DK175505B1

DK175505B1 - 1-substituerede 3-(1-[cyan eller carbamoyl]-1,1-diphenylmethyl)piperidin-forbindelser og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomme forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af glatmuskel.......

Info

Publication number: DK175505B1
Application number: DK199100799A
Authority: DK
Inventors: Peter Edward Cross; Alexander Roderick Mackenzie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-11-01
Filing date: 1991-04-30
Publication date: 2004-11-15
Also published as: DE68928045D1; DE68928045T2; PT92158B; FI97468C; US5422358A; EP0441852A1; DK79991D0; GR3023974T3; JPH0791268B2; GB8825505D0; FI912085A0; PT92158A; EP0441852B1; ATE153019T1; FI97468B; ES2102353T3; JPH04500521A; CA1328454C; DK79991A; EP0376358A1

Description

DK 175505 B1

Den foreliggende opfindelse angår visse 1-substituerede 3-(1-[cyan- eller carbamoyl]-1,1-diphenylmethyl)piperidinforbindelser og deres anvendelse i farmaceutiske produkter og til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomme forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af glatmuskel.

5

Forbindelser ifølge opfindelsen fungerer som muskariniske receptorantagonister, som er selektive overfor glatmuskulaturens muskariniske steder over hjertemuskulaturens muskariniske steder, og som ikke har nogen signifikant antihistamin-aktivitet. Forbindelserne er således nyttige ved behandling af 10 sygdomstilstande forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af glatmuskel, som f.eks. kan befinde sig i tarmen, i luftrøret eller i blæren. Sådanne sygdomme indbefatter colon irritabile, divertikulitis, urininkontinens, manglende afslappelse i spiserøret og kroniske sygdomme, som blokerer luftvejene.

15 EP-A-0178946 beskriver 1-(aminalkyl)-a, a-diaryl-3-pyrrolidinacetamider og -acetonitriler og 3- og 4-piperidin og -homopiperidinacetamider og -acetonitriler med antiarrhytmisk virkning. Dokumentet beskriver bl.a. fremstillingen af udgangsmateriale anvendt i den foreliggende opfindelse.

20 EP-A-0235463 beskriver N-substituerede arylalkyl- og arylalkylenpyrrolidiner, -piperidiner og -homopiperidiner med antihistaminisk virkning. I modsætning hertil beskriver den foreliggende opfindelse forbindelser med selektiv muska-rin antagonist-aktivitet uden signifikant antihistamin-aktivitet.

25

Forbindelserne ifølge opfindelsen har den i krav 1 anførte almene formel eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.

I formlen I betegner "halogen" F, Cl, Br eller I. Alkylgrupper og alkoxygrupper 30 indeholdende 3 eller 4 carbonatomer kan være lineære eller forgrenede. De

I DK 175505 B1 I

I 2 I

I foretrukne alkylgrupper og alkoxygrupper er methyl, ethyl, methoxy og etho- I

| xy· I

I R betegner fortrinsvis-CONH2, I

I 5 I

I R1 er en gruppe med formlen: I

I 2 I I

I eller ! I

I A^R3 I

I hvori R2 og R3 hver uafhængigt er valgt blandt H, halogen, hydroxy, hydro- I

I xymethyl, (CrC^alkyl, (CrC4)alkoxy og carbamoyl, og I

I 10 I

I X og X1 har den i krav 1 anførte betydning. I

I R1 er mest foretrukket: I

I 15 Y er en direkte binding, -CH2-, -(CH2)2- eller -CH20-. I

I Y er mere foretrukket en direkte binding, -CH2- eller -(CH2)2-, I

I Y er mest foretrukket -CH2-. I

I 20 I

I Den anticholinerge aktivitet i de foreliggende forbindelser er i hovedsagen I

I knyttet til 3R-formeme, dvs. de forbindelser, som stereokemisk har R i 3- I

I stillingen i piperidinringen, og de foretrukne forbindelser er således 3R- og I

I 3R,S-(racemiske) former af forbindelserne med formlen I. I

DK 175505 B1 3

De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I inkluderer syreadditionssalte, såsom hydrochlorid-, hydrobromid-, sulfat- eller hydrogensulfat-, phosphat- eller hydrogenphosphat-, acetat-, besylat-, citrat-, fu-5 marat-, gluconat-, lactat-, maleat-, mesylat-, succinat- og tartratsaltene. Med hensyn til en mere omfattende liste af farmaceutisk acceptable salte henvises f.eks. til Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 66, nr. 1, januar 1977, side 1-19. Disse salte kan fremstilles på konventionel måde, f.eks. ved at blande en opløsning af den frie base og af syren i et egnet opløsningsmiddel, 10 f.eks. ethanol, og indvinde syreadditionssaltet enten som et bundfald eller ved inddampning af opløsningen.

Forbindelserne med formlen I lader sig fremstille ved hjælp af et antal synteseveje, som inkluderer følgende: 15

Svntesevei A

Denne kan belyses på følgende måde:

X V^-H

cm <im 20 Y, R og R1 har den i forbindelse med formlen I definerede betydning, og Q er en borttagelsesgruppe, f.eks. Br, Cl, I, (Ci-C4)alkansulfonyloxy (f.eks. methansulfonyloxy), benzensulfonyloxy, toluensulfonyloxy (f.eks. p-

I DK 175505 B1 I

I 4 I

I toluensulfonyloxy) eller trifluormethansulfonyloxy. Q er fortrinsvis Cl, Br, I el- I

I ler methansulfonyloxy. I

I Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærvær af en syreacceptor såsom na- I

I 5 triumcarbonat eller kaliumcarbonat, triethylamin eller pyridin, og i et egnet I

I organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved temperatur op til tilbagesva- I

I lingstemperaturen. Reaktionstemperaturer på 60-120 °C er i almindelig I

I ønskværdig, og det er særlig bekvemt at gennemføre reaktionen under tilba- I

I gesvåling. lod er ofte en særlig egnet borttagelsesgruppe; men eftersom ud- I

I 10 gangsmaterialerne (III) fortrinsvis mest bekvemt er tilgængelig som chlorider, I

I kan reaktionen også gennemføres under anvendelsen af forbindelse med I

I formlen III som et chlorid; men i nærvær af et iodid såsom kaliumiodid eller I

I natriumiodid. Ved den foretrukne teknik opvarmer man under tilbagesvaling I

I forbindelserne med formlerne II og III sammen i acetonitril i nærvær af ka- I

I 15 liumcarbonat eller natriumhydrogencarbonat. Reaktionsproduktet med form- I

I len I kan isoleres og renses på konventionel måde. I

I Man anvender fortrinsvis 3R,S- eller 3R-formeme af udgangsmaterialet (II), I

I således at man opnår de foretrukne 3R,S- eller 3R-former for reaktionspro- I

I 20 duktet. I

I Udgangsmaterialerne med formlen II kan opnås ved konventionelle frem- I

I gangsmåder, såsom sådanne, der er beskrevet i præparationerne 1 og 2 I

I samt i EP-A-178946 og 178947. Udgangsmaterialerne med formlen III er i I

I 25 almindelighed kendte forbindelser, som kan fremstilles ved konventionelle I

I fremgangsmåder. Præparationen af ethvert hidtil ukendte udgangsmateriale I

I med formlen III anvendt i eksemplerne er imidlertid beskrevet i den senere I

I bragte sektion for præparationer. I

DK 175505 B1 5

Svntesevei B

Forbindelserne med formlen I, hvori R er -CONH2, kan fremstilles ved hydrolyse af de tilsvarende nitriler, f.eks. under anvendelse af koncentreret vandig 5 uorganisk syre (typisk koncentreret vandig H2SO4).

