NO153261B

NO153261B - Viskositetsindeksforbedrende tilsetningsblanding samt smoeremiddel inneholdende denne blanding

Info

Publication number: NO153261B
Application number: NO821681A
Authority: NO
Inventors: David Brankling; John Crawford
Original assignee: Orobis Ltd
Priority date: 1980-09-24
Filing date: 1982-05-19
Publication date: 1985-11-04
Also published as: DK231082A; AU7645281A; NO821681L; EP0048631A1; ZA816646B; AU549181B2; WO1982001009A1; EP0048631B1; ATE14451T1; DE3171493D1; NO153261C

Abstract

Viskositetsindeksforbedrende tilsetningsblanding omfattende fra 1-25 vekt-% av en hydrogenert alkenylaren/konjugert dien interpolymer med en gjennomsnittlig molekylvekt større enn 20.000, fra. 30-72 vekt-% av en syntetisk estersmøreolje omfattende en alkylester av en mettet alifatisk karboksylsyre og fra 15-50 vekt-% av en ikke-syntetisk mineralsk smøreolje, idet alle vekt-% refererer til blandingens totale vekt. I en modifikasjon er forholdet av mineralsk smøreolje nedsatt og delen av estersmøreoljen øket ved tilsetning av f.eks. enten en etylenkopolymer eller en polybuten i en mengde fra 1-25 vekt-%.

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for fremstilling av en ny klasse av heterocykliske forbindelser som er terapeutisk virksomme. Særlig vedrører den fremstillingen av hittil ukjente heterocykliske forbindelser som kan karakteriseres som 5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin og 5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin. Forbindelsene etter oppfinnelsen kan gjengis med den følgende generelle formel:

i hvilken R, og R3 betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkanoyl, R2 hydrogen eller lavere alkyl, R4 hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy, og RB hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, amino,

lavere alkanoylamino, lavere alkyl, cy-an, carboxy, carbo-lavere alkoxy, eller di-lavere alkylamino, R(! hydrogen eller sammen med R;1 en ytterligere C-N-binding,

og syreaddisjonssalter av den basiske forbindelse som tilsvarer den nevnte formel.

Som det anvendes i denne forbindelse omfatter uttrykket «lavere alkyl» såvel rette som forgrenede hydrocarbonrester, som f. eks. methyl, ethyl, propyl, isoprop-yl, butyl o. 1. Uttrykket «lavere alkenyl» omfatter rette og forgrenede hydrocarbonrester, i hvilke minst en carbon-carbon-binding er umettet, som f. eks. allyl o. 1. Uttrykket «lavere alkanoyl» omfatter acyl-restene av lavere alkansyrer, f. eks. ace-tyl, propionyl o. 1. Foretrukne forbindelser etter oppfinnelsen er de med foranstående formel I, hvor R4, R5, R,, i overensstemmelse med definisjonen er valgt fra gruppen som består av hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, cyan, amino og di-lavere amino. Særlig foretrukket er de forbindelser som bærer en substituent i 7- og/eller2'-stil-lingen. Særlig foretrukne substituenter er halogen, trifluormethyl og amino.

De basiske medlemmer av gruppen av forbindelser som er definert med ovenstående formel I danner syreaddisjonssalter. De basiske medlemmer er de, i hvilke ikke mer enn en av R, og R;1 er lavere alkanoyl. Disse forbindelser danner medisinsk aksepterbare syreaddisjonssalter med farmasøy-tisk aksepterbare syrer, inklusive såvel uor-ganiske som organiske syrer, som f. eks. salpetersyre, svovelsyre, saltsyre, bromhy-drogensyre, fosforsyre, eddiksyre sitronsyre, ravsyre, benzosyre, maursyre, p-toluolsul-fonsyre o. 1.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at en forbindelse med den generelle formel:

i hvilken R, betyr hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl, R, hydrogen eller lavere alkyl, R4 hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy og R'.-, hydrogen, halogen, trifluormethyl, amino, lavere alkyl, carboxy, carbo-lavere alkoxy, eller di-lavere alkylamino. behandles med Raney-nikkel i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel. Reaksjonen kan fremkalles ved romtemperatur eller under denne eller ved anvendelse av varme. Den bevirkes fortrinnsvis ved koking av reaksj onsblandingen under tilbakeløp. Reaksjonen kan utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. aceton, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran e. 1.

