NO141753B - ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW PROPANOLAMINES WITH BETA-RECEPTOR BLOCKING AND ALFA-RECEPTOR BLOCK EFFECT - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye propionolaminer med B-reseptorblokkerende og a-reseptorblokkerende effekt. The invention relates to analog methods for the production of new propionolamines with B-receptor blocking and α-receptor blocking effects.

De nye forbindelsene har den generelle formel I The new compounds have the general formula I

hvori R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metyl, R p er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl, cyano, metoksy, propargyloksy, wherein R is selected from the group consisting of hydrogen and methyl, R p is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, allyl, cyano, methoxy, propargyloxy,

R er valgt fra gruppen bestående R is selected from the group consisting of

av hydrogen, og metyl og R lier valgt fra gruppen bestående of hydrogen, and methyl and R is selected from the group consisting of

2 4 2 4

av hydrogen, og metyl forutsatt at R og R ikke begge er hydrogen. of hydrogen, and methyl provided that R and R are not both hydrogen.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske The new compounds have valuable pharmacological properties

egenskaper. properties.

Således blokkerer de kardiale g-reseptorer, som er vist ved bestemmelse på antagonisme av takykardia etter en intravenøs injeksjon av 0,5/Ug/kg av d/l-isoproterenolsulfat på anestisert katt ved en intravenøs dose på 0,002' til 2 mg/kg.. De også blokkerer de vaskulære B-reseptorer som vises ved bestemmelse på antagonisme av vasodilatasjon etter en intravenøs injeksjon av 0,5/Ug/kg av d/l-isoproterenolsulfat på anestisert Thus they block cardiac g-receptors, as shown by determination of antagonism of tachycardia after an intravenous injection of 0.5 µg/kg of d/l-isoproterenol sulfate in anesthetized cat at an intravenous dose of 0.002' to 2 mg/kg .. They also block the vascular B-receptors shown by determination of antagonism of vasodilatation after an intravenous injection of 0.5/Ug/kg of d/l-isoproterenol sulfate on anesthetized

katt ved en intravenøs dose på 0,002 til 2 mg/kg eller mere. cat at an intravenous dose of 0.002 to 2 mg/kg or more.

Disse forbindelser har også stimulerende egenskaper på These compounds also have stimulating properties

reseptorer, dvs. de viser intrinsik aktivitet. Denne egen- receptors, i.e. they show intrinsic activity. This self-

skap er spesielt uttalt med hensyn til vaskulær ^-reseptorer som bevirker dilatasjon av de perifere blodkar. cabinet is particularly pronounced with regard to vascular ^-receptors which effect dilatation of the peripheral blood vessels.

De nye forbindelser kan benyttes ved behandling The new compounds can be used in treatment

av arrythmia, angina pectoris og hypertension. Den perifere vasodilatasjon er spesielt verdifull i de to sistnevnte til- of arrhythmia, angina pectoris and hypertension. The peripheral vasodilatation is particularly valuable in the latter two to-

feller. Det kan også benyttes som mellomprodukter for frem- traps. It can also be used as intermediate products for

stilling av andre verdifulle farmasøytiske forbindelser. position of other valuable pharmaceutical compounds.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen er: Compounds according to the invention are:

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-metylfenoksy- 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-methylphenoxy-

propanol-2, propanol-2,

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-etylfenoksy- 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-ethylphenoxy-

propanol-2, propanol-2,

3~/_ 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-propylfenoksy- 3~/_ 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-propylphenoxy-

propanol-2, propanol-2,

3-/ 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-allylfenoksy-propanol-2, 3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-propargyloksy-fenoksy-propanol-2, 3-/2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-allylphenoxy-propanol-2, 3-/~2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-propargyloxy-phenoxy-propanol-2,

3-/.~2- (4-hydroksyf enyl) -1-me ty letylamino7-l-o-cyanof enoksy- 3-/.~2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-cyanophenoxy-

propanol-2, propanol-2,

3~/~2-(4-hydroksyfenyl)-l,l-dimetyletylamino7-l-o-metyl-fenoksy-propanol-2, 3~/~2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino-7-1-o-methyl-phenoxy-propanol-2,

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-1,l-dimetyletylamino7-l-o-etylfenoksy-propanol-2, 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino-7-1-o-ethylphenoxy-propanol-2,

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l,l-dimetyletylamino7-l-o-propyl-fenoksy-propanol-2, 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino-7-1-o-propyl-phenoxy-propanol-2,

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l,1-dimetyletylamino7-l-o-allylfenoksy-propanol-2, 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino-7-1-o-allylphenoxy-propanol-2,

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-1,l-dimetyletylamino7-l-o-propargyl-oksyfenoksy-propanol-2, 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino-7-1-o-propargyl-oxyphenoxy-propanol-2,

3-/~2-(4-hydroksyfeny1)-1,l-dimetylétylamino7-l-o-cyano-fenoksy-propanol-2, 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino-7-1-o-cyano-phenoxy-propanol-2,

3-etyl-3-/_ 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-allylfenoksy-propanol-2, 3-ethyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino-7-1-o-allylphenoxy-propanol-2,

3-/_ 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletyla'mino7-l-o,in-dimetyl-vfenoksy-propanol-2, 3-/_ 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o,in-dimethyl-vphenoxy-propanol-2,

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-metoksyfenoksy-propanol-2 , 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino-7-1-o-methoxyphenoxy-propanol-2,

3-mety1-3-/<->2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino/-l-o-etyl-fenoksy-propanol-2, 3-metyl-3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-cyano-fenoksy-propanol-2, 3-methyl-3-/<->2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino/-1-o-ethyl-phenoxy-propanol-2, 3-methyl-3-/~2-(4-hydroxyphenyl)-1 -methylethylamino7-1-o-cyano-phenoxy-propanol-2,

3-metyl-3-/._2- (4-hydroksyf enyl-1, l-dimetyletylamino/-l-o-metylfenoksy-propanol-2, 3-methyl-3-[._2-(4-hydroxyphenyl-1,1-dimethylethylamino]-1-o-methylphenoxy-propanol-2,

3-mety l-3-_/~~2- (4-hydroksyf enyl) -1,1-dimetyletylamino7-l-o-allylf enoksy-propanol-2 og 3-methyl-3-_/~~2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino-7-1-o-allylfenoxy-propanol-2 and

3-/<.> 2-(4-h<y>droks<y>fen<y>l)-l-met<y>let<y>lamin<o>7-l-m-metylfenoksy-propanol-2. 3- /<.> 2-(4-hydroxy<y>phen<y>l)-1-meth<y>let<y>lamin<o>7-1-m-methylphenoxy-propanol-2.

