NO145135B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 3-cyan-n-(n,n-diemtylaminopropyl)-iminodibenzyl. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 3-cyan-n-(n,n-diemtylaminopropyl)-iminodibenzyl. Download PDFInfo
- Publication number
- NO145135B NO145135B NO77773473A NO773473A NO145135B NO 145135 B NO145135 B NO 145135B NO 77773473 A NO77773473 A NO 77773473A NO 773473 A NO773473 A NO 773473A NO 145135 B NO145135 B NO 145135B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- iminodibenzyl
- acid
- compound
- formula
- cyano
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 3-cyano-N-(N,N-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl Chemical group 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 9
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- QBSUAHGUFKVVTM-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)ethanone Chemical group C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C2=CC=CC=C21 QBSUAHGUFKVVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepine Chemical group C1CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDMBLKZGJCDETQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C(CCN=C(C1=CC=CC=C1)[ClH]CC1=CC=CC=C1)N(C)C Chemical compound C(#N)C(CCN=C(C1=CC=CC=C1)[ClH]CC1=CC=CC=C1)N(C)C RDMBLKZGJCDETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(O)=O LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEEPNSBDLKPTKX-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)N(C)C OEEPNSBDLKPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028048 Accommodation disease Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSYSVMYYFQKFMJ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCCN=C(C1=CC=CC=C1)[ClH]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(C)CCCN=C(C1=CC=CC=C1)[ClH]CC1=CC=CC=C1 PSYSVMYYFQKFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVLAVKHOGXWEIS-UHFFFAOYSA-N ClC(CCN=C(C1=CC=CC=C1)[ClH]CC1=CC=CC=C1)N(C)C Chemical compound ClC(CCN=C(C1=CC=CC=C1)[ClH]CC1=CC=CC=C1)N(C)C FVLAVKHOGXWEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004718 beta keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse. 3-cyan-N-(N,N-dimetylamino-propyl)-iminodibenzyl rae.d formelen
samt syreaddisjonssalter av denne forbindelsen.
Det er funnet at 3-cyan-N(N,N-dimetylamino-propyl)-iminddibenzyl og dets syreaddisjonssalter som er nye forbindelser utmerker seg ved sterk antidepressiv virkning i 'dyreeksprimenter fremfor alt ytrer seg som en overordentlig sterk hemning av neuronalt serotoninopptak. De kan derfor eksempelvis anvendes ved behandling av depre-sjoner av endogen eller exogen genese. Det er en særlig fordel at de anticholinerge bivirkninger som kan opptre som eksempelvis tørr munn, obstipasjon, tachykardi og/eller akkommodasjonsforstyrrelser er innskrenket til et minimum.
3-cyan-N-(N,N-dimetylamino-propyl)-iminodibenzyl og syre-addis jonssalter derav fremstilles ved en fremgangsmåte som ér karakterisert ved at
a) man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor M er et alkalimetallatom med en forbindelse med den generelle formel
hvor Z er en avgangsgruppe, eller
b) man omsetter en forbindelse med formelen
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R-^ og R ? er hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet gir en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk rest, eller
c) man oppvarmer en forbindelse med formel
eller d) man omsetter en forbindelse med formel
med kopper-I-cyanid,
hvoretter man orn ønsket overfører en erholdt base med formel I i et syreaddisjonssalt. i
De 3-cyanosubstituerte utgangsforbindelsene med formel II
og IV kan fremstilles ut fra iminodibenzyl. Sistnevnte overføres ved oppvarming med acetylklorid i et inert organisk løsningsmiddel som toluol til 5-acetyl-iminodibenzyl. 5-acetyl-iminodibenzylet omvandles med en Friedelkraftreaksjon i 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl. For dette omsettes 5-acetyl-iminodibenzyl med et oksalsyremono-lavere-alkylester-klorid, fortrinnsvis oksalsyremonometylesterklorid, i nærvær av en Friedelkraftkatalysator som for eksempel aluminiumtri-klorid i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid eller karbondisulfid, særlig ved romtemperatur. 3-oksalyl-gruppen i det erholdte 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl er delvis forestret, og for fullstendig hydrolyse av denne esteren til ct-ketosyre underkastes reaksjonsproduktet en sur eller alkalisk hydrolyse. Fortrinnsvis hydrolyseres alkalisk, for eksempel ved romtemperatur i vandig natronlut og metanol. I det erholdte 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl avhydrolyseres nå acetylgruppen, for eksempel ved behandling med et alkalimetallhydroksyd i vann eller i en en- eller fler-verdig alkohol, temperaturen bør fortrinnsvis være høyere, for eksempel ligge ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Det erholdte 3-oksalyl-iminodibenzyl overføres for behandling med et hydroksylaminsyreaddisjonssalt, for eksempel hydro-klorider, og eddiksyre i det tilsvaredne 3-oksimsyrederivat. Fortrinnsvis arbeides det under svakt alkaliske, pufrede betingelser. For opparbeiding surgjøres reaksjonsblandingen
hvoretter 3-oksimsyrederivatet ekstraheres med et inert organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran fra den vandige fasen. Den organiske fasen dryppes deretter i vann, hvorved 3-oksimsyrederivatet overføres i 3-cyan-iminodibenzyl. Temperaturen ligger herunder fortrinnsvis ved ca. 90 - 100°C.
