NO153419B - Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk immunoundertrykkende middel, omfattende et konjugat av d-glutaminsyre: d-lysin-copolymer og et antingen som er et allergen. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk immunoundertrykkende middel, omfattende et konjugat av d-glutaminsyre: d-lysin-copolymer og et antingen som er et allergen. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153419B NO153419B NO780366A NO780366A NO153419B NO 153419 B NO153419 B NO 153419B NO 780366 A NO780366 A NO 780366A NO 780366 A NO780366 A NO 780366A NO 153419 B NO153419 B NO 153419B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antigen
- conjugate
- glutamic acid
- copolymer
- antibody
- Prior art date
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title claims description 6
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 title claims description 6
- 239000013566 allergen Substances 0.000 title claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 title 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 title 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 46
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 43
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 43
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 8
- 101001094887 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001123576 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001123572 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 3 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000573177 Ambrosia artemisiifolia Pectate lyase 5 Proteins 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 241000780602 Senecio Species 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- 125000002277 benzylpenicilloyl group Chemical group C(=O)(O)[C@@H]1N[C@H](SC1(C)C)[C@@H](C(=O)*)NC(CC1=CC=CC=C1)=O 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000281762 Chenopodium ambrosioides Species 0.000 description 2
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 2
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 101000894412 Mycolicibacterium paratuberculosis (strain ATCC BAA-968 / K-10) Bacterioferritin Proteins 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOMROMWVNDUGRI-FWNNTFJKSA-N (2r)-2-aminopentanedioic acid;(2r)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O HOMROMWVNDUGRI-FWNNTFJKSA-N 0.000 description 1
- WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[bis(carboxymethyl)amino]methyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O WZIMSXIXZTUBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108700032051 Ambrosia artemisiifolia Amb a I Proteins 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000746983 Phleum pratense Species 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008350 antigen-specific antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003912 basophilic leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004395 cytoplasmic granule Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046528 grass pollen Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NDPCPEVTNNGQPQ-UHFFFAOYSA-N n-(ethyliminomethylideneamino)-n-propan-2-ylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=NN(C(C)C)C(C)C NDPCPEVTNNGQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 201000005354 penicillin allergy Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000024664 tolerance induction Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
- A61K39/36—Allergens from pollen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S524/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
- Y10S524/90—Antigen-antibody
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk immunoundertrykkende middel, omfattende et konjugat av D-glutaminsyre:D-lysin-copolymer og et antigen som er. et allergen. Konjugatene virker ved å under-
trykke dannelsen av antistoffer overfor et spesifikt antigen. Antigener kan defineres som makromolekyler som, når de innføres
i et individ, vil bevirke produksjon av antistoffer av dette individ og vil reagere spesifikt med disse antistoffer.
Basisfunksjonen til organene, cellene og molekylene
som omfatter det immune system er å kjenne igjen og eliminere fra legemet fremmede substanser. Disse fremmede substanser eli-mineres ved reaksjon mellom den fremmede substans og antistoffer som dannes som svar på substansen. Generelt utøves denne funk-
sjon effektivt og uten skade for verten. I visse tilfeller xan imidlertid forstyrrelser finne sted som kan lede til patogene sykdommer slik som for eksempel en ukontrollert respons
(allergiske sykdommer) eller en abnormal respons (autoimmun sykdom). Patogenesen for begge disse sykdommer er direkte eller indirekte tilknyttet produksjonen av antistoffer overfor enten antigener fra omgivelsen (allergener) eller selv-antigener. Da i tillegg funksjonen av det immune system er å kjenne igjen og eliminere fremmede substanser, er transplantasjon av friskt vev og organer fra en giver til en genetisk ikke-identisk (dvs. allogen) akseptor-individ vanskelig å oppnå på grunn av allo-graftreaksj onen.
Hvis et individ gjennomgår en "endret tilstand" som
et resultat av kontakt med et antigen (og dannelse av anti-
stoffer dertil) > kan etterfølgende kontakt med dette antigen eller en strukturell lignende substans fremkalle en patologisk reaksjon. Slike individer angis som "hyperfølsomme", med hensyn til én eller flere spesifikke reaksjons-forårsakende antigener.
Når disse individer inhalerer eller inntar det tilvendte antigen, vil en iøyenfallende og vanlig manifestasjon omfatte høyfeber, astma eller elveblest. Tendensen til å fremkalle denne form for allergi ("atopi") er arvelig.
Et individs første antistoffrespons overfor et antigen fremkaller en mindre og noe forskjellig antistoffrespons enn den respons som fremkalles ved etterfølgende utsettelser. Den første utsettelse overfor et antigen fremkaller en primærrespons. Etter at antistoffnivået ved den primære respons er av-tatt, selv til det punkt hvor det ikke lenger er målbart, vil en etterfølgende kontakt med det samme antigen vanligvis fremkalle en øket sekundær (anamnestisk) respons.