Hydrolysen gennemføres typisk under anvendelse af koncentreret vandig svovlsyre, fortrinsvis 80-98% svovlsyre, mest foretrukket 90% H2SO4, ved opvarmning til f.eks. 80-110 °C, fortrinsvis til ca. 100 °C. Reaktionsproduktet 10 kan derpå isoleres og renses ved konventionelle fremgangsmåder. Det er klart at enhver cyano-substituent på R1 ligeledes vil være tilbøjelig til at blive hydrolyseret til carbamoyl eller carboxy, enhver alkanoyloxy-substituent til hydroxy, og enhver alkoxycarbonylsubstituent til carboxy.

15 Visse af forbindelserne med formlen I, i hvilke R1 er en substitueret phe-nylgruppe, kan blive omdannet til andre forbindelser med formlen I på følgende måder: (a) Når R er -CONH2 kan man selektivt reducere en -C02(Ci-20 C4alkyl)substituent på phenylgruppen til -CH2OH. Lithiumaluminium- hydrid er det mest egnede reduktionsmiddel. Reaktionen gennemføres typisk i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. ether, ved mellem 0 °C og stuetemperatur. Det er i almindelighed mest bekvemt at anvende udgangsmaterialet i form af dettes methylester.

25 (e) En hydroxysubstituent kan omdannes til (CrC4)alkoxy først ved reaktion med en base såsom kaliumcarbonat og derpå ved reaktion med et (CrC4)alkyliodid eller -bromid. Reaktionen gennemføres typisk i et opløsningsmiddel såsom dioxan eller acetone og fortrinsvis under tilba-30 gesvaling.

I DK 175505 B1 I

I 6 I

I Selektiviteten for de omhandlede forbindelser som muskariniske receptoran- I

I tagonister kan måles som beskrevet i det følgende. I

I Hanmarsvin aflives, og man fjerner ileum, trachea, blæren og højre atrium og I

I 5 bringer dem i suspension i fysiologisk saltopløsning under et hviletræk på 1 g I

I ved 32 °C og beluftet med 95% O2 og 5% C02. Man optegner kontraktioner I

I af ileum, blære og trachea under anvendelse af en isotonisk (ileum) eller I

I isometrisk transducer (blære og trachea). Frekvensen af kontraktionen af det I

I spontant i slag værende højre atrium afledes af isometrisk optegnede kon- I

I 10 fraktioner. I

I Man bestemmer dosis-responskurver for enten acetylcholin (ileum) eller car- I

I bachol (trachea, blære og højre atrium), idet man anvender en kontakttid på I

I 1-5 minutter for hver dosis af agonist, indtil man opnår maksimumrespons. I

I 15 Organbadet tømmes og fyldes igen med fysiologisk saltopløsning indehol- I

I dende den laveste dosis af den forbindelse, der skal afprøves. Forbindelsen, I

I der skal afprøves, får lov til at komme i ligevægt med vævet i 20 minutter, og I

I man gentager agonistdosis-responskurven, indtil man opnår den maksimale I

I respons. Organbadet tømmes og fyldes igen med fysiologisk saltopløsning I

I 20 indeholdende den anden koncentration af den forbindelse, der skal afprøves, I

I og man gentager den ovenfor beskrevne fremgangsmåde. Man bedømmer I

I typisk fire koncentrationer af den forbindelse, der skal afprøves, på hvert I

I væv. I

I 25 Den koncentration af forbindelsen, der skal afprøves, som forårsager en for- I

I dobling af agonistkoncentrationen til fremkaldelse af den originale respons, I

I bestemmes (pA2 værdi - Arunlakshama and Schild (1959), Brit. J. Pharma- I

I col., 14, 48-58). Man bestemmer, idet man anvender de ovenfor beskrevne I

I analytiske fremgangsmåder, vævsselektiviteten for muskariniske receptoran- I

I 30 tagonister. I

DK 175505 B1 7

Aktiviteten overfor agonistinduceret bronchokonstriktion fremkaldt af ago-nister eller kontraktioner af tarm eller blære i sammenligning med ændringer i hjertehastigheden bestemmes på anæstiserede hunde. Den orale aktivitet fastlægges i en ved bevidsthed værende hund, idet man bestemmer forbin-5 delsens virkninger på f.eks. hjertefrekvensen, pupildiameteren og tarm-motiliteten.

Forbindelsens affinitet overfor andre cholinerge steder bedømmes hos mus efter enten intravenøs eller intraperitoneal indgift. Den dosis, som forårsager 10 en fordobling af pupilstørrelsen, bestemmes således lige såvel som den dosis, der inhiberer spytdannelsesrespons og tremorrespons til intravenøs oxotremorin med værdien 50%.

Til brug ved indgift i mennesker ved curativ eller profylaktisk behandling af 15 sygdomstilstande forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af glatmu-skel, såsom colonirritabile divertikulitis, urin-inkontinens, manglende afslapning af spiserøret og kronisk luftvejsblokeringssygdom, vil orale doser af forbindelserne i almindelighed være i området fra 3,5 til 350 mg daglig for den gennemsnitlige voksne patient (70 kg). For en typisk voksen patient vil de 20 individuelle tabletter eller kapsler indeholde fra 1 til 250 mg aktiv bestanddel i et passende farmaceutisk acceptabelt excipiens eller bærestof til indgift enkeltvis eller i flere dosis én gang eller flere gange om dagen. Doseringerne til intravenøs indgift vil typisk være i området 0,35 til 35 mg pr. enkelt dosis efter behov. I praksis vil lægen fastlægge den aktuelle dosering, som vil være 25 mest egnet for den individuelle patient, og den vil variere med denne patients alder, vægt og respons. De ovennævnte doseringer er eksempler pådet gennemsnitlige tilfælde, men der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor der bør anvendes større eller lavere doseringsområder, og disse er ligeledes inkluderet i opfindelsens område.

30

I DK 175505 B1 I

I 8 I

I Forbindelser med formlen I kan til human brug indgives alene; men de vil i I

I almindelighed blive indgivet i sammenblanding med et farmaceutisk exci- I

I piens valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsmetode og stan- I

I dard farmaceutisk praksis. De kan f.eks. indgives oralt i form af tabletter in- I

I 5 deholdende sådan excipiens som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller I

I ovula enten alene eller i sammenblanding med excipiens, eller i form af elik- I

I sirer eller suspensioner indeholdende smagsgivende eller farvegivende midr I

I ler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller sub- I

I kutant. De anvendes ved parenteral indgift bedst i form af en steril vandig I

I 10 opløsning, som kan indeholde andre bestanddele f.eks. tilstrækkeligt af salte I

I eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod. I

I Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat omfattende en forbin- I

I delse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med I

I 15 farmaceutisk acceptabel excipiens eller bærestof. I

I Opfindelsen angår endvidere en forbindelse med formlen I eller et farmaceu- I

I tisk acceptabelt salt deraf til anvendelse som lægemiddel, især ved behand- I

I lingen af colonirritabile.

I 20 I

I Opfindelsen omfatter yderligere anvendelse af en forbindelse med formlen I I

I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til I

I behandling af sygdomme forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af I

I glatmuskel, såsom colonirritabile.

