NO146397B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolylvinyltiadiazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolylvinyltiadiazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO146397B NO146397B NO763400A NO763400A NO146397B NO 146397 B NO146397 B NO 146397B NO 763400 A NO763400 A NO 763400A NO 763400 A NO763400 A NO 763400A NO 146397 B NO146397 B NO 146397B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- thiadiazole
- effect
- nitroimidazol
- vinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitroimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CN1C(C=O)=NC=C1[N+]([O-])=O JLQLFVSTEDRFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FAMHRHPGWNQVGW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-[1-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)prop-1-en-2-yl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(CC)=NN=C1C(C)=CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C FAMHRHPGWNQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 2-substituted 1,3,4-thiadiazole Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008063 acylals Chemical class 0.000 claims description 3
- BXVZVOBTUSLCIO-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCC1=NN=C(CC)S1 BXVZVOBTUSLCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWHSTNDFUFSXDH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(CC)=NN=C1C=CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C WWHSTNDFUFSXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCJDSWQIZIJZDO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCC1=NN=C(C)S1 DCJDSWQIZIJZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXMTYILCGSSNNM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1h-imidazol-2-yl)ethenyl]-5-nitrothiadiazole Chemical class S1N=NC(C=CC=2NC=CN=2)=C1[N+](=O)[O-] FXMTYILCGSSNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 12
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 3
- MFLXZVLOMYAEON-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=CC=2SC=NN=2)=N1 MFLXZVLOMYAEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXPZDZIMIJKSLB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=CC=2SC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 WXPZDZIMIJKSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWXNALXRWZAVTA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C=CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C HWXNALXRWZAVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- JXQGICFGPUAVLJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=C(C)S1 JXQGICFGPUAVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRPCCVGSDWLRX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)ethenyl]-5-pyridin-4-yl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)N(C)C(C=CC=2SC(=NN=2)C=2C=CN=CC=2)=N1 QRRPCCVGSDWLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=CS1 RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDJMKLPVICPHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[1-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)prop-1-en-2-yl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound N=1N=C(C)SC=1C(C)=CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C WNDJMKLPVICPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVBBQNWDQJVTA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1 GEVBBQNWDQJVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFKIXOYEGXBKO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-pyridin-4-yl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(C)=NN=C1C1=CC=NC=C1 QLFKIXOYEGXBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNUOSXDMYFQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1,3-thiazole Chemical class [O-][N+](=O)C1=NC=CS1 ALNUOSXDMYFQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 241001442399 Trypanosoma brucei gambiense Species 0.000 description 1
- 241000223107 Trypanosoma congolense Species 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens gjenstand er fremstillingen av nitroimidazolylvinyltiadiazoler, som anvendes som kjemoterapeutica til behandling av mikrobielle infeksjoner hos mennesker og dyr.
Det er kjent at nitroheterocykliske forbindelser, såsom nitrofuraner, nitrotiazoler eller nitroimidazoler, er virk-
somme midler mot bakterier, sopp og protozoer. De minimums-konsentrasjoner som virker hemmende i kjente preparater, eksempelvis "Metronidazol" eller "Tinidazol", ligger i størrel-sesorden mellom 0,1 og 2^ug/ml. Deres virkning og forlikelig-
het er imidlertid ikke alltid tilfredsstillende. Det fore-
ligger derfor et ønske om å syntetisere nye substanser med bedre virkning.