Tilsynekomsten av denne atopi er involvert med produksjonen innen individet av den type av vevfølsomt IgE-antistoff kalt et reagin. Disse IgE-antistoffer har en høy affinitet for reseptorer på celler tilstedeværende i forskjellige kroppsvev. Reseptorene er på mastceller som finnes i nær tilknytning til kapillærer i bindevevet gjennom legemet og på basofile leukocyt-ter (blodceller). Mastceller og basofiler inneholder et høyt innhold av farmakologisk aktive mediatorer slik som histamin, serotonin, (5-hydroxytryptamin) og kininer (basiske peptider), konsentrert i cytoplasmiske granuler. Kontakt av de IgE-antistoffer som er festet til mastceller og basofiler, med antigener kan utløse tverrbinding av IgE-antistoffene. Denne tverrbinding kan i sin tur bevirke degranulering av mastceller og basofiler, med frigivelse av den kjemiske mediator og gi manifestasjoner for allergisk respons som tidligere angitt.
Selv om tilsynekomsten av atopi er avhengig av produksjonen av cellebundét (IgE) antistoffer, er en annen type antistoffer av betydning for det immune system av IgG-klassen. Disse IgG-antistoffer angis som sirkulerende antistoffer eller "blokkerende" antistoffer. IgG-antistoffer er også i stand til å kombineres med antigener. Denne kombinasjon kan inaktivere antigener ved "blokkering" av antigenets evne til å reagere med cellebundét IgE, og etterfølgende tverrbinding av IgE-antistof f ene.
En vanlig metode for behandling av allergiske sykdommer er ved immunisering ("desensibilisering") av individet ved gjentatte injeksjoner av små, økende mengder av antigen, ved intervaller, f.eks. ukentlig, og ved dosekonsentrasjoner som forhindrer utløsning av degranulering av mastceller eller basofiler. Det er antatt at gjentatte injeksjoner øker konsentra-sjonen av blokkerende IgG-antistoffer, men ikke konsentrasjonene av cellebundne IgE-antistoffer.
Dette desensibiliseringsaspekt er gjenstand for et utall av ulemper. Terapeutiske forløpere er vanskelige å oppnå konsekvent og behandlingen er langsommelig. Da i tillegg ekspo-nering overfor omgivende antigener bevirker etterfølgende produksjon av IgE-antistoffer, er muligheten for en IgE-antigen-reaksjon og etterfølgende IgE-tverrbinding alltid tilstede.
En autoimmun sykdom er en patologisk tilstand som opp-står fra en autoimmun respons i hvilken et individ svarer immunologisk ved produksjon av antistoffer overfor et selv-antigen. Autoimmunitet kan påvirke praktisk talt enhver del av legemet,
og involverer generelt en reaksjon mellom et selv-antigen og IgG-antistoff. Representative autoimmune sykdommer kan innbe-
fatte thyroidkjertel, mageslimhinne, binyrer, hud, røde blodceller og synoviale membraner.
For enkelte typer av autoimmune sykdommer, har ikke-spesifikk immunoundertrykkende behandling, slik som at hele legemet røntgenbestråles eller ved administrering av cytologiske legemidler, vært anvendt med begrenset suksess. Ulempene ved slik behandling innbefatter toksisiteten til de midler som an-vendes, og den økede forekomst av forskjellige kreft-typer, spesielt lymphomas og reticulo-sarcomas som følger slik behandling. I tillegg vil anvendelse av ikke-spesifikke midler for kronisk immunoundertrykkelse sterkt øke pasientens mottagelighet overfor alvorlig infeksjon fra omgivende fungi, bakterier og vira som under ordinære omstendigheter ikke vil bevirke pro-blemer. Konjugatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er spesifikk og undertrykker bare antistoffresponsen overfor det angripende antigen.
I motsetning til det "blokkerende" desensibiliseringsaspekt ved behandling av miljøallergier med antigenekstrakter,
og den ikke-spesifikke immunoundertrykkelse av autoimmune sykdommer, gir konjugatene fremstilt ifølge oppfinnelsen en langtvirkende tilstand av spesifikk immunologisk toleranse ved undertrykkelse av dannelsen av antistoffer overfor spesifikke antigener.
For å belyse teknikkens stand innen immunologien, er det viktig å erkjenne forskjellen mellom et antigen og et hapten. Som tidligere definert bevirker antigener produksjonen av anti-
stoffer og reagerer også spesifikt med det dannede antistoff.
I motsetning til dette er haptener definert som et lite molekyl som i seg selv ikke kan stimulere antistoffproduksjonen, men som vil kombineres med et antistoff når dette er dannet. Enn-videre gjelder som regel at haptener ikke fremkaller cellulær immunitet, kan ikke tjene som bærer for andre haptener og fremkaller antistoffdannelse bare når det innføres på immunogene bærere. En anti-hapten antistoffrespons har nøye bærerspesifika-sjon. En sekundærrespons overfor haptener kan bare fremkalles når det administreres på samme bærer. Hvis det innføres på en immunologisk ubeslektet bærer, vil et individ ikke utvise noen immunologisk hukommelse overfor haptenet og vil gi en typisk primærrespons.