Da 3-cyan-iminodibenzyl bare er svakt basisk, overføres
det før omsetningen med utgangsforbindelsen
med formel III fortrinnsvis i et alkalimetallderivat. Denne overføringen skjer fortrinnsvis ved behandling med et alkali-metallamid eller et alkalimetallhydrid som eksempelvis natrium-, kalium- eller litiumhydrid eller -amid. Omsetningen skjer fortrinnsvis i et aprotisk løsningsmiddel, særlig i et polart, aprotisk løsningsmiddel som for eksempel dimetylformamid. Temperaturen ligger fortrinnsvis ved ca. 20 - 100°C, særlig
ved ca. 50°C.
Symbolet Z i utgangsforbindelsen med formel III er fortrinnsvis halogen eller lavere-alkyl henholdsvis lavere-aryl-sub-stituert sulfonyloksy. De i disse substituerte sulfonyloksy-rester tilstedeværende lavere alkyl henholdsvis lavere aryl-gruppe har fortrinnsvis 1 til 4 henholdsvis 6 til 10 karbonatomer og er særlig metyl henholdsvis fenyl eller p-tolyl,
Y er særlig i sin betydning som "halogen" fortrinnsvis klor eller brom, spesielt klor.
Omsetningen av forbindelsen med formel
II og III kan finne sted i et inert, aprotisk løsningsmiddel, særlig i et inert, polart aprotisk løsningsmiddel som eksempelvis dimetylformamid. Fortrinnsvis arbeider man ved en temperatur mellom ca. 20 og 100°C. Den foretrukne temperatur er ca. 50°C.
I utgangsforbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen med formel V er lavere alkylgrupper R-^ henholdsvis R2 fortrinnsvis grupper med 1-4 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, isopropyl eller n-butyl. Hvis R-^ og R2 sammen med nitrogenatomet betyr en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk rest, er denne resten eksempelvis piperidin-, pyrrolidin-eller morfolinresten.
Omsetningen av forbindelsen med formel IV og V
skjer fortrinnsvis uten et løsningsmiddel ved en temperatur mellom ca. 200 og 280°C, særlig ved ca. 250°C. Eventuelt kan reaksjonen gjennomføres under redusert trykk. Det foretrekkes å arbeide i nærvær av en basisk katalysator som for eksempel i nærvær av et alkalimetallsalt av en svak syre, for eksempel i nærvær av natrium- eller kaliumsalt av eddiksyre, maursyre, kullsyre eller ntalsyre.
De ifølge oppfinnelsen anvendte 3-cyan-iminodibenzyl-5-karbon-syre-(N,N-dimetylaminopropylestere) med formel VI kan fremstilles ved innvirkning av fosgen nå 3-cyan-iminodibenzyl og følgende omsetning av det erholdte 3-cyan-5-klorkarbonyl-iminodibenzyl med dimetylaminopropanol.
Omsetningen av den erholdte ester med
formel VI skjer fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca.
150 og 250°C, særlig under redusert trykk. Man får på denne måten direkte det ønskede 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminnropyl)-iminodibenzyl med formel I.
Det ifølge oppfinnelsen anvendte 3-brom-N-(NjN-dimetylamino-propyl) -iminodibenzyl med formel VII kan fremstilles at et alkalimetallsalt av 3-brom-iminodibenzyl og en forbindelse med den generelle formel III i analogi til ovenstående omsetning av forbindelsene med formel II og III.
Omsetningen åv bromderivatehe med formel
VII med kopper-I-cyanid gjennomføres fortrinnsvis i et aprotisk, polart organisk løsningsmiddel som dimetylformamid ved høyere temperatur, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom ca. 100°C og reaksjonsblandingens kokepunkt. Det ønskede sluttproduktet med formel I oppstår sammen med utgangsma-terialet og små mengder 3-cyan og 3-brom-imiodibenzyl. Det ønskede produktet kan adskilles fra denne blandingen eksempelvis ved ekstraksjon i et organisk løsningsmiddel med en vånding syre og, etter alkalisering av den vandige fasen, ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel, fjerning av løsningsmiddel og destillasjon av resten fra biproduktene.
3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med formel I danner salter såvel med uorganiske som organiske syrer, for eksempel med halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, med andre mineral-syrer som svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre samt med organiske syrer som vinsyre, sitronsyre, kamfersulfonsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, salicylsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre eller mandelsyre osv. Foretrukne salter er hydrohalogenidene, særlig hydrokloridet. Syreaddisjonssaltene fremstilles fortrinnsvis i et egnet løsnigsmiddel som etanol, aceton eller acetonitril, ved behandling av den frie base med den tilsvarende ikke vandige syren.
