NO142174B

NO142174B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1,1-diaryl-1-oksadiazol-alkylaminer

Info

Publication number: NO142174B
Application number: NO751104A
Authority: NO
Inventors: Gilbert William Adelstein
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1974-04-01
Filing date: 1975-04-01
Publication date: 1980-03-31
Also published as: SE420492B; FR2265367B1; OA04914A; YU81675A; NL7503856A; CA1067498A; GB1456943A; IL46959A0; FI63572B; AT340916B; AU7958475A; AU7958575A; CA1053672A; AT342045B; BE827323A; FR2265376A1; FR2265376B1; USRE29556E; YU39200B; NO751103L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk virksomme 1,1-diaryl-l-oksadiazol-alkylaminer med den generelle formel:

samt syreaddisjonssalter derav, hvor X er hydrogen eller klor, og Z er hydroksy, alkanoyloksy hvor alkanoylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer, karboksy og alkoksykarbonyl hvor alkoksy-gruppen inneholder 1-4 karbonatomer.

De organiske baser med formel I danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter med en rekke organiske og uorganiske syrer. Slike salter kan dannes med syrer som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, tartarsyre, kanelsyre, eddiksyre, benzosyre, klukonsyre, askorbinsyre og nær beslektede syrer.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel:

hvor X og Z har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen: eller

og når Z er alkanaoyloksy, kan man etter en slik fremgangsmåte foreta hydrolyse for oppnåelse av en tilsvarende hydroksyforbindelse, eller når Z er karbetoksy, kan denne hydrolyseres til karboksy, hvoretter, om ønsket, en således erholdt forbindelse omdannes til et farmakologisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Ved den ovenfor angitte omsetning anvendes et egnet opp-løsningsmiddel slik som pyridin eller ethvert inert oppløsnings-middel som toluen, benzen, metylenklorid eller cykloheksan i nærvær av et syreabsorberende middel så som trietylamin, piperi-din eller kaliumkarbonat, hvorved man får fremstilt oksadiazol-forbindelsen med formel I. Når Z er en lavere alkanoyloksygruppe, kan ovennevnte fremgangsmåte følges av en hydrolyse hvorved man får den tilsvarende hydroksyforbindelse. Denne fremgangsmåte brukes for fremstilling av hydroksyforbindelsene fordi man under reaksjonen med tetrazolen og nevnte acyleringsmiddel vil få omdannet eventuelle frie hydroksygrupper til de tilsvarende estere.

Utgangsforbindelsen med formel II kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med følgende generelle formel:

hvor X og Z ersom definert ovenfor, med et azidion ved metoder ifølge Gi Moersch og D. Morrow, "J. Med.Chem.", 10, 149 (1967) . Forbindelser med formel I har utpregede anti-diareegenskaper og disse kan spesielt illustreres ved den aktivitet som utvises av forbindelsen 5-(1,i-difenyl-3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)propyl)-2-metyl-l,3,4-oksadiazol.

At forbindelsene har anti-diareegenskaper kan påvises

ved deres evne til å hemme tarmbevegelighet slik det er angitt i den følgende prøve.

Trekullmåltidsprøve

Den fremgangsmåte som ble brukt i denne undersøkelse bygger på den teknikk, som tidligere er beskrevet (Macht og Barba-Gose, 1931 og Janssen og Jageneau, 1957). Charles River hanmus (20-25 g, n=6) på forhånd fastet i 24 timer, ble forbe- j handlet med prøveforbindelsene som ble tilført oralt som en oppløsning i vann eller suspendert i 0,5% metylcellulose. Man : anvendte et konstant volum på 10 ml/kg kroppsvekt. Tretti minutter etter tilførselen av prøveforbindelsene ble dyrene gitt en enkel oral dose av trekull (0,s ml pr. mus av en 10% trekull-suspensjon suspendert i 1,0% metylcellulose). Tre og.en halv time etter trekulltilførselen ble dyrene obdusert og Coecum undersøkt for nærvær eller fravær av trekull på en alle eller ingenbasis. Den midlere effektive dose (ED^q) ble beregnet for hver forbindelse ved å bruke Berksons logistiske metode (1953).

I tillegg til at forbindelser med formel I har antidiare-aktivitet, har de også sterk smertestillende aktivitet. Denne egenskap ble prøvet ved hjelp av den såkalte haleklemmeprøve.

Haleklemmeprøve

En spesiell klemme ble påsatt basis av halen på musen (voksne hannmus som veide fra 18-25 gram), og den tid det tok før dyret snudde seg rundt for å bite ble målt. Hver mus' føl-somhet ble bestemt .en halv time før man tilførte prøveforbin-delsen. Bare de mus som prøvde å bite i klemmen ble inkludert i eksperimentet. Prøveforbindelsen ble så tilført intraperi-sonalt, og reaksjonen overfor klemmen ble bestemt etter 30, 60,

90 og 120 minutter etter behandlingen. En reaksjon ble ansett

å være positiv hvis dyret brukte mer enn to ganger den tid det brukte før forbindelsen ble tilført, til. å prøve å bite klemmen på et hvert av de nevnte tidsintervaller. En prøveforbindelse

ble ansett å være aktiv når 50% eller mer av dyrene viste en positiv reaksjon.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I eksemp-lene er de relative mengder pr. vektdeler hvis intet annet er

angitt.