Saltdannende syrer kan benyttes i fremstilling Salt-forming acids can be used in manufacturing

av terapeutisk tålbare salter av forbindelsene og disse er: • hydrohalogensyrer, svovelsyrej fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansylfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin. of therapeutically tolerable salts of the compounds and these are: • hydrohalic acids, sulfuric acidj phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid , ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid or pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid or p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylenesulfonic acid, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthylsulfonic acid or sulfanilic acid, methionine, tryptophan , lysine or arginine.

Stoffene skal administreres orølt eller parenteralt for akutt eller kronisk behandling av overnevnte kardiovaskulære forstyrrelser. The substances must be administered intravenously or parenterally for acute or chronic treatment of the above-mentioned cardiovascular disorders.

Den biologiske effekt av de nye forbindelser er undersøkt og de forskjellige prøver utført skal vises og forklares nedenfor. The biological effect of the new compounds has been investigated and the various tests carried out will be shown and explained below.

De nye forbindelser fåes ifølge i og for seg kjente The new compounds are obtained according to those known per se

metoder. methods.

En forbindelse med formel II A compound of formula II

2 3 4 1 hvori R , R og R har overnevnte betydning, X betyr hydroksygruppen, Z er en reaktiv forestret hydroksygruppe, eller X<1> og Z danner sammen en epoksygruppe og omsettes med et amin med formel 2 3 4 1 in which R , R and R have the above meaning, X means the hydroxy group, Z is a reactive esterified hydroxy group, or X<1> and Z together form an epoxy group and are reacted with an amine of formula

hvori R^ har overnevnte betydning. in which R^ has the above meaning.

En reaktiv, forestret hydroksygruppe er spesielt A reactive, esterified hydroxy group is special

en hydroksygruppe forestret med en sterk, uorganisk eller organisk syre, fortrinnsvis en hydrohalogensyre, en hydroklor-syre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, videre svovelsyre eller en sterk organisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, 4-brom-benzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Z er fortrinnsvis klor, brom eller jod. a hydroxy group esterified with a strong, inorganic or organic acid, preferably a hydrohalic acid, a hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, further sulfuric acid or a strong organic sulphonic acid, e.g. benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid. Z is preferably chlorine, bromine or iodine.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte. Ved bruk This reaction is carried out in the usual way. When using

av en reaktiv ester som utgangsmaterial finner reaksjonen sted fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller med et overskudd av et amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkalimetallhydroksyder som natrium og kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater og kaliumkarbonat og alkalimetallalko-holater som natriummetylat, kaliumetylat og kalium tert.-butylat. of a reactive ester as starting material, the reaction preferably takes place in the presence of a basic condensing agent and/or with an excess of an amine. Suitable basic condensation agents are e.g. alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkali metal carbonates and potassium carbonate and alkali metal alcohols such as sodium methylate, potassium ethylate and potassium tert.-butylate.

En forbindelse med formel III A compound of formula III

2 3 M hvori R , R og R har overnevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel 2 3 M in which R , R and R have the above meaning is reacted with a compound of formula

hvori R<1> og Z har overnevnte betydning. wherein R<1> and Z have the above meaning.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller et overskudd av et amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkaliske alkoholater, spesielt natrium eller kaliumalkoholat, eller også alkalikarbonater som natrium eller kaliumkarbonat. This reaction is carried out in the usual way, preferably in the presence of a basic condensing agent and/or an excess of an amine. Suitable basic condensation agents are e.g. alkali alcoholates, especially sodium or potassium alcoholate, or also alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate.

En forbindelse med formel IV A compound of formula IV

2 4 hvori R og R har overnevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel V 2 4 in which R and R have the above meaning are reacted with a compound of formula V

hvori Z, X"1" og R og R^ har overnevnte betydning. wherein Z, X"1" and R and R^ have the above meaning.

Reaksjonen utføres på vanlig måte. I de tilfeller hvor det anvendes reaktive estere som utgangsmaterial kan forbindelsen med formel IV hensiktsmessig benyttes i form av metall-fenolatet som alkalimetallfenolat, fortrinnsvis natriumfenolat, eller man arbeider i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis et kondenseringsmiddel, som kan danne et salt med 'forbindelsen med formel IV som alkalimetallalkoholat. The reaction is carried out in the usual way. In those cases where reactive esters are used as starting material, the compound of formula IV can conveniently be used in the form of the metal phenolate as an alkali metal phenolate, preferably sodium phenolate, or one works in the presence of an acid-binding agent, preferably a condensing agent, which can form a salt with the compound of formula IV as an alkali metal alcoholate.

En forbindelse med formel IV A compound of formula IV

hvori R 2 og R 4 har overnevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VI in which R 2 and R 4 have the above meaning, is reacted with a compound of formula VI

hvori R<1> og R- 5 har overnevnte betydning. in which R<1> and R-5 have the above meaning.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte. Således utføres reaksjonen under alkaliske betingelser i et egnet opp-løsningsmiddel som benzylalkohol ved å koke reaksjonsblandingen i noen timer. Derved overføres fenolet primært til metallfeno-latet som alkalimetallfenolat før det settes til acetidinolet med formel VI. This reaction is carried out in the usual way. Thus, the reaction is carried out under alkaline conditions in a suitable solvent such as benzyl alcohol by boiling the reaction mixture for a few hours. Thereby, the phenol is primarily transferred to the metal phenolate as alkali metal phenolate before it is added to the acetidinol of formula VI.

Videre kan man avspalte en rest fra en forbindelse med formel I, hvori nitrogenatomet av aminogruppen og/eller hydroksylgruppen er forbundet med avspaltbare rester. Furthermore, a residue can be cleaved from a compound of formula I, in which the nitrogen atom of the amino group and/or the hydroxyl group is connected to cleaveable residues.

Slike avspaltbare rester er spesielt de som er avspaltbare ved solvolyse, reduksjon, pyrolyse eller fermentering. Such cleavable residues are especially those which are cleavable by solvolysis, reduction, pyrolysis or fermentation.

Rester som er avspaltbare ved solvolyse er spesielt rester som er avspaltbare ved hydrolyse eller ammonolyse. Residues that can be cleaved by solvolysis are particularly residues that can be cleaved by hydrolysis or ammonolysis.