3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med formel I er en krystallinsk, fast substans som er relativt godt løslig i dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller i klorerte hydro-karboner som for eksempel kloroform, metylenklorid, i alkanoler som metanol eller etanol eller også i etere eller benzol og er relativt tungtløslig i vann.
Syreaddisjonssaltene som svarer til basen med formel I er krystallinske, faste substanser. De er godt løslige i di-metylsulf oksyd og dimetylformamid, i alkanoler som metanol eller etanol, og i kloroform, metylenklorid og vann. De er relativt tungtløslige i benzen, eter og n-heksan.
Som ovenfor nevnt utmerker sluttproduktene
seg ved sterk antidepressiv virkning som for eksekmpel er synlig på hemningsmodellen av serotoninopptaket i hjernens neuroner hos rotter. Til påvisning av denne antidepressive virkningen ble 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodi-benzylet (produkt A) prøvet med kjente analoga ifølge etter-følgende forsøksbetingelser: Produkt A: 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydroklorid
(produkt fremstilt ifølge oppfinnelsen)
Produkt B:
N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydroklorid (kjent produkt)
Produkt C: 3-klor-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydroklorid (kjent produkt).
1. Hemning av serotoninopptak in vitro
Opptaket av serotonin i synaptosomer i forhjernen hos rotter ble prøvet ifølge J. Pharmacol.- exp. Ther, 181, 36, 1972. En hemning på 50% (ED,-q) kunne måles ved følgende konsentrasjoner:
Produktet A ifølge oppfinnelsen er således i dette forsøket 52 henholdsvsi 4,2 ganger mer virksomt enn de to kjente sammenlikningspreparater.
2. Hemning av serotoninopptakk ex vivo
En liknende forsøksanordning ble anvendt som under 1. For-søkssubstansene ble dog sprøytet i.p., og etter 1 time ble serotoninopptaket prøvet. Ubehandlede rotter tjente som kontroller. Følgende ED^p-verdier kunne fastslås:
Produkt A ifølge oppfinnelsen er i dette forsøket i 21 henholdsvis 2,4 ganger mindre doser virksomt enn de to kjente sammenlikningspreparatene.
3. Hemning av serotoningjennopptak in vivo
Virkningen på den såkalte "membranpumpe" ble prøvet ved den angitte metode i Biochem. Pharmacol. 2_0, 707, 1971. Følgende ED^Q-verider kunne fastslås:
Produkt A ifølge oppfinnelsen er i dette forsøket virksom i 18 henholdsvis 9 ganger mindre doser enn de to kjente sammenlikningspreparatene.
Som videre bekreftelse på den antidepressive virkning av sluttproduktene ifølge oppfinnelsen tjener de etterfølgende resul-tater for hemning av serotoninopptak i blodplater hos rotter.
4. Hemning av serotoninopptaket in vitro
0,5 ml blodplasma ble blandet med forskjellige konsentrasjoner av forsøkssubstans i 50 ul fysiologisk koksaltløsning. Etter 5 minutters inkubasjon ved 3 7°C tilføres serotonin (C 14 ,0,1 um) og det hele inkuberes ennå 5 minutter ved 37 oC.
Serotoninkonsentrasjonen måles i et C 14-måleapparat. Det gjennomføres likeledes et kontrollforsøk uten forsøkssubstans. Ved variasjon av konsentrasjonen av forsøkssubstans (tre forskjellige konsentrasjoner) måler man den konsentrasjon som fører til 50% hemning av serotoninopptaket (ED,-q).
Produktet ifølge oppfinnelsen er i dette forsøket således
130 henholdsvis 20 ganger sterkere virksomt enn de to kjente sammenlikningspreparatene.
5. Hemning av serotoninopptak in vivo
Rotter fikk to ganger daglig i 4 dager 5,0 mg forsøkssub-
stans pr. kg intraperitonéalinjesert. 12 timer etter siste administrering ble dyrene avlivet og serotonin ble bestemt spektrofluorimetrisk ifølge J. Pharmacol, exp. Ther. 117,
side 82 ff, 1956 og proteininnholdet kolorimetrisk ifølge J. Biol. Chem. 193, side 265 ff, 1951.
Produktene kan finne anvendelse som lege-
midler, for eksempel i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem i bladning med en for enteral, for eksempel oral eller parenteral applikasjon egnet for farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som for eksempel vann, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteolje, gummiarabikum, polyalkylenglykoler vaseliner osv. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, for eksempel som tabeletter, dragéer, suppositorer, kapsler eller i flytende form, for eksempel som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er disse sterilisert og henholdsvis eller inneholdende hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholder andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Hensiktsmessig farmasøytiske doseringsformer inneholder ca.
1 - 200 mg av forbindelsen med formel I henholdsivs et av den salter. Formålstjenelige organiske doseringsområder ligger ved ca. 1 mg pr. kg pr. dag til ca. 10 mg pr. kg pr. dag. Hensiktsmessig parenterale doseringsområder ligger ved ca. 0,1 mg pr. kg pr. dag til ca. 1 mg pr. kg pr. dag. Imidler-tid kan de nevnte områder tøyes oppad og nedad avhengig av individuelt behov og fagmannens forskrift.