Det ble nå funnet at forbindelser med formelen I
hvor R 2 betyr hydrogen eller metyl, og R 3 betyr hydrogen,
metyl, etyl, fenyl eller pyridyl, oppviser verdifulle farma-kologiske egenskaper.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
på i og for seg kjent måte omsetter 2-substituerte 1,3,4-tiadiazoler med den generelle formel II
2 3 hvor R og R har samme betydning som ovenfor, med l-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksaldehyd med den generelle formel III
eller dettes acetal eller acylal, idet man på vanlig måte anvender forhøyede temperaturer og eventuelt utfører omsetningen i nærvær av en sur kondensasjonskatalysator og eventuelt et løsningsmiddel. Aldehyder med formelen III kan også anvendes som acetaler eller acylaler, særlig da slike acetaler som erholdes ved omsetning med metanol og etanol, og det acetal som dannes ved omsetning med eddiksyre.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende reaksjons-likning:
De 1,3,4-tiadiazoler med formelen II som anvendes
som utgangsforbindelser, er til dels kjente forbindelser, eller de kan uten videre fremstilles eksempelvis ifølge den av R. Stollé, Ber. dtsch. chem. Ges. 32, 797 (1899) beskrevne fremgangsmåte. Man omsetter da N,N'-diacylhydraziner med & 2S5 i et aromatisk hydrokarbon, såsom xylen, ved forhøyet temperatur.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelsene I kan hensiktsmessig utføres ved at en forbindelse med formelen II'bmsettes med en forbindelse med formelen III eller acetal eller acylal derav ved temperaturer mellom 50
og 220°C, hensiktsmessig i nærvær av en sur kondensasjonskatalysator, for eksempel en Lewis-syre, en mineralsyre eller en sur ioneveksler, og eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel.
Det foretrukne temperaturområde ligger ved anvendelse av et løsningsmiddel mellom 90 og 150°C, i fravær av løsningsmiddel ved 150-200°C.
Som katalysatorer kan det anvendes for aldehyd-kondensasjoner i og for seg kjente sure kondensasjonskatalysatorer,
hvilke anvendes i menger på 0,005-1 mol, fortrinnsvis 0,05 -
0. 2 mol katalysator pr. mol utgangsstoff II. Sure kondensasjonskatalysatorer er eksempelvis polyfosforsyre, borfluorid eller sinkklorid. Den foretrukne katalysator er sinkklorid.
Utgangsstoffene anvendes i almindelighet i støkio-metriske forhold, men det kan også anvendes et overskudd av en av forbindelsene. Reaksjonen foregår i almindelighet ved normalt trykk, men overtrykk eller undertrykk kan i spesielle tilfelle være fordelaktig. Omsetningen kan utføres med eller uten løs-ningsmiddel. Som løsningsmiddel har særlig lavere karboksyl-syrer, såsom eddiksyre eller propionsyre, disses anhydrider og blandinger av en lavere karboksylsyre og det tilsvarende anhydrid viste seg godt egnet. Ved anvendelse av blandinger av karboksylsyre og karboksylsyreanhydrid ligger forholdet hensiktsmessig mellom 9:1 og 1:9.
I almindelighet vil reaksjonen være fullført på noen timer. Opparbeidelsen volder ingen vanskeligheter?den kan eksempelvis skje ved at reaksjonsblandingen tilsettes et fellemiddel, værlig vann eller aceton, reaksjonsproduktet utfelles, avsuges, vaskes med vann og alkohol og omkrystalliseres fra et egnet løsningsmiddel.
Forbindelsene I viser en god virkning mot mikroorga-nismer. De viser en fremragende virkning ved behandling av infeksjoner som skyldes flagellater, særlig trichomonader og trypanosomer, og Entamoaba histolytica hos mennesker og dyr.
De kan også virke meget godt antibakterielt i grense-konsentrasjoner <10 5, eksempelvis forbindelsene ifølge eksemplene 6 og 7.
En rekke forsøk, inklusive sammenligningsforsøk, er blitt utført, in vitro og in vivo, som viser effektiviteten av forbindelsene I. Forsøkene er nærmere beskrevet nedenfor, og resultatene av sammenligningsforsøkene er sammenstillet i Tabell 1, hvor den anvendte forbindelse I er angitt ved henvisning til de senere gitte eksempler. (Resultater fra forsøk in vivo kan ikke uten videre sammenlignes med resultater in vitro, og disse to forsøkesgrupper må betraktes hver for seg) .
Sammenligning mellom forbindelsen i Eksempel 1 i norsk patent nr. 135.420, handelsproduktet "Metronidazol" og forbindelse I ifølge Eksempel 7 nedenfor.