Rester som er avspaltbare ved hjelp av hydrolyse er f.eks. en acylrest som, når den er tilstede, er funksjonelt varierte karboksygrupper, f.eks. oksykarbonylrester som alkoksy-karbonylrester, f.eks. tert.-butoksykarbonylrest, eller etoksy-karbonylrest, aralkoksykarbonylrester som fenyllaverealkoksy-karbonylrester, f.eks. en karbobenzyloksyrest halogenkarbonyl-rest, f.eks. en klorkarbonrest, videre arylsulfonylrester som toluensulfonyl eller brombenzensulfonylrester og eventuelt som halogenert som fluorert laverealkanoylrester som formyl-, acetyl- eller trifluoracetylrester eller en benzylrest eller cyanogrupper eller silylrester, som trimetylsilylrester. Residues that can be split off by means of hydrolysis are e.g. an acyl residue which, when present, is functionally varied carboxy groups, e.g. oxycarbonyl radicals such as alkoxycarbonyl radicals, e.g. tert.-butoxycarbonyl residue, or ethoxycarbonyl residue, aralkyloxycarbonyl residue such as phenyl lower oxycarbonyl residue, e.g. a carbobenzyloxy acid residue halocarbonyl residue, e.g. a chlorocarbon residue, further arylsulfonyl residues such as toluenesulfonyl or bromobenzenesulfonyl residues and optionally as halogenated or fluorinated lower alkanoyl residues such as formyl, acetyl or trifluoroacetyl residues or a benzyl residue or cyano groups or silyl residues, such as trimethylsilyl residues.

Av overnevnte rester tilstede ved hydroksylgruppene, hvilke rester er avspaltbare ved hydrolyse, benyttes fortrinnsvis - oksykarbonylrester og laverealkanoylrester eller benzoyl-rester. Of the above-mentioned residues present at the hydroxyl groups, which residues can be split off by hydrolysis, oxycarbonyl residues and lower alkanoyl residues or benzoyl residues are preferably used.

Ved siden av overnevnte anvendes også dobbeltbind-ingsrester, som er avspaltbare ved aminogruppen ved hydrolyse, f.eks. alkyliden eller benzylidenrester eller en fosforyliden-gruppe som en trifenylfosforylidengruppe, idet nitrogenatomet da har en positiv ladning. In addition to the above, double bond residues are also used, which can be split off at the amino group by hydrolysis, e.g. alkylidene or benzylidene residues or a phosphorylidene group such as a triphenylphosphorylidene group, the nitrogen atom then having a positive charge.

Rester som er avspaltbare ved hydroksygruppen og aminogruppen ved hydrolyse er videre divalente rester som i opptredende tilfelle substituert metylen. Som substituenter på metylenresten kan det benyttes en hvilken som helst organisk rest, idet det ikke spiller noen rolle under hydrolysen, hvilken komponent er substituent på metylenresten. Som metylensubstitu-enter, f.eks. alifatiske eller aromatiske rester som alkyl som nevnt ovenfor, aryl f.eks. fenyl eller pyridyl kan benyttes. Hydrolysen kan utføres på en hvilken som helst vanlig måte, fortrinnsvis i et basisk eller fortrinnsvis surt medium. Residues which can be split off at the hydroxy group and the amino group by hydrolysis are further divalent residues which, where appropriate, have substituted methylene. As substituents on the methylene residue, any organic residue can be used, as it does not play any role during the hydrolysis, which component is a substituent on the methylene residue. As methylene substituents, e.g. aliphatic or aromatic residues such as alkyl as mentioned above, aryl e.g. phenyl or pyridyl can be used. The hydrolysis can be carried out in any usual way, preferably in a basic or preferably acidic medium.

Forbindelser som er rester som kan avspaltes ved hydrolyse er også forbindelser med formel VII Compounds which are residues which can be split off by hydrolysis are also compounds of formula VII

12 3 4 12 3 4

hvori R , R , Fr og R har overnevnte betydning og Y betyr en karbonyl- eller tiokarbonylrest. in which R , R , Fr and R have the above meaning and Y means a carbonyl or thiocarbonyl residue.

Hydrolysen utføres på analog måte, f.eks. i nærvær av et hydrolyserende stoff,, f.eks. i nærvær av et surt stoff, f.eks. fortynnet mineralsyre, som svovelsyre eller hydrohalogensyre eller i nærvær av et basisk stoff, som f.eks. alkalimetallhydroksyder, som natriumhydroksyd. Oksykarbonylrester, arylsulfonylrester eller cyanogrupper kan på egnet måte avspaltes ved hjelp av sure midler som ved hjelp av hydrohalogensyre, fortrinnsvis hydrobromsyre. Fortrinnsvis finner avspaltningen sted, idet det benyttes fortynnet hydrobromsyre eventuelt i en blanding med eddiksyre. Cyanogrupper avspaltes fortrinnsvis ved hjelp av hydrobromsyre ved forhøyet temperatur som i kokende hydrobromsyre ifølge "bromocyanometoden" (von Braun). Videre kan f.eks. en tert.-butoksykarbonylrest avspaltes under vannfrie betingelser ved hjelp av en behandling med en egne* syre som tri-fluoreddiksyre. Sure stoffer anvendes fortrinnsvis ved en hydrolyse av forbindelsene med formel VI. The hydrolysis is carried out in an analogous way, e.g. in the presence of a hydrolysing substance, e.g. in the presence of an acidic substance, e.g. dilute mineral acid, such as sulfuric or hydrohalic acid or in the presence of a basic substance, such as alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide. Oxycarbonyl residues, arylsulfonyl residues or cyano groups can be cleaved in a suitable manner with the aid of acidic agents such as with the aid of hydrohalic acid, preferably hydrobromic acid. Preferably, the separation takes place, using diluted hydrobromic acid, possibly in a mixture with acetic acid. Cyano groups are preferably split off using hydrobromic acid at an elevated temperature such as in boiling hydrobromic acid according to the "bromocyano method" (von Braun). Furthermore, e.g. a tert.-butoxycarbonyl residue is cleaved off under anhydrous conditions by means of a treatment with an own* acid such as trifluoroacetic acid. Acidic substances are preferably used by hydrolysis of the compounds of formula VI.

Rester som er avspaltbare ved ammonolyse er spesielt halogenkarbonylrester som klorkarbonylresten. Ammonolysen kan utføres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av et amin, inneholdende minst et hydrogenatom, bundet til nitrogenatomet, som et mono- eller dilaverealkylaitiin, f.eks. metylamin eller dimetyl-amin, eller spesielt ammoniakk, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur. Istedenfor ammoniakk kan det benyttes et stoff som gir ammoniakk som heksametylentetramin. Residues that can be split off by ammonolysis are especially halogenocarbonyl residues such as the chlorocarbonyl residue. The ammonolysis can be carried out in the usual way, e.g. by means of an amine, containing at least one hydrogen atom, bound to the nitrogen atom, such as a mono- or dilaverealkylaitiine, e.g. methylamine or dimethylamine, or especially ammonia, preferably at an elevated temperature. Instead of ammonia, a substance that gives ammonia such as hexamethylenetetramine can be used.

