NO153725B

NO153725B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 4-(nafthylmethyl)-piperidin-derivater

Info

Publication number: NO153725B
Application number: NO800338A
Authority: NO
Inventors: Albert A Carr
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1979-02-09
Filing date: 1980-02-08
Publication date: 1986-02-03
Also published as: IL58687A; ES486824A1; CH643542A5; IT1120639B; PH16648A; GB2041918A; HK96887A; IE791851L; CA1120036A; IL58687A0; DE3002292C2; SE448725B; FR2448531A1; DK152669B; BE881624A; SE8000920L; DK55980A; JPS6341901B2; IE48485B1; ZA795131B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-

måte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 4-(nafthylmethyl)-piperidiner. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av N-(ur-benzoylalkyl) - og N- (uj-hydroxy-cu-f enylalkyl) -derivater

som er anvendbare som neuroleptiske, beroligende midler hvis bruk ikke fremkaller tydelige ekstrapyramidale bivirkninger.

4-piperidyl-l- og 2-nafthylketoner som er anvendbare

som analgesika og antikoagulanter, er beskrevet i US-PS

3 795 677.

2-(l- og 2-nafthylmethyl)piperidin, 2-piperidyliso-

merene av de nye 4-(nafthylmethyl)piperidiner fremstilt ifølge oppfinnelsen, er beskrevet å ha blitt dannet i en omleiringsreaksjon av Koehler et al., Tetrahedron Lett. 1977(7), 635-8, og 2-(l-nafthylmethyl)piperidin er blitt angitt å ha blitt fremstilt av L. Panizzon, Heiv. Chim. Acta 27, 1748-56 (1944). Disse isomerer er ikke blitt beskrevet som anvendbare og er ikke anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av de.nye neuroleptisk aktive forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbind-

elser av formel:

hvori R er valgt fra hydrogen eller halogen,

R1 er valgt fra hydrogen eller halogen,

X er valgt fra carbonyl eller hydroxymethylen, og

Z er valgt fra carbonyl og hydroxymethylen,

eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Forbindelser av formel I innbefatter 1- og 2-naft-hylderivater av w-[4-(naf thoyl)-1-piperidyl] - , co-[4-naf th<y>l-hydroxymethyl)-1-piperidyl] - og co-[4-(naf thylmethyl)-1-piperidyll-1-(4-substituert)fenyl-l-alkanoner av formel III

og 4-nafthoyl, 4-(nafthylhydroxyrnethyl)-, og 4-(nafthylmethyl)-a-(4-substituert)fenyl-l-piperidinalkanoler av formel iv

hvori X, R og R^ har de tidligere angitte betydninger,

og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter..

Halogen angir fluor, klor eller brom.

Substituenten R kan være lokalisert i en hvilken

som helst stilling i nafthalenringsystemet bortsett fra stillingen som er okkupert av (X-piperidyl)-substituenten.

Foretrukne forbindelser er forbindelser av

formel I hvori R^ er halogen, og spesielt fluor.

Særlig foretrukne forbindelser er: 4-[4-(2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon og 4- [4-((l-naf thyl)'-hydroxymethyl) -1-piperidyl] -1- (4-fluor-fenyl)-1-butanon.

Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I, som også er aktive som antipsykotiske midler. Egnede salter innbefatter de av uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyrer, carboxylsyrer slik som eddiksyre, propionsyre, glucolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, malinsyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, dihydroxymaleinsyre, benzoesyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzoesyre, 4-hydroxyben-zoesyre, anthranilsyre, cinnaminsyre, salicylsyre, aminosali-cylsyre, 2-fenoxybenzoesyre, 2-acetoxybenzoesyre og mandel-syrer, og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre, 2-hydroxy-ethansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.

De nye forbindelser av formel I er antipsykotiske midler som er anvendbare når de administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser i kombinasjon med en farmasøytisk bærer, som neuroleptiske beroligende midler i varmblodige dyr. Neuroleptiske beroligende midler er anvendbare for behandling av pasienter som viser symptomer på psykoser, slik som schizofreni, eller alvorlig angst, agitasjon eller aggressivitet. Slike midler har en beroligende effekt på en psykomotorisk aktivitet, innbefattet en tilstand av generell hvile hos pasienten uten å fremkalle søvn. Pasienter som er egnet for behandling med antipsykotiske preparater inneholdende forbindelser av formel I innbefatter varmblodige dyr slik som fugler, f.eks. kalku-ner og kyllinger, og pattedyr, f.eks. mus, rotter, hunder, katter, hester, svin, kveg, sauer og mennesker.

Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser av formel I kan foreligge i fast eller flytende form, slik som tabletter, kapsler, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner, og kan administreres oralt, parenteralt, f.eks. intraperitonealt, intramuskulært eller subkutant, eller topisk, f.eks. transdermalt eller transmucosalt. Mengden omfattende en effektiv mengde av den nye forbindelse tilveiebragt i en enhetsdose og arten og mengden av den farmasøytiske bærer vil variere vidt alt etter typen av farmasøytisk preparat og kroppsvekten av pasientgruppen som skal behandles. Behandlin-gen av en pasient som har behov for beroligende midler vil ut-gjøre fra 0,005 til 100 mg/kg kroppsvekt av pasienten pr. dag for å oppnå den ønskede beroligende effekt. For en menneske-lig pasient kan denne grad av beroligende virkning oppnås ved hjelp av et antipsykotisk preparat i form av tabletter inneholdende fra 0,5 til 300 mg av den aktive forbindelse og en egnet farmasøytisk bærer tatt 1 til 4 ganger pr. dag. Mindre enhetsdoser vil være nødvendig for å oppnå en sammenlignbar neuroleptisk effekt i mindre arter av dyr.

