NO150159B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye farmakologisk virksomme 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye farmakologisk virksomme 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin Download PDF

Info

Publication number
NO150159B
NO150159B NO783360A NO783360A NO150159B NO 150159 B NO150159 B NO 150159B NO 783360 A NO783360 A NO 783360A NO 783360 A NO783360 A NO 783360A NO 150159 B NO150159 B NO 150159B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
solution
acid
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
NO783360A
Other languages
English (en)
Other versions
NO150159C (no
NO783360L (no
Inventor
Jan W F Wasley
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO783360L publication Critical patent/NO783360L/no
Publication of NO150159B publication Critical patent/NO150159B/no
Publication of NO150159C publication Critical patent/NO150159C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye 1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino-t l,2-a/pyrrolo/"2,l-c7/"l,47 benzodiazepin med den generelle formel I
hvori betyr hydrogen, laverealkyl, halogen eller trifluormetyl, R2betyr alkyl, laverealkenyl, laverealkinyl eller (cyklopropyl, hydroksy, laverekarbalkoksy eller fenyl)-laverealkyl, alkanoyl - oksylaverealkyl eller adamantoyl-oksylaverealkyl, C2H2nbetyr laverealkylen som adskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer, og R., og R^betyr hydrogen eller laverealkyl,
samt 2-N-oksyder, 2-laverealkyl-quaternære ammoniumderivater av forbindelse, hvori R2er forskjellig fra hydrogen, samt deres salter.
En laverealkenyl- eller laverealkinylgruppe
R2er fortrinnsvis en slik, hvori flere ganger bindingen er adskilt fra nitrogenatomet med minst to karbonatomer, f.eks. allyl, 2- eller 3-butenyl eller 3-metyl-2-butenyl, propargyl, 2- eller 3-butinyl.
En (hydroksy eller karbalkoksy)-laverealkylgruppe R2er fortrinnsvis en slik hvori heteroatomet (0) er adskilt fra ringnitrogenatomet med minst 2 karbonatomer, f. eks. 2-(hydroksy, karbometoksy eller karbetoksy)-etyl, eller -propyl, 3-hydroksy-propyl eller (karbometoksy eller karbetoksy)-metyl.
Symbolet R-^betyr fortrinnsvis hydrogen eller
f. eks. metyl eller etyl, fluor, klor, brom eller trifluormetyl.
En laverealkylengruppe cnH2ner sPesielt etylen,
men også 1,2- eller 1,3-propylen.
De nevnte acylderivater av forbindelse med formel
I er avledet av slike hvori R2betyr (hydroksy)-laverealkyl. Disse derivater er således estere som er avledet fra lavere eller høyere alifatiske syrer, f. eks. eddik-, propion-, smør-, pivalin-, dekan-, palmitin-, eller adamantylkarboksylsyre.
N-oksydene eller laverealkylquaternære derivater er avledet av forbindelse med formel I, hvori R2ikke er hydrogen,
og hvori bare nitrogenatomet er funksjonalisert i 2-stilling. Anionene eller quaternære forbindelser og syreaddisjonssalter er fortrinnsvis ca. terapeutisk anvendbare syrer, f. eks. av de nedenfor nevnte syrer.
Uttrykket "lavere" definert i de ovennevnte eller følgende nevnte organiske rester eller forbindelser, er slike med maksimalt 7, fortrinnsvis innti-l 4, i første rekke med 1
eller 2 karbonatomer. Uttrykket "høyere" definerer rester eller forbindelser med 8 til 20, fortrinnsvis 8 til 16 karbonatomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper i første rekke antidepressive virk-ninger. Dette kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på patte-dyr, som mus, rotter, marsvin og aper som prøveobjekter. De nye forbindelser kan administreres dem enteralt eller parenteralt fortrinnsvis oralt, subkutant intravenøst eller'intraperitonealt, f. eks. ved hjelp av gelatinkapsler, eller i form av stivelses-holdige suspensjoner resp. vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,01 og 100 mg/kg/ dag, fortrinnsvis omtrent 0,05 og 5 mg/kg/dag, spesielt omtrent 0,1 og 0,5 mg/kg/dag. De antidepressive egenskaper kan påvises på mus ved hjelp av opphevelse av clonidin-analgesien. I dette prøvesystem administreres forbindelser fremstilt ifølge oppfinnel sen som vandige oppløsninger oralt eller intraperitonealt på grupper av minst 10 hannmus og 30 minutter senere inkuberes på den 0,1 mg/kg clonidin. Etter 2 0 minutter injiserer man dyrene med 3,75 mg/kg fenyl-p-benzochinon intraperitonealt,
og 5-15 minutter etter injeksjonen fastslår man antallet av dyr som kommer seg. Hvert dyr som rører seg betegnes som positiv, og Ed,, ^-verdien bestemmes for kombinasjonen av det undersøkte virksomme stoff og clonidin ved Berksons Logit-metode fra an-tall av positivt reagerende dyr.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan følgelig anvendes som antidepressiva, f. eks. i behandling eller håndtering av mentale depresjoner. De kan også anvendes som mellomprodukter til fremstilling av andre verdifulle produkter, spesielt av farmakologisk virksomme preparater.
Spesielt å fremheve er forbindelsene med den generelle formel II
hvori R,, betyr hydrogen, laverealkyl, laveralkenyl, laverealkinyl, hydroksy-laverealkyl eller cykloalkyl-laverealkyl med 3 til 7 ringledd og Rg betyr hydrogen, halogen,eller trifluormetyl, samt deres terapeutiske anvendbare syreaddisjonssalter.
Spesielt foretrukket er forbindelsene med den generelle formel II, hvori R,- betyr alkyl, alkenyl, alkinyl eller hydroksyalkyl med hver gang inntil 4 karbonatomer eller cyklopropylmetyl, og R 6betyr fluor eller klor, fortrinnsvis i 7-stilling, samt deres terapeutisk anvendbare syreaddisjonsalter.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder ved at en forbindelse med den generelle formel III hvori X betyr laverealkylen, mono- eller diokso-laverealkylen, som adskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer,
og hvori okso er bundet til det med nitrogenatomet naboplasserte karbonatom r og Y betyr okso eller to hydrogenatomer, med den forholdsregel at minst en oksogruppe er tilstede i X eller Y, reduseres og hvis ønskelig,omdannes en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Reduksjonen av de nevnte laktamer med formel III gjennomføres fortrinnsvis med enkle hydrider eller komplekse lettmetallhydrider, som boraner eller alan, i første rekke med alkali-metallaluTiiniumhydrider eller alkalimetallaverealkoksyhydrider,
f. eks. litiumaluminiumhydrid, natriumtri-t-butoksy-aluminium-hydrid eller natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid.
Utgangsstoffene kan fremstilles ifølge de for deres kjente analoge omtalte metoder eller som vist i eksemplene.
Således kan utgangsstoffene fremstilles ved omsetning av tilsvarende forbindelse med formel III hvori X betyr to hydrogenatomer hvorav hvert er bundet til et annet nitrogenatom med reaksjonsdyktige derivater av tilsvarende glykoler, glykolsyre eller dikarboksylsyrer, som deres laverealkylestere, halogenider eller anhydrider, eller med reaksjonsdyktige estere av de nevnte glykoler eller glykolsyrederivater, f. eks. estere av halogenhydrogensyre eller aromatiske karbonsyrer som 1,2-di-brometan eller -propan, bromeddiksyre-etylestere eller -propyl-ester, tosyloksyeddiksyre-etylester, oksalsyre-dietylester eller malonsyre-dietylester, oksalsyre-hemi-etylester-klorid, oksalyl-bisklorid eller malonsyre-anhydrid. De nevnte til formel III svarende fortrinn av utgangsstoffene kan fåes analogt til II Farmaco ED. Sc, 24, Fase. 3, side 276 eller som vist i eksemplene.
