NO145135B

NO145135B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 3-cyan-n-(n,n-diemtylaminopropyl)-iminodibenzyl.

Info

Publication number: NO145135B
Application number: NO77773473A
Authority: NO
Inventors: Philippe Dostert
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-10-12
Filing date: 1977-10-11
Publication date: 1981-10-12
Also published as: CH625226A5; GB1583590A; HK26384A; PH13371A; ATA726177A; SG60983G; HU173607B; FI62531B; PT67142A; SE7711433L; YU40482B; NL183943C; AU2939177A; DK451477A; CA1075688A; ES463133A1; NO773473L; FI62531C; FI772675A; DE2745280C2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse. 3-cyan-N-(N,N-dimetylamino-propyl)-iminodibenzyl rae.d formelen

samt syreaddisjonssalter av denne forbindelsen.

Det er funnet at 3-cyan-N(N,N-dimetylamino-propyl)-iminddibenzyl og dets syreaddisjonssalter som er nye forbindelser utmerker seg ved sterk antidepressiv virkning i 'dyreeksprimenter fremfor alt ytrer seg som en overordentlig sterk hemning av neuronalt serotoninopptak. De kan derfor eksempelvis anvendes ved behandling av depre-sjoner av endogen eller exogen genese. Det er en særlig fordel at de anticholinerge bivirkninger som kan opptre som eksempelvis tørr munn, obstipasjon, tachykardi og/eller akkommodasjonsforstyrrelser er innskrenket til et minimum.

3-cyan-N-(N,N-dimetylamino-propyl)-iminodibenzyl og syre-addis jonssalter derav fremstilles ved en fremgangsmåte som ér karakterisert ved at

a) man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor M er et alkalimetallatom med en forbindelse med den generelle formel

hvor Z er en avgangsgruppe, eller

b) man omsetter en forbindelse med formelen

med en forbindelse med den generelle formel

hvor R-^ og R ? er hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet gir en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk rest, eller

c) man oppvarmer en forbindelse med formel

eller d) man omsetter en forbindelse med formel

med kopper-I-cyanid,

hvoretter man orn ønsket overfører en erholdt base med formel I i et syreaddisjonssalt. i

De 3-cyanosubstituerte utgangsforbindelsene med formel II

og IV kan fremstilles ut fra iminodibenzyl. Sistnevnte overføres ved oppvarming med acetylklorid i et inert organisk løsningsmiddel som toluol til 5-acetyl-iminodibenzyl. 5-acetyl-iminodibenzylet omvandles med en Friedelkraftreaksjon i 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl. For dette omsettes 5-acetyl-iminodibenzyl med et oksalsyremono-lavere-alkylester-klorid, fortrinnsvis oksalsyremonometylesterklorid, i nærvær av en Friedelkraftkatalysator som for eksempel aluminiumtri-klorid i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller karbondisulfid, særlig ved romtemperatur. 3-oksalyl-gruppen i det erholdte 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl er delvis forestret, og for fullstendig hydrolyse av denne esteren til ct-ketosyre underkastes reaksjonsproduktet en sur eller alkalisk hydrolyse. Fortrinnsvis hydrolyseres alkalisk, for eksempel ved romtemperatur i vandig natronlut og metanol. I det erholdte 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl avhydrolyseres nå acetylgruppen, for eksempel ved behandling med et alkalimetallhydroksyd i vann eller i en en- eller fler-verdig alkohol, temperaturen bør fortrinnsvis være høyere, for eksempel ligge ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Det erholdte 3-oksalyl-iminodibenzyl overføres for behandling med et hydroksylaminsyreaddisjonssalt, for eksempel hydro-klorider, og eddiksyre i det tilsvaredne 3-oksimsyrederivat. Fortrinnsvis arbeides det under svakt alkaliske, pufrede betingelser. For opparbeiding surgjøres reaksjonsblandingen

hvoretter 3-oksimsyrederivatet ekstraheres med et inert organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran fra den vandige fasen. Den organiske fasen dryppes deretter i vann, hvorved 3-oksimsyrederivatet overføres i 3-cyan-iminodibenzyl. Temperaturen ligger herunder fortrinnsvis ved ca. 90 - 100°C.

