NO142912B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142912B NO142912B NO71471A NO47171A NO142912B NO 142912 B NO142912 B NO 142912B NO 71471 A NO71471 A NO 71471A NO 47171 A NO47171 A NO 47171A NO 142912 B NO142912 B NO 142912B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- therapeutically effective
- acid derivatives
- cephalosporanic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 claims description 11
- USNMCXDGQQVYSW-UHFFFAOYSA-N alpha-sulfophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(S(O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 USNMCXDGQQVYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- -1 carboxylic acid halide Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxo-1-phenylethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 PIMQVFSTMNWDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241001454747 Streptomyces aureus Species 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrederivater.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye cefalosporansyrederivater som er virksomme mot både Gram-positive og Gram-negative patogene bakterier.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse har den generelle formel:
hvor M og M' kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkalimetaller, jordalkalimetaller eller organiske aminer, og X er -OCOCH3 eller
M og M<1> kan være kalium, kalsium, magnesium eller andre ugiftige alkali- eller jordalkalimetaller. Videre kan M og M' være slike ugiftige organiske aminer som trietylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-g-fenetylamin, 1-efenamin, N,N'-bisdehydroabietyletylendiamin og lignende. Andre aminer kan brukes i den grad de har vært brukt til saltdannelse med benzylpenicillin.
De fremstilte forbindelser har både sulfo- og karboksylgrupper, og kan være enten sure eller nøytrale salter avhengig av ovenstående syregruppers surhetsgrad. Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen,
kan eksistere i to optisk aktive former (D- og L-diastereo-isomerel da a-karbonatornet er asymmetrisk.
Forbindelsene er aktive mot Psudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus morganii,
Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Sarcina lutea og lignende. Forbindelsene kan gis ved oral administrasjon, subkutant eller intravenøst. Dosene ligger i området 5-500 mg pr. kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 10-200 mg pr. kg pr. dag, ved 2-4 gangers administrasjon pr. dag, mot f.eks. pseudomonas-infeksjon.
De fremstilte forbindelser har meget høyere aktivitet mot Streptomyces aureus, som representerer en penicillin G-resistent stamme, enn konvensjonelt a-sulfo-penicillin. Videre har de nye forbindelsene en sterk virkning overfor Pseudomonas aeruginosa mens den beslektede kjente a-karboksy-cefalosporinforbindelsen, som det frem-går av nedenstående tabell, ikke er virksom overfor denne mikroorganisme. Dette er uventet på bakgrunn av den kjente forbindelses struktur. Det ble oppnådd følgende data over verdier for minimal inhiberende konsentrasjon (MIC):
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de virksomme nye cefalosporansyrederivatene ved at en 7-aminocefalosporansyre med formelen: hvor X har den ovenfor angitte betydning, salter derav eller lett dekomponerbare estere derav, omsettes med a-sulfofenyl-eddiksyre med formelen:
eller med funksjonelle derivater derav,
hvoretter, om ønsket, omsettes en erholdt forbindelse hvor X er -OCOCH^, med 2-merkaptopyridinoksyd, en eventuell estergruppe avspaltes, og, om ønsket, omdannes erholdte forbindelser til et ønsket salt.
Utgangsforbindelsen a-sulfofenyleddiksyre kan fås
i handelen og fremstilles ved å sulfonere tilsvarende
karboksylsyrer med svovelsyreanhydrid. Sulfogruppen kan,
om ønsket, beskyttes i form av sulfonamid eller sulfonat under kondensasjonstrinnet med 7-aminocefalosporansyre.
Funksjonelle derivater av a-sulfofenyleddiksyre
er karboksylsyrehalogenid som -klorid eller -bromid,
blandede anhydrider som lavere alkyloksy- eller aralkyloksy-karbonsyreanhydrid, ot-toluensulfonsyreanhydrid, azid eller aktiverte estere slik som med p-nitrofenol, 2,4-dinitro-fenol eller pentaklorfenol eller karboazid. Disse derivater kan fremstilles fra a-sulfofenyleddiksyre på kjent måte. F.eks. fremstilles syrehalogenidet ved å behandle a-sulfofenyleddiksyre med et halogeneringsmiddel som f.eks. tionylklorid, fosforoksyklorid eller fosforoksybromid.