Forbindelsene av generell formel I, sammen med egnede farmasøytiske bærere, kan være i form av faste enhetsdoser slik som tabletter, kapsler og pulvere, i form av en stikk-pille, eller innstøpt i en polymer matrise. Ved fremstillin-gen av faste enhetsdoser kan det være ønskelig å mikronisere forbindelsen som skal anvendes. I faste enhetsdoser kan forbindelsene kombineres med konvensjonelle bærere, f.eks. binde-midler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppløsen-de midler slik som maisstivelse, guargummi eller alginsyre, smøremidler slik som stearinsyre eller magnesiumstearat, og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose eller maisstivelse .

Forbindelsene av generell formel I kan også administreres som flytende suspensjoner eller løsninger under an-vendelse av en steril væske slik som en olje, vann, en alkohol eller blandinger derav, med eller uten tilsetning av et farmasøytisk egnet overflateaktivt middel, suspenderingsmid-del eller emulgeringsmiddel, for oral, topisk eller parente-ral'administrering.

For flytende preparater kan forbindelsene av formel

I formuleres hensiktsmessig med oljer, f.eks. bundne oljer slik som peanøttolje, sesamolje og olivenolje, fettsyrer,

slik som oljesyre og isostearinsyre, og fettsyreestere slik som isopropylmyristat og fettsyreglycerider, med alkoholer slik som ethanol, isopropanol og propylenglycol, med petroleum-hydrocarboner, med vann, eller méd blandinger derav.

Peanøttolje og sesamolje er særlig anvendbare ved fremstilling av formuleringer for intramuskulær injeksjon. Oljer kan også anvendes for fremstilling av formuleringer av den myke gelatintype og stikkpiller. Vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger og glyceroler, slik som polyethylenglycol, kan anvendes ved fremstilling av væske-formuleringer som hensiktsmessig kan inneholde suspenderings-midler slik som pectin, carbomerer, methylcellulose, hydroxy-propylcellulose eller carboxymethylcellulose, såvel som buf-ferstoffer og konserveringsmidler.

Når 4-[4-(2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfeny]^-l-butanon-hydroklorid ble administrert intraperitonealt til mus i en dose på 0,3 mg/ kg med den samlede toksisitet av d-amfetamin inhibert i 50 % av de testede mus i henhold til den prosedyre som er beskrevet av J. Burn et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 290-295

(1955), som således viser den antipsykotiske effektivitet, mens en dose på 1,0 mg/kg av det kjente beroligende middel klorpromazin ér nødvendig for å oppnå en lignende effekt. Forbindelser ifølge oppfinnelsen legger for dagen neuroleptisk aktivitet gjennom inhibering av pernisiøs selvklapping hos mus testet i henhold til denne metode som er beskrevet av A. Kandel et al., Fed. Proe, 19 (1, Pt. 1), 24 (1960).

Den neuroleptiske styrke av disse forbindelser er ledsaget av en redusert tendens til å fremkalle ekstrapyramidale bivirkninger hos pasienter som behandles med en neuroleptisk effektiv dose sammenlignet med kjente antipsykotiske midler. Som et eksempel på den nedsatte ekstrapyramidale effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det angis at når 4-[4-(2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklorid ble administrert intraperitonealt til mus, var en dose på 16,6 mg/kg nødvendig for å motvirke adferdvirkningene av apomorfin i 5 0 % av de testede mus i henhold til den generelle metode som er beskrevet av P.A.J. Janssen et al., i Arzneim-Forsch. 10, 1003 (1960), mens bare 1,4 mg/kg klorpromazin var nødvendig for å oppnå en lignende effekt.

Forsøksrapport

De data som er angitt i etterfølgende tabeller, illustrerer de glimrende egenskaper av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i forhold til kjente forbindelser som antipsykotiske midler frie for extrapyrimidale bivirkninger som vanligvis er forbundet ved behandling med kjente antipsykotiske midler. Den antipsykotiske effekt og den extrapyramidale tilbøyelighet av forbindelsene ble målt ved følg-ende tester:

Test A

Antagonisme av D- amfetamin- fremkalt letalitet i sammenstim-lede mus

Grupper på 15 Swiss hannmus

ble anbragt i engangs plastmusebur (tilnærmede dimen-sjoner: 29 x 18 x 13 cm) som delvis var fylt med et lag av sagflis. Nettinglokk ble anvendt for å holde dyrene i burene. Fri adgang til mat og vann ble tillatt. Romtemperatur under forsøket ble opprettholdt så nært som mulig til 22,3°C.

Dyrene ble behandlet med testforbindelsen, og på ut-valgte tidspunkter ble dyrene deretter behandlet med d-amfetaminsulfat, 9,0 mg/kg i.p., fremstilt som en løsning i destillert vann slik at 10 ml/kg ga den nødvendige dose. Antall dyr som var i live i hver gruppe, ble tellet ca.

18 timer etter administreringen av amfetamin.

Den dose av testforbindelsen som ga en beskyttelse mot amfetamin-fremkalt letalitet i 50% av testmusene (ED^Q), ble beregnet med et regnemaskinprogram for analyse av dataene.

En dose på 9,0 mg/kg d-amfetaminsulfat i.p. resulterer i en 80-100% mortalitet i kontrollgruppene. Antipsykotiske midler er spesifikke inhibitorer av denne effekt og utviser aktivitet ved doser langt under de som fremkaller enhver åpenbar effekt i musene.

Forsøk B

Inhlbering av apomorfin- fremkalt stereotypi i rotter

Hannrotter som veier mellom 100 og 300 g, Spraaue-Dawley rotter, ble individuelt

anbragt i bur med 12,70 mm galvanisert stålduk i 5 lineært anordnede 15,24 x 15,24 x 15,24 cm celler. Hver celle var utstyrt med et smekklokk.