Forbindelser som tilsvarer foranstående formel I, hvilke forbindelser oppnåes ved hjelp av fremgangsmåten etter nærværende oppfinnelse, kan overføres i andre forbindelser som tilsvarer formel I. F. eks. kan forbindelser som tilsvarer ovenstående formel I, i hvilke enten R, eller R„ er hydrogen, overføres til de tilsvarende forbindelser hvor hydrogenet ved alkylering, al-kenylering eller alkanoylering er erstattet med lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkanoyl. 1,2,4,5-tetrahydroforbindel-sene kan oppnåes ved reduksjon av de tilsvarende 1,2-dihydroforbindelser.. Forbindelser hvor resten R5 er hydrogen, kan nitreres. Forbindelser, hvor R3 er amino kan acyleres for å gi de tilsvarende forbindelser som bærer en lavere alkanoylaminosubstituent, eller kan omsettes for å be-virke en utbytning av aminogruppen mot en cyan- eller halogensubstituent. Videre kan forbindelser hvor R- er amino, fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende forbindelser som bærer en nitrosubstituent.

Mange av de ved fremgangsmåten iføl-ge oppfinnelsen anvendte utgangsmateria-ler er nye. Fremstilling av disse åpenbares i eksemplene.

Forbindelser med foranstående formel I og medisinsk aksepterbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser er verdifulle te-rapeutiske midler, som er anvendelige som muskelavslappende midler, beroligende midler og krampeløsende midler.

De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i

celsius-grader, og alle smeltepunkter er korrigert.

Eksempel 1.

20 g 7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion i 500 cm3 aceton ble behandlet med vasket Raney-nikkel (20 teskjeer, ca. 60 g), og oppvarmet 2 timer under tilbakeløp. Den vaskede Raney-nikkel ble oppnådd ved at Raney-nikkelen (aktivi-tet ca. W?) ble grundig vasket med vann til vaskevæsken var nøytral, deretter med

ethanol og til slutt vasket med aceton.

Den ovenfor oppnådde reaksj onsblanding ble avkjølt, Raney-nikkelen filtrert fra og deretter vasket med ethanol. De forenede filtrater ble fordampet, resten oppløst i methylenklorid, og den oppstående oppløs-ning vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved den ga en rest som så ble oppløst i ether. Den oppstående etheroppløsning ble ekstrahert med iskald ln-saltsyreoppløsning, og denne vandige oppløsning ble så behandlet med fortynnet natriumhydroxyd, hvorved utfelling ble fremkalt. Produktet ble ekstrahert i ether, ekstraktet vasket med vann til det var nøytralt, tørret over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved det avga en brun gummi. Denne ble derpå oppløst i methanol og tilsatt 2n-saltsyre i methanol (1,1 ekvivalent). Ether og petrolether ble tilsatt, hvilket forårsaket utfellingen av reaksj onsproduktets hydroklorid. Hydrokloridet ble så ved behandling med kald fortynnet na-triumhydroxydoppløsning og ekstraksjon av den frie base i ether overført til den frie base. Ekstraktene avga basen etter vasking med vann og tørring over magnesiumsulfat ved fordampning. Det slik oppnådde rå produkt ble derpå omkrystallisert fra methylenklorid-hexan og videre fra vandig methanol, og dannet gule plater av 7-klor-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, smeltepunkt 170—171°. Hydreringen av denne forbindelse ga 7-klor-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin og hydrokloridet derav danner lett gule plater (fra methanol/aceton); smeltepunkt 259— 260°.