Salter av 7-aminocefalosporansyre er salter
dannet ved aminogruppen som hydrokloridet, sulfater, ace-tater og lignende, eller salter dannet ved karboksylsyre-gruppen som natrium-, kalium-, trietylamin-salter eller lignende.
De lett dekomponerbare estere, f.eks. trimetyl-silylester, kan fremstilles på en hvilken som helst kjent måte fra 7-aminocefalosporansyre.
Foreliggende fremgangsmåte omfatter som nevnt kondensasjon av aminogruppen i 7-aminocefalosporansyren med a-sulfofenyleddiksyrens karboksylgruppe. Metoder for opp-nåelse av dette er kjent for fagfolk, og foretrukne metoder er: 1. 7-aminocefalosporansyre eller dennes salter kondenseres med a-sulfofenyleddiksyre i nærvær av et dehydrati-seringsmiddel. Dehydratiseringsmidlet er f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N,N'-karbonyltriazol, 2. funksjonelle derivater av a-sulfofenyleddiksyre kondenseres med 7-aminocefalosporansyre eller dennes salter og 3. lett dekomponerbare estere av 7-aminocefalosporansyre kondenseres med funksjonelle derivater av a-sulfofenyl-eddiksyre .
Disse kondensasjoner kan gjennomføres i nærvær av oppløsningsmidler. Oppløsningsmidlene kan være vann, dioksan, aceton, dimetylformamid, tetrahydrofuran, diklormetan, kloroform, etylendiklorid, toluen, benzen eller en blanding av disse. Ved metodene 1 og 3 ovenfor er vann ikke gunstig. Ved metode 2 og 3 ovenfor foretrekkes nærvær av baser. Basene er organiske baser som f.eks. trietylamin, tributyl-amin, dimetylanilin, pyridin, pikolin, chinolin. Eventuelt er basene uorganiske baser som natriumkarbonat, kaliumkar-bonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller lignende. Kondensasjonen utføres ved en temperatur på mellom -5 og 40°C, fortrinnsvis mellom -2 og 10°C. Den øvre grense er 50°C på grunn av at cefalosporansyreproduktet lett dekom-poneres .
Ved anvendelse av silylesteren i metode 3 ovenfor be-handles det fremstilte produkt med vann eller en lavere alifatisk alkohol for å dekomponere og fjerne estergruppen.
Etter at kondensasjonen er ferdig kan produktet renses på kjente måter. Slike fremgangsmåter er oppløsnings-middelekstraksjon, konsentrasjon, kromatografering, krystal-lisasjon, omkrystallisasjon og lignende. Således kan man få produktet i form av frie baser eller salter. Saltene kan om ønskes omdannes til andre ugiftige salter på forøvrig kjent måte.