Da 3-cyan-iminodibenzyl bare er svakt basisk, overføres

det før omsetningen med utgangsforbindelsen

med formel III fortrinnsvis i et alkalimetallderivat. Denne overføringen skjer fortrinnsvis ved behandling med et alkali-metallamid eller et alkalimetallhydrid som eksempelvis natrium-, kalium- eller litiumhydrid eller -amid. Omsetningen skjer fortrinnsvis i et aprotisk løsningsmiddel, særlig i et polart, aprotisk løsningsmiddel som for eksempel dimetylformamid. Temperaturen ligger fortrinnsvis ved ca. 20 - 100°C, særlig

ved ca. 50°C.

Symbolet Z i utgangsforbindelsen med formel III er fortrinnsvis halogen eller lavere-alkyl henholdsvis lavere-aryl-sub-stituert sulfonyloksy. De i disse substituerte sulfonyloksy-rester tilstedeværende lavere alkyl henholdsvis lavere aryl-gruppe har fortrinnsvis 1 til 4 henholdsvis 6 til 10 karbonatomer og er særlig metyl henholdsvis fenyl eller p-tolyl,

Y er særlig i sin betydning som "halogen" fortrinnsvis klor eller brom, spesielt klor.

Omsetningen av forbindelsen med formel

II og III kan finne sted i et inert, aprotisk løsningsmiddel, særlig i et inert, polart aprotisk løsningsmiddel som eksempelvis dimetylformamid. Fortrinnsvis arbeider man ved en temperatur mellom ca. 20 og 100°C. Den foretrukne temperatur er ca. 50°C.

I utgangsforbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen med formel V er lavere alkylgrupper R-^ henholdsvis R2 fortrinnsvis grupper med 1-4 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, isopropyl eller n-butyl. Hvis R-^ og R2 sammen med nitrogenatomet betyr en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk rest, er denne resten eksempelvis piperidin-, pyrrolidin-eller morfolinresten.

Omsetningen av forbindelsen med formel IV og V

skjer fortrinnsvis uten et løsningsmiddel ved en temperatur mellom ca. 200 og 280°C, særlig ved ca. 250°C. Eventuelt kan reaksjonen gjennomføres under redusert trykk. Det foretrekkes å arbeide i nærvær av en basisk katalysator som for eksempel i nærvær av et alkalimetallsalt av en svak syre, for eksempel i nærvær av natrium- eller kaliumsalt av eddiksyre, maursyre, kullsyre eller ntalsyre.

De ifølge oppfinnelsen anvendte 3-cyan-iminodibenzyl-5-karbon-syre-(N,N-dimetylaminopropylestere) med formel VI kan fremstilles ved innvirkning av fosgen nå 3-cyan-iminodibenzyl og følgende omsetning av det erholdte 3-cyan-5-klorkarbonyl-iminodibenzyl med dimetylaminopropanol.

Omsetningen av den erholdte ester med

formel VI skjer fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca.

150 og 250°C, særlig under redusert trykk. Man får på denne måten direkte det ønskede 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminnropyl)-iminodibenzyl med formel I.

Det ifølge oppfinnelsen anvendte 3-brom-N-(NjN-dimetylamino-propyl) -iminodibenzyl med formel VII kan fremstilles at et alkalimetallsalt av 3-brom-iminodibenzyl og en forbindelse med den generelle formel III i analogi til ovenstående omsetning av forbindelsene med formel II og III.

