NO147754B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cefemderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cefemderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO147754B
NO147754B NO743205A NO743205A NO147754B NO 147754 B NO147754 B NO 147754B NO 743205 A NO743205 A NO 743205A NO 743205 A NO743205 A NO 743205A NO 147754 B NO147754 B NO 147754B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
methyl
formula
salt
general formula
Prior art date
Application number
NO743205A
Other languages
English (en)
Other versions
NO743205L (no
NO147754C (no
Inventor
Rolf Gericke
Werner Rogalski
Rolf Bergmann
Walter Hameister
Helmut Wahlig
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2345402A external-priority patent/DE2345402C3/de
Priority claimed from DE19742427224 external-priority patent/DE2427224A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO743205L publication Critical patent/NO743205L/no
Publication of NO147754B publication Critical patent/NO147754B/no
Publication of NO147754C publication Critical patent/NO147754C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme cefemderivater med den generelle formel:
1 2
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, methyl, fluor, klor, brom, jod, nitro og/eller amino,
R er acetyloxy eller -S-Het, hvor
Het er 3-methyl-l,2,4-thiadiazolyl-5, 5-methyl-l,3,4-thia-
diazolyl-2, tetrazolyl-5, l-methyl-tetrazolyl-5, 1,2,3-tria-
zolyl-4 eller 4-methyl-oxazolyl-2,
såvel som deres fysiologisk ubetenkelige salter.
Malet ved foreliggende oppfinnelse var å fremskaffe nye forbindelser som kunne anvendes til fremstilling av legemidler. Opp-
gaven ble løst ved fremskaffelsen av forbindelsene med formel 1.
Det har vist seg at disse forbindelsene har en utmerket antibakteriell virkning mot gramnegative og grampositive bakterier. I sammen-ligning med kjente halvsyntetisk utvundne cefalosporiner viser de tydelig forskjeller med hensyn til ømfintligheten av de enkelte bakterier.
I tallrike tilfeller overtreffes kjente cefalosporiner betraktelig av
de nye produkter, slik at de ved bekjempelse av bestemte bakterie-infeksjoner har avgjorte terapeutiske fordeler. således er den mini-male hemningskonsentrasjon for 3_(1-methyltetrazoly1-5-mercapto-methyl)-7~(3,5-dibrom-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridy1-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre og 3-(1-methyltetrazoly1-5-mercaptomethyl)-7_(3,5-diklor-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-ca rboxylsyre, hhv. kaliumsaltene av disse syrer, for en rekke sykdomsfremkallere, herunder Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei og
Klebsiella pneumoniae bare 1/2 til 1/8 av den for cefalothin og cefalexin. In vivo viser disse forbindelser såvel som 7-(3,5-diklor-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre sammenlignet med cefalothin på mus en 1 til 20 ganger høyere aktivitet (målt som DC 50) overfor Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Salmonella newport, Klebsiella pneumoniae og Escherichia coli. Videre ble efter parenteral administrasjon av disse forbindelser til hunder serum-konsentrasjonen bestemt, som var sammenlignbar med den som ble bestemt for cefalothin. I urinen ble i løpet av 24 timer 80 - 100% av det administrerte virkestoff påvist.
Noen 7-(N-heterocyclisk-acetamido)-cefalosporiner og -cefemderivater er kjent f.eks. fra U„S. patenter 3 5l6 997 og 3 757 013. Spesielt oppviser 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl-cef-3-em-4-carboxylsyre (cefazolin) omtalt i U.S. patent 3 5l6 997, sterk antibakteriell aktivitet. Foreliggende fremgangsmåteforbind-
elser oppviser imidlertid de samme antibakterielle aktiviteter i doser som er inntil fem ganger (mot Staphylococcus aureus in vitro), ti ganger (mot Proteus mirabilis eller Klebsiella pneumoniae in vitro), syv ganger (mot Escherichia coli eller Streptococcus pyogenes in vivo, på mus) eller tre ganger (mot Klebsiella pneumoniae in vivo, på mus), lavere enn den som trenges for cefazolin. Dessuten oppviser de god antibakteriell aktivitet in vitro mot visse stammer (f.eks. av Proteus vulgaris) som er resistente overfor cefazolin.