Rester som er avspaltbare ved hjelp av en reduksjon er f.eks. en a-arylalkylrest, som en benzylrest eller en a-aralkoksykarbonylrest som en benzyloksykarbonylrest, som på vanlig måte kan avspaltes ved hjelp av en hydrogenolyse, spesielt ved katalytisk aktivert hydrogen, som ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. Raney-nikkel. Ytterligere rester avspaltbare ved hjelp av hydrogenolyse er 2-halogenalkoksykarbonylrester som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-rester eller 2-jodetoksy- eller 2,2,2-tri-brometoksykarbonyl-rester, som kan avspaltes på vanlig måte, hensiktsmessig ved hjelp av en metallisk reduksjon (såkalt nascerende hydrogen). Nascerende hydrogen kan oppnås ved innvirkning av metall eller metallegeringer, som amalgam på en forbindelse som gir hydrogen som karboksysyre, alkoholer eller vann, idet spesielt sink eller sinklegeringer sammen med eddiksyre kan benyttes. Hydrogenolyse av 2-halogenalkoksykarbonylrester kan videre finne sted, idet det benyttes krom eller krom (II) forbindelser som krom (II) klorid eller krom (II) acetat. Residues that can be split off by means of a reduction are e.g. an α-arylalkyl residue, such as a benzyl residue or an α-araloxycarbonyl residue such as a benzyloxycarbonyl residue, which can be cleaved in the usual way by means of a hydrogenolysis, in particular by catalytically activated hydrogen, such as by means of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. Raney nickel. Further residues cleavable by means of hydrogenolysis are 2-halogenoalkoxycarbonyl residues such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl residues or 2-iodoethoxy or 2,2,2-tribromethoxycarbonyl residues, which can be cleaved off in the usual way, suitably by means of a metallic reduction (so-called nascent hydrogen). Nascent hydrogen can be obtained by the action of metal or metal alloys, such as amalgam, on a compound that gives hydrogen such as carboxylic acid, alcohols or water, in particular zinc or zinc alloys together with acetic acid can be used. Furthermore, hydrogenolysis of 2-halogen alkoxycarbonyl residues can take place, using chromium or chromium (II) compounds such as chromium (II) chloride or chromium (II) acetate.

En rest som er avspaltbar ved reduksjon kan også være en arylsulfonylgruppe som toluensulfonylgruppen, som på vanlig måte kan avspaltes ved reduksjon idet det benyttes nascerende hydrogen, f.eks. ved hjelp av et alkalimetall som litium eller natrium i flytende ammoniakk og hensiktsmessig avspaltes fra et nitrogenatom. Ved utføringen av reduksjonen må man påse at andre reduserende^ grupper ikke påvirkes. A residue that can be cleaved by reduction can also be an arylsulfonyl group such as the toluenesulfonyl group, which can be cleaved in the usual way by reduction using nascent hydrogen, e.g. by means of an alkali metal such as lithium or sodium in liquid ammonia and suitably cleaved from a nitrogen atom. When carrying out the reduction, care must be taken that other reducing groups are not affected.

Rester avspaltbare ved hjelp av pyrolyse, spesielt rester avspaltbare fra nitrogenatomet er i enkelte tilfeller substituerte, fortrinnsvis usubstituerte karbamoylgrupper. Egnede substituenter er f.eks. laverealkyl•eller aryllaverealkyl som metyl eller benzyl eller aryl, som fenyl, pyrolysen utføres på vanlig måte, idet man må passe på andre termisk på-virkelige grupper. Residues cleavable by pyrolysis, in particular residues cleavable from the nitrogen atom are in some cases substituted, preferably unsubstituted carbamoyl groups. Suitable substituents are e.g. lower alkyl or aryl lower alkyl such as methyl or benzyl or aryl, such as phenyl, the pyrolysis is carried out in the usual way, taking care of other thermally active groups.

Rester som er avspaltbare ved hjelp av fermentering, spesielt rester avspaltbare fra nitrogenatomet, er substituerte, imidlertid hensiktsmessig usubstituerte karbamoylgrupper. Egnede substituenter-er f.eks. laverealkyl eller aryllaverealkyl, som metyl eller benzyl, eller aryl som fenyl. Fermenteringen utføres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av enzym urease eller soyabønneekstrakt ved ca. 20°C eller svakt forhøyet temperatur. Residues which are cleavable by fermentation, in particular residues cleavable from the nitrogen atom, are substituted, however suitably unsubstituted carbamoyl groups. Suitable substituents are e.g. lower alkyl or aryl lower alkyl, such as methyl or benzyl, or aryl such as phenyl. The fermentation is carried out in the usual way, e.g. with the help of enzyme urease or soybean extract at approx. 20°C or slightly elevated temperature.

Videre kan en Schiffsk base med formel VIII Furthermore, a Ship base with formula VIII

eller IX or IX

eller en cyklisk tautomer tilsvarende formel IX med formel X or a cyclic tautomer corresponding to formula IX with formula X

1 2 ~*> 4 1 2 ~*> 4

reduseres, hvori R , R , Fr og R har overnevnte betydning, idet R"<*>" ikke er metyl og hvor forbindelsene med formel IX og X kan eksistere samtidig også. Denne reduksjon utføres på vanlig måte, f.eks. idet det anvendes et di-lettmetallhydrid, som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, ved å benytte et is reduced, in which R , R , Fr and R have the above-mentioned meaning, as R"<*>" is not methyl and where the compounds of formula IX and X can also exist at the same time. This reduction is carried out in the usual way, e.g. using a di-light metal hydride, such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, by using a

hydrid som boran med maursyre eller ved hjelp av en katalytisk hydrogenering, som med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. hydride such as borane with formic acid or by means of a catalytic hydrogenation, such as with hydrogen in the presence of Raney nickel.

Under reduksjonen må det påses at andre grupper ikke påvirkes. During the reduction, it must be ensured that other groups are not affected.

Videre kan oksogruppen i forbindelse med formel XI Furthermore, the oxo group in connection with formula XI

.12 3 H hvori R , R , R og R har overnevnte betydning, reduseres til en hydroksygruppe. Denne reduksjon utføres på vanlig måte, spesielt idet det benyttes et dilettmetallhydrid, som nevnt ovenfor, eller ifølge "Meerwein-Pondorf-Verley-metoden" eller en modifikasjon herav, idet det benyttes hensiktsmessig en alkanol som reaksjonskomponent og som oppløsningsmiddel, som isopropanol, og idet det benyttes et metallalkanolat som metyl-isopropanolat, f.eks. aluminiumisopropanolat. Videre, i en forbindelse med formel XII .12 3 H in which R , R , R and R have the above meaning, is reduced to a hydroxy group. This reduction is carried out in the usual way, in particular using a dilett metal hydride, as mentioned above, or according to the "Meerwein-Pondorf-Verley method" or a modification thereof, using an alkanol as a reaction component and as a solvent, such as isopropanol, and using a metal alkanolate such as methyl isopropanolate, e.g. aluminum isopropanolate. Furthermore, in a compound of formula XII

13 4 2 13 4 2

hvori R , R og R har ovennevnte betydning og hvor X er en wherein R , R , and R have the above meanings and wherein X is one

2 2 2 2 2 2

rest som kan overføres til en rest R overføres X til R . residue that can be transferred to a residue R is transferred X to R .