Omsetningen åv bromderivatehe med formel

VII med kopper-I-cyanid gjennomføres fortrinnsvis i et aprotisk, polart organisk løsningsmiddel som dimetylformamid ved høyere temperatur, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom ca. 100°C og reaksjonsblandingens kokepunkt. Det ønskede sluttproduktet med formel I oppstår sammen med utgangsma-terialet og små mengder 3-cyan og 3-brom-imiodibenzyl. Det ønskede produktet kan adskilles fra denne blandingen eksempelvis ved ekstraksjon i et organisk løsningsmiddel med en vånding syre og, etter alkalisering av den vandige fasen, ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel, fjerning av løsningsmiddel og destillasjon av resten fra biproduktene.

3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med formel I danner salter såvel med uorganiske som organiske syrer, for eksempel med halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, med andre mineral-syrer som svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre samt med organiske syrer som vinsyre, sitronsyre, kamfersulfonsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, salicylsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre eller mandelsyre osv. Foretrukne salter er hydrohalogenidene, særlig hydrokloridet. Syreaddisjonssaltene fremstilles fortrinnsvis i et egnet løsnigsmiddel som etanol, aceton eller acetonitril, ved behandling av den frie base med den tilsvarende ikke vandige syren.

3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med formel I er en krystallinsk, fast substans som er relativt godt løslig i dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller i klorerte hydro-karboner som for eksempel kloroform, metylenklorid, i alkanoler som metanol eller etanol eller også i etere eller benzol og er relativt tungtløslig i vann.

Syreaddisjonssaltene som svarer til basen med formel I er krystallinske, faste substanser. De er godt løslige i di-metylsulf oksyd og dimetylformamid, i alkanoler som metanol eller etanol, og i kloroform, metylenklorid og vann. De er relativt tungtløslige i benzen, eter og n-heksan.

Som ovenfor nevnt utmerker sluttproduktene

seg ved sterk antidepressiv virkning som for eksekmpel er synlig på hemningsmodellen av serotoninopptaket i hjernens neuroner hos rotter. Til påvisning av denne antidepressive virkningen ble 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodi-benzylet (produkt A) prøvet med kjente analoga ifølge etter-følgende forsøksbetingelser: Produkt A: 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydroklorid

(produkt fremstilt ifølge oppfinnelsen)

Produkt B:

N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydroklorid (kjent produkt)

Produkt C: 3-klor-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydroklorid (kjent produkt).

1. Hemning av serotoninopptak in vitro

Opptaket av serotonin i synaptosomer i forhjernen hos rotter ble prøvet ifølge J. Pharmacol.- exp. Ther, 181, 36, 1972. En hemning på 50% (ED,-q) kunne måles ved følgende konsentrasjoner:

Produktet A ifølge oppfinnelsen er således i dette forsøket 52 henholdsvsi 4,2 ganger mer virksomt enn de to kjente sammenlikningspreparater.

2. Hemning av serotoninopptakk ex vivo

En liknende forsøksanordning ble anvendt som under 1. For-søkssubstansene ble dog sprøytet i.p., og etter 1 time ble serotoninopptaket prøvet. Ubehandlede rotter tjente som kontroller. Følgende ED^p-verdier kunne fastslås:

Produkt A ifølge oppfinnelsen er i dette forsøket i 21 henholdsvis 2,4 ganger mindre doser virksomt enn de to kjente sammenlikningspreparatene.

3. Hemning av serotoningjennopptak in vivo

Virkningen på den såkalte "membranpumpe" ble prøvet ved den angitte metode i Biochem. Pharmacol. 2_0, 707, 1971. Følgende ED^Q-verider kunne fastslås:

Produkt A ifølge oppfinnelsen er i dette forsøket virksom i 18 henholdsvis 9 ganger mindre doser enn de to kjente sammenlikningspreparatene.

Som videre bekreftelse på den antidepressive virkning av sluttproduktene ifølge oppfinnelsen tjener de etterfølgende resul-tater for hemning av serotoninopptak i blodplater hos rotter.

4. Hemning av serotoninopptaket in vitro

0,5 ml blodplasma ble blandet med forskjellige konsentrasjoner av forsøkssubstans i 50 ul fysiologisk koksaltløsning. Etter 5 minutters inkubasjon ved 3 7°C tilføres serotonin (C 14 ,0,1 um) og det hele inkuberes ennå 5 minutter ved 37 oC.