Det ble ved forsøkene anvendt albino-mus (NMRJ-stamme) av hunkjønn infisert med Trichomonas vaginalis. Det ble i hvert forsøk anvendt 10 mus, vekt 18-22 g, og infiseringen ble utført med 2,5 million Trichomonas vaginalis i 0,5 ml 0,5-pro-sentig tragant-suspensjon.
Fra tredje dag etter infiseringen ble musene en gang daglig i 5 dager behandlet med angjeldende aktive stoff per os. Som dose ble det anvendt 4 6,4 mg/kg av henholdsvis "Metronidazol" og forbindelsen i eksempel 1 i patent 135.420, mens dosen var
21,5 mg/kg av forbindelsen I i Eksempel 7 nedenfor.
To dager etter den siste medikasjon ble forsøks-dyrene undersøkt: 1. Ved mikroskopisk påvisning av fremdeles foreliggende trichomonader i sekretet fra det infiserte abscess-området. Det ble funnet at av de 10 mus som var behandlet med forbindelsen ifølge Eksempel 1 i patentet, var 5 fremdeles positivt angrepet. Av de 10 forsøksdyr som henholdsvis var behandlet med "Metronidazol" og forbindelsen I ifølge Eksempel 9 , var ingen positivt angrepet (ikke lenger
noen infeksjon).
2. Ved anvendelse av kulturer podet med sekret fra abscess-området. Dette er en viktigere påvisningsmetode. Det ble funnet at alle 10 forsøksdyr som var behandlet med forbindelsen ifølge Eksempel 1 i patent 135.420, fremdeles var angrepet, mens ingen av de dyr som var behandlet med henholdsvis "Metronidazol" og forbindelsen I ifølge Eksempel 7 , var positivt angrepet.
Ovenstående forsøk in vivo viser at forbindelsen ifølge Eksempel 1 i norsk patent nr. 135.420 var mindre aktiv enn handelsproduktet "Metronidazol" ved samme dosering, og at forbindelsen I ifølge Eksempel 7 anvendt med vesentlig lavere dosering var like aktiv som "Metronidazol".
Det var overraskende at innføringen av en tiadia-zolrest som er bundet via en etylenbro, forbedrer virkningen av kjente handelsprodukter mot trichomonade-infeksjoner, for eksempel "Metronidazol" og "Tinidazol", maksimalt til over det 10-dobbelte.
Når det gjelder virkningen mot trichomonader, kan spesielt forbindelsene i eksempel 1,3, 5 og 7 fremheves.
Virkningen overfor infek-joner ved trypanosomer og Entamoeba histolytika kan vises ved forsøk med mus (NMRJ-stammer) ved metoder som er beskrevet i Handbuch fiir experi-mentelle Pharmakologie (nevnt ovenfor).
1. Trypanosoma brucei - infeksjon hos mus.
Forskjellige doseringer utprøves. Helbredelsen ble fastslått mikroskopisk og ved hjelp av kulturer. Dessuten ble det foretatt en etter-observasjon i 25 dager etter endt behandling med sikte på å finne eventuelle tilbakefallstilfeller.
eksempel 1 11 x 50 mg/kg peroral, akutt 100% virkning,
70% tilbakefall,
eksempel 2 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning eksempel 3 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning eksempel 7 11 x 25 mg/kg peroral, akutt 100% virkning,
ingen tilbakefall, eksempel n 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning,
eksempel 5 11 x 50 mg/kg per.oral, akutt 100% virkning,
30% tilbakefall.
'Suramin" 7x 50 mg/kg intraperitonalt, akutt 80% virkning,
ingen tilbakefall. "Metronidazol"lix 50 mg/kg peroral, ingen virkning.
"TLnidazol" 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning.
2. Trypanosoma gambiense - infeksjoner hos mus.
Metodikk som ved trypanosoma brucei.
eksempel 1 11 x 50 mg/kg peroral, akutt 100% virkning,
80% tilbakefall.
eksempel 2 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning.
eksempel .3 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning.
eksempel 7 11 x 50 mg/kg peroral, akutt 100% virkning, 60%
virkning.
eksempel i| 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning,
eksempel 5 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning.