7-aminopyridiniumacetylamino-cefalosporansyrene omtalt
i US patent 3757013 er strukturelt forskjellige fra foreligg-
ende nye 7-(1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefemderivater som ikke inneholder et basisk substituert kvartærtammoniumkation, men et pyridonradikal som ikke har noen basisk karakter, men den for et vinylogt syreamid. Dessuten oppviser foreliggende frem-gangsmåtef orbindelser sterkere antibakterielle virkninger; særlig mot Klebsiella pneumoniae oppviser de samme aktivitet i doser på ca. 1/60 til 1/250 av dem som trenges med 7-(p-aminopyridiniumacetylamino)-cefalosporanat (se Eksempel 1 i US Patent 3757013).
Forbindelsene kan følgelig anvendes som legemiddel særlig til bekjempelse av bakterielle infeksjoner.
Spesielt foretrukket er forbindelser hvor 1-pyridylgruppen foruten å være usubstituert er: 3,5-diklor-, 3,5-dibrom-, videre 3,5-difluor-, 3,5-dijod-, 3,5-dinitro-, 3,5-diamino-, 3-klor-, 3-brom-, 3-nitro-, 3-amino-, 3-klor-5-nitro-, 3-brom-5-nitro-, 3-klor-5-araino- eller 3-brom-5-amino-substituert.
Videre kan pyridylgruppen eksempelvis være 3-fluor-, 3-jod- eller 3-methyl-substituert.
Blant de heterocycliske grupper Het er 1-methyltetrazolyl-5-gruppen og 5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-gruppen foretrukket.
Som lett avspaltbare estere av forbindelsene med formel I kan i første rekke nevnes t-butylesteren, videre f.eks. trimethyl-silyl-, benzyl-, benzhydryl-, triklorethyl-, benzoylmethyl-, p-methoxybenzyl- eller methoxymethylesteren, og videre pivaloyl-oxymethylesteren.
Gjenstand for oppfinnelsen er en analogifremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel 1 såvel som deres fysiologisk ubetenkelige salter, som kjennetegnes ved at: a) en 3-CH2R-7-amino-3-cefem-4-carboxylsyre med den generelle formel: hvor R er som ovenfor angitt, eller et salt eller en lett spaltbar ester derav, omsettes med en pyridoneddiksyre med den generelle formel: hvor R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, idet aminogrupper eventuelt er beskyttet, eller et reaktivt derivat derav, eller b) en 3-CH2R-7-(X-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre med den generelle formel: hvor R er som ovenfor angitt, og X er klor, brom eller en reaktiv, forestret hydroxygruppe, eller et salt eller en lett spaltbar ester derav, omsettes med et pyridon med den generelle formél: hvor R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, og at man i det erholdte produkt avspalter eventuelle beskyttelsesgrupper og/eller reduserer en nitrogruppe ved behandling med et reduksjonsmiddel til en aminogruppe, og/eller overfører en acetoxygruppe ved behandling med en thiol med formelen Het-SH eller et tilsvarende mercaptid til gruppen -S-Het, og/eller setter i frihet syren fra et erholdt salt eller en ester og/eller overfører en erholdt syre eller basisk forbindelse med formel 1 til et fysiologisk ubetenkelig salt ved behandling med en base eller syre.
Alle disse omsetninger forløper efter metoder som er kjent i cefalosporinkjemien og er utførlig beskrevet i litteraturen.
Utgangsstoffene for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er enten kjente, eller de kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder analogt med kjente forbindelser. Eksempelvis kan syrene 2 (R = -S-Het) fåes fra 7-arainocefalosporansyre (7-ACS; 2;
R = -OCOCH3) ved omsetning med de kjente heterocycliske thioler med formelen Het-SH, eller de tilsvarende metallmercaptider, f.eks. ved omsetning av det tilsvarende alkalimetallsalt i varm vandig aceton. Pyridoneddiksyrene 3 kan fåes fra pyridonene 5 ved omsetning med kloreddiksyre eller bromeddiksyre. Syrene 4 kan fåes ved i og for seg kjente metoder, f.eks. fra syrene 2 ved omsetning med en substituert eddiksyre med formelen X-CH2COOH eller et funksjon-elt derivat av en slik syre, f.eks. kloracetylklorid eller brom-acetylbromid. Resten X er fortrinnsvis brom, men kan også være klor eller en reaktiv, forestret hydroxygruppe, særlig alkylsul-fonyloxy med 1-6 carbonatomer eller arylsulfonyloxy med 6 - 10 carbonatomer, som p-toluensulfonyloxy. De substituerte pyri-doner 5 fremstilles som regel ved substitusjon av 4-pyridon.