I 25 i

I Opfindelsen angår også mellemprodukter med formlen II. I

I I de følgende eksempler belyses opfindelsen nærmere, alle temperatur er I

I angivet i °C. I

I 30 I

DK 175505 B1 9 EKSEMPEL 1

Fremstilling af 1-(4‘ChlorphenethvlV-3-(RH+Hl-cvan-1.1»diDhenvlmethvl)pi-peridin 5 CN >C1 · K2C03 CH3Ol

En blanding af 3-(R)-(+)-(1-cyan-1,1-diphenyl)-piperidin (1 g se Præparation 1), 4-chlorphenethylbromid (0,72 g), vandfrit kaliumcarbonat (1,5 g) og ace-tonitril (25 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen blev 10 fordelt mellem diehlormethan (50 ml) og 10% vandig kaliumcarbonat (30 ml), lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med diehlormethan (3 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med hexan indeholdende 15 diehlormethan (30% op til 70%), og derpå med diehlormethan indeholdende methanol (0% op til 5%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev omkrystalliseret i acetonitril til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af farveløse rhomber, udbytte 0,85 g, smp. 129-131 °C [a]25/D 20 +20,3 (c 1,0, CH2CI2).

I DK 175505 B1 I

I 10 I

I Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 77,89, H 6,58, N 6,84 I

I Beregnet for C27H27N2CI: C 78,14, H 6,56, N 6,75. I

I 5 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,60-7,05 (m, 14H), 3,10-3,00 (d, 1H), 2,95-2,80 (m, I

I 2H), 2,75-2,50 (m, 4H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 3H), 1,50-1,30 (m, I

I 1H)ppm. I

I EKSEMPEL 2 I

I 10 I

I Fremstilling af 3-(RM+H1-cvan-1.1-diphenvlmethv0-1-phenethvlDiDeridin I

% - or-“

I K2C03 I

I ph^B fi I

I En blanding af 3-(R)-(+)*(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (1 g), phe- I

I 15 nethylbromid (0,67 g), vandfrit kaliumcarbonat (1,5 g) og acetonitril (25 ml) I

I blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen blev fordelt imellem I

I dichlormethan (50 ml) og 10% vandig kaliumcarbonat (30 ml), lagene blev I

I separeret, og det vandige lag ekstraheret med dichlormethan (3 x 30 ml). De I

I samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret I

I 20 under vakuum til dannelse af en olie, som blev renset ved søjlekromatografi I

I over silica, idet man eluerede med hexan indeholdende dichlormethan (30% I

I op til 70%) og derpå med dichlormethan indeholdende methanol (0% op til I

DK 175505 B1 11 5%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkon-centreret under vakuum til dannelse af en otie, som blev omkrystalliseret i acetonitril til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af farveløse rhomber, udbytte 0,72 g, smp. 134-138 °C, [a]25/D +13,30 (c, 1,0, 5 CH2CI2).

Elementaranalvse %:

Fundet: C 84,74, H 7,44, N 7,91

Beregnet for C27H28N2: C 85,22, H 7,42, N 7,36.

10 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,60-7,10 (m, 15H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,95-2,55 (m, 5H), 2,20-2,00 {m, 3H)=, 1,85-1,60 (m, 3H), 1,50-1,35 (m, 1H) ppm.

EKSEMPEL 3 15

Fremstilling af 3-(R)-(+)-(1-cvan-1.1-diphenvlmethvl)-1-r2-(2.3-dihvdrobenzo-furan-5-vl)ethvlf-piperidin

K2C03 CH3CN

20 En blanding af 3-(R)-(+)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (1,09 g), 5-(2-bromethyl)-2,3-dihydrobenzofuran (0,9 g - se præparation 5), vandfrit kalium-carbonat (1,1 g) og acetonitril (25 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5

I DK 175505 B1 I

I 12 I

I timer. Blandingen blev fordelt imellem dichlormethan (50 ml) og 10% vandig I

I kaliumcarbonatopløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag I

I blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 50 ml). De samlede dichlormethan- I

I ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse I

I 5 af en olie, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluere- I

I de med hexan indeholdende dichlormethan (30% op til 70%) og derpå med I

I dichlormethan indeholdende methanol (0% op til 5%). Fraktionerne indehol- I

I dende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til I

I dannelse af en olie, som blev omkrystalliseret i acetonitril til dannelse af den i I

I 10 overskriften nævnte forbindelse i form af farveløse rhomber, udbytte 0,64 g, I

I smp. 137-140 °C, I

I [a]25/D +13,70 (c, 1,0, CH2CI2). I

I Elementaranalvse %: I

I 15 Fundet: C 82,49, H 7,25, N 6,74 I

I Beregnet for C29H30N2O: C 82,42, H 7,16, N 6,63. I

I 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,70-7,25 (m, 10H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,70 (d, I

I 1H), 4,65-4,50 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 1H); 2,95-2,80 (m, I

I 20 2H), 2,75-2,50 (m, 4H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 3H), 1,50-1,35 (m, I

I 1H)ppm. I

DK 175505 B1 13 EKSEMPEL 4

Fremstilling af 3-fRH+H1-cvan-1.1-diphenvlmethvl)-1-(4-hvdroxvmethvl-phenethvDpjperidin 5 cn ·' ^ ^ I I Br k2co3 ch3cn

PH ""J 0H

En blanding af 3-(R)-(+)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,28 g), 4-hydroxymethylphenethylbromid (0,22 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,28 g) og acetonitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen 10 blev fordelt mellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig kaliumcarbona-topløsning (20 ml), lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 20 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med hexan 15 indeholdende dichlormethan (30% op til 70%) og derpå med dichlormethan indeholdende methanol (0% op til 5%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev omkrystalliseret i acetonitril til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse som farveløse rhomber, udbytte 0,21 g, smp. 110-114 20 °C, [a]25/D+16,20 (c, 1,0,CH2CI2).

I DK 175505 B1 I

I 14 I

I Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 81.90, H 7,50, N 7,44' I

I Beregnet for C28H30N2O: C 81,91, H 7,36, N 6,82. I

I 5 1H-NMR (CDCb) δ = 7,60-7,50 (m, 4H), 7,45-7,25 (m, 8H), 7,15 (d, 2H), 4,65 I

I (s, 2H), 3,10-3,00 (d, 1H), 2,95-2,50 (m, 6H), 2,15-1,90 (m, 3H), 1,85-1,60 I

I (m, 3H), 1,50-1,30 (m, 1H) ppm. I

I EKSEMPEL 5 I

I 10 I

I Fremstilling af 3-(RM1-cvan-1.1-diphenvlmethvlV1-f2-findan-5-Yl1ethvllpip_er I

I ridin I

I +

I K2C03 ch3cn I

I i" 'f i

I 15 En blanding af 3-(R)-(+)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,28 g), 5-(2- I

I bromethyl)-indan (0,23 g - se præparation 4), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) I

I og acetonitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen I

I blev fordelt mellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig kaliumcarbona- I

I topløsning (20 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstrahe- I

I 20 ret med dichlormethan (2 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev I

I tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en gummi, I

I som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med I

DK 175505 B1 15 hexan indeholdende dichlormelhan (30% op til 70%) og derpå med dichlor-methan indeholdende methanol (0% op til 5%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev omkrystalliseret i acetonitril til dannelse af den i overskrif-5 ten nævnte forbindelse i form af farveløse rhomber, udbytte 0,13 g, smp. 88-91 °C.

Elementaranalvse %:

Fundet: C 85,81, H 7,57, N 6,78 10 Beregnet for C30H32N2: C 85,67, H 7,67, N 6,66.

1H-NMR (CDCI3) δ = 7,60-7,50 (m, 4H), 7,45-7,25 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,10-3,00 (d, 1H), 2,95-2,80 (m, 6H), 2,75-2,50 (m, 5H), 2,15-2,00 (m, 3H), 1,95-1,65 (m. 3H), 1,50-1,35 (m, 1H) ppm.