Alle legemidler og bærerkontroller ble injisert i doser inneholdt i et standardvolum på 1,0 ml/kg. Standard-agonisten, apomorfin-hydroklorid, ble fremstilt som en løs-ning i destillert vann inneholdende 0,1% ascorbinsyre for å retardere oxydasjon. Testforbindelsen ble fremstilt som en

løsning eller ble opprettholdt som en suspensjon med

(R)

Tween^80 i destillert vann. Injeksjoner av testforbindelsene ble foretatt intraperitonealt; apomorfin-hydrokloridet ble injisert subkutant.

Rottene ble injisert med en utvalgt dose av testforbindelsen etterfulgt ved et egnet intervall, av 1,0 mg/kg apomorfin-hydroklorid og ført tilbake til deres celler. Observasjoner med hensyn til apomorfinstereotypi ble startet 15 minuttei- etter apomorfininfeksjonen og ble fortsatt i en periode på 3 minutter. Responsene som ble nedtegnet og gradert med hensyn til grad og hyppighet/vedvarenhet, innbefattet snusing, slikking eller tygging, oppreisning på bakbena og søkning. Uavbrutt, overdreven snusing med nesen gjennom et hull i burduken skiller dem fra en normal inspeksjonsadferd. Tygge- og slikke-aktivitet fremkommer uten noen åpenbar motivering. En oppreising på bakbena og søkning, dvs. at dyrene står på bakbena, hodet bøyes bakover og nesen dyttes inn i dukhullet, observeres normalt ikke annet enn leilighetsvis i en ikke behandlet rotte. En oppreisning på bakbena uten søkning er en ufullstendig reaksjon som sjelden ble observert og ikke nedtegnet.

Ved bestemmelse av den midlere dose for en utvalgt forbindelse når det gjelder inhibering av apomorfin (ED^0), ble graderte doser administrert til grupper av rotter, <p>g antall rotter som utviste signifikant inhibering av apomorfin, ble nedtegnet for hver gruppe.

ED^0-verdiene ble erholdt med en regnemaskin programmert for Berkson-analyse av dose-effektdataene. Inhibering av denne adferd er tidligere blitt forbundet med klinisk antipsykotisk aktivitet, men er nå blitt funnet å gjenspeile den extrapyramidale tilbøyelighet av en testforbindelse snarere enn en gunstig antipsykotisk effekt.

Størrelsen av forholdet mellom den effektive dose av en testforbindelse ved apomorfinantagonismenodellen og den effektive dose ved amfetaminantagonismemodellen uttrykkes som et mål for testforbindelsens egnethet som antipsykotisk middel fritt for extrapyramidale bivirkninger. Den forskjellige adferd av kjente antipsykotiske midler stemmer godt overens med denne separasjon av effekter: det velkjente neuroleptiske middel haloperidol, som er kjent for å fremkalle klare tegn på extrapyramidale bivirkninger ved antipsykotiske doser, virker antagoniserende på apomorfin ved en lav dose i forhold til den dose som er effektiv ved amfetaminantagonismemodellen, mens det velkjente neuroleptiske middel thioridazin ("Mellaril"), som utviser meget svake tegn på extrapyramidal aktivitet ved antipsykotiske doser, er effektivt ved apomorfinantagonismemodellen bare ved en dose meget høyere enn dens effektive dose i amfetaminantagonismemodellen.

Den etterfølgende tabell 1 angir effektive doser ved amfetaminantagonisme og apomorfinantagonismetestene og forholdet mellom den effektive dose ved apomorfinantagonisme-testen og den effektive dose i amfetaminantagonismetesten for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, MDL 20,266A, MDL 17,685, MDL 17,214EF, MDL 11,626A og MDL 17,892, for representative forbindelser kjent fra norstepatentskrifter 135 248 og 136 493 og for referanseforbindelsene haloperidol og thioridazin.

Ved testing av foreliggende forbindelser med hensyn

til antagonisme av apomorfin-fremkalt stereotypi ble den 'største administrerte dose av alle bortsett fra en av'de fem testede forbindelser, funnet å være utilstrekkelig for å motvirke effekten av apomorfin i testdyrene. Derfor er for-holdene vedrørende disse toksiske effekter og den effektive dose i amfetaminantagonismetesten minimumsverdier som er meget lavere enn de forhold som ville blitt oppnådd ved an-vendelse av de virkelige ED5Q-verdier. I hvert tilfelle er imidlertid disse minimumsforhold meget høyere enn de forhold som oppnåes for de tilsvarende fenylanaloger.

Disse resultater indikerer at en langt bredere separasjon foreligger for foreliggende forbindelser enn de kjente forbindelser når det gjelder den dose som vil lindre psykot-iske symptomer og den dose som vil fremkalle alvorlige neuro-motoriske bivirkninger som nå er forbundet med antipsykotiske medikamenter. Foreliggende forbindelser er således blitt vist å være effektive antipsykotiske midler og er ennvidere eksepsjonelt selektive i sin farmakologiske aktivitet. På grunn av sin manglende evne til å fremkalle bivirkninger ved terapeutiske doser representerer de frem-stilte forbindelser et betydelig fremskritt overfor beslektede, kjente forbindelser.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at

a) en forbindelse av formelen

alkyleres med en forbindelse av formel

hvori halo er Cl, Br eller I, og R, R^, X og Z har de tidligere angitte betydninger, i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av kaliumjodid i fra 24 til 96 timer ved en temperatur fra 20 til 180°C, eller

b) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X og Z begge er hydroxymethylen, at en forbindelse av generell

formel I hvori Z er carbonyl og X er carbonyl eller hydroxymethylen, reduseres, og, om ønsket, for fremstilling av et akseptabelt salt, at den således erholdte forbindelse omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre.