En oppløsning av 1 g 7-klor-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i en blanding av 15 cma pyridin og 10 cnvs eddiksyreanhydrid fikk henstå i 5 timer ved romtemperatur, og derpå dampet inn i vakuum til tørrhet. Resten ble krystallisert fra ether og ga l-acetyl-7-klor-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, som ved omkrystallisering fra en blanding av methylenklorid, ether og petrolether dannet far-veløse prismer, som smeltet ved 165—166°.

Eksempel 2.

20 g 7-klor-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion i 500 cm» aceton ble behandlet med 20 teskjeer (ca. 60 g) av den i eksesmpel 1 beskrevne vaskede Raney-nikkel, og den oppstående blanding ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. Reaksj onsblandingen ble så. avkjølt og Raney-nikkelen filtrert fra bg vasket med ethanol. De forenede filtrater ble fordampet, resten oppløst i methylenklorid, den oppstående oppløsning vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble så oppløst i ether, det basiske produkt ekstrahert i iskald ln-saltsyreopp-løsning, og derpå igjen utfelt ved å gjøre den vandige oppløsning basisk med fortynnet natriumhydroxydoppløsning. Produktet ble ekstrahert i ether, ekstraktet vasket med vann til det var nøytralt, tørret over magnesiumsulfat og fordampet.. Resten ble så oppløst i methanol og 2n-saltsyre i methanol (1,1 ekvivalent) tilsatt. Derpå ble ether og petrolether tilsatt, hvilket forårsaket utfelling av 7-klor-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid som oransjefarvede nåler. Hydrokloridet ble ved behandling méd kald fortynnet natriumhydroxydoppløsning og ekstraksjon av den frie base i ether overført til den frie base. Ekstraktene ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved de avga den frie base, som etter flere omkrystallisasjoner fra pen-tan ved —70° ga meget lyse gule prismer som smeltet ved 95—97°.

Basen ble ved behandling med methanolisk saltsyre og etterfølgende utfelling av hydrokloridet ved tilsetning av ether og petrolether overført til det tilsvarende hydroklorid. Det slik oppnådde hydroklorid dannet etter omkrystallisering fra en blanding av methanol og ether oransjef arvede nåler som smeltet ved 259—260°. Hydreringen av denne forbindelse danner 7-klor-l-methyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin i form av lett gule nåler, smeltepunkt 60—62°.

Eksempel 3.

Vasket Raney-nikkel ble oppnådd som ovenfor beskrevet i eksempel 1. En blanding av 500 cm» aceton og 20 g 7-klor-5-(2-klorf enyl) -3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) - thion ble behandlet med 20 teskjeer (ca. 60 g) av den vaskede Raney-nikkel, oppvarmet 2 timer under tilbakeløp, avkjølt, Raney-nikkelen ble filtrert fra og vasket med ethanol. De oppstående filtrater ble forenet og fordampet og avga en rest som ble oppløst i methylenklorid. Den oppstående oppløsning ble vasket med vann, tør-ret over magnesiumsulfat og fordampet. Den slik oppnådde rest ble derpå oppløst i ether, og den oppstående oppløsning ekstrahert med iskald ln-saltsyreoppløsning, og den oppstående vandige oppløsning derpå behandlet med fortynnet natriumhydr-oxydoppløsning, hvilket fremkalte en utfelling. Produktet ble ekstrahert i ether, ekstraktet vasket med vann til det var nøy-tralt, tørret over magnesiumsulfat og fordampet, hvorved det ga en brun gummi.