De lett spaltbare estere av syrene med formel 2 og 4 er f.eks. t-butylesterne, trimethylsilylesterne (som f.eks. dannes in situ fra syren med formel 2 hhv. 4 og N-trimethylsilyl-acetamid) og de andre ovenfor nevnte estere. Videre er saltene, særlig de nøytrale salter av disse syrer, egnet. Spesielt egnet er alkalimetall- (f.eks. natrium-, kalium-), jordalkalimetall-(f.eks. magnesium-, calcium-) og ammoniumsaltene. Under de sist-nevnte er salter avledet av aminer, særlig av tertiære aminer, f.eks. triethylamin, triethanolamin, pyridin, kollidon, fore-
trukket. Disse salter kan anvendes som sådanne i reaksjonen.
Man kan også danne dem in situ fra syrene med formel 2 hhv. 4,
og en base, f.eks. natriumbicarbonat, dinatriumhydrogenfosfat
eller triethylamin.
Som reaktive derivater av syrene med formel 3 er særlig, halogenidene, fortrinnsvis kloridene og bromidene, videre anhyd-ridene og blandede anhydrider såvel som azider og aktiverte estere, f.eks. dem med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, p-nitrofenylmercaptan, methylencyanhydrin eller N-hydroxysuccinimid, egnet. Som blandede anhydrider av syrene med formel 3 er f.eks. på den ene side de med lavere alkansyrer, særlig eddiksyre og substituerte eddiksyrer, som f.eks. trikloreddiksyre, pivalinsyre eller cyaneddiksyre og på den annen side anhydrider med carbonsyrehalvestere, som f.eks. kan fåes ved omsetning av syrene med formel 3 med klormaursyre-benzyl-ester, -p-nitrobenzylester, -isobutylester, -ethylester eller
-allylester, egnet.
Reaktive derivater av pyridonene med formel 5 er fortrinnsvis deres salter, f .eks. natrium- og kaliumsaltene. Disse kan fåes fra forbindelsene med formel 5, f.eks. med metallisk natrium eller kalium i høytkokende inerte oppløsningsmidler som toluen, eller koldt med natriumhydrid. Generelt skjer omsetningen av cefemderivatene med formel 2, hhv. 4 med pyridonderivatene med formel 3, hhv. 5 (resp. med deres reaktive
derivater) i nærvær av et inert oppløsningsmiddel. Som oppløsnings - middel egner seg særlig klorerte hydrocarboner, f.eks. methylenklorid, kloroform; ethere som diethylether, tetrahydrofuran, dioxan; ketoner som aceton, butanon; amider som dimethylformamid (DMF) , dimethylacetamid, hexamethylfosforsyretriamid; sulfoxyder som dimethylsulfoxyd (DMSO); vann; videre organiske eller vandige uorganiske baser. Der kan også anvendes blandinger av de nevnte opp-løsningsmidler. Når et salt av en forbindelse med formel 1 skal fremstilles, er særlig et overskudd av basen som anvendes til dann-else av saltet, egnet som oppløsningsmiddel, f.eks. triethylamin eller vandig natronlut.
Omsetningen av en forbindelse med formel 2 med en forbindelse med formel 3> hhv. en forbindelse med formel 4 med en forbindelse med formel 5 skjer i regelen ved temperaturer mellom -70° og +80°C, fortrinnsvis mellom -40° og +30°C, særlig mellom 0° og værelsetemperatur. Reaksjonstiden er avhengig av typen av det valgte utgangsmateriale og reaksjonstemperaturen, og den ligger vanligvis mellom 5 minutter og 72 timer.
Spesielt er det særlig hensiktsmessig å omsette en ester, fortrinnsvis en t-butylester av en syre med formel 2 med den frie pyridoneddiksyre med formel 3, idet man fortrinnsvis tilsetter et vann-bindende middel. Som slike kommer f.eks. carbodiimid, særlig dicyclohexylcarbodiimid (DCC) i betraktning. således lar man f.eks. 7-ACS-t-butylester, syren med formel 3 og DCC i tilnærmet ekvimolare mengder og under avkjøling reagere i et inert oppløs-ningsmiddel, særlig i methylenklorid, DMF, DMSO eller også oppløs-ningsmiddelblandinger.