De oppnådde forbindelser ifølge oppfinnelsen kan
hvis ønskelig eller nødvendig etter i og for seg kjente metoder overføres i hverandre. Således lar f. eks. dannede forbindelser med formel I hvori R2betyr hydrogen eller deres alkalimetall-salter, f. eks. natriumsalter ved omsetning med reaksjonsdyktige estere av usubstituert eller tilsvarende substituerté alifatiske eller aralifatiske alkoholer med metanol, etanol, allylalkohol, propargylalkohol eller ben-zylalkohol, alt etter anvendt molmengde av alkyleringsmiddel seg overføres i de tilsvarende N-substituerte forbindelser resp. til de quaternære ammoniumderivater. Reaksjonsdyktige estere får man ved forestring av alkoholene med sterke uorganiske eller organiske syrer, i første rekke med en halogenhydrogensyre, f. eks. klorhydrogen, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f. eks. p-toluensulfonsyre eller m-brombenzensulfonsyre.
Omvendt kan dannede N-alkylerte forbindelser om-
dannes i N-substituerte forbindelser, f. eks. ved katalytisk hydrogenolyse av N-ben.zylf orbindelser. Omsetter man N-laverealkyl, N-laverealkenyl- eller N-(CF^-fenyl)-derivater med halogen-maursyrelaverealkylestere, f. eks. klormaursyre-etylester, så
fåes N-acylderivater. Sistnevnte kan overføres til N-usubstituerte forbindelser hvori R2er hydrogen, f. eks. med vandige baser,
f. eks. med alkalimetallhydroksydoppløsninger. Estere kan fremstilles idet forbindelse med formel I hvori R2betyr hvdroksv-laverealkyl, omsettes med tilsvarende syrederiva^er, f. eks. halogenider. Dannede estere kan på samme måte som omtalt for N-acylderivatene hydrolyseres. Dannede umettede forbindelser
f. eks. hvori R2betyr laverealkenyl eller laverealkinyl, kan hydrogeneres som omtalt ovenfor med katalytisk aktivert hydrogen. Dannede estere kan ved reduksjon med komplekse lettmetallhydrider f. eks. litiumaluminiumhydrid omdannes til de tilsvarende alkoholer.
Dannede forbindelser med formel I hvori R4betyr hydrogen kan omdannes til de tilsvarende lavere alkylderivater ved metallisering med reaksjonsdyktigeorganiske metallforbindelser, f. eks. n-butyllitium eller litium-diisopropylamid og omsetning med reaksjonsdyktig ester av laverealkanoler.
Dannede tertiære nitrogenforbindelser hvori R ?
ikke betyr hydrogen, kan overføres i deres N-oksyder, f. eks.
med hydrogenperoksyd eller med organiske persyrer, som lavere-peralkansyrer eller perbenzoesyre, f. eks. pereddiksyre eller m-klor-perbenzoesyre, fortrinnsvis ved eller under værelsestemperatur med de sistnevnte, eller ved temperaturer inntil 100°C med fortynnet hydrogenperoksydoppløsning i nærvær av lavere alkan-syrer, f. eks. eddiksyre. Man må da gå forsiktig frem, spesielt med de nevnte persyrer, for å unngå overoksydasjon ved for lange reaksjonstider.
Endelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fåes
i form av fri baser eller som salter. En dannet fri base kan overføres til de tilsvarende syreaddisjonassalter, fortrinnsvis med syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter eller med anionutvekslere. Dannede salter kan omdannes i de tilsvarende fri baser. f. eks. ved behandling med en sterkere base, som et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, basisk salt eller en kationutveksler, f. eks. med et alkalimetallhydroksyd-eller -karbonat. Syrer som gir terapeutisk anvendbare syre-addis jonssalter er f. eks. uorganiske syrer som halogenhydrogensyre, f. eks. klorhydrogensyre- eller bromhydrogensyre, eller svovelsyre, fosforsyre, salpotersyie- eller perklorsyre, eller organiske syrer som alifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f. eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, bensosyre, 4-aminoben zoesyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzoesyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamosyre, nikotinsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfon-syre, halogenbensensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfon-syre, sulfanilsyre eller cykloheksylsulfaminsyre, eller ascorbin-syre. Disse eller andre salter f. eks. pikrater, kan også anvendes i rensning av fri base. Basen overføres i deres salter og saltene adskilles og basene frigjøres fra saltene.
På grunn av de snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, er det i det fore-gående og følgende med fri forbindelser og salter også eventuelt
å forstå de tilsvarende salter resp. fri forbindelser.
Dannede isomerblandinger av forbindelser, f. eks. slike med formel I til III, kan skilles etter i og for seg kjente metoder, f. eks. ved fraksjonert destillering, krystallisering og/eller kromatografi i de enkelte isomere. Rasemiske produkter kan oppdeles i de optiske antipoder, f. eks. vannad-skillelse av deres diastereomere salter, f. eks. fraksjonert krystallisering av d- eller 1-tartrater.
De overnevnte reaksjoner gjennomføres etter i og
for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte for reagensene, og oppløser disse katalysatorer, kondensasjons- eller andre overnevnte midler, og/eller i en inert atmosfære under avkjøling ved værelsestemperatur eller ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt ved normalt eller for-
høyet trykk.
Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner av forebyggende fremgangsmåter ifølge hvilke et på et eller annet trinn av fremgangsmåten dannet mellomprodukt anvendes som utgangsmateriale og det gjenblivende fremgangsmåtetrinn gjennomføres eller ifølge hvilke et utgangsmateriale dannes under reaksjons-betLngelsene eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et salt eller optisk rene antipoder.
I fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som hører til de ovenfor som spesielt verdifulle omtalte forbindelser, spesielt slike med formel
II.
De farmakologisk anvendbare forbindelser i henhold til oppfinnelsen, kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparat som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff, sammen eller i blanding med bærestoffer, som egner seg til enteral eller parenteral administrering.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av
noen eksempler. Temperaturene angis i Celsiusgrader, og angivel-ser over deler vedrører vektsdeler. Hvis intet annet er angitt, gjennomføres inndampning av oppløsningsmiddelet under nedsatt trykk, f. eks. mellom omtrent 15 og 100 mm Hg.
Eksempel 1
En suspensjon av 12,8 g 2-metyl-3,4-diokso-l,3,4, 14b-tetrahydro-2H, lOH-pyrazino^/ 1, 2-a/pyrrolo/~2 , l-c7benzodiazepin i 46 0 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring og av-kjøling med is med 200 ml 1-molar diboran i tetrahydrofuran. Blandingen kokes 1 time under tilbakeløp, avkjøles igjen og blandes med 25 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i 5 0 ml av en 3 0 %-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes, residuet oppløses i dietyleter, oppløsningen filtreres og filtratet inndampes. Man får 2-metyl-l,3,4,14b-tetra-hydro-2H10H-pyrazino/~l, 2-a7pyrrolo^~2 , l-c7/l, 4_7benzodiazepin.