Forbindelser av formel II innbefatter 1- og 2-nafthyl-4-piperidylketoner av formel V a-(l- og 2-nafthyl)-4-piperidinmethanoler av formel VI

Forbindelser av formel Va, hvori R er valgt fra hydrogen og halogen og når R er forskjellig fra hydrogen, hvori R er bundet til 2, 4 eller 7-stilling i nafthalenskjelettet når 4-piperidylcarbonylgruppen er i 1-stilling og R er bundet til 6-stillingen i nafthalenskjelettet når 4-piperidylcarbonylgruppen er i 2-stilling, kan fremstilles direkte ved Friedel-Craft—acylering av et egnet nafthalenderivat med hydrohalogenidsaltet av et 4-piperidincarbonylhalogenid som illustrert i det etterfølgende:

hvori halo betegner et klor eller bromatom.

Når et 1-substituert nafthalenderivat underkastes Friedel-Craft-reaksjonen, er det dominerende produkt et 1,4-disubstituert produkt. Når et 2-substituert nafthalenderivat underkastes Friedel-Craft-reaksjonen, er det modifiserende produkt et 1,2-, 2,6- eller 1,7-disubstituert produkt. Mengden av de forskjellige isomerer av forbindelser av formel Va, innbefattet mengdene av ellers usubstituerte 1- og 2-nafthyl-4-piperidylketoner kan varieres ved å variere reaksjonsbe-tingelsene, som generelt beskrevet av P.H Gore i Friedel-rafts and Related Reactions, vol. III (G.A. Olah, Ed., Interscience Publishers) s. 1-382 (1964).

Den ovenfor angitte reaksjon kan utføres i et utall løsningsmidler, slik som nitrobenzen, klorerte hydrocarboner, f.eks. kloroform og tetraklorethan, eller carbondisulfid, og under katalyse av et utall Lewis-syrer slik som aluminiumklorid, bortrifluorid, hydrofluorsyre eller tinnklorid. Mengden av Lewis-syre som anvendes i reaksjonen varierer på en molarbasis fra 1 til 8 ganger, og er fortrinnsvis 3 til 4 ganger mere enn mengden av 4-piperidincarbonylhalogenid. En foretrukket prosedyre er å kombinere reaktantene, i nærvær av et løsningsmiddel i et isbad, sakte tilsette et overskudd av aluminiumklorid under omrøring, opprettholde temperaturen under 35° C. Etter at tilsetningen er fullført heves temperaturen til fra 25 til 90° C, fortrinnsvis 50 til 70° C i fra 10 minutter til 6 timer, fortrinnsvis 10 til 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen spaltes med vann og is, og gjøres deretter' sterkt alkalisk ved behandling under avkjøling med en 50 %-ig løsning av natriumhydroxyd. Den basiske reaksjonsblanding ekstraheres deretter med et egnet løsningsmiddel, slik som toluen, kloroform eller klorbenzen. Det organiske ekstrakt tørkes, filtreres og konsentreres under dannelse av en base av formel Va, som kan omdannes til et syreaddisjonssalt ved omsetning av en egnet syre med basen i henhold til kjente prosedyrer .

De tilsvarende a-(nafthyl)-4-piperidinmethanoler av formel Via kan fremstilles ved selektiv reduksjon av ketonene av formel Va fremstilt ved den ovenfor beskrevne metode. For katalytisk reduksjon, kan et keton av formel Va for eksempel løses i et løsningsmiddel slik som eddiksyre, ethylacetat eller en lavere alifatisk alkohol, slik som methanol eller isopropanol, og løsningen omrøres i nærvær av hydrogen ved fra 1 til 4 atmos-færer og ved romtemperatur, dvs. 20 - 25° C, i nærvær av en egnet katalysator og minst én ekvivalent av en syre, inntil den teoretiske molare mengde av hydrogengass er tatt opp. Under milde betingelser slik som når katalysatoren er valgt fra platina, platinaoxyd og rhodium, vil én ekvivalent hydrogen absorberes og den tilsvarende alkohol av formel Via vil bli fremstilt.

Alternativt kan ketonet av formel Va selektivt reduseres ved omsetning med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel. Når ketonet kokes under tilbakeløpskjøling i ether i fra 1 til 5 timer med et metallhydrid, f .eks. lithiumaluminiumhyd-rid eller diboran, eller omsettes i fra 1/2 time til 8 timer ved en temperatur fra 0° C til tilbakeløpstemperaturen til en lavere alifatisk alkohol slik som methanol eller ethanol, med et metallborhydrid slik som natriumborhydrid eller kaliumborhydrid, vil en a-(nafthyl)-4-piperidinmethanol av formel Via bli fremstilt.

Ytterligere reaktanter som er egnet for den selektive reduksjon av et keton til en alkohol eller til et alkan, vil være selvsagte for fagmannen. De reduserte baser av formel Via kan omdannes til syreaddisjonssalter ved omsetning med en egnet syre etter kjente prosedyrer.

Den generelle metode for Friedel-Craft-fremstilling av forbindelser av formel II hvori R er hydrogen eller halogen og når R er forskjellig fra hydrogen.

og R er bundet til 1, 4; 1, 2; 2, 6; eller 1, 7-stillingene i nafthalenringen, er vist ved det generelle reaksjonsskjerna A. Reaksjonsskjema A - Friedel-Craft-syntese av forbindelser av formel II

Hver av forbindelsene av formel II kan fremstilles ved hjelp av reaksjoner av Grignard-reagensene I, dannet ved omsetning med magnesiummetall av brom- og jodnafthalenene av struktur 2.