På vanlig måte kan substituentene varieres fra forbindelsene oppnådd innen sluttproduktenes ramme såvel som forbindelser som dannet kan innføres avspaltet eller overføres i andre sluttprodukter på annen måte. In the usual way, the substituents can be varied from the compounds obtained within the framework of the end products, as well as compounds that are formed can be introduced cleaved off or transferred into other end products in another way.

Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og utgangs-materialet oppnås sluttproduktet enten i fri form eller i form av syreaddisjonssaltet, som omfattes av oppfinnelsens ramme. Således kan eksempelvis basiske, nøytrale eller blandede salter oppnås såvel som hemiamino, sesqui- eller polyhydrater. Syre-addis jonssal tene av de nye forbindelsene kan på i og for seg kjent måte overføres til fri forbindelser, idet det benyttes f.eks. basiske midler som alkali eller ioneutveksler. På den annen side kan oppnådde frie baser danne salter med uorganiske eller organiske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonssaltene benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutiske godtagbare salter. Slike syrer er f.eks. hydrohalogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksy- eller sulfonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensylfonsyrer, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanilsyre; metionin, tryptofan, lysin eller arginin. Depending on the process conditions and the starting material, the end product is obtained either in free form or in the form of the acid addition salt, which is covered by the scope of the invention. Thus, for example, basic, neutral or mixed salts can be obtained as well as hemiamino, sesqui- or polyhydrates. The acid addition salts of the new compounds can be transferred to free compounds in a manner known per se, using e.g. basic agents such as alkali or ion exchangers. On the other hand, free bases obtained can form salts with inorganic or organic acids. In the preparation of the acid addition salts, such acids are preferably used which form suitable therapeutically acceptable salts. Such acids are e.g. hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid or pyruvic acid, phenylacetic acid , benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid or p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylenesulfonic acids, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthylsulfonic acid or sulfanilic acid; methionine, tryptophan, lysine or arginine.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser som f.eks. pikratene kan tjene som rensemiddel for de fri baser dannet når de fri baser overføres til salter, disse se-pareres og basene frigjøres igjen fra saltet. Ifølge det nære forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter skal det fra det overnevnte og følgende forstås, at hvis mulig, innbefattes de tilsvarende salter i de fri forbindelser. These or other salts of the new compounds such as e.g. the picrates can serve as a cleaning agent for the free bases formed when the free bases are transferred to salts, these are separated and the bases are released again from the salt. According to the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, it is to be understood from the above and the following that, if possible, the corresponding salts are included in the free compounds.

Utgangsmaterialene er i og for seg kjent og kan, The starting materials are in and of themselves known and can,

hvis de er nye, oppnås etter i og for seg kjente fremgangsmåter. if they are new, they are obtained by methods known per se.

Ved klinisk bruk administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vanligvis oralt, rektalt eller ved injek- In clinical use, the compounds prepared according to the invention are usually administered orally, rectally or by injection.

sjon i form av et farmasøytisk preparat som inneholder en aktiv forbindelse, enten som fri base eller som farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydro- tion in the form of a pharmaceutical preparation containing an active compound, either as free base or as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts, e.g. hydro-

klorider, laktater, acetater, sulfamater eller lignende i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. chlorides, lactates, acetates, sulfamates or the like in combination with a pharmaceutical carrier.

Følgelig omfatter omtalen av de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen enten den fri aminbase eller syreaddisjons- Consequently, the mention of the new compounds produced according to the invention includes either the free amine base or acid addition

saltene av den fri base, selv hvis forbindelsen omtales gene- the salts of the free base, even if the compound is referred to gene-

relt eller spesielt, forutsatt at der hvor slike uttrykk be- generally or specifically, provided that where such expressions describe

nyttes, f.eks. i eksemplene, ikke skulle stemme overens med denne brede betydning. Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en kapsel. Disse farma-søytiske preparater er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen. Vanligvis er mengden aktivt stoff mellom 0,1 og 95 vekt# av is used, e.g. in the examples, would not agree with this broad meaning. The carrier may be a solid, semi-solid or liquid diluent or a capsule. These pharmaceutical preparations are a further object of the invention. Generally, the amount of active substance is between 0.1 and 95% by weight

preparatet, hensiktsmessig mellom 0,5 og 20 vekt# i preparatet for injeksjon og mellom 2 og 50 vekt% for preparater for oral administrering. the preparation, suitably between 0.5 and 20% by weight in the preparation for injection and between 2 and 50% by weight for preparations for oral administration.

Ved fremstilling av farmasøytiske preparater inne- When manufacturing pharmaceutical preparations containing

i holdende en forbindelse fremstilt ifølqe oppfinnelsen i form av en dose-enhet for oral administrasjon kan den valgte forbindelse blandes med et fast, pulverformet bærestoff, som f.eks. med laktose, in the case of a compound produced according to the invention in the form of a dose unit for oral administration, the selected compound can be mixed with a solid, powdered carrier, such as e.g. with lactose,

saccarose, sorbitol, mannitol, stivelse, som potetstivelse, kornstivelse amylopektin, cellulosederivater eller gelatin, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, such as potato starch, corn starch amylopectin, cellulose derivatives or gelatin,

såvel som med et glidemiddel som magnesiumstearat, kalsium- as well as with a lubricant such as magnesium stearate, calcium

stearat, polyetylenglykolvokser eller lignende, og presses til stearate, polyethylene glycol wax or the like, and pressed

tabletter. Hvis det er ønsket med belagte tabletter kan den pills. If it is desired with coated tablets, it can

ovenfor fremstilte kjerne belegges med konsentrerte sukkeroppløs-ninger. Oppløsningen kan inneholde f.eks. gummi arabicum, core prepared above is coated with concentrated sugar solutions. The solution may contain e.g. gum arabic,

gelatin, talkum, titandioksyd eller lignende. Videre kan tab- gelatin, talc, titanium dioxide or the like. Furthermore, tab-

lettene belegges med en lakk oppløst i et lett flyktig organisk oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler. Til dette belegg kan det settes et farvestoff for lett å adskille mellom tabletter med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av aktive forbindelser. the lights are coated with a varnish dissolved in a slightly volatile organic solvent or mixture of solvents. A dye can be added to this coating to easily distinguish between tablets with different active compounds or with different amounts of active compounds.

Tablettene pakkes vanligvis av maskiner som har The tablets are usually packed by machines that have

et elektronisk telleapparat. De forskjellige pakningstyper består av glass eller plastikkbeholdere, men også bokser, rør og spesielle pakninger tilpasset dosen. an electronic counting device. The different types of packaging consist of glass or plastic containers, but also cans, tubes and special packaging adapted to the dose.