Man oppløser 9,7 g av sistnevnte forbindelse i en minimal mengde isopropanol og surgjør oppløsningen med en konsen-trert oppløsning av 4,45 g maleinsyre i isopropanol. Den dannede utfelling adskilles og omkrystalliseres fra metanoldietyleter. Man får det tilsvarende mono-maleat, som smelter ved 176-178°C.
Man kan redusere 2,35 g av ovennevnte diokso-utgangsstoff i 50 ml metylenklorid også med 20 ml 1-molar alan i trietylamin og deretter inndampe blandingen. Residuet tritueres med eddiksyreetylester-dietyleter, kromatograferes på 70 g silikagel og elueres med metanol-kloroform (1:9). Eluatet inndampes og residuet surgjøres som nevnt ovenfor. Man får det noe renere maleat, som smelter ved 180-182°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 54 g ftalimidkalium, 50 g o-nitro-benzylklorid og 120 ml dimetylformamid kokes 3 timer under tilbakeløp og helles under omrøring i 900 ml isvann. Etter 30 minutter filtreres det og residuet vaskes med vann. Man får N-o-nitrobenzyl-ftalimid som smelter ved 190-209°C.
En blanding av 7 0 g av sistnevnte forbindelse, 14,6 g hydrazin-hydrat og 600 ml etanol kokes 4 timer under tilbakeløp og blandes med 50 ml kons. klorhydrogensyre. Etter 30 minutter avkjøles reaksjonsblandingen til værelsestemperatur, filtreres og residuet vaskes med vann. Filtratet konsentreres, det vandige konsentrat filtreres og filtratet gjøres basisk med 3-normal vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ekstraheres med dietyleter, ekstraktet tørkes og inndampes. Man får o-nitro-benz ylamin.
En oppløsning av 7,6 av sistnevnte forbindelse
i 25 ml iseddik blandes med 6,6 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og blandingen kokes en time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet helles i isvann og blandingen ekstraheres med eddiksyreetylester. Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet opptas i dietyleter, oppløsningen avfarves med aktivkull, filtreres og inndampes. Man får 1-(o-nitrobenzyl)-pyrrol.
En blanding av 13,4 2 g av sistnevnte forbindelse
140 ml dietyleter og 6,85 g kloracetonitril avkjøles i et is-saltbad og mettes under omrøring med klorhydrogengass. Den mettede blanding omrøres ved væreIsestemperatur natten over, filtreres og residuet suspenderes i 100 ml vann. Suspensjonen ekstraheres tre ganger med 100 ml eddiksyreetylester, de forenede ekstrakter oppvarmes under omrøring på dampbad til oppløsnin.g av det utskilte material. Oppløsningen tørkes og inndampes. Man får l-o-nitrobenzyl-2-kloracetyl-pyrrol.
En oppløsning av 16,2 g av sistnevnte forbindelse i 450 ml etanol blandes med 14,1 g N-metyl-benzylamin, og blandingen kokes 3 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i metylenklorid, oppløsningen vaskes med mettet vandig natriumkarbonatoppløsning, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet tritueres med dietyleter. Man får 1-(o-nitrobenzyl)-2-(N-metyl-N-benzylaminoacetyl)-pyrrol.
En oppløsning av 3 g av sistnevnte forbindelse i 30 ml eddiksyre hydrogeneres inntil opptak av den teoretiske mengde hydrogen over 100 mg platinoksyd ved 2,7 atmosfærer og værelsestemperatur. Blandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet opptas i metylenklorid-dietyleter og oppløsningen vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Oppløsningen tørkes, inndampes og residuet kromatograferes på 30 g silikagel og elueres med metanol-kloroform (1:9). Man får 11-(N-metyl-N-bensylamino-metyl)-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo^~2,l-c/ £~ 1,4/ben.zodiazepin, som smelter ved 147-149°C.
En oppløsning av 500 mg av sistnevnte forbindelse i 3 5 ml etanol og 5 ml iseddik hydrogeneres over 250 mg av en 5 %-ig palladium-på-kull-katalysator i 7 timer ved 40°C og 2,7 atmosfærer. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet opptas i metylenklorid. Oppløsningen vaskes med mettet vandig natriumkarbonatoppløsning, den vandige fase ekstraheres med metylenklorid og de forenede organiske oppløsninger tørkes og inndampes. Man får 11-(N-metylamino-metyl)-10,11-dihydro-5H-pyrrolo/~2,l-c7 Z<_>1'l7benzodiazepin.
En blanding av 300 mg av sistnevnte forbindelse og
232 mg oksalsyre-dietylester oppvarmes langsomt, i løpet av 45 minutter til 140°C og i løpet av 15 minutter til 180°C. Blandingen holdes. 3 0 minutter ved sistnevnte temperatur, avkjøles deretter, fortynnes med bensen, kromatograferes på silikagel og elueres med metanol-kloroform (1:9). Man får 2-metyl-3,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l,2-a7pyrrolo/ 2, l- c/ £ 1,^benzodiazepin, som smelter ved 178-179°C.
Eksempel 2
En suspensjon av 315 ml 7-klor-2-metyl-3,4-diokso-1,3,4,14brtetrahydro-2H,10H-pyrazino/~l,2-a/pyrrolo/~2,l-g7Z~l/i/ benzodiazepin i 20 ml tetrahydrofuran blandes med 6 ml 1-molar diboran i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Blandingen kokes 2 timer under tilbakeløp, avkjøles igjen og
blandes med 1 ml 6-normal klorhydrogensyre. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i 5 ml av en 30 %-ig vandig natrium-hydroksydoppløsning og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes, inndampes, residuet oppløses i dietyleter og oppløsningen blandes med 97 mg maleinsyre i en minimial mengde aceton. Den dannede utfelling adskilles. Man får 7-klor-2-metyl-1,3,4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/"l,2-a7pyrrolo/~2, l- c/ C1,V benzodiazepin-mono-maleat, som smelter ved 200-202°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding
av 9,4 g ftalimidkalium, 31,35 g p-klor-o-nitro-benzylklorid og 75 ml dimetylformamid kokes 3 timer under tilbakeløp og helles
i 180 ml isvann under omrøring. Etter 30 minutter filtreres blandingen og residuet vaskes med, vann. Man får N-p-klor-o-nitrobenzyl-ftalimid, som smelter ved 190-194°C.
En blanding av 29,6 g av sistnevnte forbindelse,
5,5 g hydrazin-hydrat og 300 ml etanol kokes 4 timer under tilbakeløp og blandes deretter med 21 ml kons. klorhydrogen-
syre. Etter 30 minutter avkjøles blandingen til værelsestemperatur, filtreres og residuet vaskes med vann. Filtratet konsentreres,
det vandige konsentrat filtreres og filtratet gjøres basisk med 3-normal vandig natriumhydroksydoppløsning. Man ekstraherer det med dietyleter, tørker ekstraktet og inndamper. Man får p-klor-o-nitro-benzylamin.
En oppløsning av 42,8 g av sistnevnte forbindelse
i 400 ml iseddik blandes med 30,4 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og blandingen kokes en time under tilbakeløp. Blandingen inndampes, residuet helles i isvann og blandingen ekstraheres med eddiksyreetylester. Ekstraktet vaskes med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet opptas i dietyleter, oppløsningen avfarves med aktivkull, filtreres og inndampes. Man får 1-(p-klor-o-nitro-benzyl)-pyrrol.