hvori R har den tidligere angitte betydning og Y er brom eller jod. Forbindelser av struktur 2 er velkjent innen faget og kan fremstilles etter velkjente metoder. Nafthyl-

halogenidet 2, omrøres ved tilbakeløpstemperaturen med mag-nesiumpulver eller ringer i et etherløsningsmiddel, slik som ethylether eller tetrahydrofuran, og eventuelt en katalysator slik som mod, i fra 1 til 16 timer. Et pyridinderivat valgt fra 4-pyridincarbonitril, 4-pyridincarboxaldehyd og 4-halomethylpyridin tilsettes til det resulterende Grignard-reagens, og blandingen kokes under tilbakeløp i fra 2 til 8 timer og det resulterende addukt dekomponeres ved tilsetning av en kald, fortynnet vandig mineralsyreløsning, eller fortrinnsvis en mettet vandig ammoniumkloridløsning. Som illustrert i Reaksjonsskjerna B, gir omsetningen av et nafthyl Grignard-reagens av struktur 1 med 4-pyridincarbonitril et nafthyl-4-pyridylketon 4; omsetning av et nafthyl-Grignard-reagens av struktur 1 med 4-pyridincarboxaldehyd gir en a-(nafthyl)-4-pyridinmethanol 5; og omsetning av et nafthyl-Grignard-reagens av struktur 1 med et 4-halomethylpyridin gir et 4-(nafthylmethyl)pyridin 3. De relative stillinger av R- og pyridylmethyl-substituentene i forbindelser av struktur 3, 4 og 5 er de samme som de av R- og halogensubstituentene i forbindelsen av struktur 2 fra hvilken Grignard-reagenset fremstilles .

Når et nafthylpiperidylketon av formel V skal fremstilles, oxyderes a-(nafthyl)-4-piperidinmethanol av formel VI ved omsetning med et egnet oxydasjonsmiddel, etter velkjente metoder innen faget. Oxydasjonsmidler som er i stand til å omdanne en sekundær alkohol av formel VI til et keton av formel V innbefatter for eksempel kromsyre, kromsyranhydrid, natriumdikromat og blytetraacetat i et egnet løsningsmiddel, slik som eddiksyre, svovelsyre eller pyridin, og kaliumper-manganat og mangandioxyd i et egnet løsningsmiddel slik som petroleumether, benzen, methylenklorid eller vann. Temperaturen på reaksjonen kan variere fra 0 til 100° C, og er fortrinnsvis romtemperatur. Reaksjonstiden kan variere fra 10 minutter til 1 dag, og er fortrinnsvis fra 1/2 time til 1 time.

Et nafthylmethylpiperidin kan omdan-

nes til en piperidinmethanol av formel VI, f.eks. ved base-katalysert hydroxylering med molekylært oxygen i henhold til den generelle prosedyre som er beskrevet av J. Gutzwiller et al., i J.Am.Chem. Soc. 92, 204-205 (1970).

Nafthyl-4-piperidylketoner av formel V kan også erholdes ved omsetning av et nafthyl-Grignard-reagens av struktur 1 med 4-piperidincarbonitril eller dets N-beskyttede deri-vat-, slik som N-acetyl-4-piperidincarbonitril eller N-tri-fluoracetyl-4-piperidincarbonitril, under de ovenfor beskrevne betingelser, med det tilleggstrinn at produktet hydrolyse-res for å fjerne den nitrogenbeskyttende gruppe. Nafthyl-4-piperidylketoner av formel V fremstilt på denne måte, kan og-så reduseres selektivt for å fremstille a-(nafthyl)-4-piperi-dinmethanoler av formel VI.

Den generelle metode for fremstilling av utgangs-forbindelsen av formel II ved hjelp av et Grignard-reagens er illustrert ved generell reaksjonsskjerna B, hvori Q er CN, CHO eller Cr^-halo, er H eller en beskyttende gruppe, og R har den tidligere angitte betydning.

Reaksjonsskjerna B Grignard-syntese av forbindelser av formel II

4-(nafthylmethyl)pyridiner av struktur 3, nafthyl-4-pyridylketoner av struktur 4 eller et-(naf thyl) pyridinmetha-noler av struktur 5 kan også fremstilles ved andre metoder kjent innen faget, for eksempel ved oxydasjon av det tilsvarende tetralinderivat, som beskrevet i britisk patentskrift 1 110 087, og ved omsetning av organometalliske ragenser forskjellige fra nafthyl-Grignard-reagensene beskrevet her, for eksempel ved omsetning av 4-lithiumpyridin som beskrevet av J.P. Wilbaut et al., Ree. Trav. Chim. 74, 1003-20 (1955) eller av organonatrium eller organokaliumreagenser, og kan selektivt reduseres og eventuelt oxyderes som ovenfor beskrevet under dannelse av forbindelser av formel II

De fri baser av formel II fremstilt ved en hvilken som helst av de ovenfor angitte metoder kan omdannes til syre-addis jonssalter ved omsetning med en egnet syre etter kjente metoder.

Forbindelsene av formel I fremstilles ved omsetning av et piperidinderivat av formel II med et lite overskudd av et co-haloalkylfenylketon eller en co-halo-1 -fenyl-l-alkanol med struktur 7 i nærvær av et overskudd av en syreakseptor slik som f.eks. natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, natriumcarbo-nat eller kaliumcarbonat, og eventuelt en liten mengde kaliumjodid i et egnet løsningsmiddel. Om ønsket kan to eller fle-re ekvivalenter av et piperidinderivat fra formel II i forhold til forbindelse 7 anvendes i stedet for mineralbase-syreak-septoren. Forbindelsene av formel I kan også fremstilles fra syreaddisjonssaltet av en forbindelse av formel II ved omsetning av syreaddisjonssaltet med en forbindelse av struktur 7

i nærvær av minst to ekvivalenter av mineralbase-syreaksepto-ren. Reaksjonsblandingen kan omsettes over et vidt tempera-turområde. Generelt anvendes en reaksjonstemperatur på fra 20 til 180° C. Reaksjonen utføres i løpet av fra 1 til 4 dager, under hvilket tidsrom ethvert utviklet vann kan oppsam-les. Som eksempler på egnede løsningsmidlet for denne reaksjon kan nevnes toluen, xylen, klorbenzen, methylisobutyl-keton og lavere alifatiske alkoholer slik som f.eks. ethanol, propanol og butanol.