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i °C.
EKSEMPEL 1
I en 20 liters firhalskolbe med rører, kjøler, termometer, dråpetrakt og inertbegassing avbringes 230 g (4,8 mol) 50% natriumhydrid i mineralolje som var vasket tre ganger med 1 liter n-heksan og 4,5 1 dimetylformamid tørket over molekylarsil. Til denne suspensjonen trypper man i løpet av ca. 2 timer ved romtemperatur en løsning av 919 g (4,2 mol) 3-cyan-imiodibenzyl i 7 1 dimetylformamid. "Reaks jonsblan-dingen røres 1/2 time ved 50°, avkjøles så og dertil dryppes ved 2 0 - 25° i løpet av ca. 1 time en løsning av 1 120 g N,N-dimetylaminopropylklorid i 2r5 1 dimetylformamid. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen på nytt til 50° og røres 3 timer ved denne temperaturen. Det røres ytterligere natten over ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon ødlegges det overskytende natriumhydrid ved langsom tildrypning av 2,5 1 vann under nitrogengjennomblåsning. Reakjsonsblandingen helles så på 12 1 isvann og ekstraheres en gang med 20 1 og en gang med 10 1 eddikester. Man vasker eddikesterløsningen igjen en gang med 6 1 vann, forener den og ekstraherer en gang med 6 1 l-n saltsyre og en gang med 8 1 vann. De sure vandige fasene stilles med konsentrert natronlut på pH 9 (iskjøling). Man ekstraherer en gang med 20 1 og en gang med 10 1 eddikester. Den organiske fasen utvaskes en gang med 6 1 vann. Eddikesterløsningen inndampes uten tørking i vakuum. Den derved erholdte rest filtrerer man med toluen gjennom 6 kg aluminiumoksyd (aktivitetstrinn II, nøytral).
De tynnskiktkromatografiske enhetlige fraksjoner forenes og inndampes. 1 23 0 g base erholdes som løses i 10 1 isopropanol og blandes med 500 ml 30% alkoholisk saltsyre til kongosur reaksjon. Løsningen oppvarmes 2 timer til 40 - 50°C, hvorved hydrokloridet utkrystalliseres. Deretter avkjøles langsomt til romtemperatur og deretter til 0°. Krystallisatet filtreres, ettervaskes med 3 1 iskald isopropanol og to ganger med 2,5 1 absolutt eter. Produktet tørkes i tørkeska<p> i 16 timer i vakuum ved 40° over kaliumhydroksyd. Man får 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl-hydroklorid som for videre rensning igjen omkrystalliseres som følger: 1 095 g 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-imiodibenzyl-hydro-klorid oppløses varmt i 2.6 1 absolutt etanol og blandes under røring med 2,6 1 absolutt eter hvorved produktet utkrystalliserer. Man lar videre 1 time krystallisere ved romtemperatur og 3 timer ved 0° under røring. Krystallene frafiltreres, ettervaskes med 1,5 1 av en eter/etanolblanding i forholdet 1:1 og tørkes ved 40° i vakuum over kaliumhydroksyd i 16 timer. Man får 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)iminodibenzyl-hydroklorid med smeltepunkt 200 - 202°.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-cyan-iminodibenzyl kan fremstilles som følger: I en 6 liters firhalskolbe med rører, kjøler, termometer og dråpetrakt løses 585 g (3 mol) iminodibenzyl i 2 000 ml toluen og oppvarmes til 80° innertemperatur. I løpet av 3/4 time tildryppes ved 80° 370 ml (408,4 g, 5,2 mol) acetylklorid.
Det rører natten over henholdsvis 16 timer videre ved 80°.
Ved hjelp av et isbad kjøles deretter til romtemperatur og
det overskytende acetylklorid ødlegges ved tildrypping av 200 ml etanol 1 000 ml vann. Dertil blander man med 500 ml eter. Den vandige fasen fraskilles og etterekstraheres en gang med 1 500 eter. De organiske fasene vaskes enkeltvis 3 ganger med 1 000 vann. De forende organiske faser behan-dles med 50 g kull,, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Det erholdte råproduktet løses i 1 000 ml eter under røring og løsningen rører videre natten over hvorved produktet utkrystalliserer. Krystallisatet filtreres og vaskes med litt iskald eter. Man får 539 g 5-acetyliminodibenzyl med smeltepunkt 95 - 96°.
Moderluten inndamper man i vakuum og blander den deretter med 200 ml eter. Under forsiktig røring heller man i ca. 7 0 ml lavtkokende petroleter til begynnende blakking og rører videre i 4 timer. Etter filtrering og vask av krystallisatet med litt kald eter erholdes en ytterligere porsjon 5-acetyl-iminodibenzyl, smeltepunkt 94 - 96°.