"Suramin" 7 x 50 mg/kg intraperitonalt, akutt 50% virkning,
ingen virkning.
3. Trypanosoma congolense - infeksjoner hos mus.
Metodikk som ved trypanosoma brucei.
eksempel 1 11 x 50 mg/kg peroral, akutt 100% virkning,
20% tilbakefall
eksempel 2 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning,
eksempel 3 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning,
eksempel 7 11 x 50 mg/kg peroral, akutt 100% virkning,
ingen tilbakefall.
eksempel k 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning,
eksempel 5 11 x 50 mg/kg peroral, ingen virkning,
suramin 7 x 50 mg/kg intraperitonalt, akutt 70% virkning,
ingen tilbakefall.
4. Entamoeba histolytica ( rekke- fortynningstest).
Utprøvet ble stammene PN og Q.
De minimale hemmekonsentrasjoner var ved
eksempel 1 <0,01 yg/ml
eksempel 2 0,1 yg/ml
eksempel 3 <0,01 yg/ml
eksempel 7 <0,01 yg/ml
eksempel A <0,01 yg/ml
eksempel '5 <0,01 yg/ml
"Metronidazol" 0 ,1 yg/ml
Forsøkene ble utført i rør-rekkefortynningstest
in vitro ifølge P. Klein, Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumpraxis, Springer-Verlag Berlin - Gottingen - Heidelberg 1957.
Av resultatene fremgår at forbindelsene i eksemplene 1 og 7 på grunn av sin virkning og i sammenlikning med suramin, som er en bestanddel i eksempelvis da. kjente preparater germanin og naganol, må fremheves spesielt. Også virkningen mot Entamoeba histolytica må betegnes som meget god til god in vitro. Som det fremgår av tabellen er virkningen her mer enn ti ganger så god som for det kjente 'Metronidazol"•
5. Trichomonas vaginal - infeksjoner hos mus.
Forskjellige doseringer ble utprøvet. Helbredelsen ble fastslått mikroskopisk og ved hjelp av kulturer.
eksempel 1 100% helbredelse ved 5 x 25 mg/kg peroral eksempel 2 10% helbredelse ved 5 x 50 mg/kg peroral eksempel 3 100% helbredelse ved 5 x 25 mg/kg peroral eksempel 7 100% helbredelse ved 5 x 25 mg/kg peroral eksempel 4 50% helbredelse ved 5 x 50 mg/kg peroral eksempel 5 100% helbredelse ved 5 x 50 mg/kg peroral "Metronidazol" 100% helbredelse ved 5x 25 mg/kg peroral "Tinidazol" 100% helbredelse ved 5 x 25 mg/kg peroral.
De toksizitetsverdier LD 50 som ble funnet ved forsøkene med mus, stamme NMRJ, ved oralingivelse og i et opp-servasjonstidsrom på 1 uke, ligger høyere enn 1.500 mg/kg for forbindelsene i eksempler 1, 5 og 7 .
De forbindelser som skal anvendes ifølge oppfinnelsen, kan følgelig anvendes ved terapeutisk behandling av mennesker og dyr mot trikomoniasis, trypanosomiasis og dysenteri forårsaket av amøber. Videre kommer de i betraktning ved behandling av leishmaniasis.
Av de foretrukne, virksomme forbindelser nevnes følgende: 2-fenyl-5-[2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol
2- (4-pyridyl) -5 - [ 2 - (l-metyl-5-nitroimidazol-2.-yl) -vinyl]-1,3,4-tiadiazol
2-[2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol 2-etyl-5-[2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol.
Videre er følgende forbindelser blant de spesielt foretrukne: 2-metyl-5-[2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-l,3,4-tiadiazol, og
2-etyl-5-[l-metyl-2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol.
Eksempel 1
Fremstilling av 2-metyl-5-[2-(l-metyl-5-nitroimida-zol-2-yl)-vinyl]-l,3,4-tiadiazol.