Etter fullførelse av reaksjonen, isoleres produktet etter kjente metoder, eksempelvis kan reaksjonsblandingen filtreres og løsningsmidlet fjernes, og produktet isoleres. Alternativt kan filtratet behandles med etherisk løsning av en egnet uorganisk eller organisk syre under dannelse av det tilsvarende salt av produktet. Det urene produkt filtreres fra, renses ved omkrystallisasjon og tørkes. Egnede løsnings-midler for omkrystallisering er f.eks. lavere alifatiske alkoholer slik som methanol, ethanol og isopropanol, ketoner slik som aceton og butanon, estere slik som ethylacetat, ethere slik som diethylether og kombinasjoner derav.

Den generelle metode for fremstilling av forbindelsene av formel I kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:

hvori R, R^, X og Z er som tidligere definert, og halo er et reaktivt halogen slik som brom, klor eller jod.

Forbindelser av formel 7 er kommersielt tilgjenge-lige eller kan fremstilles etter velkjente metoder. Forbindelser av formel 7 hvori Z er C=0, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av det egnede co-haloalkanoylhalogenid og et (substituert) benzen i nærvær av en Lewis-syre, slik som aluminiumklorid, eller ved omsetning av et (4-substituert)fenyl-Grignard-reagens med et egnet . co-halogenalkannitril. Forbindelser av formel 7 hvori Z er CHOH kan fremstilles ved reduksjon, ved hjelp av hvilke som helst av de ovenfor angitte midler for reduksjon av et keton til en alkohol, av de tilsvarende 1-(4-substituert)fenyl-halogenalkanoner av formel 7 fremstilt som ovenfor beskrevet, eller ved omsetning av et (4-substituert) fenyl-Grignard-reagens med et egnet co-halogen-alkanaldehyd.

1-piperidinalkanoler av formel IV hvori X er hydroxymethylen, kan fremstilles ved reduksjon av alkanoner av formel III. Forbindelser av formel III hvori X er hydroxymethylen eller carbonyl, vil ved reduksjon gi forbindelser av formel IV hvori X er hydroxymethylen. Egnede metoder for reduksjon innbefatter hver kjemisk eller katalytisk metode for reduksjon som tidligere beskrevet for reduksjon av et keton til.en alkohol, for eksempel ved katalytisk reduksjon.av en løsning av ketonet av formel III med hydrogengass under milde betingelser i nærvær av en katalysator slik som platina, platinaoxyd eller rhodium, eller ved reduksjon av ketonet med et metallhydrid, slik som lithiumborhydrid eller diboran, eller et metallborhydrid slik som natriumborhydrid. Når X er hydroxymethylen, kan individuelle diastereomere separeres etter kjente metoder, slik som fraksjonert krystallisering, som er vel kjent innen faget.

Forbindelser av formel I fremstilt i form av de fri baser kan omdannes til deres syreaddisjonssalter ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre.

Fremstilling 1

2- nafthyl- 4- piperidyl- ketonhydroklorid

Til en oppslemming av 99 g (0,75 mol) nafthalen og 96 g (0,5 mol) isonipekotinsyreklorid-hydroklorid i tetraklorethan ble tilsatt i løpet av 10 minutter, 200 g (1,5 mol) aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 10 minutter, ble deretter spaltet ved at denne ble heldt over i isvann, ble gjort basisk med en 50 %-ig NaOH-løsning og ekstrahert med diethylether. Etherlaget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og behandlet med etherisk HC1. Den resulterende olje ble løst i oppvarmet methanol, behandlet med trekull, filtrert og fortynnet med butanon. Methanolen ble fjernet ved destillasjon, idet mer butanon ble tilsatt om nødvendig. Løsningen ble avkjølt over natten, og det resulterende faste materiale ble filtrert fra og omkrystallisert fra methanol-butanon under dannelse av det ønskede produkt med sm.p. 251 - 253° C.

Fremstilling 2

1- nafthyl- 4- piperidyl- ketonhydroklorid

Til modervæsken etter krystallisering av 2-nafthyl-4-piperidylketon-hydrokloridet i eksempel 1 ble tilsatt et stort overskudd butanon. Den resulterende løsning ble redusert i volum til tilnærmet opprinnelig volum og avkjølt. Det resulterende faste materiale ble filtrert fra og omkrystallisert fra methanol/butanon under dannelse av 1-nafthylisomeren med sm.p. 192 - 194° C.

Fremstilling 3

6- klor- 2- nafthyl- 4- piperidylketon

Til en omrørt suspensjon av 3,15 g (19,4 mmol) 2-klornafthaien og 4,46 g (24,2 mmol) 4-piperidincarbonylklorid-hydroklorid i 60 ml nitrobenzen ble gradvis tilsatt 9,7 g (73 mmol) aluminiumklorid. Blandingen ble oppvarmet til 65 - 70° C i 2 timer og ble avkjølt. Isvann og konsentrert HC1 ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Det faste bunnfall ble delt mellom vandig natriumhydroxydløsning og ether, og den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over NaSO^ og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra cyclo-hexan under dannelse av 6-klor-2-nafthyl-4-piperidylketon. Sm.p. 98 - 100,5° C.