Serotoninkonsentrasjonen måles i et C 14-måleapparat. Det gjennomføres likeledes et kontrollforsøk uten forsøkssubstans. Ved variasjon av konsentrasjonen av forsøkssubstans (tre forskjellige konsentrasjoner) måler man den konsentrasjon som fører til 50% hemning av serotoninopptaket (ED,-q).

Produktet ifølge oppfinnelsen er i dette forsøket således

130 henholdsvis 20 ganger sterkere virksomt enn de to kjente sammenlikningspreparatene.

5. Hemning av serotoninopptak in vivo

Rotter fikk to ganger daglig i 4 dager 5,0 mg forsøkssub-

stans pr. kg intraperitonéalinjesert. 12 timer etter siste administrering ble dyrene avlivet og serotonin ble bestemt spektrofluorimetrisk ifølge J. Pharmacol, exp. Ther. 117,

side 82 ff, 1956 og proteininnholdet kolorimetrisk ifølge J. Biol. Chem. 193, side 265 ff, 1951.

Produktene kan finne anvendelse som lege-

midler, for eksempel i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem i bladning med en for enteral, for eksempel oral eller parenteral applikasjon egnet for farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som for eksempel vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteolje, gummiarabikum, polyalkylenglykoler vaseliner osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, for eksempel som tabeletter, dragéer, suppositorer, kapsler eller i flytende form, for eksempel som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er disse sterilisert og henholdsvis eller inneholdende hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholder andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Hensiktsmessig farmasøytiske doseringsformer inneholder ca.

1 - 200 mg av forbindelsen med formel I henholdsivs et av den salter. Formålstjenelige organiske doseringsområder ligger ved ca. 1 mg pr. kg pr. dag til ca. 10 mg pr. kg pr. dag. Hensiktsmessig parenterale doseringsområder ligger ved ca. 0,1 mg pr. kg pr. dag til ca. 1 mg pr. kg pr. dag. Imidler-tid kan de nevnte områder tøyes oppad og nedad avhengig av individuelt behov og fagmannens forskrift.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.

EKSEMPEL 1

I en 20 liters firhalskolbe med rører, kjøler, termometer, dråpetrakt og inertbegassing avbringes 230 g (4,8 mol) 50% natriumhydrid i mineralolje som var vasket tre ganger med 1 liter n-heksan og 4,5 1 dimetylformamid tørket over molekylarsil. Til denne suspensjonen trypper man i løpet av ca. 2 timer ved romtemperatur en løsning av 919 g (4,2 mol) 3-cyan-imiodibenzyl i 7 1 dimetylformamid. "Reaks jonsblan-dingen røres 1/2 time ved 50°, avkjøles så og dertil dryppes ved 2 0 - 25° i løpet av ca. 1 time en løsning av 1 120 g N,N-dimetylaminopropylklorid i 2r5 1 dimetylformamid. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen på nytt til 50° og røres 3 timer ved denne temperaturen. Det røres ytterligere natten over ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon ødlegges det overskytende natriumhydrid ved langsom tildrypning av 2,5 1 vann under nitrogengjennomblåsning. Reakjsonsblandingen helles så på 12 1 isvann og ekstraheres en gang med 20 1 og en gang med 10 1 eddikester. Man vasker eddikesterløsningen igjen en gang med 6 1 vann, forener den og ekstraherer en gang med 6 1 l-n saltsyre og en gang med 8 1 vann. De sure vandige fasene stilles med konsentrert natronlut på pH 9 (iskjøling). Man ekstraherer en gang med 20 1 og en gang med 10 1 eddikester. Den organiske fasen utvaskes en gang med 6 1 vann. Eddikesterløsningen inndampes uten tørking i vakuum. Den derved erholdte rest filtrerer man med toluen gjennom 6 kg aluminiumoksyd (aktivitetstrinn II, nøytral).