15 EKSEMPEL 6

Fremstilling af 3-(RH1-cvan-1.1-diphenvlmethvl)-1-(3-methvlphenethv0pipe-ridin 20 cn ♦ ΒΓ/θΟια,3

K2C03 CH3CN

phyl .C 1 Ph

I DK 175505 B1 I

I 16 I

I En blanding af 3-(RH+)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,28 g), 3- I

I methylphenethylbromid (0,2 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) og acetonitril I

I (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen blev fordelt I

I imellem dichlormethan (70 ml) og 10% vandig kaliumcarbonatopløsning (10 I

I 5 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlor- I

I methan (2 x 70 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret I

I (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev I

I renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med hexan inde- I

I holdende dichlormethan (70% op til 100%) og derpå med dichlormethan in- I

I 10 deholdende methanol (4%). De fraktioner, der indeholdt reaktionsproduktet I

I blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som I

I blev omkrystalliseret i acetonitril til dannelse af den i overskriften nævnte for- I

I bindelse i form af farveløse rhomber, udbytte 0,127 g, smp. 149-150 °C. I

I 15 Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 85,23, H 7,66, N 7,10 I

I Beregnet for C28H3oN2: C 85,18, H 7,63, N 7,04. I

I 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,60-7,50 (m, 4H), 7,40-7,25 (m, 6H), 7,20-7,15 (m, 1 Η), I

I 20 7,05-6,90 (m, 3H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,75-2,50 (m, 4H), I

I 2,35 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 3H), 1,50-1,35 (m, 1H) ppm. I

DK 175505 B1 17 EKSEMPEL 7

Fremstilling af 3-(R)-(+H1-cvan-1.1-diphenvlmethvl)-1-(4-methvlphenethviy-piperidin 5 -„o - ~xx,

K2C03 CH3CN

En blanding af 3-(R}-(+Ml-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (1 g), 4-methylphenethylbromid (0,72 g), vandfrit kaliumcarbonat (1,5 g) og acetonitril (25 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen blev fordelt 10 mellem dichlormethan (50 ml) og 10% vandig kaliumcarbonatopløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (3 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev renset ved søjle kromatografi over silica, idet man eluerede med hexan inde-15 holdende dichlormethan (30% op til 70%) og derpå med dichlormethan indeholdende methanol (0% op til 5%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev omkrystalliseret i acetonitril til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse som farveløse rhomber, udbytte 1 g, smp. 110-113 °C, [a]25/D 20 +14,70 (c, 1,0, CH2CI2).

I DK 175505 B1 I

I 18 I

I Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 85,54, H 7,68, N 7,37 I

I Beregnet for C28H30N2: C 82,24, H 7,66, N 7,14. I

I 5 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,60-7,50 (m, 4H), 7,40-7,25 (m, 6H), 7,15-7,00 (m, 4H), I

I 3,10-2,80 (m, 3H), 2,80-2,50 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,85- I

I 1,65 (m, 3H), 1,50-1,35 (m, 1H) ppm. I

I EKSEMPEL 8 I

I 10 I

I Fremstilling af 3-(RH1-cvan-1.1-diphenvlmethvD-1-(3.4-dichlorphenethvl)pi- I

I peridin I

I cn er I

I i

· ; '· I

I K2C03 CH.CN I

I ί» >/- I

. _! jTi I

I ci I

I 15 En blanding af 3-(R)-(+)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,28 g), 3,4- I

I dichlorphenethylbromid (0,255 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) og aceto- I

I nitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 8 timer. Blandingen blev I

I fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig kaliumcarbona- I

I 20 ret med dichlormethan (3 x 70 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev I

I tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som I

I blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med dich- I

DK 175505 B1 19 lormethan indeholdende hexan (30%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev omkrystalliseret i acetonitril til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, udbytte 0,233 g, smp. 139-142 °C.

5

Elementaranalvse %:

Fundet: C 72,04, H 6,18, N 6,80

Beregnet for C27H26CIN2: C 72,15, H 5,83, N 6,24.

10 1H-NMR (CDCI3) 5 = 7,65-7,20 (m, 12H), 7,00 (dd, 1H), 3,10-2,50 (m, 7H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 3H), 1,50-1,30 (m, 1H) ppm.

EKSEMPEL 9 15 Fremstilling af 3-(R.SH1-cvan-1.1-diphenvlmethvl)-1-(3-phenvlpropvl)piperi-din

CN

::>x>+ Βι'^νθ'

K2C0^\CH3CN CN

En blanding af 3-(R,SM1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,3 g - se EP 20 patentskrift nr. A-0178947), 1-brom-3-phenylpropan (0,238 g), vandfrit ka-liumcarbonat (0,4 g) og acetonitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen blev fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig kaliumcarbonatopløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 20 ml). De samlede dichlor-

DK 175505 B1 I

20 I

methan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum tjl I

dannelse af en gummi, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet I

man eluerede med dichlormethan indeholdende methanol (0% op til 2%). I

, Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret I

5 under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af I

en gummi, udbytte 0,4 g. I

Elementaranalyse %: I

Fundet: C 84,83, H 7,67, N 7,06 I

10 Beregnet for C28H30N2: C 85,23, H 7,67, N 7,10. I

1H-NMR (CDCIs) δ = 7,60-7,10 (m, 15H), 3,00-2,80 (m, 3H), 2,65-2,50 (m, I

2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,85-1,55 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, I

2H) ppm. I

15 I

EKSEMPEL 10 I

Fremstilling af 3-(R.SW1-cvan-1.1-diphenvlmethvl)-1-(4-hvdroxvphenethvl)pi- I

peridin I

20 I

:¾ *

\ I

NaHCO \CH CN CN li I

^ I

En blanding af 3-(R,S)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,4 g), 4- I

hydroxyphenethylbromid (0,32 g), natriumhydrogencarbonat (0,5 g) og ace- I

DK 175505 B1 21 tonitril (15 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen blev opkoncentreret under vakuum, og inddampningsresten blev fordelt imellem dichlormethan (50 ml) og 10% vandig kaliumcarbonatopløsning (50 ml). Lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan 5 (3 x 20 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en gummi, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med dichlormethan indeholdende methanol (5%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af den i overskriften 10 nævnte forbindelse i form af en gummi, udbytte 0,267 g.

Elementaranalvse %:

Fundet: C 80,48, H 7,07, N 6,91

Beregnet for 15 C27H28N2O, 1/10CH2CI2: C 80,36, H 7,02, N 6,92.

1H-NMR (CDCI3) 5 = 7,60-7,45 (m, 4H), 7,40-7,25 (m, 6H), 7,95 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 3,15-3,05 (d, 1H), 3,00-2,0 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 4H), 2,20-2,00 (m, 3H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 1H) ppm.

20

I DK 175505 B1 I

I 22 I

I EKSEMPEL 11 I

I Fremstilling af 3-(R.SH1-cvan-1.1-diDhenvlmethvl)-1-(4-carbamovlphen- I

I ethvDpiperidin I

I 5 I

I o I

>o- •~cr' .