Den daglige dose av det aktive stoff varierer og The daily dose of the active substance varies and

er avhengig av administreringstypen, men som en generell regel er den 100 til h00 mg/dag aktivt stoff som peroral administrering og 5 til 20 mg/dag som intravenøs administrering. depends on the type of administration, but as a general rule it is 100 to h00 mg/day of active substance as peroral administration and 5 to 20 mg/day as intravenous administration.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen ikke begrensende eksempler. The invention shall be explained in more detail by means of some non-limiting examples.

Eksempel 1. Example 1.

Fremstilling av 3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-il2lU}2£v.l£222ksY_-p_r^£anol-2 Preparation of 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-yl2lU}2£v.l£222ksY_-p_r^£anol-2

2,5 g l,2-epoksy-3-o-metylfenoksy-propan blandes 2.5 g of 1,2-epoxy-3-o-methylphenoxy-propane are mixed

med 1,5 g 1-(4-hydroksyfenyl)-2-amino-propan og 25 ml isopropanol og hele oppløsningen tilbakeløpskokes 1J time. Opp- ' løsningen ble deretter fordampet i vakuum. Den således dan- with 1.5 g of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-amino-propane and 25 ml of isopropanol and the entire solution is refluxed for 1 hour. The solution was then evaporated in vacuo. The thus form-

nede base ble oppløst i aceton og hydrokloridet ble utfelt, lower base was dissolved in acetone and the hydrochloride was precipitated,

idet det ble benyttet HC1 i eter. Hydrokloridet ble frafiltrert og vasket med acetonitril. Utbyttet av 3-^—2-(^-hydroksyfenyD-l-metyletylaminoT-l-o-metylf enoksy-propanol-2 var l, h g. Smeltepunkt 112°C. using HCl in ether. The hydrochloride was filtered off and washed with acetonitrile. The yield of 3-β-2-(β-hydroxyphenyD-1-methylethylaminoT-1-o-methylphenoxy-propanol-2) was 1, h g. Melting point 112°C.

Strukturen ble bestemt med NMR. The structure was determined by NMR.

Eksempel 2. Example 2.

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-etylfenoksypropanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3~(o-etyl)fenoksy-propan og l-(4-hydroksyfenyl)-2-amino-propan som utgangsmaterial. Hydrokloridets smeltepunkt er l43°C og strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR og ekvivalentvekt. 3-/~2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-ethylphenoxypropanol-2 was prepared according to example 1, using 1,2-epoxy-3~(o-ethyl)phenoxy-propane and l- (4-hydroxyphenyl)-2-amino-propane as starting material. The melting point of the hydrochloride is 143°C and the structure was determined by NMR and equivalent weight.

Eksempel 3- Example 3-

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-allylfenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3~o-allylfenoksy-propan og l-(4-hydroksyfenyl)-2-amino-propan som utgangsmateriale. Smelte-punktet av tartratet er 71°C. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR og ekvivalentvekt. 3-/~2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-allylphenoxy-propanol-2 was prepared according to example 1, using 1,2-epoxy-3~o-allylphenoxy-propane and l-( 4-hydroxyphenyl)-2-amino-propane as starting material. The melting point of the tartrate is 71°C. The structure was determined by NMR and equivalent weight.

Eksempel 4. Example 4.

3-/_ 2- (4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-propargyloksy-fenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3~o-propargyloksyfenoksy-propan og 1-(4-hydroksyfenyl)-2-amino-propan som utgangsmaterial. p-hydroksybenzoatet ble fremstillet. 3-/_ 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-propargyloxy-phenoxy-propanol-2 was prepared according to example 1, using 1,2-epoxy-3~o-propargyloxyphenoxy-propane and 1 -(4-hydroxyphenyl)-2-amino-propane as starting material. The p-hydroxybenzoate was prepd.

Eksempel 5. Example 5.

3~/ 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino7-l-o-cyanofenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, 3~/ 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino7-1-o-cyanophenoxy-propanol-2 was prepared according to example 1,

idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3-o-cyanofenoksy-propan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamin som utgangsmateriale. Det ble dannet hydrokloridet som en vannoppløselig olje og strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR. using 1,2-epoxy-3-o-cyanophenoxy-propane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine as starting material. The hydrochloride was formed as a water-soluble oil and the structure was determined by NMR.

Eksempel 6. Example 6.

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyletylamino7-l-o-metyl-fenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet l,2-epoksy-3-o-metylfenoksypropan og 2-(iJ-hydroksyfenyl)-l,l-dimetyletylamin som utgangsmateriale. Hydrokloridet ble oppnådd som en vannoppløselig olje og strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR. 3-/~2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino7-1-o-methyl-phenoxy-propanol-2 was prepared according to example 1, using 1,2-epoxy-3-o-methylphenoxypropane and 2 -(1J-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine as starting material. The hydrochloride was obtained as a water-soluble oil and the structure was determined by NMR.

Eksempel 7. Example 7.

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-1, l-dimetyletylamino7-l-o-etyl-fenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino-7-1-o-ethyl-phenoxy-propanol-2 was prepared according to Example 1,

idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3-o-etylfenoksypropan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l,1-dimetyletylamin som utgangsmateriale. Hydrokloridets smeltepunkt er 15<2>t°C. using 1,2-epoxy-3-o-ethylphenoxypropane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine as starting material. The melting point of the hydrochloride is 15<2>t°C.

Eksempel 8. Example 8.

3-/~2-(4-hydroksyfeny1)-1,l-dimetyletylamino7-l-o-allylfenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3-o-allylfenoksy-propan og 2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyletylamin som utgangsmateriale. Hydrokloridets smeltepunkt er litO°C. 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino-7-1-o-allylphenoxy-propanol-2 was prepared according to example 1, using 1,2-epoxy-3-o-allylphenoxy-propane and 2 -(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine as starting material. The melting point of the hydrochloride is litO°C.

Eksempel 9. Example 9.

3-/~2- (4-hydroksyfenyl )-l, 1-dimetyletylamim^Z^-o-propargy loksy-fenoksypropanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet l,2-epoksy-3-o-propargyloksy-fenoksypropan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l,1-dimetyletylamin som utgangsmateriale. 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamim^Z^-o-propargyloxy-phenoxypropanol-2 was prepared according to Example 1, using 1,2-epoxy-3-o-propargyloxy -phenoxypropane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine as starting material.

Eksempel 10. Example 10.

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyletylaminoZ-l-o-cyanof enoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3~o-cyanofenoksypropan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l,l-dimetyletylamin som utgangsmateriale. 3-/~2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylaminoZ-1-o-cyanophenoxy-propanol-2 was prepared according to example 1, using 1,2-epoxy-3~o-cyanophenoxypropane and 2- (4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine as starting material.

Smeltepunkt 144°C (HC1). Melting point 144°C (HC1).

Eksempel 11. Example 11.