De tynnskiktkromatografiske enhetlige fraksjoner forenes og inndampes. 1 23 0 g base erholdes som løses i 10 1 isopropanol og blandes med 500 ml 30% alkoholisk saltsyre til kongosur reaksjon. Løsningen oppvarmes 2 timer til 40 - 50°C, hvorved hydrokloridet utkrystalliseres. Deretter avkjøles langsomt til romtemperatur og deretter til 0°. Krystallisatet filtreres, ettervaskes med 3 1 iskald isopropanol og to ganger med 2,5 1 absolutt eter. Produktet tørkes i tørkeska<p> i 16 timer i vakuum ved 40° over kaliumhydroksyd. Man får 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydroklorid som for videre rensning igjen omkrystalliseres som følger: 1 095 g 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-imiodibenzyl-hydro-klorid oppløses varmt i 2.6 1 absolutt etanol og blandes under røring med 2,6 1 absolutt eter hvorved produktet utkrystalliserer. Man lar videre 1 time krystallisere ved romtemperatur og 3 timer ved 0° under røring. Krystallene frafiltreres, ettervaskes med 1,5 1 av en eter/etanolblanding i forholdet 1:1 og tørkes ved 40° i vakuum over kaliumhydroksyd i 16 timer. Man får 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)iminodibenzyl-hydroklorid med smeltepunkt 200 - 202°.

Det som utgangsmateriale anvendte 3-cyan-iminodibenzyl kan fremstilles som følger: I en 6 liters firhalskolbe med rører, kjøler, termometer og dråpetrakt løses 585 g (3 mol) iminodibenzyl i 2 000 ml toluen og oppvarmes til 80° innertemperatur. I løpet av 3/4 time tildryppes ved 80° 370 ml (408,4 g, 5,2 mol) acetylklorid.

Det rører natten over henholdsvis 16 timer videre ved 80°.

Ved hjelp av et isbad kjøles deretter til romtemperatur og

det overskytende acetylklorid ødlegges ved tildrypping av 200 ml etanol 1 000 ml vann. Dertil blander man med 500 ml eter. Den vandige fasen fraskilles og etterekstraheres en gang med 1 500 eter. De organiske fasene vaskes enkeltvis 3 ganger med 1 000 vann. De forende organiske faser behan-dles med 50 g kull,, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Det erholdte råproduktet løses i 1 000 ml eter under røring og løsningen rører videre natten over hvorved produktet utkrystalliserer. Krystallisatet filtreres og vaskes med litt iskald eter. Man får 539 g 5-acetyliminodibenzyl med smeltepunkt 95 - 96°.

Moderluten inndamper man i vakuum og blander den deretter med 200 ml eter. Under forsiktig røring heller man i ca. 7 0 ml lavtkokende petroleter til begynnende blakking og rører videre i 4 timer. Etter filtrering og vask av krystallisatet med litt kald eter erholdes en ytterligere porsjon 5-acetyl-iminodibenzyl, smeltepunkt 94 - 96°.

I en 20 liters rundkolbe med rører, kjøler, termometer, dråpetrakt med gassinnledningsrør og avtrekksanordning for saltsyregass anbringes under inertgass 1 800 g (13,5 mol) og aluminiumklorid i 3 600 ml metylenklorid tørket over en molekylarsil. Til denne blandingen drypper man i løpet av ca. 1/2 time ved romtemperatur en løsning av 712 g (3 mol) 5-acetylaminodibenzyl i 1 800 ml metylenklorid tørket over molekylarsil og lar deretter røre ytterligere 10