I K2CO>\CH CN CN I

I . Xi · "ϋ Λ 'Ι "! I

ph>U

I En blanding af 3-(R,S)-(1 -cyan-1,1 -diphenylmethyl)piperidin (0,303 g), 4- I

I carbamoylphenethylbromid (0,275 g - se Præparation 5), vandfrit kaliumcar- I

I bonat (0,4 g) og acetonitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 ti- I

I 10 mer. Blandingen blev opkoncentreret under vakuum, og inddampningsresten I

I blev fordelt imellem dichiormethan (50 ml) og 10% vandig kaliumcarbona- I

I topløsning (50 ml). Lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstrahe- I

I ret med dichiormethan (3 x 20 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev I

I tørret (MgSO-O og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en gummi, I

I 15 som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med I

I dichiormethan indeholdende methanol (5%). Fraktionerne indeholdende re- I

I aktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af I

I den i overskriften nævnte forbindelse i form af en gummi, udbytte 0,065 g. I

I 20 Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 78,91, H 6,93, N 9,96 I

I Beregnet for C28H29N3O: C 78,66, H 6,84, N 9,83. I

DK 175505 B1 23 1H-NMR (CDCI3) 5 = 7,80-7,70 (d, 2H), 7,60-7,45 (m, 4H), 7,40-7,20 (m, 8H), 6,05 (brs, 1H), 5,60 (brs, 1H), 3,10-2,55 (m, 6H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,85- 1,60 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 1H) ppm.

5 EKSEMPEL 12

Fremstilling af 3-(R.SH1-cvan-1.1-diphenvlmethvl)-1-(4-methoxvohenethvl)-oiperidin

Ph O

k2c°\^h3cn ; c» i^V0Me 10

En blanding af 3-(R,S)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,27 g), 4-methoxyphenethylbromid (0,21 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) og aceto-nitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig natriumcarbona-15 topløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en gummi, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med dichlormethan indeholdende methanol (0% op til 2%). Fraktionerne indehol-20 dende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en gummi, udbytte 0,3 g.

I DK 175505 B1 I

I 24 I

I Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 81,78, H 7,33, N 6,82 I

I Beregnet for C28H30N2O: C 81,91, H 7,36, N 6,82. I

I 5 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,60-7,45 (m, 4H), 7,40-7,25 (in, 6H), 7,05 (d, 2H), 6,85 I

I (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,10-3,00 (brd, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, . I

I 4H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 3H), 1,50-1,35 (m, 1H) ppm. I

I EKSEMPEL 13 I

I 10 I

I Fremstilling af 3-(R.SW1-cvan-1.1-diphenvlmethvl)-1-(3.4-methvlendioxvben- I

I zvOpiperidin I

^xy * c,"XjC>

I K2C03 ch3cn I

I v i

I ^ I

>xyxx>

I 15 En blanding af 3-(R,S)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,27 g), 3,4- I

I methylendioxybenzylchlorid (0,18 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) og ace- I

I tonitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev I

I fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig natriumcarbo- I

I natopløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstra- I

I 20 heret med dichlormethan (2 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter I

I blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en I

I gummi, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede I

25 DK 175505 B1 med dichlormethan indeholdende methanol (0% op til 2%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse som et farveløst fast stof, udbytte 0,2 g, smp. 127-130 °C.

5

Elementaranalvse %:

Fundet: C 79,29, H 6,48, N 6,69

Beregnet for C27H26N2O2: C 78,99, H 6,38, N 6,82.

10 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,55-7,20 (m, 10H), 6,85 (s, 1H), 6,75-6,65 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,90-2,75 (m, 3H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,50-1,30 (m, 1H) ppm.

EKSEMPEL 14 15

Fremstilling af 3-(R.SW1-carbamovl-1.1-diphenvlmethvl)-1-(3.4-methvlendi-oxybenzynpiperidin conh2

-¾ . “'"OO

K2C03 CH3CN

V

20 En blanding af 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,26 g - se præparation 2), 3,4-methylendioxybenzylchlorid (0,18 g), vandfrit kaliumcar- s

I DK 175505 B1 I

I 26 I

I bonat (0,3 g) og acetonitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 ti- I

I mer. Blandingen blev fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig I

I natriumcarbonatopløsning (20 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag I

I blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 30 ml). De samlede dichlormethan- I

I 5 ekstrakter blev tørret (MgSOi) og opkoncentreret under vakuum til dannelse I

I af et fast stof, som blev omkrystalliseret i ethanol til dannelse af den i over- I

I skriften nævnte forbindelse, udbytte 0,21 g, smp. 190-195 °C. I

I Elementaranalvse %: I

I 10 Fundet: C 75,51, H 6,70, N 6,17 I

I Beregnet for C27H28N2O3: C 75,67, H 6,58, N 6,54. I

I 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,50-7,20 (m, 10H), 6,90 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5,95 (s, I

I 2H), 5,50 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H). 1,95- I

I 15 1,90 (d, 1H), 1,85-1,60 (m, 3H), 1,40-1,25 (m, 1H), 0,95-0,75 (m, 1H) ppm. I

I EKSEMPEL 15 I

I Fremstilling af 3-fR.P)-(1'carbamovl'1 1-diPhenvlmethvlM-f4-methoxvphen- I

I 20 ethyQpiperidin I

I I

:¾... „-jer DK 175505 B1 27

En blanding af 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,26 g), 4-methoxyphenethylbromid (0,22 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) og aceto-nitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig natriumcarbona-5 topløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af et fast stof, som blev omkrystalliseret i ethanol til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, udbytte 0,05 g, smp. 153-156 °C.

10

Elementaranalvse %;

Fundet: C 78,69, H 7,53, N 6,22

Beregnet for C28H32N2O2: C 78,47, H 7,53, N 6,54.

15 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,50-7,20 (m, 10H), 7,10 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,55-5,40 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25-3,10 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 2,00-1,90 (d, 1H), 1,90-1,65 (m, 3H), 1,50-1,35 (t, 1H), 0,95-0,80 (m, 1H) ppm.

I DK 175505 B1 I

I 28 I

I . EKSEMPEL 16 I

I Fremstilling af 3-(R.S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenvlmethvl)-1-f3-(4-methoxv- I

I phenyDpropvIlDiDeridin I

I 5 I

I conh2 I

I + I

I ^^ OHe I

I K-CO^sCHjCN ΓΟΝΗ» I

. pu | L

XX OMe I

I I

I En blanding af 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,26 g), 1- I

I brom-3-(4-methoxyphenyl)propan (0,23 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) og I

I 10 acetonitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen I

I blev fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig natriumcarbona- I

I topløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstrahe- I

I ret med dichlormethan (2 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev I

I tørret (MgSCM og opkoncentreret under vakuum til dannelse af et fast stof, I

I 15 som blev omkrystalliseret i ethanol til dannelse af den i overskriften nævnte I

I forbindelse, udbytte 0,19 g, smp. 180-182 °C. I

I Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 77,73, H 7,77, N 6,23 I

I 20 Beregnet for I

I C29H34N202,1/4 H20: C 78,07, H 7,80, N 6,28. I

I 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,50-7,25 (m, 10H), 7,10 (d, 2H), 6,85(d, 2H), 5,50 (brs, I

I 2H), 3,80 (s, 3H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,60-2,55 (t, 2H), 2,30- I

DK 175505 B1 29 2,20 (t, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,30 (m, 1H), 0,90-0,75 (m, 1H) ppm.

EKSEMPEL 17 5

Fremstilling af 3-(R.S)-(1-carbamovl-1.1-diphenylmethvl)-1-(4-methvlphen-ethvDpiperidin ^s.CH3 K2CO^XcCH CN ' CONH2 3 : 10 En blanding af 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,26 g), 4-methylphenethylbromid (0,2 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) og acetonitril (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 4,5 timer. Blandingen blev fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig natriumcarbonatopløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlor-15 methan (2 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgSC>4) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af et farveløs fast stof, som blev omkrystalliseret i methanol til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, udbytte 0,13 g, smp. 167-169 °C.