En blanding av 4,26 g av sistnevnte forbindelse,
20 ml dietyleter og 1,46 g kloracetonitril avkjøles i et is-salt-bad og mettes under omrøring med klorhydrogengass. Den mettede blanding omrøres ved værelsestemperatur natten over, filtreres og residuet suspenderes i 50 ml vann. Suspensjonen ekstraheres tre ganger med 5 0 ml eddiksyreetylester. Ekstraktet tørkes og inndampes. Man får 1-(p-klor-o-nitrobenz;yl)-2-kloracetyl-pyrrol.
En suspensjon av 56,5 g av sistnevnte forbindelse
i 96 0 ml etanol blandes med 21,8 g N-metyl-benzylamin og 18,2 g trietylamin og blandingen kokes i 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet opptas i kloroform, oppløsningen vakses med mettet vandig natriumkarbonatoppløsning, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet oppløses i dietyleter, oppløsningen filtreres, filtratet inndampes og residuet tritueres med metanol. Man får 1-(p-klor-o-nitrobenzyl)-2-(N-metyl-N-bensylamino-acetyl)-pyrrol, som smelter ved 90-93°C.
En oppløsning av 1 g av sistnevnte forbindelse i
30 ml bensen blandes med 0,545 g klormaursyre-etylester og blandingen kokes 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter, vaskes med 1-normal klorhydrogensyre og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes.
Man får 1-(p-klor-o-nitrobenzyl)-2-(N-metyl-N-karbetoksyamino-acetyl)-pyrrol.
En oppløsning av 1,43 g av sistnevnte forbindelse i
20 ml tetrahydrofuran blandes dråpvis med 15 ml titan-triklorid og blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen gjøres basisk med 6 0 ml av en 10 %-ig vandig ammoniakkoppløsning, filtreres og residuet vaskes med metylenklorid. Den organiske fase adskilles, vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Man får 8-klor-ll-(N-metyl-N-karbetoksyaminometyl-5H-pyrrolo-/ 2, 1- c/ l 1»£7 benzodiazepin .
En oppløsning av 430 mg av sistnevnte forbindelse
1 10 ml etanol blandes med'760 mg natriumhydrid og blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen surgjøres med 6-normal klorhydrogensyre, fortynnes med metylenklorid, vaskes med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel og elueres med eddiksyreetylester-metylenklorid (1:19). Man får 8-klor-ll-(N-metyl-N-karbetoksyamino-metyl)-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7 ben zodiazepin.
En blanding av 200 mg av sistnevnte forbindelse,
10 ml etanol og 3 ml 20%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning kokes 3 dager under tilbakeløp og inndampes. Residuet opptas i vann, blandingen ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes og inndampes. Man får 8-klor-ll-(N-metylamino-metyl)-10, ll-dihydro-5H-pyrrolo/~2, l-c7/_l, 4_7benzodiazepin.
En blanding av 96 0 mg av sistnevnte forbindelse
og 600 mg oksalsyre-dietylester oppvarmes langsomt i løpet av 45 minutter til 140°C og i løpet av 15 minutter til 180°C. Reaksjonsblandingen holdes 30 minutter ved sistnevnte temperatur, avkjøles, inndampes, residuet vaskes med dietyleter og tritueres med eddiksyreetylester. Man får 7-klor-2-metyl-3,4-diokso-l,3,4, 14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino /~1,2-a7pyrrolo/~2,l-g7/-l, A/benzodiazepin, som smelter ved 203°C.
Eksempel 3
En oppløsning av 1,9 g 2-metyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-10H-pyrazino^~l,2-a7pyrrolo/~2,l-c7Z<_>1'i/benzodiazepin i 50 ml bensen blandes med 2,14 g klormaursyreetylester og blandingen kokes 3 dager under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen fortynnes med dietyleter, vaskes med 1-normal klorhydrogensyre og med mettet vandig oppløsning av natriumklorid og natriumhydrogenkarbonat, tørkes og inndampes. Man får 2-karbetoksy-l,3,4,14b-tetrahydro-2H-10H-pyrazino(/~l, 2-a7pyrrolo/ 2, l- c//_ l,4_7benzodiazepin, som i NMR-spektrum gir bånd ved 8,55 (t), 6,60 (m), 5,65 (q) og 3,90 (d)ppm og i massespektrum en molekylarion på 311.
Eksempel 4
En oppløsning av 4,8 g 1,3,4,14b-tetrahydro-2H-10H-pyrazino/~l,2-a7pyrrolo/~2,l-c7/~l/4/benzodiazepin i 20 ml dimetylformamid og2,44g trietylamin blandes med 2,91 g allyl-bromid under omrøring, dråpevis. Etter en time fortynnes reaksjonsblandingen med dietyleter, vaskes med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning og den vandige fase ekstraheres med dietyleter. De forenede organiske oppløsninger vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes og residuet tritueres med dietyleter» Man får 2-allyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l,2-a7pyrrolo/ 2,l-g7/~l r^benzodiazepin, som smelter ved 130-132°C.
På analog måte fåes også a) 2-(3-metyl-2-butenyl)-
b) 2-propargyl-; c) 2-cyklopropylmetyl-; d) 2-karbometoksymetyl og e) 2-fenyletyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l,2-a/
pyrroloi/<_>2,l-c7/~l,47benzodiazepin idet det gåes ut fra ekvivalente mengder tilsvarende bromider. Forbindelsene a) til d) i henhold til oppfinnelsen overføres i deres nedenfor nevnte syreaddisjonssalter i henhold til eksempel 1 og 2 og omkrystalliseres fra de angitte oppløsningsmidler. Saltene smelter som følger a) maleat 152-153°C (etter omkrystallisering fra isopropanol); b) fumarat 138-140°C (etanol); c) maleat, 189-190°C (isopropanol);
d) maleat, 162-164°C (isopropanol-dietyleter) og den frie base
e) smelter ved 132-134°C etter omkrystallisering fra isopropanol.
Eksempel 5
En oppløsning av 78 0 mg 2-karbometoksymetyl-l,3,4, 14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l, 2-a7pyrrolo/"2 , l- c/ l~ l, 4_7ben,zodiazepin i 20 ml tetrahydrofuran blandes med 150 mg litiumaluminiumhydrid og blandingen omrøres 2 dager ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes deretter med 0,15 ml vann, 0,15 ml
av en 15%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og med 0,15 ml vann i denne rekkefølge, filtreres og filtratet inndampes. Man
får 2-(2-hydroksy-etyl)-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino £~ 1, 2-a/pyrrolol/-2 , l- c/ l~ l, 4_7ben zodiazepin, som omdannes i dets monofumarat. Det smelter ved 187-189°C under spaltning.
Eksempel 6
En oppløsning av 1,16 g 2-allyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H, lOH-pyrazino/-!, 2-a7pyrrolo/~2, l-c// 1,4_7ben zodiazepin 1 25 ml etanol hydrogeneres over 4 0 mg platinoksyd 2 \ time ved værelsestemperatur og atmosfærisk trykk. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet opptas i isopropanol og oppløsningen surgjøres med maleinsyre. Man får 2-n-propyl-l,3,4, 14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l, 2-a/pyrrolo/ 2 , l- c//_~ l, 4_7ben zodiazepin-maleat, som smelter ved 157-159°C.