I en røreapparatur blir 11,4 g 2,5-dimetyl-l,3,4-tiadiazol, 15,5 g l-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksaldehyd oppvarmet under tilbakeløp sammen 0,2 g sinkklorid i en blanding av 50 ml iseddik og 20 ml eddiksyreanhydrid i 10 timer. Etter avkjøling vaskes det utfelte faste stoff med iseddik og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Det erholdes 15,6 g farvede krystaller med et smeltepunkt på 248°C; dette tilsvarer 62% av det teoretiske.
Eksempel 2
2-fenyl-5-[2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol.
17,6 g 2-metyl-5-fenyl-l,3,4-tiadiazol, 15,5 g 1-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksaldehyd og 0,5 g ZnCl2oppvarmes i 100 ml eddiksyre og 50 ml eddiksyreanhydrid i 7 timer ved tilbakeløpstemperatur. Det tilsettes vann til reaksjonsblandingen, og det utfelte faste stoff omkrystalliseres fra iseddik. Det erholdes 17,5 g av et produkt som smelter ved 257°C; dette tilsvarer 56% av det teoretiske.
Eksempel 3.
2-(4-pyridyl)-5-[2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol.
8,8 g 2-metyl-5-(4-pyridyl)-1,3,4-tiadiazol og
7,7 g l-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksaldehyd oppvarmes sammen med 0,2 g ZnC^ i en blanding av 50 ml iseddik og 25 ml eddiksyreanhydrid i 6 timer ved tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling avsuges det utfelte faste stoff, vaskes med konsentrert ammoni-akk og omkrystalliseres fra DMF, smeltepunkt 240-241°C.
Eksempel k
2-[2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3 ,4-tiadiazol.
Til 10 g 2-metyl-l,3,4-tiadiazol oppløst i en blanding av 100 ml eddiksyre og 50 ml eddiksyreanhydrid blir det etter tilsetning av 0,3 g sinkklorid dråpevis tilsatt 15,5 g l-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksaldehyd, oppløst i 100 ml eddiksyre og 50 ml eddiksyreanhydrid, i løpet av 5 timer ved tilbake-løpstemperatur. Etter 24 blir reaksjonsblandingen befridd for løsningsmiddel ved inndampning, og eter tilsettes. Etter vasking med vann omkrystalliseres råproduktet fra xylen. Det erholdes 9,3 g, tilsvarende 39% av det teoretiske. Forbindelsen smelter ved 214°C.
Eksempel 5
2-etyl-5-[2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol.
Til 12,8 g 5-etyl-2-metyl-l,3,4-tiadiazol og 0,5 g ZnCl2oppløst i 100 ml iseddik og 50 ml eddiksyreanhydrid til settes ved tilbakeløpstemperatur i løpet av 10 timer en løsning av 15,5 g l-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksaldehyd i 50 ml iseddik og 25 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen holdes i ytterligere 20 timer ved tilbakeløpstemperatur, hvoretter løsningsmidlet avdampes. Residuet vaskes med aceton og renses i en kiselsyre-ferdigsøyle (type A fra firma Merck); det elueres med CHCl^/-CH^OH=98: 2. Det erholdes 5,6 g av ovennevnte reaksjonsprodukt, smeltepunkt 165°C; dette tilsvarer 21% av det teoretiske.
Eksempel 6
2-metyl-5-[l-metyl-2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol.
Acetonløsningen fra eksempel 7 ble inndampet, residuet plasseres i en kiselsyre-ferdigsøyle (type A fra firma Merck) og elueres med CHCl3/CH3OH=98: 2. Utbyttet var 5,4 g-, smeltepunkt 249°C. Dessuten erholdes 3,4 g av den stereoiso-mere forbindelse med et smeltepunkt på 155°C.
Det samlede utbytte fra eksempel 7 og 8 utgjør
54% av det teoretiske.
Eksempel 7
2-etyl-5-[l-metyl-2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol.