20 Elementaranalvse %:

Fundet: C 81,36, H 7,62, N 6,75

Beregnet for C28H32N2O: C 81,51, H 7,82, N 6,80

I DK 175505 B1 I

I 30 I

I 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,50-7,25 (m, 10H), 7,10 (s, 4H), 5,50-5,40 (brd, 2H), I

I 3,20-3,10 (m, 2H), 3,00-2,95 (d, 1H), 2,75-2,70 (m, 2H). 2,55-2,45 (m, 2H), I

I 2,35 (s, 3H), 2,00-1,90 (d, 1H), 1,90-1,65 (m, 3H), 1,50-1,40 (t, 1H), 0,95- I

I 0,80 (m, 1H) ppm. I

I 5 I

I EKSEMPEL 18 I

I Fremstilling af 3-(R.S)-(1-carbamovl-1.1-diphenvlmethvl)-1-phenethvlpiperi- I

I din I

I 9ONH0 ' /Br I

I 10 I

I En blanding af 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,3 g), I

I phenethylbromid (0,2 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) og acetonitril (10 ml) I

I blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. Blandingen blev fordelt imellem I

I dichlormethan (30 ml) og 10% vandig natriumcarbonatopløsning (30 ml), la- I

I 15 gene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan I

I (2 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og I

I opkoncentreret under vakuum til dannelse af et farveløst fast stof, som blev I

I omkrystalliseret i vandig ethanol til dannelse af den i overskriften nævnte for- I

I bindelse, udbytte, 0,17 g, smp. 175-178 °C. I

I 20 I

I Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 81,00, H 7,62, N 7,00 I

I Beregnet for C27H30N2O: C 81,37, H 7,58, N 7,03. I

DK 175505 B1 31 1H-NMR (CDCI3) 5 = 7.50-7,15 (m, 15H), 5,55-5,45 (brd, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,00-1,90 (d, 1H), 1,85-1,70 (m, 3H), 1,50-1,40 (t, 1H), 0,95-0,80 (m, 1H) ppm.

5 EKSEMPEL 19

Fremstilling af 3-(R.SW1-carbamovl-1.1-diphenvlmethvl)-1-M-carbamovl-phenethvDpiperidin 10

NaHC03\cH^CN

En blanding af 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,3 g), 4-carbamoylphenethylbrpmid (0,23 g - se præparation 5), natriumhydrogencar-bonat (0,3 g) og acetonitril (15 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 ti-15 mer. Blandingen blev fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig natriumcarbonatopløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 30 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluere-20 de med dichlormethan indeholdende methanol (0% op til 6%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af et farveløst fast stof, som blev omkrystalliseret i etha-nol/ethylacetat, udbytte 0,09 g, smp. 208 °C.

I DK 175505 B1 I

I 32 I

I Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 75,24, H 7,37, N 9,30 I

I Beregnet for I

I 5 C28H31N3O2.I/4 H20: C 75,39, H 7,11, N 9,42. I

I 1H-NMR (CDCb) δ = 7,70 (d, 2H). 7,35-7,10 (m, 12H), 6,80 (brs, 1H), 5,95 I

I (brs, 1H), 5,85 (brs, 1H), 5,55 (brs, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, I

I 1H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 1,90-1,80 (d, 1H). 1,70-1,50 (m, I

I 10 3H), 1,30-1,20 (t,1H), 1,80-1,60 (m,1H) ppm. I

I EKSEMPEL 20 I

I Fremstilling af 3-(R.S)-(1-carbamovl-1.1-diphenvlmethvl1-1-(4-chlorphen- I

I 15 ethvhpjperidin I

I conh I

i n?xy+

I .Cl I

I ,K2C03s^3CN CONH, Γ 11 · I

I En blanding af 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-dipheny!methyl)piperidin (0,39 g), 4- I

I chlorphenethylbromid (0,24 g), vandfrit kaliumcarbonat (0,3 g) og acetonitril I

I 20 (15 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. Blandingen blev fordelt I

I imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig natriumcarbonatopløsning (30 I

I ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlor- I

I methan (2 x 50 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret I

DK 175505 B1 33 (MgSOi) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af et fast stof, som blev omkrystalliseret i vandig methanol til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, udbytte 0,24 g, smp. 188-190 °C.

5 Elementaranalyse %:

Fundet: C 74,57, H 6,79, N 6,43

Beregnet for C27H29CIN20: C 74,89, H 6,75, N 6,47.

1H-NMR (CDCI3) 5 = 7,50-7,20 (m, 12H), 7,10 (d, 2H), 5,55-5,40 (brs, 2H), 10 3,20-3,05 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,00-1,90 (d, 1H), 1,85-1,65 (m, 3H), 1,45-1,35 (t, 1H), 0,90-0,80 (m, 1H) ppm.

EKSEMPEL 21 15

Fremstilling af 3-(R.SV(1-carbamovl-1,1-diphenvlmethvl)-1-(4-hvdroxvphen-ethvlbiperidin >5- - ^

Ph T I

20 En blanding af 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,3 g), 4-hydroxyphenethylbromid (0,21 g), natriumhydrogencarbonat (0,3 g) og ace-tonitril (15 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen blev fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig natriumcarbona-

I DK 175505 B1 I

I 34 I

I ret med dichlormethan (2 x 50 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev I

I tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en gummi, I

I som blev renset ved søjlekromatografi, først over silicagel, idet man eluerede I

I 5 med dichlormethan indeholdende methanol (0% op til 6%), og derpå over I

I aluminiumoxid, idet man eluerede med dichlormethan indeholdende metha- I

I nol (0% op til 10%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev for- I

I enet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af den i overskriften I

I nævnte forbindelse i form af farveløse mikrokrystaller, udbytte 0,042 g, smp. I

I 10 135-140 °C. I

I Elementaranalvse %: I

I Fundet: C 73,81, H 7,04, N 6,28 I

I Beregnet for I

I 15 C27H30N2O2.I/4CH2CI2: C 74,41, H 6,94, N 6,43. I

I 1H-NMR {CDCI3) δ = 7,45-7,25 (m, 10H), 7,00 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 5,70-5,50 I

I (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,10-3,00 (d, 1H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,60-2,45 I

I (m, 2H), 2,00-1,65 (m, 5H), 1,55-1,45 (t, 1H), 0,90-0,75 (m, 1H) ppm. I

I 20 I

DK 175505 B1 35 EKSEMPEL 22

Fremstilling af 3-fRW1-cvan-1 1-diDhenvlmethvl)-1-f2-DhenoxvethvnpiDeridin

VO’ * ‘~O

CH3CN K2C03

Y

CN

5

En blanding af 3-(R)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,3 g), 2-phenoxyethylbromid (0,24 g - kommercielt tilgængelig), vandfrit kaliumcarbo-nat (0,5 g) og acetonitril (15 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen blev derpå fordelt imellem dichlormethan (30 ml) og 10% vandig 10 kaliumcarbonatopløsning (30 ml), lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 20 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgSO,») og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en gummi, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med dichlormethan indeholdende methanol (0% op til 2%). Fraktio-15 nerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en gummi, udbytte 0,254 g.

Elementaranalvse %: 20 Fundet: C 81,73, H 7,19, N 7,16

Beregnet for C27H28N2O: C 81,78, H 7,12, N 7,07.