Omsetning av forbindelser med formel 2 med reaktive der-vater av syrene med formel 3 såvel som omsetning av forbindelser med formel 4 og forbindelser med formel 5 foretaes fortrinnsvis i alkalisk miljø. Enten anvender man pyridonet med formel 5 i form av et salt, f.eks. et alkalimetallsalt, eller man tilsetter reaksjonsblandingen en base, særlig natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, nat riumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, pyridin eller en base som er mindre nucleofil, f.eks. et tertiært amin som triethylamin, N-methylarorfolin, ethyldiisopropylamin eller kalium-t-butylat.
Cefemderivatene med formel 1 kan dessuten fåes ved at man
i et erholdt produkt avspalter eventuelle beskyttelsesgrupper og/eller reduserer en nitrogruppe ved behandling med et reduksjonsmiddel til en aminogruppe, og/eller overfører en acetoxygruppe ved behandling med en thiol med formelen Het-SH eller et tilsvarende mercaptid til gruppen -S-Het, og/eller setter i frihet syren fra et erholdt salt eller en ester og/eller over-fører en erholdt syre eller basisk forbindelse med formel 1 til
et fysiologisk ubetenkelig salt ved behandling med en base eller,
en syre.
En nitrogruppe på pyridonringen kan reduseres til en aminogruppe. Prinsipielt kan til dette alle i og for seg kjente metoder for reduksjon av nitrogrupper anvendes, såfremt de ikke fremkaller uønskede forandringer i molekylet. Særlig egnet er
den katalytiske hydrering, som f.eks. kan utføres med edelmetall-katalysatorer som palladium ved værelsetemperatur og normaltrykk.
Videre er det mulig å overføre en erholdt cefalosporan-
syre med formel 1 (R = -OCOCH3) til den tilsvarende thioether med formel 1 (R = -SHet) ved omsetning med et mercaptan med formelen Het-SH. Hensiktsmessig omsetter man et salt av cefalosporansyren
med et salt av thiolen i vandig aceton ved temperaturer mellom 20° og 100°C og ved en pH mellom 4 og 8. Som salter er særlig alkalimetallsaltene og fortrinnsvis natriumsaltene, egnet.
Man kan frigjøre syren med formel 1 fra et erholdt
salt eller en ester, f.eks. ved solvolyse, særlig ved sur hydrolyse. De ved syntesen særlig fordelaktig erholdte t-butylestere spaltes f.eks. med trifluoreddiksyre ved temperaturer mellom 0° og 40°C.
De nye cefemderivater er faste krystallinske eller amorfe produkter. De danner faste, ofte krystallinske alkalimetall-, ammonium- og jordalkalimeta Usalter såvel som salter med organiske baser som diethylamin, triethylamin, diethanolamin, N-ethyl-diethanolamin, pyrrolidin, piperidin, N-ethylpiperidin, 1-(2-hydroxyethyl)-piperidin, morfolin, procain, benzylamin, dibenzylamin, l-fenyl-2-propylamin og andre aminer, som dem som vanligvis finner anvendelse ved fremstilling av cefalosporinsalter.
Av alkalimetallsaltene er særlig natrium- og kaliumsaltene
av betydning. De kan fremstilles ved at en oppløsning av en syre med formel 1 i et organisk oppløsningsmiddel tilsettes en oppløsning av natrium- eller kaliumsaltet av en fettsyre, f.eks. diethyleddik-syre eller 2-ethylcapronsyre, i et oppløsningsmiddel som f.eks. aceton eller n-butanol, eller en oppløsningsmiddelblanding. De der-ved eller ved tilsetning av ether utfelte kaliumsalter kan fra-filt reres.
Basiske forbindelser med formel 1 kan med syrer på vanlig vis overføres til de tilsvarende syreaddisjonssalter, f.eks. til hydro-kloridet eller citratet.
Da forbindelsene med formel 1 ikke har noe skarpt smelte-punkt, karakteriseres de fortrinnsvis ved andre fysikalske kjenne-tegn, særlig fordelaktig ved sitt infrarøde spektrum. De viser i det infrarøde spektrum det ved l76o - 1800 cm<-1> liggende absorp-sjonsbånd for (3-lactamringen. De kan videre karakteriseres ved sine kjerneresonnansspektra og ved tynnskiktskromatogram. Til dette kan hensiktsmessig "Merck DC-Fertigplatten Kieselgel F254" anvendes (flytemiddel f.eks. dioxan/vann 85:15).