I en 20 liters rundkolbe med rører, kjøler, termometer, dråpetrakt med gassinnledningsrør og avtrekksanordning for saltsyregass anbringes under inertgass 1 800 g (13,5 mol) og aluminiumklorid i 3 600 ml metylenklorid tørket over en molekylarsil. Til denne blandingen drypper man i løpet av ca. 1/2 time ved romtemperatur en løsning av 712 g (3 mol) 5-acetylaminodibenzyl i 1 800 ml metylenklorid tørket over molekylarsil og lar deretter røre ytterligere 10
minutter. Deretter tildryppes i løpet av 1/2 time ved romtemperatur en løsning av 83 0 ml (9 mol) oksalsyremonometylesterklorid og 1 2 00 ml metylenklorid. Innertempera-turen stiger derunder langsomt til.33°. Man lar så røre natten over henholdsvis i 16 timer ved romtemperatur. Etter ferdig reaksjon tildrypper man under god iskjøling forsiktig 3 000 ml 3-n saltsyre slik at temperaturen ikke overstiger 20°. Da kolbeinneholdet derved blir til en tykk urørlig grøt må det fortynnes med 5 000 ml eddikester. Deretter blandes forsiktig under sterk røring med 2 000 des-tillert vann. Kolbeinneholdet overføres i et 30 1 utrørings-kar og rører etter blanding med ytterligere 5 000 ml eddikester. Den vandige fasen etterekstraheres en gang med 4 000 ml eddikester. Den organiske fasen vaskes fem ganger med 4 000 ml fortynnet koksaltløsning (2 000 ml mettet vandig natriumkloridløsning og 2 000 ml vann). Deretter inndampes uten tørking i vakuum. Ved inntak av 1 500 toluen avdestilleres vannet azeotropt. Etter fullstendig inndampning får man en harpiks som løses i 3 800 ml metanol på vann-badet og anbringes i en 20 liters rørekolbe. Den metano-liske løsningen som er kjølt med et isbad blander man under visere røring med 4 550 ml l-n vandig natronlut slik at temperaturen ikke overstiger 15°. Etter ferdig forsåpning hellee kolbeinneholdet i 8 000 ml isvann og stilles kongo-surt med ca. 850 ml konsentrert saltsyre (under røring).
Man ekstraherer en gang med 12 1 og en gang med 4 1 eddikester. Den organiske fasen vaskes enkeltvis med seks ganger 4 1 vann. De forenede eddikesterfåsene inndampes uten tørking i vakuum til et volum på ca. 1-21 hvorved ytt-ligere rester av vann avdestilleres azeotropt ved inn-suging av toluen. Krystallgrøten som erholdes etter inn-dampningen kjøles under røring til romtemperatur, etter-rører 2-3 timer ved denne temperaturen og filtreres deretter. Filterkaken vaskes porsjonsvis med tilsammen 1 1 iskald eddikester og tørkes ved 4 0° i vakuum. Man får tynnskiktkromatografisk enhetlig 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl med smeltepunkt ca. 2 05°.
I en 20 liters firhalskolbe med rører, kjøler, termometer og inertgassinnledningsrør løses 658 g (11,7 mol) kaliumhydroksyd 1 5 1 vann, hvorved temperaturen stiger til ca. 4 5°. Denne løsningen tilfører man under inertgass gjennomblåsning 1 000
g (3,2 mol) 5-acetyl-3-oksalyl-iminodibenzyl og lar den røre ca. 24 timer til ferdig forsåpning i en oljebadstemperatur på 135°. Kolbeinnholdet avkjøles til romtemperatur og blandes med 100 ml eddik for å unngå skumdannelse. Deretter tildrypper man i løpet av 1 1/2 time en løsning bestående av 2 1 vann, 54 0 ml iseddik og 448 g (6,5 mol) hydroksylaminhydroklorid ved 15 - 20°. Etter endt tilsetning røres videre 5-5 1/2 timer og deretter røres kolbeinnholdet i 12 1 eddikester. Det surgjøres med konsentrert saltsyre til pH 1 - 2, den vandige fasen adskilles og etterekstraheres en gang med 5 1 eddikester. De organiske fasene utvaskes enkeltvis fem ganger med 5 1, totalt 25 1 vann og inndampes etter tørking over natriumsulfat. Det derved erholdte råprodukt løses i 3 1 tetrahydrofuran og dryppes i 12 1 kokende vann i en 20 liters rørekolbe under god røring og samtidig avdestillasjon av tetrahydrofuran i løpet av 1 1/2 - 2 timer, hvorved innetemperaturen bør ligge mellom 90 - 95°. Nå tildrypper man i løpet av 1/4
time en løsning av 28,6 g (0,4 mol) hydroksylaminhydroklorid i 200 ml vann og lar røre 5 timer ved 90 - 95°. I løpet av denne tiden dannes en harpiksaktig tyggegummi-liknende felling og vannfasen blir klar. Når denne tilstanden er nådd, opparbeides reaksjonsblandingen som følger: Den ovenstående vandige klare løsningen avdekanteres og kastes. Resten løses i 12 1 metylenklorid og vaskes to ganger med 5 1 vann. De vandige fasene etterekstraheres en gang med 2 1 metylenklorid. De forede organiske faser inndampes til et volum på ca. 5 1 hvorved intril utkry-
stalliserer. For fullstendig krystallisasjon stilles det natten over i kjøleskap og deretter frafiltres krystallisatet. Den erholdte moderluten filtreres gjennom en søyle med 4 5
kg aluminiumoksyd (aktivitetstrinn II, nøytral) med metylenklorid og de tynnskiktkromatografiske enhetlige fraksjoner slås sammen og inndampes i vakuum. Den derved erholdte rest forenes med det ovenfor erholdte krystallisat og sub-stansen oppslemmes i ca. 1 1 av en blanding av eter og metylenklorid i forholdet'3:1. Suspensjonen filtreres og krystallisatet ettervaskes igjen med litt av den ovenfor-
nevnte eter/metylenklorid-blanding. Etter tørking i vakuum ved 40° får man tynnskiktkromatografisk enhetlig 3-cyan-iminodibenzyl med smeltepunkt 164 - 65°.