Denne ble oppløst i methanol, og til den

oppstående blanding ble tilsatt 2n-saltsyre

i methanol (1,1 ekvivalent), og bevirket utfellingen ved tilsetning av ether og petrolether; Dette ga reaksj onsproduktets hydroklorid, dvs. 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,2-di-hydro-3H-1,4-benzodiazepin-hydroklorid, som ved behandling med kald fortynnet natriumhydroxydoppløsning og ekstraksjon av den frie base i ether ble overført til den frie base. Ekstraktene avga basen etter vaskning med vann og tørring over magnesiumsulfat ved fordampning. Sistnevnte ble omkrystallisert fra benzol-hexan, og dannet blekgule prismer med smeltepunkt

174—175°. Hydreringen av denne forbindelse ga 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,2,4,5-te-trahydro-3H-l,4-benzodiazepin- og hydrokloridet derav danner (fra ethanol/ether) hvite nåler, smeltepunkt 275—280° (.spaltning).

Eksempel 4.

En oppløsning av 5,2 g 5-(4-klorfenyl)-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) - thion i 100 cm« aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer med Raney-nikkel (5 teskjeer, ca. 40 g fuktig nikkel). Blandingen fikk henstå i 48 timer ved romtemperatur, og filtrert over en filterhjelp «Hyflo». Oppløsningsmidlet ble fjernet, resten tatt opp i 2n-saltsyre og vasket en gang med ether. Basen ble utfelt med ammoniumhydroxyd og ekstrahert i methylenklorid (3 x 50 ems). De organiske fraksjoner ble forenet, vasket med vann (2 x 50 cm^), tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet. Den tilbakeblivende olje ble oppløst i ether og filtrert gjennom 50 g nøy-tralt aluminiumoxyd, aktivitetstrinn I. Fjerning av oppløsningsmidlet og krystal-lisering fra hexan ga 1,2-dihydro-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som hvite staver med smeltepunkt 113—115°. Moder-luten ble dampet inn og det utfelte produkt, som besto av l,2-dihydro-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som hvite staver og 5-(4-klorfenyl)-l,2-dihydro-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin som gule prismer, ble mekanisk fraskilt, hvorved det ga gule prismer av 5-(4-klorfenyl)-l,2-dihyd-ro-l-methyl-3H-l,4-benzodiazepin, som etter omkrystallisasj on fra methanol smeltet ved 151—153°.

Eksempel 5.

Ved omsetning av 5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion med Raney-nikkel analogt eksempel 1 oppnår man 5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin etter omkrystallisasj on fra vandig ethanol eller petrolether i form av gule nåler med smelte-punktet 145—147°C.

Acetylering og deretter nitrering på i og for seg kjent måte gir derav 1-acetyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, som ikke karakteriseres nærmere. Avforsåpning av acetylresten gir 7-nitro-5-f enyl-1,2-dihydro-3H- 1,4-benzodiazepin etter omkrystallisasj on fra aceton i form av gule nåler med smeltepunkt 211 —212°C.

Methylering av denne forbindelse (beskrevet i norsk patent nr. 106 422 og omkrystallisasj on av reaksj onsproduktet fra en blanding av methylenklorid og vann gir l-methyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiaezpin i form av gule prismer med smeltepunkt 187—188°C.

En suspensjon av 126,5 g l-methyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i 2,2 liter methanol ble hydrert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 5 spiseskjeer Raney-nikkel. Etter absorbsjon av 1,35 mol hydrogen (3 timer) ble Raney-nikkelen filtrert fra, filt-ratet gjort surt med et overskudd av methanolisk klorhydrogen, <q>g oppløsningen inndampet i vakuum under omrøring til et mindre volum. Ether ble tilsatt, og de utfelte krystaller ble filtrert fra og ga oransjef arvede prismer av 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid, som smeltet etter omkrystallisering fra en blanding av methanol og ether ved 267—268°.