På analog måte fremstilles også 2-( 3-metyl-butyl)-1,3,4 ,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l, 2-a7pyrrolo/~2 , l- c/ fl, 47 benzodiazepin-maleat. Det smelter ved 146-147°C.
Eksempel 7
I henhold til de i eksemplene 1 og 2 viste metoder blir 12-formyl-2-metyl-3,4-diok<so-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino/ 1, 2-a7pyrroloi/ 1,2-07/ 1,4_7benzodiazepin redusert med diboran til 2,12-dimetyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino/_ 1, 2-a/pyrrolo/~2 , l-c7/~l, ^/benzodiazepin. Dets mono-maleat smelter ved 173-175°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 170 mg fosforoksyklorid og 100 ml dimetylformamid omrøres ved værelsestemperatur i 30 minutter og blandes deretter dråp-
vis med en oppløsning av 281 mg 2-metyl-3,4-diokso-l,3,4,^fa-te trahydro-2H, 10H-pyrazino,/_l, 2-a7pyrrolo/~2 , l-c7/~l, ^benzodiazepin i 5 ml metylenklorid. Etter 30 minutter kokes blandingen ytterligere 30 minutter under tilbakeløp og avkjøles til værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med 1,5 g.natriumacetat i 5 ml vann, omrøres 30 minutter og det organiske sjikt adskilles. Det vaskes med vann og med 5 %-ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes, inndampes og residuet tritueres med dietyleter. Man får 12-formyl-2-mety1-3,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino/~l, 2-a7pyrrolo/2 , l-c7/ 1, 4_7ben zodiazepin, som smelter ved 300-302°C.
Eksempel 8
En blanding av 500 mg 2-mety1-1,3,4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l, 2-a7pyrrolo(/~2 , l-c7/ 1, 4_7ben zodiazepin, 10 ml metylenklorid og 0,5 ml metyljodid omrøres ved værelsestemperatur i en time. Reaksjonsblandingen filtreres og residuet vaskes med metylenklorid. Man får 2,2-dimetyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino/~l, 2-a/pyrrolo/~2 , l- c/ l~ l, 4_7benzodiazepiniumjodid, som smelter under spaltning ved 258-260°C.
Eksempel 9
En oppløsning av 300 mg 2-metyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,lOH-pyrazino/ 1,2-a/pyrrolo/~2,l-c// 1,4/benzodiazepin i 10 ml metylenklorid og blandingen omrøres 5 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen utrystes med 5 ml 10%-ig vandig natriumsul-fitoppløsning, vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes og inndampes. Man får 2-metyl-l,3,4,14b-tetra-hydro-2H, 10H,pyrazino/~l, 2-a/pyrrolo/~2 , l- c//~ l, 4_7ben zodiazepin-2-N-oksyd, som smelter ved 143-145°C.
Eksempel 10
En oppløsning av 140 mg 2-metyl-l,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino/~l,2-a/pyrrolo/~2, l- c/ £~ l, 4_7benzodiazepin i 5 ml tetrahydrofuran blandes under omrøring og avkjø-ling med is med 2 ml 1-molar diboran i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur og kokes deretter 4 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur blandes med 0,5 ml iseddik, inndampes og residuet gjøres basisk med 3-normal vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes, inndampes og residuet opptas i dietyleter^Oppløsningen filtreres og filtratet inndampes. Man får 2-metyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H, lOH-pyrazino/-! , 2-a7pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7ben zodiazepin, som er identisk med produktet ifølge eksempel 1. Dets mono-maleat smelter ved 176-178°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning av 16 g oksalylklorid i 150 ml dietyleter blandes under omrøring og avkjøling til -50°C (fast karbondioksyd-aceton-bad) med en oppløsning av 7,36 g pyrrol i 30 ml dietyleter, således at den indre temperatur av reaksjonsblandingen forblir ved -50°C. Etter avslutning av tilsetningen omrøres det en time og deretter helles langsomt i oppløsningen av 27,5 g sarkosin-etylester i
150 ml dietyleter. Den dannede utfelling filtreres, ekstraheres om-
hyggelig med metylenklorid og ekstraktet inndampes. Man får N-(2-pyrrylglyoksyl)-sarkosin-etylester, som smelter ved 114°C.
En oppløsning av 5,5 g av sistnevnte forbindelse
i 30 ml dimetylformamid blandes med 1,07 g av en 50%-ig natriumhydridsuspensjon i mineralolje og blandes med 20 ml dimetylformamid. Blandingen oppvarmes en time ved 6 0-7 0°C, avkjøles til værelsestemperatur og blandes med en oppløsning av 5 g o-nitrobensylbromid i 20 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres en time ved 45-50°C, avkjøles til værelsestemperatur, fortynnes med vann og ekstraheres med eddiksyreetylester. Ekstraktet tørkes, inndampes, og residuet tritueres med dietyleter- Man får N-(l-o-nitrobensyl-2-pyrrylglyoksyl)-sarko-sinetylester, som smelter ved 105-108°C.
En oppløsning av 3 g av sistnevnte forbindelse i
30 ml eddiksyreetylester hydrogeneres ov,er 100 mg platinoksyd ved 3 atmosfærer inntil opptak av 3 molekvivalenter hydrogen. Blandingen blandes med 1,5 ml iseddik og hydrogeneringen avsluttes ved 3 atmosfærer og 40°C. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet opptas i metylenklorid og renses ved kromatografi på silikagel. Man eluerer med 10%-ig metanol-metylenklorid og får N- (1, 2-dihydro-5H-pyrrolol/~2 , l-c7/~l, 4,7 benso-diazepin-2-yl-karbonyl)-sarkosin-etylester, som smelter ved 147-148°C.
En suspensjon av 100 mg av sistnevnte forbindelse i 10 ml toluen blandes med 20 mg natriummetoksyd og blandingen kokes 1 time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og inndampes. Man får 2-metyl-l,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l, 2-a7pyrrolo(/~2 , l-c7/ 1, 4_7ben zodiazepin, som smelter ved 165-167°C.
Eks empel 11
En varm oppløsning av 10 g 2-metyl-l,3,414b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l, 2-a7pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7ben zodiazepin (eksempel 1) i 300 ml isopropanol blandes med en varm oppløsning av 3 g d-vinsyre i 50 ml isopropanol. Blandingen av-kjøler seg natten over til værelsestemperatur. Den dannede utfelling frafiltreres og omkrystalliseres (3 ganger) fra vandig etanol så lenge inntil den optiske dreining av den frigjorte base
- -25 o
er konstant, nemlig [_ a/ =+344, 26 (c = 1 i metanol). For-
bindelsen omdannes i mono-maleat som smelter under spaltning ved 190-191°C.
Under anvendelse av 1-vinsyre får man de tilsvarende 1-antipoder, /~a/^<5>= -358,89°C, kvis mono-maleat smelter ved 188-
189°C under spaltning.