På grunn av at kapasiteten overfor en sekundærrespons kan vare i mange år, kan det gi en langvarig immunitet. Primær-responsen er mindre beskyttende, da antistoffer fremkommer mer langsomt. I en serie av artikler er det beskrevet et system med forlenget hapten-spesifikk benmargavledet celletoleranse under anvendelse av D-glutaminsyre: D-lysincopolymer til hvilket det egnede hapten er blitt bundet.
[Se J. Exp. Med., Vol. 134, s. 201 - 223 (1971); Vol. 136, s. 1404 - 1429 og s. 426 - 438 (1972); Vol. 138, s. 312 - 317
(1973); Vol. 139, s. 1446 - 1463 (1974) og Proe. Nati Acad. Sei. USA Vol. 71, s. 3111 - 3114],
Disse studier viste seg å være vellykkede ved å fremkalle toleranse i benmargavledede lymfocytt-forløpere av antistoff -dannende celler av antistoff-klasser som var spesifikke for 2,4-dinitrofenyl (Dnp) haptenet. Undersøkelsene innbefattet anvendelse av konjugater av Dnp og D-glutaminsyre: D-lysin, (her-etter D-GL).
Nylige undersøkelser har vist at toleranse overfor nucleoside determinanter kan oppnåes ved anvendelse av konjugater av nucleosider og D-GL. [Se J. Immunol., Vol. 114, s. 872 - 876
(1975)] (CA. 82,96412 c) . Nucleosidarbeidet angikk fremkallelse av toleranse overfor en blanding av nucleosider, som besto av en heterocyklisk baseforbindelse og en sukkerart med 5 carbonatomer. Dette arbeide Er lik fremkallelsen av toleranse overfor Dnp-D-GL.
Selv om disse immunologiske undersøkelser er av interesse ved å demonstrere undertrykkelse av antistoffresponet overfor kjemiske grupper som virker som enkle determinanter når de kobles til egnede ikké-immunogene bærere slik som D-GL-copolymer er ingen immunoterapeutisk anvendelse overfor antigener beskrevet.
Forsøksresultatene her som angår penicillinallergi, og anvendelse av hovedantigen-determinant, benzylpenicilloyl (BPO) er beskrevet i Proe. Nati. Acad. Sei. USA, Vol. 73, Nr. 6, s. 2091 - 2095 (1976).
Foreliggende oppfinnelse angår immunapparatet. Utvik-ling av både immunitet og toleranse krever interaksjon mellom flere forskjellige celletyper, f.eks. macrofager, thymus influ-erte lymfocytter (T-celler) og benmarg-avledede lymfocytter (B-celler). Nærværet at et antigen utløser et multikomponent-system; celledifferensiering, celledeling, antistoff- og lymfo-kin-synteser, som innbefatter genetiske-, anatomiske-, fysio-logiske- og immunoregulerende mekanismer.
Kontinuerlig forskning i løpet av de siste 20 år over mekanismene ved immunresponsen har vist at denne er torettet. Avhengig av et uttall faktorer vil en organisme svare på en antigenisk stimulering på to måter; enten ved å danne antistoffer mot antigenet, eller ved en antigen-rettet spesifikk ikke-respons. I denne sistnevnte tilstand unnlater et dyr å danne antistoffer selv når.det utfordres under betingelser som ellers ville være immunogene. På grunn av den co-operative art av immunresponsen, dvs. at både T-celler og B-celler er nødvendig for å oppnå optimal respons, kan en tilstand av ikke-responshet oppnås ved å gjøre enten T-cellene, B-cellene eller begge tolerante.
Det arbeide som beskrives i PNAS-artikkelen beskriver B-celle toleranse. Artikkelen angir at D-GL copolymeren som bærer en liten, vel-definert determinant, dvs. benzylpenicilloyl (BPO) haptenent både kan fremkalle toleranse og motvirke fortsatt antistoffproduksjon. Artikkelen antyder bareå • at administrering av små molekyler med vel-definerte determinanter, koplet til D-GL, vil fremkalle langvarig haptenspesifikk B-celle toleranse,
Humane allergiske sykdommer innbefattende antigener slik som ambrosia antigen E, reflekterer hyperfølsomhet overfor allergiske determinanter av komplekse protein antigener.
En overføring av Katz BPO-D-GL arbeidet som beskrevet
i PNAS-artikkelen til slike komplekse peptid- og proteinanti-gener er ikke nærliggende, på grunn av den multideterminante natur av protein- og peptid-antigenene, og på grunn av vanske-ligheten med å isolere protein- eller peptid D-GL-konjugatet.