3-/~2- (4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino/-l-o,m-dimetylfenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino]-1-o,m-dimethylphenoxy-propanol-2 was prepared according to Example 1,

idet det ble benyttet l,2-epoksy-3-o,m-dimetylfenoksypropan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamin som utgangsmateriale. Smeltepunkt 125°C (HC1). using 1,2-epoxy-3-o,m-dimethylphenoxypropane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine as starting material. Melting point 125°C (HC1).

Eksempel 12. Example 12.

3-/~2- (4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino-l-o-metoksyfenoksyspropanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino-1-o-methoxyphenoxypropanol-2 was prepared according to Example 1,

idet det ble benyttet 1,2-epoksy-3-o-metoksyfenoksy-propan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamin som utgangsmateriale. Smeltepunkt ll4°C (HC1). using 1,2-epoxy-3-o-methoxyphenoxy-propane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine as starting material. Melting point ll4°C (HC1).

Eksempel 13. Example 13.

3-metyl-3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino-1-o-etylfenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, 3-methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino-1-o-ethylphenoxy-propanol-2 was prepared according to Example 1,

idet det ble benyttet 1,2-epoksy-l-metyl-3-o-etylfenoksy- in that 1,2-epoxy-1-methyl-3-o-ethylphenoxy-

propan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamin som utgangsmateri- propane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine as starting material

ale. Hydrokloridet ble oppnådd som vannoppløselig olje og strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR. laugh. The hydrochloride was obtained as a water-soluble oil and the structure was determined by NMR.

Eksempel 14. Example 14.

3-mety l-3-/.~2- (4-hydroksyfenyl) -l-metyletylamino7-l-o-cyanofenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, 3-methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamino-7-1-o-cyanophenoxy-propanol-2 was prepared according to Example 1,

idet det ble benyttet 1,2-epoksy-l-metyl-3-o-cyanofenoksy- using 1,2-epoxy-1-methyl-3-o-cyanophenoxy-

propan og 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylamin som utgangsmateri- propane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine as starting material

ale. Hydrokloridet ble oppnådd som vannoppløselig olje og strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR. laugh. The hydrochloride was obtained as a water-soluble oil and the structure was determined by NMR.

Eksempel 15. Example 15.

3-etyl-3~/. 2- (4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamino-l-o-allyl-fenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, 3-ethyl-3~/. 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethylamino-1-o-allyl-phenoxy-propanol-2 was prepared according to Example 1,

idet det ble benyttet 1,2-epoksy-l-etyl-3-o-allylfenoksy- using 1,2-epoxy-1-ethyl-3-o-allylphenoxy-

propan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamin som utgangsmateri- propane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine as starting material

ale. Hydrokloridet ble oppnådd som vannoppløselig olje og strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR. laugh. The hydrochloride was obtained as a water-soluble oil and the structure was determined by NMR.

Eksempel 16. Example 16.

3-metyl-3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyletyl-amino7-l-o-metylfenoksy-propanol-2-ble fremstillet ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-l-metyl-3-o-metylfenoksy-propan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l,l-dimetyletylamin som utgangsmateriale. Hydrokloridet ble dannet som en vannopp-løselig olje og strukturen ble bestemt ved hjelp av. NMR. Eksempel 17. 3-methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethyl-amino-7-1-o-methylphenoxy-propanol-2- was prepared according to example 1, using 1,2-epoxy-1- methyl-3-o-methylphenoxy-propane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine as starting material. The hydrochloride was formed as a water-soluble oil and the structure was determined using NMR. Example 17.

3-metyl-3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyletyl-amino7-l-o-allylfenoksy-propanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet 1,2-epoksy-l-metyl-3-o-allylfenoksy-propan og 2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyletylamin som utgangsmateriale. Smeltepunkt 172°C (HC1). 3-methyl-3-[2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethyl-amino-7-1-o-allylphenoxy-propanol-2 was prepared according to example 1, using 1,2-epoxy-1-methyl -3-o-allylphenoxy-propane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine as starting material. Melting point 172°C (HC1).

Eksempel 18. Example 18.

3-/~2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylamino7-l-m-metylfenoksypropanol-2 ble fremstillet ifølge eksempel 1, 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylethylamino-7-1-m-methylphenoxypropanol-2 was prepared according to Example 1,

idet det ble benyttet l,2-epoksy-3-m-metylfenoksypropan og 2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletylamin som utgangsmateriale. Smeltepunkt 150°C (HC1). using 1,2-epoxy-3-m-methylphenoxypropane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine as starting material. Melting point 150°C (HC1).

Eksempel l8a. Example 18a.

Fremstilling av 3__/—1-mety 1-2-(4-hydroksyfenyl)etylamino7-l-o-åiiY.2£§G2l£§Y.-butanol-2 Preparation of 3__/—1-methyl 1-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino7-1-o-åiiY.2£§G21£§Y.-butanol-2

2,5 g 2,3-epoksy-l-o-allylfenoksybutan ble blandet med 1,5 g l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)etylamin og 25 ml isopropanol og hele blandingen ble tilbakeløpskokt i 100 timer. Oppløsningen ble derpå fordampet i vakuum. Den derved dannede base ble oppløst i trikloretylen og hydrokloridet ble utfelt, idet det ble benyttet HC1 i eter. Vann ble tilsatt og blandingen ble titrert med 1 molar HC1. pH ble bestemt med en glass-elektrode og verdien ble justert mot ml HC1. Ved et bånd i kurven ble vannfasen adskilt, nytt vann ble tilsatt og frem-gangsmåten ble gjentatt inntil neste bånd i kurven. Denne vann-fase ble adskilt, gjort alkalisk med NH^OH og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og fordampet. Hydrokloridet ble utfelt med eter x HC1. Eteren ble dekantert og produktet ble fast ved fordampning i høyvakuum. Utbyttet av 3-/~l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)etylamino7-l-o-allylfenoksy-butanol-2.HC1 var 1,6 g. Smeltepunkt 70°C. Strukturen ble bestemt ved hjelp av NMR. 2.5 g of 2,3-epoxy-1-o-allylphenoxybutane was mixed with 1.5 g of 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamine and 25 ml of isopropanol and the whole mixture was refluxed for 100 hours. The solution was then evaporated in vacuo. The base thus formed was dissolved in trichloroethylene and the hydrochloride was precipitated, using HCl in ether. Water was added and the mixture was titrated with 1 molar HCl. The pH was determined with a glass electrode and the value was adjusted against ml of HC1. At a band in the basket, the water phase was separated, new water was added and the procedure was repeated until the next band in the basket. This water phase was separated, made alkaline with NH 3 OH and extracted with methylene chloride. The organic phase was washed with water, dried and evaporated. The hydrochloride was precipitated with ether x HCl. The ether was decanted and the product solidified by evaporation in high vacuum. The yield of 3-[1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino-7-1-o-allylphenoxy-butanol-2.HCl was 1.6 g. Melting point 70°C. The structure was determined by NMR.