EKSEMPEL 2
1,10 g (0,005 mol) 3-cyan-iminodibenzyl og 0,25 g (0,0025
mol) kaliumacetat oppvarmes til 210°. Ved denne tempera-
turen tildryppes i løpet av 15 minutter 1^74 g (0,010 mol) dimetylaminopropyldimetylkarbamat. ^Deretter oppvarmer man i løpet av 3 timer til 250°. Så avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes 20 ml vann og ekstraheres to ganger med 20 ml kloroform. De forenede kloroformfåsene vaskes ennå en gang med 20 ml vann, og så fraskilles de basiske andeler ved ekstraksjon med 10 ml porsjoner 5% metansulfonsyre fra nøytra Idelen. Den vandige fasen stilles nå alkalisk med 28% vandig natriumhydroksydløsning og ekstraheres med kloroform. Etter tørking med magnesium-
sulfat inndampes under redusert trykk. Resten des-
tilleres ved 200°/0,05 mmHg. Det erholdte lysegule
destillatet krystalliserer spontant. Man får 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med smeltepunkt
55-57°.
EKSEMPEL 3
1,30 g (0,0036 mol) 3-brom-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-
iminodibenzyl og 0,41 g (0,0046 mol) kobber-I-cyanid kokes med 5 ml dimetylfOrmamid i 6 timer under tilbakeløp. Det avkjøles til romtemperatur, tilsettes 20 ml kloroform og filtreres. Så vaskes kloroformfasen med vann, tørkes og inndampes. Som rest forblir en brun olje med følgende sammensetning (ifølge gasskromatogram): 72% 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-imindobenzyl, 4% 3-brom-N-(NjN-dimetyl-aminopropyl ) -iminodibenzyl , 16% 3-cyan-iminodibenzyl og 1% 3-brom-iminodibenzyl.
Rensingen av råproduktet kan utføres som følger:
Den brune oljen oppløses i 20 ml kloroform og ekstraheres
tre ganger med 10 ml 5% metansulfonsyre. Den sure delen vaskes med 20 ml eddikester og gjøres alkalisk med konsentrert vandig natronlut. Den erholdte emulsjonen rystes ut to ganger med 20 ml kloroform hver gang. Så vaskes kloroformfasen med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den oljeaktige resten destilleres under sterkt redusert trykk. Man får 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl som en gul olje
med kokepunkt 240° (0,12 mm), som krystalliserer over natten, smeltepunkt 53 - 55°.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-brom-N-(N,N-dimetyl-aminopropyl)-iminodibenzyl kan fremstilles som følger: 1,50 g natriumhydriddispersjon (50% i mineralolje) vaskes med 10 ml n-heksan og suspenderes i 5 ml N,N-dimetylformamid. Til denne suspensjonen drypper man ved romtemperatur og innen 10 minutter en løsning av 2, 2 g 3-bromiminido-benzyl i 5 ml dimetylformamid. Man rører den erholdte løsningen 1/4 time ved 70°, avkjøler den så til romtemperatur og blander den dråpevis med en løsning av 3,67
g N,N-dimetylaminopropylklorid i 4 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen røres i 16 timer ved 60°C og blandes deretter med 4 0 ml vann. Den erholdte emulsjonen ekstraherer man to ganger med 2 0 ml eddikester, eddikesterekstra-ktene forenes, vaskes 8 ganger med 50 ml vann og ekstraheres 3
ganger med 20 ml 10 metansulfonsyre. Man vasker den sure delen to ganger med 2 0 ml eddikester og. 'gijør ... den igjen alkalisk med konsentrert natronlut. Det basiske pro-
duktet ekstraheres to ganger med 3 0 ml kloroform, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk.
Man erholder 3-brom-N-(N,N-dimetylaminopro<p>yl)-iminodibenzyl som koker ved 230° (0,08 mmHg).
EKSEMPEL 4
1,90 g 3-cyan-iminodibenzyl-5-karbonsyre-(NjN-dimetyl-aminopropylester) oppvarmes under redusert trykk i 3 timer ved 170° og 1 time•ved 210°. Den erholdte brune oljen opptas i 30 ml kloroform og ekstrahert to ganger med 20 ml 1-n-metansulfonsyre. Det sure ekstraktet vaskes med 30 ml eddikester og gjøres deretteralkalisk med konsentrert natronlut. Det erholdte basiske produktet ekstraheres to ganger med 20 ml kloroform. Den organiske løsningen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og.inn-
dampes. Man erholder 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med smeltepunkt 53 -55°.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-cyan-iminodibenzyl-5-karbonsyre-(N,N-dimetylaminopropylester) kan fremstilles som følger: 2,. 70 g 3-cyan-iminodibenzyl oppløses i 20 ml o-xylol. I løpet av 7 timer innledes en svak.svovelsyre-tørket fosgenstøm i den til 100° oppvarmede løsning. Deretter rører man løsningen 3 timer ved samme temperatur og inndamper så løsningsmiddelet. Man får 3-cyan-5-klorkarbonyl-iminodibenzyl som smelter ved 129 - 130°. 2,89 g 3-cyan-5-klorkarbonyl-iminodibenzyl oppløses med 1 ,13 g 3-dimetylaminopropanol i 20 ml benzol og oppvarmes 18 timer under argonbegassning ved tilbakeløpsbetingelser. Den erholdte løsningen gjøres alkalisk med 5 ml 2-n vandig natronlut og vaskes fire ganger med 70 ml vann hver gang.
Benzolfasen ekstraheres to ganger med 50 ml l-n vandig metansulfonsyre hver gang, og de vandige fasene vaskes med 20 ml eddikester. De. vandige fasene forenes, stilles alkali.sk med konsentrert vandig natronlut og ekstahert to ganger med 3 0
ml kloroform hver gang. Kloroformfasen vaskes med vann,
tørkes overmagnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Man får 3-cyan-iminodibenzyl-5-karbonsyre-(N,N-dimetylaminopropylester) som en brun olje.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 3-cyan-N-(N,N-dimetylaminopropyl)-iminodibenzyl med den generelle formelog av syreaddisjonssalter av denne forbindelsen, karakterisert ved at a) man omsetter.en forbindelse med den generelle formel hvori M er et alkalimetallatom, med en forbindelse med den generelle formel hvori Z er en avgangsgruppe, eller b) at man omsetter en forbindelse med formelen med en forbindelse med den generelle formel hvori R-^ og R2 er hydrogen eller lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet gir en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk rest, eller c) at man oppvarmer en forbindelse med formelen eller<d>) at man omsetter en forbindelse med formelen med kobber-I-cyanid, hvoretter man om ønsket overfører en erholdt base med formel I i et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1287676A CH623574A5 (no) | 1976-10-12 | 1976-10-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO773473L NO773473L (no) | 1978-04-13 |
NO145135B true NO145135B (no) | 1981-10-12 |
NO145135C NO145135C (no) | 1982-01-20 |
Family
ID=4387222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO77773473A NO145135C (no) | 1976-10-12 | 1977-10-11 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 3-cyan-n-(n,n-diemtylaminopropyl)-iminodibenzyl |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4138482A (no) |
JP (1) | JPS5346991A (no) |
AR (1) | AR216106A1 (no) |
AT (1) | AT362378B (no) |
AU (1) | AU512561B2 (no) |
BE (1) | BE859569A (no) |
CA (1) | CA1075688A (no) |
CH (4) | CH623574A5 (no) |
DE (1) | DE2745280C2 (no) |
DK (1) | DK153786C (no) |
ES (1) | ES463133A1 (no) |
FI (1) | FI62531C (no) |
FR (1) | FR2367749A1 (no) |
GB (1) | GB1583590A (no) |
GR (1) | GR66109B (no) |
HK (1) | HK26384A (no) |
HU (1) | HU173607B (no) |
IE (1) | IE45709B1 (no) |
IL (1) | IL53074A (no) |
IT (1) | IT1143697B (no) |
LU (1) | LU78280A1 (no) |
MC (1) | MC1169A1 (no) |
MY (1) | MY8500097A (no) |
NL (1) | NL183943C (no) |
NO (1) | NO145135C (no) |
NZ (1) | NZ185378A (no) |
PH (1) | PH13371A (no) |
PT (1) | PT67142B (no) |
SE (1) | SE427557B (no) |
SG (1) | SG60983G (no) |
YU (1) | YU40482B (no) |
ZA (1) | ZA775974B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4505909A (en) * | 1980-09-17 | 1985-03-19 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes |
US4370324A (en) * | 1980-09-17 | 1983-01-25 | Bernstein Joel E | Method and composition for treating and preventing irritation of the eyes |
JPH03129724U (no) * | 1990-04-09 | 1991-12-26 | ||
US10639313B2 (en) | 2017-09-01 | 2020-05-05 | Ndsu Research Foundation | Compound for inhibition of delta-5-desaturase (D5D) and treatment of cancer and inflammation |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK34863C (da) * | 1924-09-12 | 1925-08-17 | Carl Christian Marius Nielsen | Anordning ved Bagagebærere til Cykler, Motorcykler og lignende. |