Eksempel 12
En oppløsning av 800 mg 2-metyl-5-okso-l,2,3,4,515b-heksahydro-llH-/~l, 4/diazepino/~l, 2-a7pyrrolo(/~2, l- c7£~ l, 4/ benzodiazepin i 50 ml tetrahydrofuran blandes med 6,2 ml 1-molar diboran i tetrahydrofuran. Blandingen kokes i 2 timer under tilbakeløp, avkjøles og omrøres natten over ved værelsestempera-
tur. Reaksjonsblandingen blandes med 2 ml iseddik, inndampes og residuet gjøres basisk med 3-normal vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Den dannede blanding ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes, inndampes og residuet oppløses i en minimal mengde metylenklorid . Oppløsningen kromatograferes på silikagel og elueres med 10%-ig metanol-metylenklorid. Man får 2-mety1-1,2,3,4,5,15b-heksahydro-llH-/-l, 4_7diazepino/~l, 2-a/pyrrolo £~ 2 , l- c/ £ 1, 4_7ben;zodiazepin med formel I, hvori R^=R^=R^=R^=H,
R^= metyl, Ph = 1,2-fenylen og n = 3. Produktet omdannes i
sitt monofumarat, som smelter ved 174-175°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En oppløsning
av 1,5 g 11-(N-metylaminometyl)-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/~2,l-c7 l~ l,47benzodiazepin (eksempel 1),i 7,5 ml akrylsyre-metylester omrøres i 24 timer ved værelsestemperatur og det overskytende reagens avdampes. Man får N-metyl-N-(1,2-dihydro-5H-pyrrolo/ 2,1-07/ 1,47benzodiazepin-2-yl-metylen)-g-alanin-metylester som en olje, som kromatograferes på silikagel og elueres med 2%-ig metanol-metylenklorid.
En oppløsning av 1 g av sistnevnte forbindelse i
20 ml tetrahydrofuran has til en omrørt oppløsning av 475 mg 2,2,6,6-tetrametyl-piperidin (som er nydestillert over kalsium-
hydrid) i 10 ml tetrahydrofuran ag blandes deretter med 1,3 7 ml 2,45 molar n-butyllitium i heksan, ved -75°C, Blandingen omrøres ved denne temperatur i 3 0 minutter , og man lar den oppvarme seg til 0°C. Blandingen fortynnes med eddiksyre-vann
(2:1), inndampes, residuet oppløses i metylenklorid, kromatograferes på silikagel og elueres med 5 %-ig etanol-metylenklorid. Man får 2-metyl-5-okso-l,2,3,4,5,15b-heksahydro-llH-/_ 1, 4_7diazepino/ 1, 2-a/pyrrolo/ 2,1-c// 1, 4_7benzodiazepin, som smelter ved 156-158°C.
Eksempel 13
En opplsøning av 2,5 g 2-metyl-l,3,4,14b-tetra-hydro-2H,10H-pyrazino/~l,2-a/pyrrolo/ 2,l-c7/~l,4_7ben zodiazepin (eksempel 1) i 25 ml tetrahydrofuran blandes ved værelsestemperatur under omrøring i en nitrogenatmosfære med 4,5 ml 2,45-molar n-butyl-litium i heksan. Den svakt gule oppløsning blir hurtig kirsebærrød og temperaturen stiger omtrent rundt 7°C. Blandingen omrøres ytterligere 45 minutter, og behandles deretter med metyljodid til avfarving av oppløsningen. Reaksjonsblandingen om-røres ytterligere 30 minutter, helles deretter i 100 ml vann, og produktet ekstraheres med diet<y>leter. Ekstraktet vaskes i rekke-følge med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning og inndampes. Den som residuum dannede olje kromatograferes på silikagel og elueres med 2%-ig metano-metylenklorid. Man får 2,10-dimetyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,lOH-pyrazino/<->!,2-a/pyrrolo/_ 2,l-c/</ 1,4_7ben zodiazepin som omdannes i det mono-maleat,
sm.p. 157°C. Det samme produkt er også oppnåelig i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 og 10, idet man til fremstilling av utgangsstoffet anvender o-nitro-a-metyl-bensylklorid eller
-bromid.
Eksempel 14
En oppløsning av 2,5 g 2-(2-hydroksyetyl)-1,3,4,14b-tetrahydro-2H, 10H-pyrazino/~l, 2-a7pyrroloj/ 2 , l-c7/~l, ^benzodiazepin (eksempel 8) og 935 mg trietylamin i 72 ml tetrahydrofuran blandes med 720 mg acetylklorid. Blandingen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, inndampes og residuet ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet vaskes i rekkefølge med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes, filtreres og inndampes. Man får 2-(2-acetoksyetyl)-1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino /~1,2-a7pyrrolo/~2,l-c7Z~l,47 benzodiazepin, som omdannes i dets mono-fumarat. Smeltepunkt 156-158°C..(under spaltning).
På analog måte fremstilles mono-fumaratene av 2-J2-(n-heksano<y>loks<y>, n-dekanoyloksy, n-heksadekano/loksy og 1-adamantylkarbonyloksy)-etyl/-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino /~1,2-a/pyrrolo/ 2,1-c// 1, 4_7benzodiazepin. Disse forbindelser smelter ved 56-58°C, 59-61°C, 71-73°C resp. 47-50°C.
Eksempel 15
Man setter porsjonsvis i løpet av en time 348 g 2-metyl-3,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino/~l,2-a/ pyrrolo/ 2, 1- c/ l 1,4/benzodiazepin til 4500 ml tetrahydrofuran og 7410 ml 1-molar diboran i tetrahydrofuran under avkjøling med is til 18°C og omrører i en nitrogenatmosfære. Blandingen kokes 24 timer under tilbakeløp, avkjøles til 5°C og blandes først med 1200 ml iseddik og deretter med 900 ml vann. Oppløsningen kokes 24 timer under tilbakeløp, inndampes og residuet opptas i 10.500 ml metanol. Oppløsningen kokes igjen 2 timer under tilbakeløp, inndampes, residuet oppløses i 3000 ml vann og oppløsningens pH-verdi innstilles med 1200 ml 10%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning på 14. Blandingen ekstraheres med dietyleter, ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes. Man får 2-metyl-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino/~l,2-a/pyrrolo / 2,1-c/ {_ 1,4/benzodiazepin som smelter ved 98-100°C.
Man oppløser 207 g av sistnevnte forbindelse i 1280 ml abs. etanol under tilbakeløp/ filtrerer oppløsningen fra, avkjøler filtratet til 28°C og blander det med 140,5 g maleinsyre i 294 ml etanol. Den dannede utfelling adskilles, vaskes med kold etanol og omkrystalliseres igjen fra etanol. Man får det tilsvarende mono-maleat, som smelter ved 183-185°C. Produktet er noe renere enn det som ble fremstilt ifølge eksempel 1.
Utgangsstoffet fremstilles som følger: En blanding av 3078 g o-nitro-ben zylamin og 2670 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran has hurtig til 10.000 ml iseddik under omrøring ved 86°C
i en nitrogenatmosfære.
Blandingen omrøres 1 1/4 time ved 95°C, avkjøles til 25°C og blandes med 3 0.000 ml vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eddiksyreetylester, ekstraktet vaskes med 10 %-ig vandig natriumhydroksydoppløsning og med 10%-ig vandig natriumklorid- oppløsning, filtreres og inndampes. Man får l-(o-nitrobensyl)-pyrrol.
En blanding av 3468 g av sistnevnte forbindelse,
8500 ml tetrahydrofuran og 1290 g kloracetonitril mettes under omrøring og avkjøling til 5-35°C i tre timer med klorhydrogengass. Den mettede suspensjon omrøres en ytterligere time ved 17°C, filtreres, residuet suspenderes i 1000 ml tetrahydrofuran og filtreres igjen. Man får 1-o-nitrobenzyl-2-(l-imino-2-klor-etyl)-pyrrol-hydroklorid, som smelter under spalting ved 210-212°C.