En iskald oppløsning av 20 g 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i vann ble gjort alkalisk med 50 pst.'s kaliumhydr-oxyd og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble skilt fra, tørret, inndampet til et lite volum og behandlet med petrolether. Den krystallinske base 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin ble skilt fra ved filtrering og omkrystallisert fra ether, hvorved det dannet seg gule prismer som smeltet ved 158

—159°. Den slik fremstilte forbindelse er blant annet brukbar som appetittbegrens-ningsmiddel. A) En oppløsning av 1,6 g 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i en blanding av 20 erna pyridin og 10 ems eddiksyreanhydrid fikk henstå i 60 timer ved romtemperatur. Reaksj onsproduktets utfelte krystallinske hydroklorid ble skilt fra ved filtrering og oppløst i isvann. Basen ble satt i frihet ved behandling med fortynnet natriumhydroxyd, og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret, inndampet i vakuum, og resten ble krystallisert fra ether og ga 7-acetamido-l-methyl-5-fenyl-2,3-dihydro-lH-l,4benzodiazepin, som etter omkrystallisering fra en blanding av methylenklorid og petrolether dannet gule prismer som smeltet ved 176—177°. B) Til en avkjølt (0— +5°)'omrørt oppløsning av 12,4 g 7-amino-rl-methyl-5-f enyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 40 ems ln-saltsyre ble innen 10 minutter tilsatt 40 ems vandig ln-natriumnitritoppløsning. Den dannede di-azoniumkloridoppløsning ble innen 10 minutter tilsatt til en varm (89—90°) om-rørt oppløsning av 3,8 g cuproklorid i 70 cm- > konsentrert saltsyre, som var fortynnet med 35 ems vann. Blandingen ble holdt på 80—90 ytterligere 10 minutter og ble derpå avkjølt. Is, vann og et overskudd av ammoniumhydroxyd ble tilsatt, og reaksj onsproduktet ble derpå ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret, inndampet i vakuum til tørrhet, og resten ble oppløst i methanol. Et overskudd av methanolisk klorhydrogen ble tilsatt, og oppløsningen tale inndampet til tørrhet i vakuum. Isopropanol ble tilsatt til resten, og det rå reaksj onsprodukt ble skilt fra ved filtrering. Dette produkt ble gjen-tagne ganger krystallisert fra isopropanol og ga 7-klor-5-fenyl-l-methyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid med smeltepunkt 250—251° (spaltning). Det var identisk med en prøve som ble fremstilt ifølge den i eksempel 2 _ ovenfor angitte fremgangsmåte. C) Til en avkjølt (0— +5°) omrørt oppløsning av 12,4 g 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 40 cm» ln-saltsyre ble i lø-pet av 10 minutter tilsatt 40 cm-' > ln-natri-umnitrit. Den dannede diazoniumklorid-oppløsning ble innen 12 minutter tilsatt til en varm (80—90°) omrørt suspensjon av 8 g cyprocyanid i 300 cm3 dimethylform-amid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 60°, fortynnet med 200 cm» ammonium - hydroxyd (58 pst.) og ekstrahert med benzol. Det organiske sjikt ble tørret og inndampet i vakuum. Resten tale ekstrahert med kokende ether og den etheroppløselige del filtrert og inndampet i vakuum, hvorved den ga en oljeaktig rest som ble oppløst i 80 ems ether og ble adsorbert på en kro-matografisøyle som var fremstilt med 140 g aluminiumoxyd «Woelm» aktivitetstrinn I, og produktet ble derpå eluert med ether. Inndampning av det første 750 cm3 eluat ga en olje som krystalliserte fra en blanding av ether og petrolether og ble omkrystallisert fra ether, hvorved den ga 7-cyan-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin som svakt gule plater med smeltepunkt 149—150°.

Eksempel 6.

Fremstilling av 7-nitro-5-fenyl-l,2-di-hydro-3H-l,4-benzodiazepin finner sted som beskrevet i eksempel 5 avsnitt 1 og 2.