Hapten modellen innbefatter hurtig og irreversibel in-aktivering av B-celle lymfocytter som er spesifikke overfor haptenet anvendt i konjugatet. Mekanismen ved toleransefrem-kallelse med protein, f.eks. ambrosia antigen E-D-GL-konjugater er ennå ikke bestemt. En mulig teori er at konjugatet kan virke direkte på IgE produserende B-celler, eller på pro-teinspesifikke T-celler. På grunn av disse forskjeller i hapten-D-GL fremkalt toleranse og protein-D-GL fremkalt toleranse vil benzylpenicilloyl (BPO) arbeidet beskrevet i PNAS-artikkelen ikke gjøre det nærliggende for fagmannen
at andre proteiner, slik som ambrosia antigen E, insulin etc. koplet til D-GL ville ville kunne fremkalle immunologisk toleranse overfor disse antigener.
Det forskningsarbeide som er beskrevet i Chem.Abstracts 79, 64397v demonstrerer bare at toleranse kan fremkalles i benmarg-avledede lymfocytt-forløpere av antistoffdannende celler av antistoffklasser som var spesifikke overfor 2,4 dinitrofenyl (DNP) hapten.
Chem, Abstract 82, 96421C (1975) beskriver bare at toleranse overfor nucleosid determinanter kan erholdes ved anvendelse av konjugater av nucleosid og D-GL. Dette forskningsarbeide er lik det DNP-arbeide som er beskrevet i Chem. Abstract 79, som diskutert ovenfor.
Disse studier er av interesse idet de demonstrerer undertrykkelse av antigenrespons overfor kjemiske grupper som virker som enkle determinanter når de koples til egnede ikke-immunogene bærere. Ingen immunoterapeutisk anvendelse overfor antigener er imidlertid beskrevet.
Norsk patentsøknad 773465 er utelukkende rettet mot anti-allergiske komplekser sammensatt av timoteiantigen D- frag-menter fra timoteipollen, konjugert med et protein eller peptid, f.eks. D-GL. Timoteiantigen D, som beskrevet i denne patent-søknad, er et fragmentprodukt av timoteigresspollen, som har som hovedkomponenter et flavanoidpigment (quercetin), en disaccharid-del (cellobiose) kjedet til threonin (serin) ved o-glycosid-bindinger. I motsetning til dette beskriver foreliggende søknad ikke-fragmenterte proteiner som er naturlig forekommende.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk immunoundertrykkende middel, omfattende et konjugat av D-glutaminsyre:D-lysin-copolymer og et antigen som er et allergen, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at D-glutaminsyre:D-lysin-copolymer med en midlere molekylvekt på fra 34 000 til 64 000 og et glutaminsyre:lysinmolarfor-hold på 60:40 omsettes med et antigen, som er insulin, nucleotid eller Senecio jacobae-antigen E.
Den immunologiske toleranse som oppnåes kan defineres som en spesifikk ikke-utløsende tilstand i hvilken individet ikke danner antistoffer som svar på innføring i individet av antigenet. Toleransen som ble fremkalt ble bekreftet ved: (1) uegnetheten til et individ som er behandlet med antigen-D-GL til å utvikle primær antigen-spesifikk antistoff-responser, (2) antigen-D-GL-konjugatets evne til å motvirke en pågående anti-antigen antistoffrespons, og (3) uegnetheten til et individ som på forhånd er påvirket med et antigen til å utvikle sekundær anti-antigenresponser etter behandling med antigen-D-GL-konjugat.
Undertrykkelsen oppnåes ved administrering til individet av en mengde av antigen-D-GL-konjugatet som har en effektiv undertrykkende effekt på spesifikk antistoffrespons. Uttrykket "individ" som anvendt i denne beskrivelse angir et menneske eller forsøksdyr som er en modell for et menneske.: Medisinske indika-sjoner for bruk av konjugatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er hvilke som helst tilstander i hvilke det er ønsket å undertrykke innen individet antistoffrespons overfor et spesifikt antigen. Uttrykket "undertrykkelse av antistoffrespons" eller enhver ekvivalent av dette uttrykk angir en betydelig økning i immunologisk toleranse overfor et spesifikt antigen. Denne undertrykkelse gjennomføres ved administrering til individet av en dose, eller serie av doser, som ville undertrykke eller nedsette antistoffrespons.. Selv om mengden vil variere fra individ til individ og fra indikasjon til indikasjon, kan den lett bestemmes av fagmannen uten unødig eksperimentering. Subcutan administrering foretrekkes. Doseformer for administrering av konjugatet kan frem-stilles ved de metoder som er vanlig innen farmasien.