De nye forbindelser kan anvendes i blanding med faste, flyt-ende og/eller halvflytende legemiddelbærere som legemidler i menneske- eller veterinærmedisinen. Som bærerstoffer kommer slike
organiske eller uorganiske stoffer på tale som er egnet for enteral, f.eks. oral, men fortrinnsvis for parenteral eller lokal applikasjon, og som ikke reagerer med de nye forbindelser, som vann, planteoljer, benzylalkoholer, polyethylenglycoler, gelatin, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talcum, vaselin, cholesterol. For enteral anvendelse er f.eks. tabletter, kapsler, dragéer, siruper, safter og stikkpiller egnet. Til parenteral administrasjon tjener særlig opp-løsninger, fortrinnsvis olje- eller vannoppløsninger, såvel som sus-pensjoner, emulsjoner eller implantater på tale, for lokal anvendelse kommer salver, kremer eller pudder på tale. Disse preparater kan
steriliseres eller tilsettes hjelpestoffer, emulgatorer, salter for å påvirke det osmotiske trykk, puffere og farvestoffer . De kan også inneholde andre virkestoffer.
Forbindelsene gies fortrinnsvis i doser mellom 1 og 5000 mg, særlig mellom 200 og 2000 mg pr. doseenhet. Parenteral (f.eks. intravenøs eller intramuskulær) administrasjon foretrekkes.
IR-spektrene er opptatt i KBr. DMF = dimethylformamid, 7-ACS = 7-aminocefalosporansyre, DCC = dicyclohexylcarbodiimid.
Eksempel 1
a) En oppløsning av 12,5 g 7-ACS-t-butylester og 8,9 g DCC i lOO ml methylenklorid/DMF 1:1 avkjøles til 0°C. Man tilsetter
12,8 g 3,5-dibrom-Zf-pyridon-l-eddiksyre, fjerner efter 5 minutter isbadet og omrører i ytterligere 30 minutter ved 25°C. Det dannede
urea f rafiltreres , og filtratet filtreres over kiselgel (eluerings-middel: ethylacetat/1% methanol). Elueringsmidlet fordampes, og den erholdte 7-(3,5-dibrom-1,4"dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre-t-butylester krystalliseres fra ether. b) 22 g av t-butylesteren oppløses i 3o ml trifluoreddiksyre. Efter 30 minutter inndampes, og den erholdte 7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre krystalliseres fra -ether .
IR: 1780, 1680, 1630, 1590, 1220 cm"<1>.
Analogt får man fra 7-ACS med
3,5-diklor-4-pyridon-l-eddiksyre
3,5-dijod-4-pyridon-l-eddiksyre
3,5-dinitro-4-pyridon-l-eddiksyre
over den tilsvarende t-butylester: 7-(3,5-diklor-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre
IR: 1760, 1730, 1700, 1670, 1600, 1390, 1220 cm"<1>;
7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre,
K-salt, IR: 1770, 1620, 1580, 1290, 1240 cm"<1>;
7-(3,5-dinitro-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre K-salt, IR: 1780, 1730, 1680, 1620, 1520, 1330, 1230 cm"<1>
c) 6,78 9 av den erholdte 7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4~oxo-1 - pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre oppløses i 6o ml mettet vandig
natriumhydrogencarbonatoppløsning ved en pH under 7 og tilsettes 1,2 g l-methyltetrazol-5-thiol i 20 ml aceton. Reaksjonsoppløsningen omrøres i 2 timer ved 80°C og pH 6,3 under nitrogen. Derpå fjernes acetonet, oppløsningen vaskes med ether, syres til pH 2, den erholdte 3-(1-methylt et razoly1-5-mercaptomethy1)-7~(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre f ra - filtreres og tørres.
K-salt, IR: 1765, 1630, I600, 1390, 1360, 1220 cm<-1.>
Analogt får man fra de tilsvarende cefalosporansyrer: 3-(1-methy1-tet ra zoly1-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-diklor-1,4~
dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxy1syre-K-salt ,
IR: 1770, I690, 1630, 1590, 1220 cm"<1>;
3-(1-methyl-tet razoly1-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxy1syre - K-salt ,
IR: 1760, l660, 1610, 1570, 1390, 1360, 1210 cm"<1>.