En suspensjon av 3469 g av sistnevnte forbindelse
i 3500 ml vann omrøres en time ved 80°C, avkjøles deretter til 25°C og filtreres. Residuet vaskes med vann og tørkes, Man opp-løser 6000 g av residuet i 60.000 ml etanol under koking og til-bakeløp i en nitrogenatmosfære. Oppløsningen filtreres varmt, konsentreres ved avdestillering av 36.000 ml etanol og avkjøles natten over til 25°C. Den dannede suspensjon filtreres og residuet tørkes. Man får 1-o-nitroben zyl-2-kloracetyl-pyrrol, som smelter ved 112-114°C.
En suspensjon av 5112 g av sistnevnte forbindelse, 26.400 ml toluen, 2445 g N-metyl-benzylamin og 2040 g trietylamin omrøres i en nitrogenatmosfære i 6 timer ved 9 3°C natten over ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med 20.000 ml vann, den vandige fase adskilles, den organiske fase vaskes med 10%-ig vandig natriumkloridoppløsning og inndampes. Residuet oppløses i 20.000 ml varm etanol, oppløsningen konsentreres ved avdestillering av 2000 ml etanol og omrøres natten over ved værelsestemperatur. De dannede krystaller frafiltreres, vaskes med etanol og tørkes. Man får 1-(o-nitrobenzyl)-2-(N-metyl-N-ben:2ylamino-acetyl) -pyrrol, som smelter ved 103-105°C.
En oppløsning av 300 g av sistnevnte forbindelse
i 3000 ml eddiksyreetylester og 250 ml iseddik hydrogeneres over 30 g platinaoksyd ved værelsestemperatur og atmosfærisk trykk inntil opptak av den teoretiske hydrogenmengde. Reaksjonsblandingen filtreres, residuet vaskes med eddiksyreetylester og filtratet inndampes. Residuet opptas i metylenklorid, oppløsningen vaskes med 2,5-normal vandig natriumhydroksydoppløs-
ning og med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet tritueres med dietyleter. Man får 11-(N-metyl-N-ben zylaminometyl)-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/~2,l-c/ 1,4/bensodiazepin, som smelter ved 151-152°C.
En oppløsning av 142,5 g av sistnevnte forbindelse
i 2000 ml toluen og 45 g trietylamin blandes under omrøring ved 10- 20°C i løpet av 9 0 minutter med 61 g oksalsyre-hemietylester-klorid i 85 0 ml toluen. Etter 4 timer helles blandingen i 750 ml vann, omrøres 20 minutter og det organiske sjikt adskilles. Det vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra metanol. Man får 10-etyloksalyl-11- (N-metyl-N-ben.zylaminometyl) -10, ll-dihydro-5H-pyrrolo(/-2 , l-c/ /_ 1, 4/benzodiazepin, som smelter ved 99-101°C. (Ved anvendelse av større mengder oksalsyre-hemi-etylester-klorid får man den tilsvarende 3,10-bis-etyloksalyl-forbindelse, som smelter ved 115-116°C. Denne er mindre oppløselig i isopropanol enn den forannevnte forbindelse og kan adskilles fra kons. oppløsning ved filtrering).
En oppløsning av 6,9 g av nevnte 10-etyloksalyl-forbindelse i 100 ml etanol og 27 ml iseddik hvdrogeneres over 1,65 g av en 5%-ig palladium-på-kull-katalysator ved 2,7 atmosfærer og 4 0°C i omtrent en time. Blandingen filtreres og filtratet inndampes. Man får 2-metyl-3,4-diokso-l,3,4,14b-tetra-hydro-2H-10H-pyrazino/~l,2-a/pyrrolo/ 2,l-c7/~l,47benzodiazepin, som smelter ved 178-179°C.
Eksempel 16
I henhold til den i eksempel 15 omtalte metode, fremstilles følgende forbindelser med formel II, idet det gåes ut fra ekvivalente mengder av tilsvarende utgangsstoffer:
Eksempel 17
En oppløsning av 2,8 g 1,4-diokso-l,3,4,14b-tetra-hydro-2H,10H-pyrazino/~l,2-a/pyrrolo/~2,l-c//<_>l,^benzodiazepin i 50 ml tetrahydrofuran blandes med 4 5 ml 1-molar diboran i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, og kokes deretter 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur, blandes med 10 ml iseddik, inndampes og residuet gjøres basisk med 3-normal vandig natriumhydroksydopp-løsning. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes, inndampes og residuet oppløses i dietyleter. Oppløs-ningen filtreres og filtratet inndampes. Man får 1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino/ 1,2-§/pyrrolo/ 2,l-c?/ 1,^benzodiazepin som er identisk med produktet fra eksempel 3. Dets monomaleat smelter ved 173-175°C.
Utgangsstof.fet fremstilles som følger: En opp-løsning av 3,34 g 1-(o-aminobensyl)-pyrrol (fremstillet ved katalytisk hydrogenering av 1-(o-nitroben yl)pyrrol med platinaoksyd som katalysator) i 50 ml etanol, blandes med 2,5 g glyoksylsyre-etylester og 1 ml iseddik. Blandingen hensettes 3 timer og inndampes deretter under nedsatt trykk. Residuet behandles med iso propanol idet man får ll-karbetoksy-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo /~2,l-c7/ 1,4/benzodiazepin.
En oppløsning av 2,5 6 g ll-karbetoksy-10,11-di-hydro-5H-pyrrolo/~2,l-c// 1,47benzodiazepin i 50 ml metylenklorid blandes med en oppløsning av 5,8 g natriumhydrogenkarbonat i 50 ml vann. Blandingen avkjøles til 10°C og blandes dråpvis under sterk omrøring med en oppløsning av 1,5 g klor-acetonacetylklorid i 10 ml metylenklorid. Sjiktene adskilles,
og den vandige fase ekstraheres med ytterligere 100 ml metylenklorid. De forenede metylenkloridekstrakter tørkes over natrium-sulfat, filtreres, oppløsningsmidlet inndampes under nedsatt trykk. Man får ll-karbetoksy-lO-kloracetyl-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/ 2, l-c// 1, 47ben.20diazepin.
En oppløsning av 10 g ll-karbetoksy-10-kloracetyl-10,ll-dihydro-5H-pyrrolo/~2,l-c7/~l,4/benzodiazepin i 4 00 ml etanol avkjøles til 10°C, og det gjennomføres i 2 timer overskytende ammoniakk. Reaksjonsblandingen inndampes deretter til tørrhet og residuet oppløses i 100 ml metylenklorid. Oppløs-ningen frafiltreres og uoppløselige salter inndampes. Man får 1,4-diokso-l,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino/~l, 2- a/pyrrolo/ 2,l-c7/ 1, 4_7benzodiazepi n.
Sammenligningsforsøk:
Opphevelse av clonidin- analgesin
I denne prøve anvendes imipramin-hydroklorid som sammenligningsstoff. Prøvemetoden er omtalt tidligere. Denne metode baseres på antagonismus av clonidin-blokaden av på grunn av fenylchinon frembragt bevegelse hos mus.