Eksempel 1
Insulin- D- GL- konjugat
En 50 mg's porsjon av svineinsulin ble løst i 0,01M ethylendiamintetraeddiksyre (EDTA) ved pH på 3,1. Det oppløste insulin ble dialysert mot den samme EDTA-løsning over natten. Dialysemediet ble forandret til 0,033M boratbuffer ved pH på ca. 9,5, inneholdende 2,5 x 10~<5>M EDTA. Toluen-2,4-diisocyat (TDIC) ble tilsatt til insulinløsningen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter sentrifugert ved 12 000 g i 10 minutter ved en temperatur på 2 til 4°C. Super-natanten ble dekantert over i et plugget testrør og testrøret plassert i et isbad. Reaksjonen fikk forløpe i ytterligere 1 time ved isbadtemperatur.
En 50 mg's porsjon av D-GL-copolymer med en midlere molekylvekt på 64 000 og et glutaminsyre:lysinmolarforhold på 60:40 ble løst i 0,033M boratbuffer (pH 9,5), inneholdende 2,5 x 10~<5>M EDTA. pH ble justert til 10 - 12 med 2N NaOH.
D-GL-oppløsningen ble tilsatt til insulinløsningen, molarforholdet mellom insulin og D-GL tilsatt til reaksjonsblandingen var 10:1. Reaksjonen fikk forløpe i 1 time vea 35 - 40°C. Reaksjonsblandingen ble deretter dialysert mot 0,IM
-5
(NH.)0CO. inneholdende 2,5 x 10 M EDTA og fraksjonert på en Sephadex 675 kolonne under anvendelse av 0,01M NH.HCO , inne--5 4 3
holdende 2,5 x 10 M EDTA som elueringsmiddel. Konjugatet ble ytterligere dialysert mot destillert vann og lyofilisert.
Eksempel 2
Nucleotid- D- GL- konjugat
Oligodeoxynucleotid (trimerer og/eller tetramerer) ble fremstilt ved DNase 1 oppslutning av kalvetymus DNA etter-fulgt av fraksjonering på en DEAE Sephadex<®>A25 kolonne. Prose-dyren innbefattet anvendelse av en 0 - 0,4M LiCl lineær gradient i 5 mmol tris(hydroxymethyl)aminomethan ("TRIS") -7M ureabuffer (pH = 7,6). Urea ble fjernet fra oligodeoxynucleotidene som ble dannet ved kromatografiske metoder under anvendelse av destillert vann som elueringsmiddel.
Det dannede oligodeoxynucleotid ble omsatt med D-GL-copolymer med en midlere molekylvekt på ca. 64 000 og et gluta-minsyretlysinmolarforhold på 60:40. Reaksjonen ble utført i destillert vann under anvendelse av l-ethyl-3-diisopropylamino-carbodiimid-hydroklorid (EDC) som koblingsmiddel.
Det resulterende konjugat ble separert for urenheter og uomsatt utgangsmateriale ved dialyse i 1 uke ved 2 - 4°C.
[Se J. Immun., 96, 373 (1966)].
Oligonucleotider ble også fremstilt ved DNase 1 oppslutning av kalvethymus DNA etterfult av at materialet ble ført gjennom et filter med en molekylvekt-terskel (cut-off) på ca. 10 000. Filtratet ble anvendt som kilden for oligodeoxynucleo-tidet.
Nucleotider er sammensatt av en heterocyklisk base, et sukker med 5 carbonatomer og fosfat. Nucleinsyrer er i sin tur polymerer sammensatt av fire forskjellige nucleotider, kjedet sammen med fosfor-diesterbindinger. Oligonucleotider er små polymerer, vanligvis erholdt fra nucleinsyrer, sammensatt av færre enn 10 nucleotider som er kjedet sammen ved fosfor-diesterbindinger. Diesterbindingene gjør nucleotidene til relativt. _ komplekse kjemiske substanser. Antistoffer som er spesifikke for nucleinsyre er ikke bare spesifikke for basen og/eller sukkeret men også for fosfatkjeden inneholdende disse nucleotider. Ved anvendelse av et lite oligonucleotid bundet til en ikke-immuno-gen bærer (f.eks. D-GL) kan således en nucleinsyre-lignende omgivelse direkte beslektet med den patologiske tilstand ved en autoimmun sykdom erholdes. I motsetning til dette er den kjente fremkallelse av toleranse overfor nucleosider, som ikke inneholder fosfor-diesterbindinger, mer beslektet med hapten-D-GL-toleranse, f.eks. Dnp-D-GL. Fremkallelse av toleranse overfor oligodeoxynucleotider kan betraktes som å være ekvivalent med fremkallelse av toleranse overfor nucleinsyre.
Eksempel 3
Senecio jacobae- antigen- E- D- GL- konjugat
En 50 mg's porsjon av D-GL-copolymer med en midlere molekylvekt på 64 000 og et glutaminsyre:lysinmolarforhold på 60:40 ble løst i 2 ml destillert vann. Løsningen ble avkjølt til 0°C i isbad og omrørt. En 50 mg's porsjon av N-ethyl-5-fenyl-isoxazolium-3<1->sulfonat (Woodward's reagens), ble løst i 0,5 ml destillert vann, tilsatt til D-GL-løsningen og omrøringen ble fortsatt i ca. 1 time ved 0°C. pH ble hevet til 7,5 - 8,0 med 2N NaOH.