Analogt får man med:
3- methyl-l,2,4-thiadiazol-5-thiol
5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol
tetrazol-5-thiol
1,2,3-triazol-4-thiol
4- methyl-oxazol-2-thiol
fra de tilsvarende cefalosporansyrer: 3-(3-methyl-l ,2,4~thiadiazoly1-5-mercapto-methyl)-7-(3-brom-5-nit ro-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre-Na-salt
IR: 1770, 1700, 1650, 1620, 1530, 1370, 1335, 1300,
1235 cm"l;
3-(3-methyl-l,2,4-thiadiazoly1-5-mercaptomethy1)-7~(3-klor-5-nit ro-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre-Na-salt
IR: 1765, 1655, 1615, 1365, 1330, 1290, 1230 cm"<1>;
3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-diklor-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4~carboxy1-syre,
IR: 1770, 1690, 1640, 1590, 1380, 1220 cm"<1>;
3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazoly1-2-mercaptomethyl)-7-(3, 5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4~ carboxylsyre-K-salt,
IR: 1760, 1690, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm"1;
3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7~(3-brom-5-nit ro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre-Na-salt,
IR: 1770, 1695, 1650, 1620, 1375, 1330, 1230 cm"<1>;
3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazoly1-2-mercaptomethy1)-7-(3-klor-5-nit ro-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre-Na-salt,
IR: 1765, 1660, 1620, 1385, 1330, 1235 cm"<1>;
3-(tetrazolyl-5-mercaptomethy1)-7"(3,5-diklor-l,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre-K-salt,
IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm"<1>;
3-(tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7~(3,5-dibrom-l,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cef em-4-carboxylsyre-K-salt,
IR: 1760, I630, 1590, 1220 cm"<1>;
3-(1,2,3-triazoly1-4-mercaptomethy1)- 7~(3,5-diklor-l,4-di-hydro -4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre-K-salt ,
IR: 1760, I68O, 1630, 1590, 1360, 1220 cm"<1>;
3-(1,2,3~t riazolyl-4-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre-K-salt',
IR: 1760, 1620, 1590, 1390, I36O, 1220 cm"<1>;
3-(l,2,3-triazolyl-4-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-di-hydro -4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-3-cefem-4~carboxylsyre-K-salt ,
IR: 1760, I670, l620, 1360, 1220 cm"<1>.
Eksempel 2
a) 297 mg 3-nitro-4-pyridon-l-eddiksyre, 328 mg 7-ACS-t-butylester og 312 mg DCC oppløses i 3 ml dimethylsulfoxyd og omrøres i 7 minutter ved 25°C. Reaksjonsblandingen helles i lOO ml v ann, det utfelte bunnfall frasuges, taes opp så langt som mulig i methylenklorid og filtreres over kiselgel. Efter inndampning får man 7-( 3-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre-t-butylester; IR 1790, 1730, 1710, I660, 1610, 1520, 1380, 1330, 1240, ll6o cm"<1.> Fri syre, IR: 3300, 1770, 1710, 1680, I660, 1590, 1560, 1330, 1250, 1230 cm"<1>.
b) 200 mg av t-butylesteren taes opp i 6o ml methanol og hydreres under tilsetning av 200 mg 5%-ig Pd-kull i 15 minutter
ved 25°C og normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres , oppløsningen inndampes, og residuet krystalliseres fra ether. Man får 7-(3~ amino-1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre-t-butylester. Fri syre, IR: 3350, 1780, 1670, 1540, 1390, 1240, 1080, 1040 cm<-1>.
Eksempel 3
a) En oppløsning av 95 mg 4-pyridon i 3 ml absolutt DMF tilsettes 24 mg natriumhydrid. Man avkjøler med is, tilsetter 495 mg
7-bromacetamido-cefalosporansyre-t-butylester, lar reaksjonsblandingen anta værelsetemperatur og heller i 60 ml vann. Oppløs-ningen vaskes med ether og ekstraheres med methylenklorid, ekstraktet tørres. Med ether felles 7~(1,4~dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre-t-butylester,
IR: 1780, 1730, l64o, 1560, 1260, 1240, 1160 cm"<1>.
b) 200 mg av t-butylesteren oppløses i 3 ml trifluoreddiksyre. Efter 1/2 times henstand inndampes, oppløses i litt methanol og
felles med ether. Man får 7-(1,4-dihydro-4-oxo-l-pyridyl-acetamido)-cefalosporansyre. c) 150 mg av syren oppløses i litt methanol, tilsettes methan-olisk diethyleddiksyre-kaliumsaltoppløsning og felles med ether.