minutter. Deretter tildryppes i løpet av 1/2 time ved romtemperatur en løsning av 83 0 ml (9 mol) oksalsyremonometylesterklorid og 1 2 00 ml metylenklorid. Innertempera-turen stiger derunder langsomt til.33°. Man lar så røre natten over henholdsvis i 16 timer ved romtemperatur. Etter ferdig reaksjon tildrypper man under god iskjøling forsiktig 3 000 ml 3-n saltsyre slik at temperaturen ikke overstiger 20°. Da kolbeinneholdet derved blir til en tykk urørlig grøt må det fortynnes med 5 000 ml eddikester. Deretter blandes forsiktig under sterk røring med 2 000 des-tillert vann. Kolbeinneholdet overføres i et 30 1 utrørings-kar og rører etter blanding med ytterligere 5 000 ml eddikester. Den vandige fasen etterekstraheres en gang med 4 000 ml eddikester. Den organiske fasen vaskes fem ganger med 4 000 ml fortynnet koksaltløsning (2 000 ml mettet vandig natriumkloridløsning og 2 000 ml vann). Deretter inndampes uten tørking i vakuum. Ved inntak av 1 500 toluen avdestilleres vannet azeotropt. Etter fullstendig inndampning får man en harpiks som løses i 3 800 ml metanol på vann-badet og anbringes i en 20 liters rørekolbe. Den metano-liske løsningen som er kjølt med et isbad blander man under visere røring med 4 550 ml l-n vandig natronlut slik at temperaturen ikke overstiger 15°. Etter ferdig forsåpning hellee kolbeinneholdet i 8 000 ml isvann og stilles kongo-surt med ca. 850 ml konsentrert saltsyre (under røring).

Man ekstraherer en gang med 12 1 og en gang med 4 1 eddikester. Den organiske fasen vaskes enkeltvis med seks ganger 4 1 vann. De forenede eddikesterfåsene inndampes uten tørking i vakuum til et volum på ca. 1-21 hvorved ytt-ligere rester av vann avdestilleres azeotropt ved inn-suging av toluen. Krystallgrøten som erholdes etter inn-dampningen kjøles under røring til romtemperatur, etter-rører 2-3 timer ved denne temperaturen og filtreres deretter. Filterkaken vaskes porsjonsvis med tilsammen 1 1 iskald eddikester og tørkes ved 4 0° i vakuum. Man får tynnskiktkromatografisk enhetlig 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl med smeltepunkt ca. 2 05°.

I en 20 liters firhalskolbe med rører, kjøler, termometer og inertgassinnledningsrør løses 658 g (11,7 mol) kaliumhydroksyd 1 5 1 vann, hvorved temperaturen stiger til ca. 4 5°. Denne løsningen tilfører man under inertgass gjennomblåsning 1 000

g (3,2 mol) 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl og lar den røre ca. 24 timer til ferdig forsåpning i en oljebadstemperatur på 135°. Kolbeinnholdet avkjøles til romtemperatur og blandes med 100 ml eddik for å unngå skumdannelse. Deretter tildrypper man i løpet av 1 1/2 time en løsning bestående av 2 1 vann, 54 0 ml iseddik og 448 g (6,5 mol) hydroksylaminhydroklorid ved 15 - 20°. Etter endt tilsetning røres videre 5-5 1/2 timer og deretter røres kolbeinnholdet i 12 1 eddikester. Det surgjøres med konsentrert saltsyre til pH 1 - 2, den vandige fasen adskilles og etterekstraheres en gang med 5 1 eddikester. De organiske fasene utvaskes enkeltvis fem ganger med 5 1, totalt 25 1 vann og inndampes etter tørking over natriumsulfat. Det derved erholdte råprodukt løses i 3 1 tetrahydrofuran og dryppes i 12 1 kokende vann i en 20 liters rørekolbe under god røring og samtidig avdestillasjon av tetrahydrofuran i løpet av 1 1/2 - 2 timer, hvorved innetemperaturen bør ligge mellom 90 - 95°. Nå tildrypper man i løpet av 1/4