De etterfølgende fremstillinger angår fremstilling av utgangsmaterialer, mens de etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Fremstilling 4

6- klor- 2- nafthyl- 4- piperidyl- keton- hydroklorid

6-klor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton fremstilt i eksempel 3 ble omsatt med et overskudd av HG1 løst i ether og ble omkrystallisert fra absolutt ethanol under dannelse av 6-klor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid. Sm.p. 259. - 264° C. Fremstilling 5 7- klor- l- nafthyl- 4- piperidyl- keton- hydroklorid

Det surgjorte filtrat fremstilt i eksempel :3 ble ekstrahert med ether for å fjerne nitrobenzenløsningsmidlet, og ble gjort sterkt basisk med NaOH. Løsningen ble ekstrahert med ether/benzen, og det organiske lag tørket over NaSO^ og konsentrert i vakuum. Residuet ble surgjort med HCl, og omkrystallisert fra butanon/methanol og fra absolutt ethanol under dannelse av 7-klor-l-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid, smp. 267-270°C.

Fremstilling 6

et- ( 1- naf thyl) - 4- piperidinmethanol- hydroklorid

Til en løsning av 60 g (0,22 mol) 1-nafthyl-4-. piperidyl-keton-hydroklorid i 500 ml methanol, ble gradvis tilsatt 35 g (0,65 mol) kaliumborhydrid under omrøring på et isbad, og blandingen ble omsatt i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, residuet ble delt mellom kloroform og vann, og den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert hvoretter løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av a-(1-nafthyl)-4-piperidinmethanol som ble løst i kloroform, og et overskudd av tørr HCl ble boblet inn i løs-ningen. Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert fra methanol/butanon under dannelse av ot-(1-naf thyl)-4-piperidinmethanol-hydroklorid. Sm.p. 219 - 221° C.

Fremstilling 7

et- ( 2- naf thyl) - 4- piperidinmethanol- hydroklorid

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 7 anvendes 2-nafthyl-4-piperidyl-keton i stedet for 1-nafthyl-4-piperidyl-keton erholdes ct-(2-naf thyl)-4-piperidinmethanol-hydroklorid med sm.p. 196 - 198° C.

Fremstilling 8

ot- ( 6- klor- 2- naf thyl) - 4- piperidinmethanol.

3,47 g (2,7 mmol) (6-klor-2-nafthyl)-4-piperidyl-keton-hydroklorid ble suspendert i 200 ml absolutt ethanol, og 1,5 g (4 mmol) natriumborhydrid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble triturert med vann, og vandig natriumhydroxyd ble tilsatt for å gi en basisk løsning som ble ekstrahert med toluen/methylenklorid. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av a-(6-klor-2-nafthyl)-4-piperidinmethanol, smp. 201-202°C.

Fremstilling 9

6- fluor- 2- nafthy1- 4- piperidyl- keton- hydroklorid

Når det i prosedyren beskrevet i eksempel 3 anvendes 2-fluornafthaien istedenfor 2-klornafthaien, erholdes 6-fluor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid med smp. 260-261°C.

Fremstilling 10

ot- ( 7- klor- l- nafthyl) - 4- piperidinmethanol

Når det i. prosedyren beskrevet i eksempel 9 anvendes 7- klor-l-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid istedenfor 6-klor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid, erholdes <x-(7-klor-l-nafthyl)-4-piperidinmethanol, smp. 189-191°C.

Eksempel 1 4-[ 4-( 2- nafthoyl)- 1- piperidyl]- 1- fenyl- l- butanon- hydroklorid

En løsning av 16 g (37 mmol) 2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid, 13 g (71 mmol) 4-klor-l-fenylbutanol, 0,1

g kaliumjodid og 30 g kaliumbicarbonat i 100 ml toluen bie oppvarmet i 48 timer under omrøring på et dampbad. Blandingen ble delt mellom 100 ml's porsjoner toluen og vann, og den organiske fase tørket over MgSO^. En løsning av et overskudd av HCl i ether ble tilsatt, og det resulterende bunnfall omkrystallisert fra methanol/butanon under dannelse av 4-(2-nafthoyl-l-piperidyl)-1-fenyl-l-butanon-hydroklorid. Sm.p. 197 - 199° c.

Eksempel 2 4-[ 4-( 2- nafthoyl)- 1- piperidyl]- 1-( 4- fluorfenyl)- 1- butanon-hydroklorid

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 anvendes 4-klor-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon i stedet for 4-klor-l-fényl-1-butanon, erholdes 4-[4-(2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1-butanon-hydroklorid med sm.p. 252 - 253° C.

Eksempel 3

4-[ 4-( 1- nafthoyl)- 1- piperidyl]- 1-( 4- fluorfenyl)- 1- butanon-hydroklorid

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 anvendes 4-klor-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon i stedet for 4-klor-l-fenyl-1-butanon og 1-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid i stedet for 2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid, erholdes 4-[4-(l-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklorid med sm.p. 239 - 241° C.

Eksempel 4

4-[ 4-( 6- klor- 2- nafthoyl)- 1- piperidyl]- 1-( 4- fluorfenyl)- 1-butanon

En løsning av 3,43 g (12,5 mmol) 6-klor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid, 2,63 g (13,1 mmol) 4-klor-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon, 2,6 g (26 mmol) kaliumbicarbonat og en klype kaliumjodid i 60 ml toluen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 80 timer. Blandingen ble delt mellom toluen og vann, og den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 4-[4-(6-klor-2-nafthoyl)-l-piperidyl]-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon.

Eksempel 5

4-[ 4-( 6- klor- 2- nafthoyl)- 1- piperidyl]- 1-( 4- fluorfenyl)- 1-butanon- methansulfonat

4-14-(6-klor-2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluor-fenyl )-1-butanon fremstilt i eksempel 4 ble løst i aceto-nitril og 0,6 ml (9,2 mmol) methansulfonsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og konsentrert i vakuum,

og residuet ble omrørt i vannfri ether i 18 timer. Etheren ble dekantert fra og residuet omkrystallisert fra butanon og toluen under dannelse av 4-[4-(6-klor-2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-methansulfonat. Sm.p. 172 - 175°C.