Man får det tilhørende kaliumsalt.
Virkestoffene med formel I kan opparbeides til farma-søytiske preparater ved metoder som er kjent fra litteraturen.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:
    hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, methyl, fluor, klor, brom, jod, nitro og/eller amino,
    R er acetyloxy eller -S-Het, hvor
    Het er 3-methyl-l,2,4-thiadiazolyl-5, 5-methyl-l,3,4-thia-diazolyl-2, tetrazolyl-5, l-methyl-tetrazolyl-5, 1,2,3-tria-zolyl-4 eller 4-methyl-oxazolyl-2,
    såvel som deres fysiologisk ubetenkelige salter, karakterisert ved at a) en 3-CH2R-7-amino-3-cefem-4-carboxylsyre med den generelle formel:
    hvor R er som ovenfor angitt, eller et salt eller en lett spaltbar ester derav, omsettes med en pyridoneddiksyre med den generelle formel;
    hvor R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, idet aminogrupper eventuelt er beskyttet, eller et reaktivt derivat derav, eller b) en 3-CH2R-7-(X-acetamido)-3-cefem-4-carboxylsyre med den generelle formel:
    hvor R er som ovenfor angitt, og X er klor, brom eller en reaktiv, forestret hydroxygruppe, eller et salt eller en lett spaltbar ester derav, omsettes med et pyridon med den generelle formel:
    hvor R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, og at man i det erholdte produkt avspalter eventuelle beskyttelsesgrupper og/eller reduserer en nitrogruppe ved behandling med et reduksjonsmiddel til en aminogruppe, og/eller overfører en acetoxygruppe ved behandling med en thiol med formelen Het-SH eller et tilsvarende mercaptid til gruppen -S-Het, og/eller setter i frihet syren fra et erholdt salt eller en ester og/eller overfører en erholdt syre eller basisk forbindelse med formel 1 til et fysiologisk ubetenkelig salt ved behandling med en base eller syre.
NO743205A 1973-09-08 1974-09-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cefemderivater. NO147754C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2345402A DE2345402C3 (de) 1973-09-08 1973-09-08 7-( 1 ^-DihydnM-oxo-1 -pyridylacetamido)-cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19742427224 DE2427224A1 (de) 1974-06-06 1974-06-06 Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO743205L NO743205L (no) 1975-04-07
NO147754B true NO147754B (no) 1983-02-28
NO147754C NO147754C (no) 1983-06-08

Family

ID=25765762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO743205A NO147754C (no) 1973-09-08 1974-09-06 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cefemderivater.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4153693A (no)
JP (2) JPS551274B2 (no)
AR (3) AR205799A1 (no)
CA (1) CA1072542A (no)
CH (2) CH605993A5 (no)
CY (1) CY970A (no)
DD (1) DD114268A5 (no)
DK (1) DK473974A (no)
EG (1) EG11821A (no)
ES (2) ES429864A1 (no)
FR (1) FR2242987B1 (no)
GB (1) GB1436989A (no)
HK (1) HK62878A (no)
IL (1) IL45488A (no)
IT (1) IT1106059B (no)
KE (1) KE2890A (no)
MY (1) MY7800442A (no)
NL (1) NL7411868A (no)
NO (1) NO147754C (no)
SE (1) SE433850B (no)
YU (1) YU36182B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2507834A1 (de) * 1975-02-24 1976-09-02 Merck Patent Gmbh Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS55153791A (en) * 1979-05-18 1980-11-29 Sumitomo Chem Co Ltd Novel beta-lactam compound
KR100841044B1 (ko) * 2002-01-15 2008-06-25 주식회사 엔지켐 세팔로스포린 화합물의 제조 방법
CN101584671B (zh) * 2009-07-17 2011-03-16 山东罗欣药业股份有限公司 一种头孢西酮钠药物粉针剂以及头孢西酮钠原料药的合成方法
CN104119361B (zh) * 2014-07-10 2015-07-29 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种新型抗生素化合物的精制方法
CN104230958A (zh) * 2014-08-22 2014-12-24 赵明亮 一种头孢西酮的制备方法
CN106967092B (zh) * 2017-04-12 2019-05-03 山东裕欣药业有限公司 一种头孢西酮的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3218318A (en) * 1962-08-31 1965-11-16 Lilly Co Eli 7-heterocyclic-substituted-acylamido cephalosporins