En 5 mg's porsjon av Senecio jacobae-antigen E ble løst i destillert vann og tilsatt til D-GL-Woodward<1>s reagens-løsningen. Antigen E hadde en molekylvekt på ca. 37 800, nitrogen-innholdet var 17,1% og carbohydratinnholdet 0,2%. S-verdien var 3,05 og ekstinksjonskoeffisienten (280 u) av en 1%-ig løsning til 1 cm var 11,3.
Blandingen ble omrørt i 24 timer ved 6°C. Reaksjonsblandingen ble fraksjonert på en Sephadex ®G-100 kolonne under anvendelse av 0,01M NH4HC03 inneholdende 0,1M NH4riC03 som elueringsmiddel. Rørene inneholdende den første topp ble samlet sammen og konjugatet ytterligere dialysert mot destillert vann og lyofilisert.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av et terapeutisk immunoundertrykkende middel for anvendelse for behandling av patologiske manifestasjoner innbefattende enhver antistoff-disfunksjon. Da som tidligere angitt et stort antall individer er hyperfølsomme overfor omgivende antigener, vil en behandlings-metode for å lindre disse allergiske symptomer være av umåtelig terapeutisk verdi. Ved hjelp av foreliggende immunoundertrykkende midler undertrykkes sterkt IgE og IgG-antistoffproduksjonen i respons til spesifikke sensibiliserende antigener.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk immunoundertrykkende middel, omfattende et konjugat av D-glutaminsyre: D-lysin-copolymer og et antigen som er et allergen, karakterisert ved at D-glutaminsyre:D-lysin-copolymer med en midlere molekylvekt på fra 34 000 til 64 000 og et glutaminsyre:lysinmolarforhold på 60:40 omsettes med et antigen, som er insulin, nucleotid eller Senecio jacobae-antigen E.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at reaksjonsblandingen opprett-holdes ved en pH på 10 - 12.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/764,586 US4191668A (en) | 1977-02-03 | 1977-02-03 | Induction of immunological tolerance |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780366L NO780366L (no) | 1978-08-04 |
| NO153419B true NO153419B (no) | 1985-12-09 |
| NO153419C NO153419C (no) | 1986-03-19 |
Family
ID=25071153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780366A NO153419C (no) | 1977-02-03 | 1978-02-02 | Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk immunoundertrykkende middel, omfattende et konjugat av d-glutaminsyre: d-lysin-copolymer og et antingen som er et allergen. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4191668A (no) |
| JP (1) | JPS53121943A (no) |
| AU (1) | AU515181B2 (no) |
| BE (1) | BE863656A (no) |
| CA (1) | CA1118347A (no) |
| CH (1) | CH644521A5 (no) |
| DE (1) | DE2804457C2 (no) |
| DK (1) | DK155174C (no) |
| FI (1) | FI780312A (no) |
| FR (1) | FR2379287A1 (no) |
| GB (1) | GB1599454A (no) |
| LU (1) | LU78997A1 (no) |
| MX (1) | MX6266E (no) |
| NL (1) | NL7801220A (no) |
| NO (1) | NO153419C (no) |
| SE (1) | SE464616B (no) |
| ZA (1) | ZA78613B (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4276206A (en) * | 1979-01-18 | 1981-06-30 | Scripps Clinic & Research Foundation | Immunochemical conjugates: method and composition |
| US4220565A (en) * | 1979-01-18 | 1980-09-02 | Scripps Clinic & Research Foundation | Immunochemical conjugates: method and composition |
| US4253995A (en) * | 1980-02-11 | 1981-03-03 | Scripps Clinic And Research Foundation | Immunochemical conjugates: method and composition |
| US4253996A (en) * | 1980-02-13 | 1981-03-03 | Scripps Clinic And Research Foundation | Immunochemical conjugates: method and composition |
| DE3114362C2 (de) * | 1980-04-11 | 1983-08-18 | Toshiyuki Prof. Nara Hamaoka | Verfahren zur Herstellung eines Antikörpers bzw. Antiserums, Verwendung dieses Verfahrens zur Gewinnung von Säugetierzellen, welche fähig sind, einen solchen Antikörper zu erzeugen und Verwendung des so hergestellten Antikörpers bzw. Antiserums zur Immunoprüfung |
| EP0077158A1 (en) * | 1981-10-09 | 1983-04-20 | Beecham Group Plc | Modified allergens |
| US6022544A (en) * | 1983-01-24 | 2000-02-08 | The John Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of oligomeric forms of antigen of controlled chemistry |