time en løsning av 28,6 g (0,4 mol) hydroksylaminhydroklorid i 200 ml vann og lar røre 5 timer ved 90 - 95°. I løpet av denne tiden dannes en harpiksaktig tyggegummi-liknende felling og vannfasen blir klar. Når denne tilstanden er nådd, opparbeides reaksjonsblandingen som følger: Den ovenstående vandige klare løsningen avdekanteres og kastes. Resten løses i 12 1 metylenklorid og vaskes to ganger med 5 1 vann. De vandige fasene etterekstraheres en gang med 2 1 metylenklorid. De forede organiske faser inndampes til et volum på ca. 5 1 hvorved intril utkry-

stalliserer. For fullstendig krystallisasjon stilles det natten over i kjøleskap og deretter frafiltres krystallisatet. Den erholdte moderluten filtreres gjennom en søyle med 4 5

kg aluminiumoksyd (aktivitetstrinn II, nøytral) med metylenklorid og de tynnskiktkromatografiske enhetlige fraksjoner slås sammen og inndampes i vakuum. Den derved erholdte rest forenes med det ovenfor erholdte krystallisat og sub-stansen oppslemmes i ca. 1 1 av en blanding av eter og metylenklorid i forholdet'3:1. Suspensjonen filtreres og krystallisatet ettervaskes igjen med litt av den ovenfor-

nevnte eter/metylenklorid-blanding. Etter tørking i vakuum ved 40° får man tynnskiktkromatografisk enhetlig 3-cyan-iminodibenzyl med smeltepunkt 164 - 65°.

EKSEMPEL 2

1,10 g (0,005 mol) 3-cyan-iminodibenzyl og 0,25 g (0,0025

mol) kaliumacetat oppvarmes til 210°. Ved denne tempera-

turen tildryppes i løpet av 15 minutter 1^74 g (0,010 mol) dimetylaminopropyldimetylkarbamat. ^Deretter oppvarmer man i løpet av 3 timer til 250°. Så avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes 20 ml vann og ekstraheres to ganger med 20 ml kloroform. De forenede kloroformfåsene vaskes ennå en gang med 20 ml vann, og så fraskilles de basiske andeler ved ekstraksjon med 10 ml porsjoner 5% metansulfonsyre fra nøytra Idelen. Den vandige fasen stilles nå alkalisk med 28% vandig natriumhydroksydløsning og ekstraheres med kloroform. Etter tørking med magnesium-

sulfat inndampes under redusert trykk. Resten des-

tilleres ved 200°/0,05 mmHg. Det erholdte lysegule

destillatet krystalliserer spontant. Man får 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med smeltepunkt

55-57°.

EKSEMPEL 3

1,30 g (0,0036 mol) 3-brom-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-

iminodibenzyl og 0,41 g (0,0046 mol) kobber-I-cyanid kokes med 5 ml dimetylfOrmamid i 6 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til romtemperatur, tilsettes 20 ml kloroform og filtreres. Så vaskes kloroformfasen med vann, tørkes og inndampes. Som rest forblir en brun olje med følgende sammensetning (ifølge gasskromatogram): 72% 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-imindobenzyl, 4% 3-brom-N-(NjN-dimetyl-aminopropyl ) -iminodibenzyl , 16% 3-cyan-iminodibenzyl og 1% 3-brom-iminodibenzyl.

Rensingen av råproduktet kan utføres som følger:

Den brune oljen oppløses i 20 ml kloroform og ekstraheres

tre ganger med 10 ml 5% metansulfonsyre. Den sure delen vaskes med 20 ml eddikester og gjøres alkalisk med konsentrert vandig natronlut. Den erholdte emulsjonen rystes ut to ganger med 20 ml kloroform hver gang. Så vaskes kloroformfasen med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den oljeaktige resten destilleres under sterkt redusert trykk. Man får 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl som en gul olje

med kokepunkt 240° (0,12 mm), som krystalliserer over natten, smeltepunkt 53 - 55°.

Det som utgangsmateriale anvendte 3-brom-N-(N,N-dimetyl-aminopropyl)-iminodibenzyl kan fremstilles som følger: 1,50 g natriumhydriddispersjon (50% i mineralolje) vaskes med 10 ml n-heksan og suspenderes i 5 ml N,N-dimetylformamid. Til denne suspensjonen drypper man ved romtemperatur og innen 10 minutter en løsning av 2, 2 g 3-bromiminido-benzyl i 5 ml dimetylformamid. Man rører den erholdte løsningen 1/4 time ved 70°, avkjøler den så til romtemperatur og blander den dråpevis med en løsning av 3,67

g N,N-dimetylaminopropylklorid i 4 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen røres i 16 timer ved 60°C og blandes deretter med 4 0 ml vann. Den erholdte emulsjonen ekstraherer man to ganger med 2 0 ml eddikester, eddikesterekstra-ktene forenes, vaskes 8 ganger med 50 ml vann og ekstraheres 3

ganger med 20 ml 10 metansulfonsyre. Man vasker den sure delen to ganger med 2 0 ml eddikester og. 'gijør ... den igjen alkalisk med konsentrert natronlut. Det basiske pro-

duktet ekstraheres to ganger med 3 0 ml kloroform, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk.

Man erholder 3-brom-N-(N,N-dimetylaminopro<p>yl)-iminodibenzyl som koker ved 230° (0,08 mmHg).

EKSEMPEL 4

1,90 g 3-cyan-iminodibenzyl-5-karbonsyre-(NjN-dimetyl-aminopropylester) oppvarmes under redusert trykk i 3 timer ved 170° og 1 time•ved 210°. Den erholdte brune oljen opptas i 30 ml kloroform og ekstrahert to ganger med 20 ml 1-n-metansulfonsyre. Det sure ekstraktet vaskes med 30 ml eddikester og gjøres deretteralkalisk med konsentrert natronlut. Det erholdte basiske produktet ekstraheres to ganger med 20 ml kloroform. Den organiske løsningen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og.inn-

dampes. Man erholder 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med smeltepunkt 53 -55°.

Det som utgangsmateriale anvendte 3-cyan-iminodibenzyl-5-karbonsyre-(N,N-dimetylaminopropylester) kan fremstilles som følger: 2,. 70 g 3-cyan-iminodibenzyl oppløses i 20 ml o-xylol. I løpet av 7 timer innledes en svak.svovelsyre-tørket fosgenstøm i den til 100° oppvarmede løsning. Deretter rører man løsningen 3 timer ved samme temperatur og inndamper så løsningsmiddelet. Man får 3-cyan-5-klorkarbonyl-iminodibenzyl som smelter ved 129 - 130°. 2,89 g 3-cyan-5-klorkarbonyl-iminodibenzyl oppløses med 1 ,13 g 3-dimetylaminopropanol i 20 ml benzol og oppvarmes 18 timer under argonbegassning ved tilbakeløpsbetingelser. Den erholdte løsningen gjøres alkalisk med 5 ml 2-n vandig natronlut og vaskes fire ganger med 70 ml vann hver gang.

Benzolfasen ekstraheres to ganger med 50 ml l-n vandig metansulfonsyre hver gang, og de vandige fasene vaskes med 20 ml eddikester. De. vandige fasene forenes, stilles alkali.sk med konsentrert vandig natronlut og ekstahert to ganger med 3 0

ml kloroform hver gang. Kloroformfasen vaskes med vann,

tørkes overmagnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Man får 3-cyan-iminodibenzyl-5-karbonsyre-(N,N-dimetylaminopropylester) som en brun olje.

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med den generelle formel

og av syreaddisjonssalter av denne forbindelsen, karakterisert ved at a) man omsetter.en forbindelse med den generelle formel hvori M er et alkalimetallatom, med en forbindelse med den generelle formel hvori Z er en avgangsgruppe, eller b) at man omsetter en forbindelse med formelen med en forbindelse med den generelle formel hvori R-^ og R2 er hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet gir en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk rest, eller c) at man oppvarmer en forbindelse med formelen eller<d>) at man omsetter en forbindelse med formelen med kobber-I-cyanid, hvoretter man om ønsket overfører en erholdt base med formel I i et syreaddisjonssalt.