CH375360A (de) * | 1959-01-12 | 1964-02-29 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen |
DK93077C (da) * | 1958-12-06 | 1962-03-26 | Geigy Ag J R | Fremgangsmåde til fremstilling af 5H-dibenzo[b,f]azepinforbindelser eller 10,11-dihydroforbindelser heraf eller salte heraf. |
FR1359676A (fr) * | 1963-01-14 | 1964-04-30 | Rhone Poulenc Sa | Nouveau procédé d'aminoalcoylation d'amines hétérocycliques |
FR84219E (fr) | 1963-01-14 | 1964-12-24 | Rhone Poulenc Sa | Nouveau procédé d'aminoalcoylation d'amines hétérocycliques |
-
1976
- 1976-10-12 CH CH1287676A patent/CH623574A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-09 FI FI772675A patent/FI62531C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-16 NL NLAANVRAGE7710194,A patent/NL183943C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 YU YU2209/77A patent/YU40482B/xx unknown
- 1977-09-30 IT IT7728172A patent/IT1143697B/it active
- 1977-10-04 CA CA288,106A patent/CA1075688A/en not_active Expired
- 1977-10-05 AU AU29391/77A patent/AU512561B2/en not_active Expired
- 1977-10-05 ZA ZA00775974A patent/ZA775974B/xx unknown
- 1977-10-06 IL IL7753074A patent/IL53074A/xx unknown
- 1977-10-07 DE DE2745280A patent/DE2745280C2/de not_active Expired
- 1977-10-07 NZ NZ185378A patent/NZ185378A/xx unknown
- 1977-10-07 PH PH20315A patent/PH13371A/en unknown
- 1977-10-07 IE IE2051/77A patent/IE45709B1/en unknown
- 1977-10-10 MC MC771263A patent/MC1169A1/xx unknown
- 1977-10-10 FR FR7730429A patent/FR2367749A1/fr active Granted
- 1977-10-10 HU HU77HO2017A patent/HU173607B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-10-10 LU LU7778280A patent/LU78280A1/xx unknown
- 1977-10-11 DK DK451477A patent/DK153786C/da active
- 1977-10-11 NO NO77773473A patent/NO145135C/no unknown
- 1977-10-11 PT PT67142A patent/PT67142B/pt unknown
- 1977-10-11 US US05/840,790 patent/US4138482A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-11 ES ES77463133A patent/ES463133A1/es not_active Expired
- 1977-10-11 SE SE7711433A patent/SE427557B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 AT AT726177A patent/AT362378B/de active
- 1977-10-11 GB GB42276/77A patent/GB1583590A/en not_active Expired
- 1977-10-11 BE BE181609A patent/BE859569A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-11 GR GR54557A patent/GR66109B/el unknown
- 1977-10-12 JP JP12157377A patent/JPS5346991A/ja active Granted
- 1977-10-12 AR AR269561A patent/AR216106A1/es active
-
1980
- 1980-11-14 CH CH846980A patent/CH625227A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 CH CH846880A patent/CH625226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 CH CH847080A patent/CH627169A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-28 SG SG609/83A patent/SG60983G/en unknown
-
1984
- 1984-03-22 HK HK263/84A patent/HK26384A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY97/85A patent/MY8500097A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1150977B1 (en) | Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists | |
DE69315920T2 (de) | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung | |
WO1997046556A1 (en) | OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY | |
JP2002515865A (ja) | 抗糖尿病薬 | |
JP2001511767A (ja) | 糖尿病薬 | |
JPH0412269B2 (no) | ||
RU2125569C1 (ru) | Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе | |
CZ657890A3 (cs) | Chromanový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
NO811680L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyridoksin-derivater | |
NZ562541A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
EA008801B1 (ru) | Получение арилалкилкарбаматных производных и их применение в терапии | |
IE870644L (en) | Substituted thiazoles and oxazoles | |
NO168582B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater | |
JP2008540594A (ja) | 置換されたスピロ化合物及び医薬の製造へのその使用 | |
NO145135B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 3-cyan-n-(n,n-diemtylaminopropyl)-iminodibenzyl. | |
US6034106A (en) | Oxadiazole benzenesulfonamides as selective β3 Agonist for the treatment of Diabetes and Obesity | |
DE68906519T2 (de) | Aryloxypropanolaminotetraline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel. | |
JPH0673012A (ja) | 4−イミノキノリン、その製法およびその使用 | |
WO1997011054A1 (en) | Benzoic acid compounds and medicinal use thereof | |
EP1765814A1 (en) | Condensed thiophene derivatives and their use as cyclic glp-1 agonists | |
DK155938B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater | |
CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
NO162156B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater | |
US4018786A (en) | 2-Aminothiazolines and a process for preparation thereof | |
WO2020114290A1 (zh) | 一种可作为gpr35激动剂的3-羧基香豆素衍生物、制备方法及应用 |