| US5126131A (en) * | 1983-01-24 | 1992-06-30 | The Johns Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of antigen-competitive conjugates. |
| US5370871A (en) * | 1983-01-24 | 1994-12-06 | The Johns Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of oligomeric forms of antigen of controlled chemistry |
| US4950713A (en) * | 1986-05-30 | 1990-08-21 | La Jolla Pharmaceutical Company | Conjugates of D-glutamic acid: D-lysine copolymer and certain biochemicals |
| US4950469A (en) * | 1986-05-30 | 1990-08-21 | La Jolla Pharmaceutical Company | D-GL conjugate therapy |
| US5017648A (en) * | 1986-05-30 | 1991-05-21 | La Jolla Pharmaceutical Company | D-GL conjugate therapy |
| CA1309558C (en) * | 1986-05-30 | 1992-10-27 | Quidel | D-gl conjugate therapy |
| US5391785A (en) * | 1990-01-16 | 1995-02-21 | La Jolla Pharmaceutial Company | Intermediates for providing functional groups on the 5' end of oligonucleotides |
| US5162515A (en) * | 1990-01-16 | 1992-11-10 | La Jolla Pharmaceutical Company | Conjugates of biologically stable polymers and polynucleotides for treating systemic lupus erythematosus |
| US5268454A (en) * | 1991-02-08 | 1993-12-07 | La Jolla Pharmaceutical Company | Composition for inducing humoral anergy to an immunogen comprising a t cell epitope-deficient analog of the immunogen conjugated to a nonimmunogenic carrier |
| US5552391A (en) * | 1990-01-16 | 1996-09-03 | La Jolla Pharmaceutical Company | Chemically-defined non-polymeric valency platform molecules and conjugates thereof |
| JP2899111B2 (ja) * | 1991-07-15 | 1999-06-02 | ラ ホヤ ファーマシューティカル カンパニー | オリゴヌクレオチドの５’末端へ官能基を提供するための修飾された亜リン酸中間体 |
| KR100361933B1 (ko) * | 1993-09-08 | 2003-02-14 | 라 졸라 파마슈티칼 컴파니 | 화학적으로정의된비중합성결합가플랫폼분자및그것의콘주게이트 |
| US8071737B2 (en) | 1995-05-04 | 2011-12-06 | Glead Sciences, Inc. | Nucleic acid ligand complexes |
| US5874409A (en) | 1995-06-07 | 1999-02-23 | La Jolla Pharmaceutical Company | APL immunoreactive peptides, conjugates thereof and methods of treatment for APL antibody-mediated pathologies |
| US6410775B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-06-25 | La Jolla Pharmaceutical Company | APL immunoreactive peptides, conjugates thereof and methods of treatment for APL antibody-mediated pathologies |
| US6858210B1 (en) | 1998-06-09 | 2005-02-22 | La Jolla Pharmaceutical Co. | Therapeutic and diagnostic domain 1 β2GPI polypeptides and methods of using same |
| US6399578B1 (en) | 1998-12-09 | 2002-06-04 | La Jolla Pharmaceutical Company | Conjugates comprising galactose α1,3 galactosyl epitopes and methods of using same |
| US6458953B1 (en) * | 1998-12-09 | 2002-10-01 | La Jolla Pharmaceutical Company | Valency platform molecules comprising carbamate linkages |
| US7084256B2 (en) * | 1999-09-24 | 2006-08-01 | Large Scale Biology Corporation | Self antigen vaccines for treating B cell lymphomas and other cancers |
| US20030044420A1 (en) * | 1999-09-24 | 2003-03-06 | Mccormick Alison A. | Self antigen vaccines for treating B cell lymphomas and other cancers |
| CN1434726A (zh) | 2000-06-08 | 2003-08-06 | 拉卓拉药物公司 | 包含高分子量聚环氧乙烷的多价平台分子 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1282163A (en) * | 1969-08-06 | 1972-07-19 | Beecham Group Ltd | Modified allergens and a process for their preparation |
| US3825525A (en) * | 1969-08-06 | 1974-07-23 | Beecham Group Ltd | Allergens reacted with carbodiimides |
-
1977
- 1977-02-03 US US05/764,586 patent/US4191668A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-01-31 FI FI780312A patent/FI780312A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-01-31 CA CA000295952A patent/CA1118347A/en not_active Expired
- 1978-02-01 ZA ZA00780613A patent/ZA78613B/xx unknown
- 1978-02-02 SE SE7801268A patent/SE464616B/xx unknown
- 1978-02-02 GB GB4310/78A patent/GB1599454A/en not_active Expired
- 1978-02-02 DE DE2804457A patent/DE2804457C2/de not_active Expired
- 1978-02-02 NL NL7801220A patent/NL7801220A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-02 JP JP1105378A patent/JPS53121943A/ja active Granted
- 1978-02-02 NO NO780366A patent/NO153419C/no unknown
- 1978-02-02 DK DK049178A patent/DK155174C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 MX MX786822U patent/MX6266E/es unknown