Sammenligningsforsøkene viser at forbindelsene opp-nådd ifølge oppfinnelsen har en i forhold til imipramin over-legen antidepressiv virkning.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsraåte for fremstilling av nye farmakologisk virksomme 1,3,4,14b-tetrahydro-2H,10H-pyrazino-/l,2-a7pyrrolo/2,l-c7/l/47benzodiazepiner med den generelle formel
    hvori R-^ betyr hydrogen, laverealkyl, halogen eller trifluormetyl, R2betyr hydrogen, alkyl, laverealkenyl, laverealkinyl eller (cyklopropyl, hydroksy, laverekarbalkoksy eller fenyl)-laverealkyl, alkanoyl - oksylaverealkyl eller adamantoyl - oksylaverealkyl, C2H2nketyr laverealkylen som adskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer, og R^og R^betyr hydrogen eller laverealkyl samt 2-N-oksydene, 2-laverealkyl-quarternære ammoniumderivater av forbindelser, hvori R2er forskjellig fra hydrogen og deres salter,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel III
    hvori X betyr laverealkylen, mono- eller diokso-laverealkylen, som adskiller nitrogenatomet med to eller tre karbonatomer og hvori okso er bundet til det for nitrogenatomet naboplasserte karbonatomer, og Y betyr okso eller 2 hydrogenatomer med det forhold at minst en oksogruppe er tilstede i X eller Y, og R^ R2, R^, R4har ovennevnte betydning, redusere.s, og 1) når det er ønskelig, med en forbindelse, hvori R2 betyr alkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, cyklopropyl-laverealkyl, fenyllaverealkyl eller karbalkoksy-laverealkyl, inføres i én forbindelse med formel I, hvori R2betyr hydrogen, en av de nevnte rester ved omsetning med tilsvarende reaksjons-, dyktige estere, og/eller 2) når det er ønskelig med en forbindelse, hvori R2 betyr laverealkyl, reduseres et sluttprodukt, hvori R2betyr laverealkenyl eller laverealkinyl, med katalytisk aktivert hydrogen, og/eller 3) når det er ønskelig med en forbindelse, hvori substituenten ved nitrogenatomet i 2-stilling er en lavere-alkanoyloksy-laverealkyl eller en høyere alkanoyloksy-laverealkylrest, forestres et produkt med en hydroksylavere-alkylgruppe ved omsetning med tilsvarende syrederivater og/eller 4) når det er ønskelig med en quarternær forbindelse, quaterniseres produkt som er substituert i 2-stilling ved omsetning med en reaksjonsdyktig ester av laverealkanoler og/eller 5) når det er ønskelig med et N-oksyd, N-oksyderes et produkt hvori nitrogenatomet i 2-stilling har en substituent og/eller 6) når det er ønskelig med en forbindelse, hvori R^ betyr laverealkyl, metalliseres et produkt, hvori R^er hydrogen, ved omsetning med reaksjonsdyktige organiske metallforbindelser, og omsettes deretter med reaksjonsdyktige estere av laverealkanoler, og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller (et dannet salt i den fri forbindelse, eller i et annet salt, og/eller hvis ønskelig, oppdeles en dannet blanding av isomere eller racemater i de enkelte isomere eller racemater, og/eller hvis ønskelig, oppspaltes dannede racemater i de optiske antipoder, idet man eventuelt danner utgangsstoffet under reaksjonsbetingelsene.
NO783360A 1977-10-05 1978-10-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye farmakologisk virksomme 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin NO150159C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83969677A 1977-10-05 1977-10-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO783360L NO783360L (no) 1979-04-06
NO150159B true NO150159B (no) 1984-05-21
NO150159C NO150159C (no) 1984-08-29

Family

ID=25280422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783360A NO150159C (no) 1977-10-05 1978-10-04 Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye farmakologisk virksomme 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0001585B1 (no)
JP (1) JPS5461199A (no)
AT (1) AT368157B (no)
AU (1) AU521335B2 (no)
CA (1) CA1113934A (no)
DD (1) DD138774A5 (no)
DE (1) DE2860861D1 (no)
DK (1) DK441278A (no)
ES (1) ES473900A1 (no)
FI (1) FI63578C (no)
HK (1) HK2185A (no)
HU (1) HU179948B (no)
IE (1) IE47390B1 (no)
IL (1) IL55664A (no)
NO (1) NO150159C (no)
NZ (1) NZ188580A (no)
SG (1) SG38684G (no)
ZA (2) ZA784475B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4737496A (en) * 1986-10-01 1988-04-12 Ciba-Geigy Corporation 1,3,4,16b-tetrahydro-2H,10H-indolo[2,1-c]pyrazino-[1,2-a][1,4]benzodiazepines useful as serotonin-2 receptor antagonists
CA2026925A1 (en) * 1989-10-05 1991-04-06 Hiroshi Fukumi Tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
EP0539164A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-28 Sankyo Company Limited Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
AUPP433398A0 (en) * 1998-06-25 1998-07-16 Australian National University, The Compounds and processes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763183A (en) * 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US3985732A (en) * 1974-04-26 1976-10-12 American Cyanamid Company 1,2,3,11A-Tetrahydro-10-methyl-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-diones
US3984562A (en) * 1975-02-24 1976-10-05 American Cyanamid Company Substituted benzodiazepines and method of use
US4017492A (en) * 1976-04-02 1977-04-12 The Upjohn Company As-triazinobenzodiazepin-1-ones
US4073784A (en) * 1977-03-09 1978-02-14 The Upjohn Company Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine-1,2-dione compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU4040178A (en) 1980-04-17
JPS5461199A (en) 1979-05-17
IE47390B1 (en) 1984-03-07
IE781985L (en) 1979-04-05
IL55664A0 (en) 1978-12-17
IL55664A (en) 1982-02-28
ES473900A1 (es) 1979-04-16
NZ188580A (en) 1981-12-15
AT368157B (de) 1982-09-27
FI782994A (fi) 1979-04-06
FI63578C (fi) 1983-07-11
HU179948B (en) 1983-01-28
DD138774A5 (de) 1979-11-21
FI63578B (fi) 1983-03-31
CA1113934A (en) 1981-12-08
ZA785599B (en) 1979-09-26
SG38684G (en) 1985-03-29
DK441278A (da) 1979-04-06
AU521335B2 (en) 1982-03-25
EP0001585A1 (de) 1979-05-02
EP0001585B1 (de) 1981-07-22
DE2860861D1 (en) 1981-10-29
NO150159C (no) 1984-08-29
HK2185A (en) 1985-01-18
ATA715178A (de) 1982-01-15
NO783360L (no) 1979-04-06
ZA784475B (en) 1979-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3950343A (en) Pyrroloisoquinoline derivatives
JPS61112075A (ja) チエニルピラゾロキノリン誘導体
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
JPH01190680A (ja) インドール誘導体およびその製造方法
JPH0739387B2 (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
US3714149A (en) Pyridobenzodiazepinones
NO782108L (no) Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
NO160612B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater.
US4316900A (en) Piperazinopyrrolobenzodiazepines
AU701329B2 (en) Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
NO127303B (no)
NO150159B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye farmakologisk virksomme 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2a)-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepin
FI63402B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat
US3847923A (en) N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide
JPS61106577A (ja) フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US4758559A (en) Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
PL141640B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene
US3949081A (en) 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents
US5198437A (en) 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
US4362666A (en) Diazepinopyrrolobenzodiazepines
US3595874A (en) 3,4,5,10-tetrahydroazepino(2,3-b)indol-5a (2h)-ols
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли