, titrimetrisk verdi = 101,64 %. II. trans- l- morfolinmethyl- 2- fenylcyclopropan- hydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på samme måte som i eksempel 14 (II) og renset ved krystallisasjon fra en oppløs-ningsmiddelblanding av ethylether og ethylalkohol. Smeltepunkt 189—191°C. Analyse: Beregnet for C14HinNO.HCl: N 5,52; Cl 13,97.
Funnet: N 5,60; Cl 14,01.
III. trahs- l- morfolinmethyl- 2- fenylcyclopropan- methojodid.
Methyljodid-kvaternærsaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 (III). Produktet var et sterkt hygroskopisk hvitt pulver.
Analyse: Beregnet for C15H22NOI: N
3,90; I 35,32.
Funnet: N 3,93; I 35,51.
Eksempel 27.
I. trans- l- pyrrolidinmethyl- 2- fenylcyclopropan.
Fremgangsmåten i eksempel 19 (I) ble gjentatt ved reduksjon av 15 g N-(trans-2-f enylcyclopropancarbonyl )-pyrrolidin (fremstilt som beskrevet under T). Utbyttet var 12,7 g. Kokepunkt 100—101°C ved 0,5—0,6 mm Hg. d \ f = 0,9860, n y° = 1,5397, titrimetrisk verdi = 99,54 %. II. trans- l- pyrrolidinmethyl- 2- fenylcyclopropan- hydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på
samme måte som i eksempel 8 (II) og renset ved krystallisasjon fra aceton. Smeltepunkt 151—152°C.
Analyse: Beregnet for C|4H19N.HC1:
N 5,89; Cl 14,91.
Funnet: N 5,85; Cl 15,04.
III. trans- l- pyrrolidinmethyl- 2- fenylcyclopropan- methobromid. 15 g methylbromid og 15 g trans-1-pyrrolidinmethyl-2-fenylcyclopropan ble anbragt i et lukket rør fyllt med nitrogen.
Efter å ha stått i 2 timer ved værelsetem-
peratur ble røret åpnet. Det faste pro-
dukt ble samlet ved filtrering, vasket med ethylacetat og tørret i vakuum. Smeltepunkt 99—101°C.
Analyse: Beregnet for C^H^NBr: N
4,73 ; Br 26,97.
Funnet': N 4,75; Br 26,96.
Eksempel 28.
I. trans- l- piperidinmethyl- 2- fenylcyclo-
propan.
Fremgangsmåten i eksempel 14 (I)
ble gjentatt ved reduksjon av 13 g N-(trans-2-fenylcyclopropancarbonyl )-pi-
peridin (fremstilt som beskrevet under U). Utbyttet var 10,8 g. Kokepunkt 107—
110°C ved 0,6 mm Hg. d2^ <=> 0,9801, n 2D°°
= 1,5373, titrimetrisk verdi - 98,45 %.
77. trans- l- piperidinmethyl- 2- fenylcyclopropanhydroklorid.
Hydrokloridsaltet ble fremstilt på
samme måte som beskrevet i eksempel 14
(II) og renset ved krystallisasjon fra en oppløsningsmiddelblanding av aceton og ethylether. Smeltepunkt 166—167°C.
Analyse: Beregnet for C]5H21N.HC1:
N 5,56; Cl 14,08.
Funnet: N 5,53; Cl 14,27.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling avterapeutisk aktive forbindelser med for- melen: R er hydrogen, en hydroxylgruppe, halogen, en nitrogruppe, en aminogruppe eller et lavere alkoxyradikal, og R, er et acylradikal —COR', hvor R' er et alkylradikal med 1—19 karbonatomer eller et eventuelt substituert fenylradikal, eller R, er et rettkjedet eller forgrenet lavere alkylradikal inneholdende minst 2 karbonatomer, et cyclo-alkyl-, hydroxy-lavere alkyl-, aryl-alkyl- eller aryl-cyclo-alkyl-alkylradikal, og R2 er hydrogen eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal eller et hydroxy-lavere alkylradikal, eller Ri og R2 danner sammen med det nitro-genatom hvortil de er bundet, en morfolin-, pyridin-, piperidin-, pyrrol- eller pyr-rolidinring, og av syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter av disse forbindelser, karakterisert ved at a) en forbindelse av formelen II: hvor R, Rt og R2 er som ovenfor angitt, bortsett fra at Rl ikke er en acylgruppe, reduseres med lithiumaluminiumhydrid i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra 35—110°C, eller b) et l-halogenmethyl-2-fenylcyclopropan omsettes med et amin av formelen NHRjR, hvor Rt og R2 har den ovenfor angitte be-tydning, bortsett fra at R{ ikke kan være et acylradikal, i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel og et syrebindingsmiddel, eller c) en forbindelse med formelen III: hvor R og R2 er som ovenfor angitt, bortsett fra at R ikke kan være en hydroxyl-eller aminogruppe og R2 ikke et hydroxy-lavere alkylradikal, omsettes med en forbindelse av formelen RjY, hvor Rt er som ovenfor angitt og Y er halogen, eventuelt i nærvær av et syrebindingsmiddel, og om ønsket omsettes forbindelsen med en syre eller et lavere alkylhalogenid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/595,937 US4068208A (en) | 1975-07-14 | 1975-07-14 | Marine streamer position determination system |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762445L NO762445L (no) | 1977-01-17 |
| NO155417B true NO155417B (no) | 1986-12-15 |
| NO155417C NO155417C (no) | 1987-03-25 |
Family
ID=24385329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762445A NO155417C (no) | 1975-07-14 | 1976-07-13 | Anlegg for marin, seismisk undersoekelse. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4068208A (no) |
| JP (1) | JPS5238250A (no) |
| AU (1) | AU507411B2 (no) |
| CA (1) | CA1076702A (no) |
| DE (1) | DE2631634A1 (no) |
| FR (1) | FR2319911A1 (no) |
| GB (1) | GB1553712A (no) |
| NL (1) | NL187088C (no) |
| NO (1) | NO155417C (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4231111A (en) * | 1978-03-13 | 1980-10-28 | Mobil Oil Corporation | Marine cable location system |
| JPS5681283U (no) * | 1979-11-20 | 1981-07-01 | ||
| US4481611A (en) * | 1980-01-25 | 1984-11-06 | Shell Oil Company | Seismic cable compass system |
| US4301523A (en) * | 1980-06-06 | 1981-11-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Measurement and compensation system for beam forming array |
| US4661934A (en) * | 1980-07-16 | 1987-04-28 | Chevron Research Company | Ground position controller and method for automatically indicating parameters that spatially cross-reference the locations of seismic spread and source arrays during exploration for hydrocarbons and the like |
| US4376301A (en) * | 1980-12-10 | 1983-03-08 | Chevron Research Company | Seismic streamer locator |
| US4404664A (en) * | 1980-12-31 | 1983-09-13 | Mobil Oil Corporation | System for laterally positioning a towed marine cable and method of using same |
| FR2497578A1 (fr) * | 1981-01-07 | 1982-07-09 | Rech Const Electro Et | Procede et dispositif d'aide a la localisation d'une flute sismique marine |
| GB8304024D0 (en) * | 1983-02-14 | 1983-03-16 | Zed Instr Ltd | Position measuring method |
| DE3315078C2 (de) * | 1983-04-26 | 1986-10-02 | MAN Gutehoffnungshütte GmbH, 4200 Oberhausen | Bandförderer für die senkrechte oder steile Förderung von Schüttgut |
| NO161090C (no) * | 1983-04-29 | 1989-06-28 | Norske Stats Oljeselskap | Fremgangsmaate til posisjonsbestemmelse av marin seismisk mottagerkabel. |
| US4611171A (en) * | 1983-06-07 | 1986-09-09 | Syntron, Inc. | Location indicator for a marine seismic cable comprising operator controlled saturable core magnetometers |
| US4486863A (en) * | 1983-08-11 | 1984-12-04 | Tensor Geophysical Service Corporation | Circular seismic acquisition system |
| US4672545A (en) * | 1984-04-06 | 1987-06-09 | Pennzoil Company | Method and apparatus for synthesizing three dimensional seismic data |
| JPS6132691U (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-27 | 住商非鉄販売株式会社 | 給排気用ダクトの連結装置 |
| US4660185A (en) * | 1985-01-23 | 1987-04-21 | Tensor Geophysical Service Corporation | Method for determining the absolute location of a streamer incorporating a reference signal system where the a priori location of the reference signal source (or alternatively the detector) need not be known |
| DE4125461A1 (de) * | 1991-08-01 | 1993-02-04 | Prakla Seismos Gmbh | Verfahren und messanordnung zur marineseismischen datenerfassung mit von einem schiff geschleppten, aufgefaecherten streamern |
| US5517463A (en) * | 1994-10-21 | 1996-05-14 | Exxon Production Research Company | Method of determining optimal seismic multistreamer spacing |
| FR2735645B1 (fr) * | 1995-06-16 | 1997-07-25 | Thomson Csf | Emetteur acoustique remorque |
| US6111817A (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-29 | L-3 Communications Corporation | Towed body yaw angle sensor |
| AU3730700A (en) * | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Input/Output, Inc. | Hydrophone assembly |
| FR2807842B1 (fr) * | 2000-04-13 | 2002-06-14 | Cgg Marine | Methode de simulation de positionnement de steamer, et d'aide a la navigation |
| FR2820826B1 (fr) * | 2001-02-15 | 2004-05-07 | Cgg Marine | Procede de determination du courant marin et dispositif associe |
| US7660192B2 (en) * | 2005-05-12 | 2010-02-09 | Western Geco L.L.C. | Seismic streamer receiver selection systems and methods |
| US7660191B2 (en) * | 2005-07-12 | 2010-02-09 | Westerngeco L.L.C. | Methods and apparatus for acquisition of marine seismic data |
| US7400552B2 (en) | 2006-01-19 | 2008-07-15 | Westerngeco L.L.C. | Methods and systems for efficiently acquiring towed streamer seismic surveys |
| US20080008037A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Welker Kenneth E | Acoustic propagation velocity modeling methods, apparatus and systems |
| US7391674B2 (en) * | 2006-07-26 | 2008-06-24 | Western Geco L.L.C. | Methods and systems for determining orientation of seismic cable apparatus |
| US8488409B2 (en) | 2007-05-17 | 2013-07-16 | Westerngeco L.L.C. | Acquiring azimuth rich seismic data in the marine environment using a regular sparse pattern of continuously curved sail lines |
| US8976622B2 (en) | 2008-04-21 | 2015-03-10 | Pgs Geophysical As | Methods for controlling towed marine sensor array geometry |
| US8681580B2 (en) | 2008-05-15 | 2014-03-25 | Westerngeco L.L.C. | Multi-vessel coil shooting acquisition |
| US9857491B2 (en) | 2008-05-15 | 2018-01-02 | Westerngeco L.L.C. | Multi-vessel coil shooting acquisition |
| US8094513B2 (en) * | 2008-06-03 | 2012-01-10 | Westerngeco L.L.C. | Determining positioning of survey equipment using a model |
| US9594181B2 (en) * | 2008-06-13 | 2017-03-14 | Westerngeco L.L.C. | Filtering and presentation of heading observations for coil shooting |
| US9052411B2 (en) * | 2008-06-13 | 2015-06-09 | Westerngeco L.L.C. | Method to determine the deviation of seismic equipment from a planned curved path |
| FR2955397B1 (fr) | 2010-01-15 | 2012-03-02 | Cggveritas Services Sa | Procede et dispositif d'acquisition de donnees sismiques marines |
| FR2955396B1 (fr) * | 2010-01-15 | 2013-03-01 | Cggveritas Services Sa | Dispositif de traitement de donnees sismiques marines |
| FR2961316A1 (fr) | 2010-06-10 | 2011-12-16 | Cggveritas Services Sa | Procede de traitement de donnees sismiques marines |
| US8335126B2 (en) | 2010-08-26 | 2012-12-18 | Pgs Geophysical As | Method for compensating marine geophysical sensor measurements for effects of streamer elongation |
| AU2011232767B2 (en) | 2010-10-14 | 2014-05-08 | Cggveritas Services Sa | Method and device to acquire seismic data |
| US9103942B2 (en) | 2011-10-28 | 2015-08-11 | Westerngeco L.L.C. | Methods and systems for survey designs |
| EP3073297B1 (en) * | 2015-03-27 | 2019-05-08 | Sercel | Method for tilt (roll) and pitch estimation in a multi-sensor streamer |
| US10114136B2 (en) | 2016-02-12 | 2018-10-30 | Pgs Geophysical As | Streamer equipment tension control |
| US11029433B2 (en) | 2016-12-16 | 2021-06-08 | Pgs Geophysical As | Calibration of streamer navigation equipment |
| JP7156129B2 (ja) * | 2019-03-27 | 2022-10-19 | 株式会社Ihi | 測位システム及び測位方法 |
| CN113359587B (zh) * | 2021-06-29 | 2023-02-28 | 国能黄骅港务有限责任公司 | 船舶航向角检测方法、装置及船舶靠泊报警*** |