Oppfinnelsen skal nå beskrives mer detaljert ved hjelp av de nedenstående eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 7-( a- sulfofenylacetamido)- cefalosporansyre
I en kolbe forsynt med rører fylte man 2,5 ml IN NaOH-oppløsning og 5 ml vann. Blandingen ble avkjølt til 0-5°C i et bad av isvann og under mekanisk omrøring innførte man 680 mg 7-aminocefalosporansyre. Deretter tilsatte man dråpevis en separat fremstilt oppløsning av 585 mg a-sulfo-fenylacetylklorid i 7 ml dietyleter i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, og vannsjiktet ble separert fra reaksjonsblandingen og dette sjiktets pH regu-lert til 1,5 med IN HC1. Deretter ble sjiktet ekstrahert to ganger med 15 ml n-butanol, ekstraktet vasket to ganger med hver gang 5 ml vann og deretter ekstrahert ytterligere med en mettet vandig NaHCO-^-oppløsning.. Ekstraktet ble innstilt på pH 6,5. Etter rensing på kromatografikolonne pakket med polystyrenpulver ble eluatfraksjoner som inne-holdt den aktuelle forbindelse frysetørket til et hvitt pulver i form av et natriumsalt. Produktet ble tørket og analysert, og man fikk følgende resultater:
Eksempel 2
Fremstilling av 7-( a- sulfofenylacetamido)- cefalosporansyre
3,78 g 7-aminocefalosporansyre ble suspendert i 30 ml kloroform og 2,3 g heksametyldisilazan ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 65°C i 1,5 timer i varmt vann-bad. Den gjennomsiktige oppløsning ble destillert under nedsatt trykk ved 40°C. Restforbindelsen ble oppløst på nytt i 50 ml kloroform og man tilsatte 1,94 g trietylamin. Deretter ble denne oppløsning avkjølt og 30 ml kloroform-oppløsning inneholdende 4,3 g a-sulfofenyleddiksyreklorid ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 15°C i 15 minutter. Etter avsluttet reaksjon ble reaksjonsblandingen konsentrert ved romtemperatur under nedsatt trykk. Deretter oppløste man produktet i 50 ml vann. Den vandige oppløsning ble innstilt på pH 1,5 og ekstrahert med to ganger 35 ml n-butanol. Butanolsjiktet ble vasket med en liten mengde vann og deretter ekstrahert igjen med en vandig
natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter innstilling av pH på 6, ble den aktuelle forbindelse utkrystallisert fra oppløsningen og tørket. Man fikk 4,3 g natriumsalt. Resul-tatene av absorbsjonsspektra var som i eksempel 1.
Eksempel 3
Fremstilling av 7-( a- sulfofenylacetamido)- 3-[ 2-( 1- oksydo-pyridyl)- tiometyl]- A 3- cefem- 4- karboksylsyre:
0,217 g 7-(a-sulfofenylacetamido)-cefalosporansyre og 0,164 g 2-merkaptopyridinoksyd ble oppløst i 15 ml vann, og væskens pH innstilt på 6,4. Blandingen ble oppvarmet til 4 0°C i 18 timer. Etter avsluttet reaksjon ble produktet frysetørket til 0,350 g pulver. Det ønskede produktet ble opparbeidet ved hjelp av kolonnekromatografi på cellulose-pulver og eluert med et blandet oppløsningsmiddel av n-propa-nol, vann og trikloreddiksyre (75 : 24 : 1). Eluatet destillert under nedsatt trykk og vasket med heksan. Uopp-løselig stoff ble kombinert og oppløst i vann. Etter innstilling av den vandige oppløsningens pH på 6,4, ble den søkte forbindelsen frysetørket. Produktutbyttet var 0,080 g. Resultatet av IR-spektrometri var som følger: IR v <KBr> (cm-1): 3450(OH), 1765(laktam), 1680
max
(-CONH) , 1615 (-C00-), 1480, 1380, 1215, 1050 (-S03-), 840, 750, 705.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrederivater med den generelle formel:HVOR M og M<1> kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkalimetaller, jordalkalimetaller eller organiske aminer, og X er -OCOCH^ ellerkarakterisert ved at en 7-aminocefalosporansyre med formelen:hvor X har den ovenfor angitte betydning, salter derav eller lett dekomponerbare estere derav, omsettes med a-sulfofenyleddiksyre med formelen:eller med funksjonelle derivater derav,hvoretter, om ønsket, omsettes en erholdt forbindelse hvor X er -OCOCH3, med 2-merkaptopyridinoksyd, en eventuell estergruppe avspaltes, og, om ønsket, omdannes erholdte forbindelser til et ønsket salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1162070A JPS4945877B1 (no) | 1970-02-11 | 1970-02-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO142912B true NO142912B (no) | 1980-08-04 |