2,7 g 7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin oppløst i 100 cm» methanol, ble hydrert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 3 g fuktig Raney-nikkel. Etter en time var 0,03 mol hydrogen absorbert, og opptagelsen kom til fullstendig stillstand. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningen inndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble oppløst i methanol og gjort sur med et overskudd av methanolisk saltsyre. Det krystallinske 7-amino-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid ble utfelt ved tilsetning av ether, og dannet etter omkrystallisering fra en blanding av me-

thanol og ether gule nåler som smeltet over 250°.

Eksempel 7.

3-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion behandles analogt eksempel 1 med Raney-nikkel.

Reaksj onsproduktet acetyleres uten nærmere karakterisering på i og for seg kjent måte og nitreres deretter. Man oppnår etter avforsåpning av acetylresten 3-methyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin, som etter omkrystallisasj on fra methylenklorid faller ut i form av gule plater og oppviser et smeltepunkt på 249—250°C.

En suspensjon av 28,1 g 3-methyl-7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin i 250 cm.3 methanol ble hydrert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 6 g fuktig Raney-nikkelkataly-sator. Etter absorbsjonen av 0,3 mol hydrogen kom reaksjonen til fullstendig stillstand. Katalysatoren ble filtrert fra, filt-ratet gjort surt med et overskudd av methanolisk saltsyre, og inndampet i vakuum til tørrhet. Til resten ble tilsatt ethanol, og det rå reaksj onsprodukt ble skilt fra ved filtrering. Omkrystallisering fra en blanding av ethanol og ether ga 7-amino-3-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid som gule prismer, som ved 265° ble mørke og ved spaltning smeltet ved 277—280°. Basen ble satt i frihet fra hydrokloridet ved behandling med alkali. Den krystalliserte fra ether i brune prismer som smeltet ved 128—129°.

Til en avkjølt oppløsning av 6,4 g 7-amino-3-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid i 30 ems 6n-saltsyre ble innen 10 minutter tilsatt 20 cm3 ln-natriumnitritoppløsning, mens temperaturen ble holdt under +5°. Oppløs-ningen ble omrørt ytterligere 15 minutter ved 0° og derpå innen 5 minutter tilsatt til en omrørt oppløsning (temperatur 28°) av 4 g cuproklorid i 40 ems konsentrert saltsyre. Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, oppvarmet i 30 minutter på 40°, derpå oppvarmet i 20 minutter til 85—90°. Reaksj onsblandingen ble derpå avkjølt, behandlet med et overskudd av ammoniumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Det organiske sjikt ble tørret, konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i ether og ved hjelp av tyngdekraf-ten filtrert gjennom 60 g aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn I. De første 250 cm3 ether ga ved inndampning en oljeaktig rest som ble krystallisert fra en blanding av ether og petrolether og ga et krystallinsk produkt som etter omkrystallisa-l sjon fra den samme oppløsningsmiddel-blanding smeltet ved 126—127°.

Eksempel 8.

10 millimol l-methyl-5-(2-trifluorme-thylf enyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) - thion ble oppløst i 80 ems aceton og behandlet med 3,3 teskjeer vasket Raney-; nikkel (dvs. ca. 27 g avsatt Raney-nikkel, veiet når fuktig med ethanol), som var fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, og derpå under omrøring oppvarmet; i 2 timer under tilbakeløp. Blandingen ble avkjølt og filtrert og den faste rest vasket med ethanol. De forenede filtrater ble fordampet, og resten ble oppløst i en blanding av iskald vandig ln-saltsyre (100 ems) og ether (100 ems). Det vandige sjikt ble gjort basisk med natriumhydroxydoppløsning og' ekstrahert med ether. Ekstraktet ble vasket; med vann, tørret over vannfritt magnesi-: umsulfat og fordampet, hvorved det ga et. rått krystallinsk produkt, som ble oppløst-; i methanolisk 2n-saltsyre (1,1 ekvivalent). Den oppstående oppløsning ble fordampet, resten pulverisert med ether og filtrert, og ga oransjegule prismer av l-methyl-5-(2-trifluormethylfenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-hydroklorid. Disse prismer' ble omkrystallisert fra ethanol og ether og ved behandling med en fortynnet natri-umhydroxydoppløsning og ether igjen over-, ført til den frie base. Ethersjiktet ble vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, og fordampet, og ga gul-farvede prismer som etter omkrystallisering fra hexan dannet farveløse prismer av den frie base l-methyl-5-(2-trifluor-methylfenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, som smeltet ved 83—85°. Den rene base ble ved tilsetning av methanolisk saltsyre igjen overført til det tilsvarende hydroklorid. Etter omkrystallisering fra ethanol og ether dannet hydrokloridet lysende gule prismer som smeltet ved 251 —252°.