I DK 175505 B1 I

I 36 I

I 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,60-7,50 (m, 4H), 7,40-7,25 (m, 8H), 7,00-6,90 (t, 1 Η), I

I 6,85-6,80 (d, 2H), 4,05-4,00 (t, 2H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,80-2,75 (t, 2H), I

I 2,25-2,10 (m,2H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 1H) ppm. I

I 5 I

I EKSEMPEL 23 I

I Fremstilling af 3-(R)-(1-cvan-1.1 -diphenvlmethvP-1-(4-hvdroxv-3-methoxv- I

I phenethvDpiperidin I

I 10 I

•ST : _ α I

I ph n^C'y *. I

I HO I

I K2C03 K1, CH3CN I

I CN ^ I

I p\j JfT I

I En blanding af 3-(R)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (0,3 g), 4-hydroxy- I

I 3-methoxyphenethylchlorid (0,223 g -se præparation 6), vandfrit kaliumcar- I

I bonat (0,5 g), kaliumiodid (0,2 g) og acetonitril (15 ml) blev opvarmet under I

I 15 tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen blev fordelt imellem dichlormethan (40 I

I ml) og 10% vandig kaliumcarbonatopløsning (30 ml), lagene blev separeret, I

I og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 30 ml). De sam- I

I lede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under I

I vakuum til dannelse af et skum, som blev renset ved søjlekromatografi over I

I 20 silica, idet man eluerede med dichlormethan indeholdende methanol (5%). I

I Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret I

I under vakuum til dannelse af en gummi, som blev omkrystalliseret i aceto- I

DK 175505 B1 37 nitril til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af farveløse rhomber, udbytte 0,132 g, smp. 159-160 °C.

Elementaranalvse %: 5 Fundet: C 77,50, H 7,10, N 7,84

Beregnet for C28H30N2O2, 1/2 CH3CN: C 77,61, H 7,20, N 7,94.

1H-NMR (CDCI3) 6 = 7,60-7,50 (m, 3H), 7,40-7,30 (m, 7H), 6,85-6,80 (d, 1H), 10 6,70-6,60 (m, 2H), 5,55 (brs, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,10-2,50 (m, 8H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H), 1,45-1,35 (m, 1H) ppm.

De i det følgende angivne præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer, som er anvendt i de tidligere bragte eksempler: 15

Præparation 1 (A) Fremstilling af 1-tosvl-3-(RH+Hosvloxvpiperidin .....w -» Cj I · pyridin- i? Ts

H

20

Para-toluensulfonylchlorid (69 g) blev portionsvis sat til en opløsning af 3-(R)-(+)-hydroxypiperidin-(1S)-(+)-10-kamfersulfonat (45 g - se J. Chem. Soc., Perkin II, 697 [1981]) i vandfrit pyridin (200 ml) ved 0 °C. Blandingen fik lov til at varme op til stuetemperatur og blev omrørt i 24 timer. Opløsningen blev 25 opkoncentreret under vakuum til ca. halvdelen af det oprindelige rumfang og derpå fordelt med dichlormethan (300 ml) og vand (200 ml). Lagene blev se-

DK 175505 B1 I

38 I

pareret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (3 x 100 ml). I

De samlede dichlormethan-ekstrakter blev vasket med 2 M saltsyre (100 ml) I

og 10% vandig natriumhydroxidopløsning (100 ml) og derpå tørret (MgS04) I

og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev omkrystal- I

5 liseret i ether til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, udbytte 24 I

g, smp. 140-147 °C, [<x]25/D +60,70 (c, 1,0, CH2CI2). . I

1H-NMR (CDCI3) δ = 7,85-7,80 (d, 2H), 7,65-7,60 (d, 2H), 7,40-7,30 (m, 4H), I

4,60-4,50 (m. 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, IH), 2,75-2,60 (m, 2H), I

10 2,50 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H) ppm. I

(B) Fremstilling af 3-^1-(-)-(1-cvan-1.1-diDhenvlmethv0-1-tosvlpiperidin I

cn I

H

= . ots y,

Ph2CHCN Ph I

NaH, toluen ^ H I

Is

15 Diphenylacetonitril (13,5 g) blev sat til en omrørt suspension af natriumhydrid I

(3,2 g af en 60% suspension i mineralolie) i vandfrit toluen (250 ml), og bian- I

dingen b|ev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Under afkøling til stue-

temperatur blev 1-tosyl-3-(R)-(+)-tosyloxypiperidin (23 g) portionsvis tilsat, og I

blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen blev for- I

20 tyndet med toluen (200 ml) og vasket med 10% natriumhydroxidopløsning (2 I

x 100 ml) og med saltvand (100 ml) og derpå tørret (MgS04) og opkoncentre- I

ret under vakuum til dannelse af en olie, som blev renset ved søjlekromato- I

grafi over silica, idet man eluerede med toluen indeholdende ethylacetat (0% I

op til 10%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og I

25 opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev omkrystallise- I

ret i ethanol til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, udbytte 16 I

g, smp. 148-150 °C, [a]25/D -94,40 (c, 1,0, CH2CI2). I

DK 175505 B1 39 /

Elementaranalvse %:

Fundet: C 72,44, H 6,16, N 6,43

Beregnet for C26H26N2OS: C 72,52, H 6,08, N 6,51.

5 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,60-7,25 (m, 14H), 3,95-3,85 (d, 2H), 2,95-2,85 (brt, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 3H), 1,45-1,30 (m, 1H) ppm.

10 (C) Fremstilling af 3-(RH+H1-cvan-1.1-diphenvlmethyl)piperidin cn 9Ν

Ph \| ^Ts Ph o <y

En opløsning af 3-(R)-(-)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)-1-tosylpiperidin (15 g) og phenol (15 g) i 48% vandig hydrogenbromidsyre (170 ml) blev opvarmet 15 under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen blev afkølet til 0 °C i et isbad og gjort basisk (pH 12) ved langsom tilsætning af 50% vandig natriumhydroxidopløsning (200 ml). Methanol (10 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå fortyndet med vand (300 ml). Blandingen blev ekstraheret med dichlormethan (4 x 150 ml), de samlede ekstrakter blev tørret 20 (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie. Olien blev opløst i hexan/toluen i forholdet 1:1 (500 ml), og opløsningen blev ekstraheret med 0,5 M saltsyre (1500 ml). De vandige ekstrakter blev sammen med noget uopløseligt gummi, som var dannet under ekstraktionen, gjort basisk (pH 12) ved tilsætning af vandig natriumhydroxidopløsning (100 g i 100 ml 25 vand), og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan (3 x 200 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgSO^O og opkoncentreret

DK 175505 B1 I

40 I

under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af I

en gummi, udbytte 9,9 g, [a]25/D +7,40 (c, 1,0, CH2CI2). I

1H-NMR (CDCI3) δ = 7,60-7,20 (m, 10H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, I

5 3H), 1,80-1,50 (m, 5H) ppm. I

De metoder, der er anvendt ved denne præparation, følger stort set sådanne, I

som er beskrevet i EP-A-178946/7. 3-(R,S)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)pi- I

peridin, beskrevet i EP-A-178947 blev fremstillet på tilsvarende måde; men I

10 idet man anvendte 3-(R,S)-hydroxypiperidin i afsnit (A) i stedet for 3-(R)-(+)- I

hydroxypiperidin-(1 S)-(+)-10-kamfersulfonat. I

Præparation 2 I

15 Fremstilling af 3-(1-carbamovl-1.1-diphenvlmethvl)piperidin ise også EP-A-nr. I

01789471 I

cn" conh I

PSL "sl I

ph U —:-* u I

En opløsning af 3-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)piperidin (4 g - se EP-A- I

20 0178947) i 90% svovlsyre (22 ml) blev opvarmet 100 °C i 2 timer. Blandingen I

blev hældt ud over is (100 g) og gjort basisk med 35% vandig natriumhydro- I

xidopløsning (100 ml) og derpå ekstraheret med dichlormethan (3 x 100 ml). I

De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret I

under vakuum til dannelse af en olie, som blev omkrystalliseret i ether til I

25 dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, udbytte 2,8 g, smp. 200- I

210 °C. I

DK 175505 B1 41

Elementaranalvse %·

Fundet: C 75,45, H 7,41, N 9,54

Beregnet for

Cl9H22N20)1/2 H20: C 75,21, H 7,64, N 9,23.