Eksempel 1

En blanding av 15 deler 2,2-difenyl-4-brombutyronitril, 8.9 deler 4-hydroksy-4-fenyl-piperidin og 400 volumdeler etylen-glykolmonometyleter ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i 18 timer under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble avkjølt, og volumet redusert med 50% ved 60°C under trykk. Den konsen-trerte blanding ble fortynnet med 1200 deler vann, gjort basisk med natriumhydroksyd og så ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble så ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det gummiaktige faste stoff som dannet seg ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og så med eter og deretter lufttørket. Det fremstilte produkt var 2,2-difenyl-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin)butyronitril, smeltepunkt 221-223°C.

8,0 deler av dette nitril, 2,0 deler av natriumazid, 1,6 deler ammoniumklorid, 0,03 deler litiumklorid og 20 volumdeler dimetylformamid ble slått sammen og holdt på 125°C i 12 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og det faste stoff ble frafiltrert fra dimetylformamidet. Det faste stoff ble så vasket med dimetylformamid og vann. Det tørkede faste stoff var 5-(1,l-difenyl-3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)propyl)-lH-tetrazol.

3,16 deler av dette lH-tetrazol og 7,1 deler eddiksyre anhydrid ble kokt under tilbakeløp i 36 volumdeler pyridin i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt. Pyridinen ble fjernet ved fordamping under redusert trykk, hvorved man fikk et resi-dum. Dette ble så oppløst i eter, og eteroppløsningen ble så

vasket med natriumbikarbonatoppløsning. Etter vasking med basen, ble eteren fjernet og man fikk et råprodukt. Dette ble omkrystallisert fra pentan og man fikk 5-(1,l-difenyl-3-(4-acetoksy-4-fenylpiperidino)propyl)-2-metyl-l,3,4 oksadiazol, smeltepunkt 157,5-160°C.

Ved å bruke acetylklorid istedenfor eddiksyreanhydrid som angitt ovenfor, fikk man det samme produkt, nemlig 5-(l,l-difenyl-3-(4-acetoksy-4-fenylpiperidino)propyl)-2-metyl-l,3,4-oksadia-zol. Ved å bruke 4-hydroksy-4-(4-klorfenyl)piperidin' isteden : for 4-hydroksy-4-fenylpiperidin og bruker samme fremgangsmåte . som nevnt ovenfor, så fikk man fremstilt 5-(1,l-difenyl-3-(4-acetoksy-4-(4-klorofenyl)piperidinq)propyl)-2-metyl-l,3,4 oksadiazol, smeltepunkt 155-158°C. Eksempel 2

En del av ovennevnte 5-(1,1-difeny1^3-(4-acetoksy-4-: fenylpiperidino)propyl)-2-metyl-l,3,4-oksadiazol ble omdannet til 4-hydroksyforbindelsen ved hydrolyse i 55 deler metanol og 15 deler 20% natriumhydroksyd. Produktet ble isolert ved å for-dampe etanolen under redusert trykk, fortynne det hele med vann, tilsette natriumhydroksyd og så ekstrahere produktet over i metylenklorid. Etter fjerning av metylenkloridet ble produktet omkrystallisert fra eter, og man fikk 5-(1,l-difenyl-3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)propyl)-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, smeltepunkt 160-162°C.

Eksempel 3

Ved å bruke ekvivalente mengder og den fremgangsmåte

som er angitt i eksempel 1, ble 2,2-difenyl-4-(4-karbetoksy-4-fenylpiperidino)butyronitril omdannet til 5-(1,l-difenyl-3-(4-karbetoksy-4-fenylpiperidino)propyl)-lH-tetrazol. Ved å bruke samme fremgangsmåte som i eksempel 1 og bruke ekvivalente mengder, ble nevnte lH-tetrazol omdannet til 5-(1,l-difenyl-3-(4-karbetoksy-4-fenylpiperidino)propyl)-2-metyl-l,3,4-oksadiazol.

Hydrolyse av en del av denne ester i 50 deler metanol inneholdende 15 deler 20% vandig natriumhydroksyd og en etter-følgende isolasjon, gav 5-(1,l-difenyl-3-(4-karboksy-4-fenyl-piperidino) propyl)-2-metyl-l,3,4-oksadiazol.

Eksempel 4

Ved å bruke ekvivalente mengder og den fremgangsmåte

som er angitt i eksempel 1, ble 2,2-difenyl-4-(4-hydroksy-4-fenylpiperidinobutyronitril omdannet til 5-(1,l-difenyl-3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)propyl)-lH-tetrazol. Ved å bruke pro-pionsyreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid i fremgangsmåten fra eksempel 1, omdannet man lH-tetrazolforbindelsen til 5-(1,l-difenyl-3-(4-propionyloksy-4-fenylpiperidino)propyl)-2-ety1-1,3,4-oksadiazol.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med følgende formel:

samt syreaddisjonssalter derav, hvor X er hydrogen eller klor, og Z er hydroksy, alkanoyloksy hvor alkanoylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer, karboksy og alkoksykarbonyl hvor alkoksy-gruppen inneholder 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel:

hvor X og Z har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen:

og når Z er alkanoyloksy, kan man etter en slik fremgangsmåte foreta hydrolyse for oppnåelse av en tilsvarende hydr<p>ksyfor-bindelse, eller når Z er karbetoksy, kan denne hydrolyseres til karboksy, og, om ønsket, omdannelse av en således erholdt forbindelse til et farmakologisk akseptabelt syreaddisjohssålt derav.