Eksempel 9.

10 ems 7-dimethylamino-l-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion

ble behandlet med Raney-nikkel ifølge den i ovenstående eksempel 8 beskrevne fremgangsmåte. Det rå krystallinske produkt ble overført til dihydrokloridet ved opp-løsning i methanolisk ln-saltsyre (2,2 ekvivalent) og etterfølgende utfelling ved tilsetning av ether. På denne måte ble 7-di-methylamino-l-methyl-5-fenyl-l,2-di-

hydro-3H-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid oppnådd som oransjef arvede prismer som ble omkrystallisert fra methanol-ethanol-ether. De slik oppnådde rensede krystaller ble derpå behandlet med fortynnet natriumhydroxyd og ether. Ethersjiktet ble vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Den oppstående rest ble omkrystallisert to ganger fra vandig ethanol og ga den frie base 7-dimethylamino-l-methyl-5-fenyl-l,2-di-hydro-3H-l,4-benzodiazepin som hexago-nale plater som smeltet ved 115—117°. Den frie base ble ved behandling med methanolisk saltsyre igjen overført til dihydrokloridet. Etter omkrystallisering fra ethanol-ether smeltet dihydrokloridet ved 252 —254°.

Eksempel 10.

7-methyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion (2,66 g) ble oppløst i 80 cm« aceton, og denne oppløsning ble under tilbakeløp renset for svovel ved hjelp av Raney-nikkel på den i eksempel 8 beskrevne måte, hvorved man oppnådde den rå base i form av en brun gummi. Denne gummi ble ved oppløsning i methanolisk 2n-saltsyre (1,1 ekvivalent) overført i klor-hydratet, denne oppnådde oppløsning her-etter inndampet, og resten omkrystallisert

fra en blanding av isopropanol, aceton og

ether. Det oppnådde urene klorhydrat ble igjen overført i basen ved behandling med fortynnet, vandig natriumhydroxyd og ved ekstraksjon med ether. Ekstraktet ble tør-ret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man oppnådde den rensede base som lysbrun gummi som man oppløste i methylenklorid og kromatograferte over nøytralt aluminiumoxyd «Woelm», aktivitetstrinn III. Ved eluering med methylenklorid og fordampning av eluatet oppnådde man det ønskede produkt i form av en blek brun gummi som umiddelbart deretter utkrystalliserte. Ved omkrystallisering fra hexan og deretter fra vandig ethanol oppnådde man 7-methyl-2,3-di-hydro-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin i form av gule plater med smeltepunkt 130—132°.

Eksempel 11.

7-klor-5- (2-methoxyfenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)-thion (3,17 g) ble oppløst i 80 ems aceton og renset for svovel ved kokning av oppløsningen med Raney-nikkel under tilbakeløpskj øler på den måte som er beskrevet i eksempel 3, hvorved man oppnådde den rå base i form av et gulbrunt skum som man oppløste i methylenklorid og kromatograferte over nøytralt

aluminiumoxyd «Woelm» (50 g), aktivitetstrinn III. Ved eluering med methylenklorid oppnådde man spor av en gummi. Ved ytterligere eluering med methylenklorid og methanol (blandingsforhold 100:1) og ved inndampning av eluatet oppnådde man den ønskede base i form av en gul gummi som delvis krystalliserte. Ved omkrystallisering fra en blanding av aceton og petrolether (kokepunkt 40—60°) oppnådde man 7-klor-2,3-dihydro-5-(2-methoxyfenyl)-lH-l,4-benzodiazepin i form av gule prismer som ved ytterligere omkrystallisering fra vandig ethanol ga flate, gule prismer med smeltepunkt 190—191°.