| NO142912C NO142912C (no) | 1980-11-12 |
Family
ID=11782950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO47171A NO142912C (no) | 1970-02-11 | 1971-02-09 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrederivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4945877B1 (no) |
| BE (1) | BE762725A (no) |
| CA (1) | CA955247A (no) |
| CH (1) | CH599962A5 (no) |
| DE (1) | DE2106500C3 (no) |
| DK (1) | DK143502C (no) |
| FR (1) | FR2081504A1 (no) |
| NL (1) | NL168228C (no) |
| NO (1) | NO142912C (no) |
| SE (1) | SE385899B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6088513A (ja) * | 1983-10-21 | 1985-05-18 | 石井 育子 | 食器用皿 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT290728B (de) * | 1968-09-28 | 1971-05-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung neuer penicilline |
-
1970
- 1970-02-11 JP JP1162070A patent/JPS4945877B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-02-04 CA CA104,465A patent/CA955247A/en not_active Expired
- 1971-02-09 NL NL7101710A patent/NL168228C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-09 NO NO47171A patent/NO142912C/no unknown
- 1971-02-10 BE BE762725A patent/BE762725A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-10 DK DK60671A patent/DK143502C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-02-10 CH CH194671A patent/CH599962A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-10 SE SE164771A patent/SE385899B/xx unknown
- 1971-02-11 DE DE19712106500 patent/DE2106500C3/de not_active Expired
- 1971-02-11 FR FR7104628A patent/FR2081504A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2106500C3 (de) | 1980-06-19 |
| DK143502B (da) | 1981-08-31 |
| DE2106500A1 (de) | 1971-08-26 |
| NL168228C (nl) | 1982-03-16 |
| CH599962A5 (no) | 1978-06-15 |
| FR2081504A1 (en) | 1971-12-03 |
| NO142912C (no) | 1980-11-12 |
| NL7101710A (no) | 1971-08-13 |
| NL168228B (nl) | 1981-10-16 |
| DE2106500B2 (de) | 1979-10-04 |
| BE762725A (fr) | 1971-08-10 |
| CA955247A (en) | 1974-09-24 |
| FR2081504B1 (no) | 1975-06-06 |
| SE385899B (sv) | 1976-07-26 |
| JPS4945877B1 (no) | 1974-12-06 |
| DK143502C (da) | 1982-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158672B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substitueret-methyl-7-methoxy-7beta-(2-substitueret-amido)-3-cephem-4-carboxylsyrer og alkalimetalsalte deraf. | |
| JPH0362711B2 (no) | ||
| DK150201B (da) | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse | |
| CS264257B2 (en) | Process for preparing new derivatives of cephalosporine | |
| DK147513B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| US4260607A (en) | Cephalosporin esters | |
| JPS6225671B2 (no) | ||
| JPH05132488A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| US4935508A (en) | Process for cephem prodrug esters | |
| US3843639A (en) | Production of cephalexin via methoxymethyl ester | |
| NO142912B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrederivater | |
| FI75168B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av natriumcefuroxim eller ett solvat daerav och natriumcefuroximtetrahydrofuransolvat anvaendbart som mellanprodukt vid foerfarandet. | |
| US3988327A (en) | 7-(α-SULFOACYLAMIDO)CEPHALOSPORANIC ACIDS | |
| JPS6058240B2 (ja) | セフアロスポリン類の製法 | |
| JPH064646B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| US4029656A (en) | 7-(α-SULFOACYLAMIDO) CEPHALOSPORANIC ACIDS | |
| US3222363A (en) | Carbocycloxyalkyl cephalosporins | |
| US4185015A (en) | Methoxymethyl 6-[D-2,2-dimethyl-4-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-1-imidazolyl]penicillanate | |
| US3726865A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| US3991051A (en) | [(Oxyalkyl)thioacetyl]cephalosporin derivatives | |
| US3715347A (en) | Process for acetylation | |
| US4171435A (en) | [(Thioalkyl)thioacetyl)]cephalosporin derivatives | |
| US2538081A (en) | Penicillin-diisopropylether complex and preparation thereof | |
| KR960011780B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| IE56326B1 (en) | Process and intermediates for sultamicillin and analogs |