- 1978-02-03 CH CH124078A patent/CH644521A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 LU LU78997A patent/LU78997A1/xx unknown
- 1978-02-03 FR FR7803063A patent/FR2379287A1/fr active Granted
- 1978-02-03 BE BE184908A patent/BE863656A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-05 AU AU32933/78A patent/AU515181B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU78997A1 (fr) | 1978-06-21 |
| JPH0428689B2 (no) | 1992-05-15 |
| FR2379287A1 (fr) | 1978-09-01 |
| NO153419C (no) | 1986-03-19 |
| DE2804457C2 (de) | 1984-04-12 |
| US4191668A (en) | 1980-03-04 |
| FR2379287B1 (no) | 1980-08-29 |
| DE2804457A1 (de) | 1978-08-10 |
| BE863656A (fr) | 1978-05-29 |
| AU515181B2 (en) | 1981-03-19 |
| SE7801268L (sv) | 1978-08-04 |
| DK155174C (da) | 1989-07-10 |
| AU3293378A (en) | 1979-08-09 |
| GB1599454A (en) | 1981-10-07 |
| JPS53121943A (en) | 1978-10-24 |
| SE464616B (sv) | 1991-05-27 |
| MX6266E (es) | 1985-02-27 |
| CH644521A5 (de) | 1984-08-15 |
| DK155174B (da) | 1989-02-27 |
| FI780312A (fi) | 1978-08-04 |
| NO780366L (no) | 1978-08-04 |
| DK49178A (da) | 1978-08-04 |
| NL7801220A (nl) | 1978-08-07 |
| ZA78613B (en) | 1978-12-27 |
| CA1118347A (en) | 1982-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO153419B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk immunoundertrykkende middel, omfattende et konjugat av d-glutaminsyre: d-lysin-copolymer og et antingen som er et allergen. | |
| US5955079A (en) | Dual carrier immunogenic construct | |
| DE69327587T2 (de) | Konjugate von schwach immunogenen antigenen und synthetischen peptidträgern und impfstoffe diese enthaltend | |
| Ishizaka | Cellular events in the IgE antibody response | |
| Ke et al. | Oral antigen inhibits priming of CD8+ CTL, CD4+ T cells, and antibody responses while activating CD8+ suppressor T cells. | |
| US8591910B2 (en) | Chemically programmable immunity | |
| NO147860B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et multivalent antigen-proteinkompleks egnet til blokkering av allergireaksjoner | |
| EA006947B1 (ru) | Поливалентная менингококковая полисахаридно-белковая конъюгированная вакцина | |
| US4816253A (en) | Novel mutant strain of Listeria monocytogenes and its use in production of IgM antibodies and as an immunotherapeutic agent | |
| Hamaoka et al. | Hapten-specific IgE antibody responses in mice: I. Secondary IgE responses in irradiated recipients of syngeneic primed spleen cells | |
| US4158052A (en) | Oil-free adjuvant compositions containing N-acetyl-muramyl-L-alanyl-D-isoglutamine | |
| US4222907A (en) | Induction of immunological tolerance | |
| US4388441A (en) | Induction of immunological tolerance | |
| Richerson | Cutaneous basophil (Jones-Mote) hypersensitivity after" tolerogenic" doses of intravenous ovalbumin in the guinea pig | |
| Yamamoto et al. | Regulatory functions of hapten-reactive helper and suppressor T lymphocytes. I. Detection and characterization of hapten-reactive suppressor T-cell activity in mice immunized with hapten-isologous protein conjugate | |
| Bullock et al. | Induction of T-lymphocyte responses to a small molecular weight antigen. II. specific tolerance induced in azebenzenearsonate (ABA)-specific T cells in Guniea pigs by administration of low doses of an ABA conjugate of chloroacetyl tyrosine in incomplete Freund's adjuvant. | |
| Mitchell | Injection versus infection: the cellular immunology of parasitism | |
| Mitani et al. | Immunoglobulin E-suppressing and immunoglobulin G-enhancing tetanus toxoid prepared by conjugation with pullulan | |
| WO2001032207A1 (en) | Methods for conferring active/passive immunotherapy | |
| HayGlass et al. | Antigen-and IgE class-specific suppression mediated by T suppressor cells of mice treated with glutaraldehyde-polymerized ovalbumin | |
| CN113663066B (zh) | 一种肌醇***甘露寡糖缀合物及在抗结核疫苗中的应用 | |
| EP0782860A1 (en) | Polymerized vaccines | |
| Stacey | Aspects of immunochemistry (concluded) | |
| Vyacheslav et al. | Use of formalin as an immunostimulant in animal immunization to produce specific serum precursors | |
| CN108633278B (zh) | 淀粉样蛋白缀合物及其用途和方法 |