På analog måte kan følgende forbindelser fremstilles.

5-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin, gule små plater fra benzol, smeltepunkt 165—167°. 7-brom-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin, gule små plater fra vandig ethanol, smeltepunkt 172—175°. 7-klor-2,3-dihydro-5- (2-fluorf enyl) -1H-1,4-benzodiazepin, gule prismer fra vandig ethanol, smetlepunkt 160—163°. 2.3- dihydro-5-fenyl-trifluormethyl-lH-1.4- benzodiazepin, gule nåler fra hexan, smeltepunkt 110—111°.

2.3- dihydro-5-fenyl-7-trifluormethyl-lH-1.4- benzodiazepin-hydroklorid, lysgule prismer fra methanol/ether, smeltepunkt 283 —285°.

7-carboxy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-hydroklorid-monohydrat, flate, gule prismer fra vann, smeltepunkt 315—316°.

7-carbomethoxy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin, lysgule, flate prismer fra vandig ethanol, smeltepunkt 191—193°.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater med den generelle formel: hvor R, og R,j er hydrogen, lavere alkyl-, lavere alkenyl- eller lavere alka-noylrester, R, hydrogen eller en lavere alkylrest, R4 hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy og R5 hydrogen, halogen, trifluormethyl-, nitro-, amino-, lavere alkanoylamino-, lavere alkyl-, cyan-, carboxy-, carbo-lavere-alkoxy-, eller di-lavere-alkyl-aminorester og R(i hydrogen eller sammen med resten R:! en ytterligere C-N-binding, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel: hvor R, betyr hydrogen, en lavere alkyl- eller lavere alkenylrest, R2 hydrogen eller en lavere alkylrest, R4 hydrogen, halogen, trifluormethyl eller lavere alkoxy og R5' hydrogen, halogen, en trifluormethyl-, amino-lavere alkyl-, carboxy-, carbo-lavere-alkoxy, eller di-lavere-alkylaminorest, med Raney-nikkel i nærvær av et oppløs-ningsmiddel, og, hvis ønskes innfører sub-stituentene R, og R.,, som betyr en lavere alkylrest, en lavere alkenylrest eller en lavere alkanoylrest, i molekylet, reduserer eventuelt et 1,2-dihydroderivat til det tilsvarende 1,2,4,5-tetrahydroderivat, nitrerer om nødvendig i de tilfeller hvor man oppnår en forbindelse i hvilken substituenten R5 er hydrogen, reduserer, hvis ønsket, disse nitrogruppe-bærende forbindelser til de tilsvarende aminosubstituerte forbindelser, eventuelt ved en forbindelse i hvilken R,-er en aminogruppe, acylerer eventuelt denne forbindelse til den tilsvarende, en lavere alkanoylaminosubstituent-bærende forbindelse, erstatter, hvis ønsket, i de tilfeller hvor man oppnår en forbindelse som inne-holder en aminogruppe, aminogruppen med en cyan- eller halogensubstituent og over-fører, hvis ønsket, et på en slik måte oppnådd basisk reaksj onsprodukt til et surt addisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som ut-gangsmaterial anvendes7-klor-l-methyl-5-f enyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H)-thion.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som ut-gangsmaterial anvendes 7-trifluormethyl-5-f enyl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)-thion.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som ut-gangsmaterial anvendes 7-amino-l-methyl-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) -thion.

5. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at det som ut-gangsmaterial anvendes 7-nitro-5-fenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-thion.