| CN114089431A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-02-25 | 海南省海洋地质调查研究院 | 一种海洋磁力测量中海洋磁力仪最佳拖缆长度确定方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3086490A (en) * | 1953-03-19 | 1963-04-23 | Donald L Nichols | Orientation system |
| US3525072A (en) * | 1967-12-11 | 1970-08-18 | Texas Instruments Inc | Method and apparatus for processing seismic data in the field |
| ZA695819B (en) * | 1969-08-14 | 1971-02-24 | Anglo Amer Corp South Africa | Apparatus for minimising the effect on oceanographic records of adverse swell |
| US3731264A (en) * | 1972-01-24 | 1973-05-01 | Us Navy | Apparatus for determining the position of a surface vessel with respect to a signal source |
| US3810081A (en) * | 1972-11-15 | 1974-05-07 | Global Marine Inc | Submerged chain angle measurement |
| FR2218571B1 (no) * | 1973-02-21 | 1976-05-14 | Erap | |
| US3840845A (en) * | 1973-06-29 | 1974-10-08 | Chevron Res | Method of initiating and collecting seismic data related to strata underlying bodies of water using a continuously moving seismic exploration system located on a single boat using separate streamers |
| US3916813A (en) * | 1974-01-24 | 1975-11-04 | Ralph G Stahl | Six-degree of freedom towing gear with constant thrust line towing force |
-
1975
- 1975-07-14 US US05/595,937 patent/US4068208A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-07-06 CA CA256,369A patent/CA1076702A/en not_active Expired
- 1976-07-08 AU AU15691/76A patent/AU507411B2/en not_active Expired
- 1976-07-12 GB GB28885/76A patent/GB1553712A/en not_active Expired
- 1976-07-13 NO NO762445A patent/NO155417C/no unknown
- 1976-07-14 NL NLAANVRAGE7607784,A patent/NL187088C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-14 JP JP51083902A patent/JPS5238250A/ja active Pending
- 1976-07-14 DE DE19762631634 patent/DE2631634A1/de active Granted
- 1976-07-15 FR FR7621621A patent/FR2319911A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2319911B1 (no) | 1983-06-17 |
| DE2631634C2 (no) | 1988-01-14 |
| JPS5238250A (en) | 1977-03-24 |
| DE2631634A1 (de) | 1977-01-20 |
| AU1569176A (en) | 1978-01-12 |
| AU507411B2 (en) | 1980-02-14 |
| NO762445L (no) | 1977-01-17 |
| FR2319911A1 (fr) | 1977-02-25 |
| US4068208A (en) | 1978-01-10 |
| NL187088C (nl) | 1991-05-16 |
| NL7607784A (nl) | 1977-01-18 |
| GB1553712A (en) | 1979-09-26 |
| CA1076702A (en) | 1980-04-29 |
| NL187088B (nl) | 1990-12-17 |
| NO155417C (no) | 1987-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155417B (no) | Anlegg for marin, seismisk undersoekelse. | |
| JP2655692B2 (ja) | スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物 | |
| US6660756B2 (en) | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase | |
| IL187881A (en) | Sphingosine kinase-inhibiting compounds, containing pharmaceuticals and their use in the preparation of a drug to treat diseases characterized by abnormal sphingosine kinase activity | |
| EP1373192A1 (en) | N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad | |
| SU1609443A3 (ru) | Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей | |
| CA1334973C (en) | Amine derivatives, processes for preparing the same and fungicides containing the same | |
| NO163619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler. | |
| NO169485B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, substituerte benzamidderivater | |
| EP1238973A1 (en) | Novel substituted tricyclic compounds | |
| AU637513B2 (en) | Substituted phenylacetylenes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions | |
| KR840001775B1 (ko) | 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법 | |
| EP0230020B1 (en) | 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US3312716A (en) | 4-hydroxy-3-pyrrolidinemethanols | |
| US3646146A (en) | Diphenylcyclopropyl-methyl-amines | |
| FI81788B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. | |
| US3213140A (en) | 2-phenyl-4, 6-dichlorophenoxyethylamine and salts thereof | |
| US2922795A (en) | Basic esters of substituted beta-hy-droxypropionic acids | |
| CA1186325A (en) | Orthoarylideneaminophenethylamines and a method for producing the same | |
| NO142218B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater | |
| US2740795A (en) | Isoindolineicompounds | |
| US3209026A (en) | Cyclohexyloxycyclopropylamines | |
| US3576819A (en) | Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid | |
| PL91401B1 (no) | ||
| NO143169B (no) | Veggkonsoll til feste av forhaandsmonterte markisebeslag |