Eksempel 6

4-[ 4-(( 2- nafthyl)- hydroxymethyl)- 1- piperidyl]- 1-( 4- fluorfenyl)-1- butanon

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 4 anvendes a-(2-nafthyl)-4-piperidinmethanol-hydroklorid i stedet for 6-klor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid og residuet omkrystalliseres fra kloroform og ethanol, erholdes 4-[4-((2-nafthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)butanon med sm.p. 100 - 102° C.

Eksempel 7

4-[ 4-(( 1- nafthyl) hydroxymethyl)- 1- piperidyl]- 1-( 4- fluorfenyl)-1- butanon

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 4 anvendes a-(1-nafthyl)-4-piperidinmethanol-hydroklorid i stedet for 6-klor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid, erholdes 4-[4-((1-nafthyl)hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon med sm.p. 172 - 174° C.

Eksempel a

a-( 4- fluorfenyl)- 4-[( 6- klor- 2- nafthyl) hydroxymethyl]- 1-plperidinbutanol

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 4 anvendes a-(6-klor-2-nafthyl)-4-piperidinmethanol-hydrokiorid i stedet for 6-klor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton og 4-klor-l-(4-fluorfenyl)butanol i stedet for 4-klor-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon, erholdes a-(4-fluorfenyl)-4-[(6-klor-2-nafthyl)-hydroxymethyl]-1-piperidinbutanol, smp. 141-144°C.

Eksempel 9

ct- ( 4- f luorf enyl) - 4 - [ ( 6- klor- 2- naf thyl) hydroxymethyl] - 1-piperidinbutanol

Til en omrørt suspensjon av 4,4 g (0,01.mol) 4— 14—

(6-klor-2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon i 100 ml absolutt ethanol ved 50° C ble gradvis tilsatt 1,9 g (0,05 mol) natriumborhydrid. Omrøring ble fortsatt ved 50° C i 1 time etter at tilsetningen var fullført, og 2 0 ml 3N saltsyre ble langsomt tilsatt. Blandingen ble fortynnet til 400 ml med vann, gjort basisk med natriumhydroxyd og ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble tørket over MgS04, konsentrert i vakuum og omkrystallisert under dannelse av a-(4-fluorfenyl)-4-[(6-klor-2-nafthyl)hydroxymethyl]-1-piperidih-butanol, smp. 141-144°C.

Eksempel 10

4-[ 4-( 7- klor- l- nafthoyl)- 1- piperidyl]- 1-( 4- fluorfenyl)-butanon- methansulfonat

Når det i prosedyren beskrevet i eksempel 4 anvendes 7-klor-l-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid istedenfor 6-klor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid, og produktet omsettes som beskrevet i eksempel 26, erholdes. 4-[4-(7-klor-l-naf thoyl) -1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-methan-sulfonat, smp. 191-193°C.

Eksempel 11

4-[ 4-( 6- fluor- 2- nafthoyl)- 1- piperidyl]- 1-( 4- fluorfenyl)- 1-butanon- hydroklorid

Når det. i prosedyren beskrevet i eksempel 3 anvendes 6-fluor-2-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid istedenfor 1-nafthyl-4-piperidyl-keton-hydroklorid, erholdes 4-(fluor-fenyl) -1-butanon-hydroklorid, smp. 269,5-270,5°C.

Eksempel 12

4-[ 4-(( 6- klor- 2- nafthyl)- hydroxymethyl)- 1- piperidyl]- 1-( 4-fluorfenyl)- 1- butanon- hydroklorid

Når det i prosedyren beskrevet i eksempel 5 anvendes 4-[4-((6-klor-2-nafthyl)-hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon istedenfor 4-[4-(6-klor-2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon og saltsyre istedenfor methansulfonsyre, erholdes 4-[4-((klor-2-nafthyl)-hydroxymethyl) -1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon-hydroklorid, smp. 205-207°C.

Eksempel 13

et- ( 4- f luorfenyl) - 4- [ ( 7- klor- l- naf thyl) - hydroxymethyl] - 1-piperidinbutanol

Når det i prosedyren beskrevet i eksempel 9 anvendes 4-[4-(7-klor-l-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon istedenfor 4-[4-(6-klor-2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon, erholdes a-(4-fluorfenyl)-4-[(7-klor-l-nafthyl)-hydroxymethyl]-1-piperidinbutanol, smp. 154-157°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel: hvori R er valgt fra hydrogen eller halogen, R^ er valgt fra hydrogen eller halogen, X er valgt fra carbonyl eller hydroxymethylen, og Z er valgt fra carbonyl og hydroxymethylen, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse av formelen alkyleres med en forbindelse av formel hvori halo er Cl, Br eller I, og R, R-L, X og Z har de tidligere angitte betydninger, i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av kaliumjodid i fra 24 til 96 timer ved en temperatur fra 20 til 180°C, eller b) for fremstilling av forbindelser av formel I hvor X og Z begge er hydroxymethylen, at en forbindelse av generell formel I hvori Z er carbonyl og X er carbonyl eller hydroxymethylen, reduseres, og, om ønsket, for fremstilling av et akseptabelt salt, at den således erholdte forbindelse omsettes med en farmasøytisk akseptabel syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-[4-(2-nafthoyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at 2-nafthyl-4-piperidyl-keton alkyleres med 4-klor-l-(4-fluorfenyl)-1-butanon.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-[4-((1-nafthyl)-hydroxymethyl)-1-piperidyl]-1-(4-fluorfenyl)-1-butanon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at ct-(l-nafthyl)-4-piperidinmethanol alkyleres med 4-klor-l-(4-fluor-fenyl) -1-butanon.