Til 17,1 g 2,5-dietyl-l,3,4-tiadiazol, oppløst i
en blanding av 60 ml eddiksyre, 25 ml eddiksyreanhydrid og 0,5 g sinkklorid, tilsettes dråpevis 4,6 5 g l-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksaldehyd oppløst i 80 ml iseddik og 35 ml eddiksyreanhydrid ved tilbakeløpstemperatur i løpet av 5 timer. Etter 24 timers oppvarming ved tilbakeløpstemperatur fjernes løsnings-midlet ved inndampning, og det tilsettes vann til reaksjonsblandingen. Det utfelte reaksjonsprodukt underkastes deretter en sublimering og omkrystalliseres fra propanol. Det erholdes 2,9 g, tilsvarende 35% av det teoretiske. Forbindelsen smelter ved 125°C.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolylvinyltiadiazoler med den generelle formel I
hvor R 2 betyr hydrogen eller metyl, og R 3betyr hydrogen, metyl, etyl, fenyl eller pyridyl,karakterisertved at et 2-substituert 1,3,4-tiadiazol med den generelle formel II
hvor R 2 og R 3 har samme betydning som ovenfor, på i og for seg kjent måte omsettes med l-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksalde-hyd eller dettes acetal eller acylal, ved høyere temperaturer, eventuelt i nærvær av en sur kondensasjonskatalysator og eventuelt et løsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 2-etyl-5-[2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazolkarakterisert vedat 5-etyl-2-metyl-l,3,4-tiadiazol omsettes med l-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksaldehyd.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 2-etyl-5-[l-metyl-2-(l-metyl-5-nitroimidazol-2-yl)-vinyl]-1,3,4-tiadiazol,karakterisert vedat 2,5-dietyl-l,3,4-tiadiazol omsettes med l-metyl-5-nitroimidazol-2-karboksaldehyd.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2544702A DE2544702C3 (de) | 1975-10-07 | 1975-10-07 | Nitroimidazolylvinylthiadiazole |
| DE19762640504 DE2640504A1 (de) | 1976-09-09 | 1976-09-09 | Chemotherapeutisches mittel gegen infektionen durch trypanosomen und entamoeba |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763400L NO763400L (no) | 1977-04-13 |
| NO146397B true NO146397B (no) | 1982-06-14 |
| NO146397C NO146397C (no) | 1982-09-22 |
Family
ID=25769484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763400A NO146397C (no) | 1975-10-07 | 1976-10-05 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolylvinyltiadiazoler |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5248667A (no) |
| AR (1) | AR210289A1 (no) |
| AT (1) | AT352714B (no) |
| AU (1) | AU505058B2 (no) |
| CA (1) | CA1078390A (no) |
| CH (1) | CH624953A5 (no) |
| DK (1) | DK142850C (no) |
| ES (1) | ES452151A1 (no) |
| FI (1) | FI61488C (no) |
| FR (1) | FR2326921A1 (no) |
| GB (1) | GB1561529A (no) |
| HU (1) | HU172614B (no) |
| IL (1) | IL50563A (no) |
| LU (1) | LU75937A1 (no) |
| NL (1) | NL176780C (no) |
| NO (1) | NO146397C (no) |
| YU (1) | YU240376A (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4664707A (en) * | 1985-04-09 | 1987-05-12 | Georgia-Pacific Corporation | Fire resistant gypsum composition |
| JPH06313620A (ja) * | 1994-02-25 | 1994-11-08 | Takara Standard Co Ltd | 給湯機 |
-
1976
- 1976-09-28 FI FI762765A patent/FI61488C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-28 IL IL50563A patent/IL50563A/xx unknown
- 1976-09-29 AU AU18204/76A patent/AU505058B2/en not_active Expired
- 1976-09-30 YU YU02403/76A patent/YU240376A/xx unknown
- 1976-10-04 CA CA262,606A patent/CA1078390A/en not_active Expired
- 1976-10-05 CH CH1258976A patent/CH624953A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-05 NO NO763400A patent/NO146397C/no unknown
- 1976-10-05 LU LU75937A patent/LU75937A1/xx unknown