US3833570A (en) * 1970-08-12 1974-09-03 Bristol Myers Co 7-(3-substituted-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acetamido)cephalosporanic acids and derivatives thereof
US3956287A (en) * 1973-11-07 1976-05-11 Richardson-Merrell Inc. 7-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]cephalosporin derivatives
US3956288A (en) * 1973-11-07 1976-05-11 Richardson-Merrell Inc. 7-[(2,4-Dioxo-1-pyrimidinyl)acylamino]cephalosporin derivatives
US4119775A (en) * 1974-09-27 1978-10-10 Richardson-Merrell Inc. 4-Oxo-1-pyridinyl cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5053392A (no) 1975-05-12
ES442217A1 (es) 1977-07-01
YU36182B (en) 1982-02-25
KE2890A (en) 1978-10-27
SE7411162L (no) 1975-03-10
JPS5253866A (en) 1977-04-30
ES429864A1 (es) 1977-01-01
MY7800442A (en) 1978-12-31
FR2242987A1 (no) 1975-04-04
AR202261A1 (es) 1975-05-23
AR205799A1 (es) 1976-06-07
AU7243474A (en) 1976-02-19
DK473974A (no) 1975-05-05
DD114268A5 (no) 1975-07-20
JPS551274B2 (no) 1980-01-12
CY970A (en) 1978-12-22
AR208079A1 (es) 1976-11-30
GB1436989A (en) 1976-05-26
EG11821A (en) 1977-12-31
CH605992A5 (no) 1978-10-13
HK62878A (en) 1978-11-03
YU240474A (en) 1981-06-30
SE433850B (sv) 1984-06-18
FR2242987B1 (no) 1977-11-04
IT7851703A0 (it) 1978-10-30
US4153693A (en) 1979-05-08
NL7411868A (nl) 1975-03-11
CH605993A5 (no) 1978-10-13
NO743205L (no) 1975-04-07
CA1072542A (en) 1980-02-26
NO147754C (no) 1983-06-08
JPS614833B2 (no) 1986-02-13
IL45488A0 (en) 1974-11-29
IT1106059B (it) 1985-11-11
IL45488A (en) 1977-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1076103A (en) CEPHALOSPORINS HAVING AN .alpha.-ACYLAMINOACETIC ACID SIDE CHAIN
US3828037A (en) Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
FI65623C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter
NO147754B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme cefemderivater.
US3812116A (en) 7-acylated 3-substituted cephalosporin compounds
CA1135687A (en) .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS, THEIR PRODUCTION, AND THEIR MEDICINAL USE
NO794101L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre
US4162314A (en) 7[2(Substituted phenyl)2-(amino)acetamido]cephalosporin derivatives
GB2178740A (en) Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
DK144301B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf
US3814755A (en) 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US3776907A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,3-thiadiazol-4-or 5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
NO152510B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av en terapeutisk virksomm 7beta-(d-2-amino-2-(3-c1-c4-alkyl-sulfonylaminofenyl)-acetylamino)-3-r-3-cefem-4-karboksylsyre
EP0203559A1 (en) Penicillin derivative containing naphthyridine
JPS5919114B2 (ja) セフアロスポリンの製造法
JPS62209082A (ja) セフアロスポリン誘導体
GB1560172A (en) -(ureido- or thioureido-)acetamido pencillins and cephalosporins processes for their preparation and compositions containing them
US3743644A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(isothiazol-3-,4-and 5-yl)carbonyl(thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US4683227A (en) Antibiotic derivatives of 7β-[2-(thiazol-4-yl)acetamide]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids and compositions and method of use thereof
DE2345402A1 (de) Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
KAWABATA et al. STUDIES ON β-LACTAM ANTIBIOTICS XIII. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 7β-[(Z)-2-ARYL-2-CARBOXYMETHOXYIMINOACETAMIDO]-3-VINYLCEPHALOSPORINS
Edwards et al. . beta.-Lactam antibiotics derived from nitrogen hetrocyclic acetic acids. 1. Penicillin derivatives
US3725390A (en) 6-aminopenicillanic acid derivatives and process for the preparation thereof
US4137314A (en) 7-Dithioacetamido cephalosporins and pharmaceutical compositions and methods employing them having antibacterial activity
KR810001510B1 (ko) 치환-이미다졸리디닐-3-클로로-세펨-4-카르복실산의 제조방법