5 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,50-7,25 (m, 10H), 5,65-5,50 (brs, 2H), 3,30-3,20 (d, 1H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,80-1,70 (brs, 1H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,00-0,85 (m, 1H) ppm.

10 Præparation 3

Fremstilling af 5-(2-bromethvnindan ”^XX> CC14 15 Phosphortribromid (3,5 ml) blev dråbe for dråbe sat til en opløsning af 5-(2-hydroxyethyl)indan (14,0 g) (FR-A-2139628) i carbontetrachlorid (100 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 0,5 timer derpå opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Is (100 g) blev tilsat, og blandingen blev fordelt mellem dichlormethan og 10% vandig natriumcarbonat. Lagene blev separeret, 20 og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 100 ml). De samlede dichlormethan-ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en olie, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med dichlormethan. Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af 25 den i overskriften nævnte forbindelse i form af en farveløs olie, udbytte 10,5 g·

I DK 175505 B1 I

I 42 I

I ’H-NMR (CDCI3) δ = 7,30-7,00 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,00-2,85 I

I (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 2H) ppm. I

I Præparation 4 I

I 5 I

I (A) Fremstilling af 5-(2-hvdroxvethvl)-2.3-dihvdrobenzofuran I

I H0 \ I

I ">rXX>

THF I

I En opløsning af (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)eddikesyre (4,9 g - se EP-A- I

I 10 132130) i vandfrit tetrahydrofuran (50 ml) blev dråbe for dråbe i løbet af 10 I

I minutter sat til en omrørt suspension af lithiumaluminiumhydrid (1,57 g) i I

I vandfri tetrahydrofuran (50 ml) ved 0 °C. Blanding fik lov at opvarme til stue- I

I temperatur, og blev omrørt i 1 time. Vand (1,5 ml) blev forsigtigt dråbe for I

dråbe tilsat efterfulgt af 10% vandig natriumhydroxidopløsning (1,5 ml) og til I

I 15 sidst vand (4,5 ml). Blandingen blev filtreret, og de uorganiske salte blev va- I

I sket med ethylacetat (2 x 50 ml). Filtratet og vaskevæskeme blev forenet og I

opkoncentreret under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte for- I

I bindelse i form af en olie, udbytte 3,3 g. I

DK 175505 B1 43 (B) Fremstilling af 5-(2-bromethvh-2.3-dihvdrobenzofuran "xo ^rxx> cci,

Phosphortribromid (0,37 g) blev sat til en opløsning af 5-(2-hydroxyethyl)-2,3-5 dihydrobenzofuran (0,612 g) i carbontetrachlorid (3 ml) og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Ved afkøling til stuetemperatur blev blandingen fordelt mellem 10% vandig natriumcarbonatopløsning (20 ml) og dichlormethan (20 ml). Lagene blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 10 ml). De samlede dichlormethan-10 ekstrakter blev tørret (MgSO-O og opkoncentreret under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie, som krystalliserede ved henstand, udbytte 0,584 g, smp. 60-62 °C.

1H-NMR (CDCI3) 5 = 7,10 (s, 1H), 7,00-6,95 (d, 1H). 6,80-6,70 (d, 1H), 4,65-15 4,55 (t, 2H), 3,60-3,50 (t, 2H), 3,25-3,15 (t, 2H), 3,15-3,10 (t, 2H) ppm.

Præparation 5

Fremstilling af 4-carbamovlohenethvlbromid

Br .. XT' «ο —*

H2NyU

20 0

I DK 175505 B1 I

I 44 I

En opløsning af phosphortribromid (5 g) i carbontetrachlorid (10 ml) blev drå- I

I be for dråbe sat til en opløsning af 4-cyanphenethylalkohol (8,06) i carbon- I

I tetrachlorid (60 ml). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. I

I Ved afkøling til stuetemperatur blev blandingen hældt ud på is (200 g). Lage- I

I 5 ne blev separeret, og det organiske lag blev vasket med 10% vandig na- I

I triumcarbonatopløsning (50 ml) og med saltvand (50 ml), tørret (MgS04) og . I

I opkoncentreret under vakuum til dannelse af en farveløs olie, som overgik til I

I fast form ved henstand. Det faste stof blev kromatograferet over silica, idet I

I man eluerede med ethylacetat indeholdende hexan (20%). De fraktioner, der I

I 10 indeholdt,det mindre polære produkt (dvs. med højere værdi Rf) blev forenet I

I og opkoncentreret under vakuum til dannelse af 4-cyanophenethylbromid i I

I form af en gul olie, som overgik til fast tilstandsform med henstand, udbytte I

I 8,9 g. De fraktioner som indeholdt det mere polære produkt (lavere Rf) blev I

forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af den i overskriften I

I 15 nævnte forbindelse i form af et farveløst fast stof, udbytte 0,47 g, smp. 152- I

I 153°C. I

I 1H-NMR (CDCI3) δ = 7,85 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,20-5,70 (brd, 2H), 3,70-3,60 I

I (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H) ppm. I

I 20 I

I Præparation 6 I

I Fremstilling af 4-hvdroxv-3-methoxyphenethvlchlorid I

I oh I

Me0 \ Me° _ Cl I

ioxr^^

H0 CH2C12 H0^ I

I 25 I

I Thionylchlorid (0,5 ml) blev dråbe for dråbe tilsat til en omrørt opløsning af 4- I

I hydroxy-3-methoxyphenethylalkohol (0,83 g - kommercielt tilgængelig) i dich- I

DK 175505 B1 45 lormethan (50 ml). Da tilsætningen var fuldstændiggjort, blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling til stuetemperatur, blev blandingen opkoncentreret under vakuum til dannelse af en gummi, som blev renset ved søjlekromatografi over silica, idet man eluerede med dichlor-5 methan indeholdende methanol (0% op til 2%). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og opkoncentreret under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie, udbytte 0,36 g.

1H-NMR (CDCI3) δ = 6,90 (d, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,60 (brs, 1H),.3,90 (s, 3H), 10 3,70 (t, 2H), 3,05 (t, 2H) ppm.

Claims

2. Piperidin-forbindelser ifølge krav 1, hvori R1 er: I DK 175505 B1 47 jCo
3. Piperidin-forbindelser ifølge krav 1, hvori Y er -CH2-.
4. Piperidin-forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-3, som befinder sig i 3R- eller 3RS-formen.
5. Pipéridin-forbindelser ifølge krav 4, som befinder sig i 3R-formen.
6. Piperidin-forbindelser ifølge krav 1, som er 3-(R)-(1-cyan-1,1- diphenylmethyl)-1-[2-(2l3-dihydrobenzofuran-5-yrl)-ethyl]piperidin, 3-(R)-(1-cyan-1,1-diphenylmethyl)-1-[2-(indan-5-yl)ethyl]piperidin eller 3-(R,S)-(1-carbamoyl-1,1-diphenylmethyl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)piperidin.
7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en for bindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af de forudgående krav og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
8. Forbindelser med formlen I og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af kravene 1-6 til anvendelse som lægemidler.
9. Anvendelse af forbindelser med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-6 til fremstilling af et lægemiddel til be- 25 handling af sygdomme forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af glat-muskel, såsom colon irrritabile. 10. 3R-formen af en forbindelse med formlen: I DK 175505 B1 I I 48 I I — ai) I I r·^ ~H i il I hvori R har den i krav 1 definerede betydning. I