- 1976-10-06 HU HU76BA00003458A patent/HU172614B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 GB GB41425/76A patent/GB1561529A/en not_active Expired
- 1976-10-06 DK DK449876A patent/DK142850C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 FR FR7630047A patent/FR2326921A1/fr active Granted
- 1976-10-06 AT AT741676A patent/AT352714B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 ES ES452151A patent/ES452151A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 NL NLAANVRAGE7611119,A patent/NL176780C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 AR AR265023A patent/AR210289A1/es active
- 1976-10-07 JP JP51119929A patent/JPS5248667A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7611119A (nl) | 1977-04-13 |
| NL176780C (nl) | 1985-06-03 |
| LU75937A1 (no) | 1977-05-06 |
| IL50563A0 (en) | 1976-11-30 |
| JPS6152154B2 (no) | 1986-11-12 |
| CA1078390A (en) | 1980-05-27 |
| NO146397C (no) | 1982-09-22 |
| GB1561529A (en) | 1980-02-20 |
| FI61488C (fi) | 1982-08-10 |
| DK142850B (da) | 1981-02-09 |
| CH624953A5 (en) | 1981-08-31 |
| AU1820476A (en) | 1978-04-06 |
| FR2326921B1 (no) | 1978-11-17 |
| JPS5248667A (en) | 1977-04-18 |
| ATA741676A (de) | 1979-03-15 |
| FI61488B (fi) | 1982-04-30 |
| ES452151A1 (es) | 1977-11-16 |
| DK449876A (da) | 1977-04-08 |
| FI762765A (no) | 1977-04-08 |
| AR210289A1 (es) | 1977-07-15 |
| NO763400L (no) | 1977-04-13 |
| DK142850C (da) | 1981-10-12 |
| AU505058B2 (en) | 1979-11-08 |
| FR2326921A1 (fr) | 1977-05-06 |
| AT352714B (de) | 1979-10-10 |
| IL50563A (en) | 1979-10-31 |
| YU240376A (en) | 1982-10-31 |
| HU172614B (hu) | 1978-11-28 |
| NL176780B (nl) | 1985-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU795476A3 (ru) | Способ получени производныхбЕНзиМидАзОлА или иХ СОлЕй | |
| CA1129867A (en) | Isoxazole derivative, processes for its preparation, compositions containing it, and its use for combating rheumatism | |
| US3732242A (en) | Phenyl-imidazolyl acetic or propionic acid derivatives | |
| US4476137A (en) | [1-(2-Benzoxazolyl)hydrazino]alkyl nitrile derivatives | |
| HU195210B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance | |
| US5191086A (en) | Imidazole and benzimidazole derivatives | |
| NO162033B (no) | Deksel med understoettelseramme, isaer for kummer. | |
| US3704296A (en) | Substituted thiazolidine-4-ones | |
| US4535165A (en) | Substituted diazoles and thiazoles | |
| DE2116507A1 (de) | Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3075973A (en) | 3-aminoalkylated-1-(5-nitrofurfurylideneamino) hydantoins | |
| DK150071B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazoquinoliner eller salte deraf | |
| EP0278908A2 (en) | Heterocyclic compounds | |
| NO146397B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolylvinyltiadiazoler | |
| US3202667A (en) | 6-methoxy-1 methyl-9h-pyrido [3-4-b] indole-3-carboxylic acid, esters and its acid addition salts | |
| DE2331138A1 (de) | Chromonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltendes mittel | |
| FR2580281A1 (fr) | Derives du nitrofuranne, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5025015A (en) | Thioformamidines, and use as medicaments | |
| NO127054B (no) | ||
| DK151798B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aluminiumsalte af n2-acetyl-l-glutamin | |
| US4298742A (en) | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids | |
| US4218460A (en) | Nitroimidazoles | |
| US4405633A (en) | Method of treatment of asthma | |
| US3518256A (en) | 2 - (2 - (5 - nitro - 2 - furyl)vinyl)pyridine derivatives and process for preparation thereof | |
| US4189607A (en) | Anilionotropone derivatives |