Eksempel 19 (variant b+e) Example 19 (variant b+e)

10 g 1,2-epoksy-l-o-allylfenoksypropan i 100 ml 10 g of 1,2-epoxy-1-o-allylphenoxypropane in 100 ml

etanol mettes med gassformet ammoniakk, og blandingen oppvarmes i autoklav på kokende vannbad i 4 timer. Deretter fordampes oppløsningsmidlet, og residuet oppløses i etylacetat og HCl-gass innføres. Derved utkrystalliseres hydroklorider som filtreres fra og oppløses i 60 ml etanol, samt blandes med 20 g 2-(4-metok-symetoksy-fenyl-1,1-dimetyljodid og 15 g I^CO^. Blandingen oppvarmes i autoklav ved 120°C i 2 timer, hvoretter den fordampes og residuet behandles med 100 ml 2N HC1 i én time ved værelsetemperatur. Vannfasen alkaliseres fra ammoniakk og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen tørkes med MgSO^, hvoretter hydrokloridet utfelles med gassformet HC1. På denne måte fåes 3-/l,l-dimetyl-2- (4-hydroksyfenyl)-etylaminQ7-l-/o-aliyl-fenoksy-7-propanol-2 som hydroklorid. Smp. 141°C. ethanol is saturated with gaseous ammonia, and the mixture is heated in an autoclave on a boiling water bath for 4 hours. The solvent is then evaporated, and the residue is dissolved in ethyl acetate and HCl gas is introduced. Thereby, hydrochlorides are crystallized which are filtered off and dissolved in 60 ml of ethanol, and mixed with 20 g of 2-(4-methoxy-simethoxy-phenyl-1,1-dimethyl iodide and 15 g of I^CO^. The mixture is heated in an autoclave at 120°C for 2 hours, after which it is evaporated and the residue is treated with 100 ml of 2N HC1 for one hour at room temperature. The aqueous phase is alkalized from ammonia and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is dried with MgSO^, after which the hydrochloride is precipitated with gaseous HC1. In this way, 3-/ 1,1-dimethyl-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamine Q7-1-(o-allyl-phenoxy-7-propanol-2) as hydrochloride, mp 141°C.

Eksempel 20 (variant c+e) Example 20 (variant c+e)

Na(2,4 g) oppløses i 100 ml alkohol, hvoretter det tilsettes 13,4 g o-metoksyfenol og deretter 35 g -3-/l-metyl-2-(4-metoksymetoksy-fenyl)-etylamino7-l-klor-propanol-2. Blandingen oppvarmes i autoklav på kokende vannbad i 5 timer. Deretter filtreres og filtratet fordampes til tørrhet. Residuet behandles med 2N HC1 i én time ved værelsetemperatur og ekstraheres med eter, hvoretter det alkaliseres med ammoniakk og ekstraheres med eter. Etter tørking av eterfasen med MgS04 utfelles hydrokloridet med gassformet HC1. Således fåes 3-/l-mety1-2-(4-hydroksyfenyl)-etylaminq7-l-/b-metoksyfenoksy7-propanol-2. Smp. 114°C (HC1.) Na (2.4 g) is dissolved in 100 ml of alcohol, after which 13.4 g of o-methoxyphenol and then 35 g of -3-[l-methyl-2-(4-methoxymethoxy-phenyl)-ethylamino7-l-chloro are added -propanol-2. The mixture is heated in an autoclave on a boiling water bath for 5 hours. It is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is treated with 2N HCl for one hour at room temperature and extracted with ether, after which it is alkalized with ammonia and extracted with ether. After drying the ether phase with MgSO4, the hydrochloride is precipitated with gaseous HC1. Thus 3-[1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamino]-1-(b-methoxyphenoxy)-2-propanol-2 is obtained. Temp. 114°C (HC1.)

Eksempel 21 (variant d) Example 21 (variant d)

0,116 mol o-metoksyfenol blandes med 0,080 mol l-/metyl-2-(4-metoksymetoksyfenyl)etyl7-3-acetidinol, 0,5 mol benzylalkohol og 0,003 mol KOH. Blandingen oppvarmes under til-bakeløp og omrøring i 6 timer ved 140°C og avkjøles deretter og ekstraheres med 2N HC1. Vannfasen hensettes i én time ved værelsetemperatur, gjøres deretter alkalisk og ekstraheres endelig med kloroform. Etter tørking og inndamping oppløses residuet i eter og oppløsningen blandes med HC1 i eter. Hydrokloridet frafiltre-res og vaskes med aceton. Det fåes hydroklorid av 3-/l-metyl- 0.116 mol o-methoxyphenol is mixed with 0.080 mol l-(4-methoxymethoxyphenyl)ethyl7-3-acetidinol, 0.5 mol benzyl alcohol and 0.003 mol KOH. The mixture is heated under reflux and stirring for 6 hours at 140°C and then cooled and extracted with 2N HCl. The water phase is left for one hour at room temperature, then made alkaline and finally extracted with chloroform. After drying and evaporation, the residue is dissolved in ether and the solution is mixed with HCl in ether. The hydrochloride is filtered off and washed with acetone. The hydrochloride of 3-/l-methyl-

-2- (4-hydroksyfenyl)etylamino^-l-/o-metoksyfenoksy7propanol-2. -2-(4-Hydroxyphenyl)ethylamino^-1-(o-methoxyphenoxy)propanol-2.

Smp. 114°C. Temp. 114°C.

Eksempel 22 (variant f) Example 22 (variant f)

I henhold til ovennevnte Eks. 6 fremstilles 1-amino-3-(o,m-dimetyl)-fenoksypropanol-2. 5 g av denne forbindelse opp-løses i 50 ml metanol og 15 g 4-hydroksybenzylmetylketon tilsettes, idet det fåes 3-/1 -metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-etyliminq7-l-o,m-dimetyl-fenoksypropanol-2. Oppløsningen avkjøles til 0°C og ved denne temperatur tilsettes 5 g natriumborhydrid porsjonsvis, idet den dannede iminoforbindelse reduseres. Deretter øker temperatu-ren til værelsetemperatur og etter 1 time tilsettes 150 ml H20 According to the above Ex. 6, 1-amino-3-(o,m-dimethyl)-phenoxypropanol-2 is prepared. Dissolve 5 g of this compound in 50 ml of methanol and add 15 g of 4-hydroxybenzylmethylketone, obtaining 3-[1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylimine]-1-o,m-dimethyl-phenoxypropanol-2. The solution is cooled to 0°C and at this temperature 5 g of sodium borohydride are added in portions, the imino compound formed being reduced. The temperature is then increased to room temperature and after 1 hour 150 ml H20 is added

og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes over MgSO^ og fordampes. Residuet overføres til hydroklorid. På denne måte fåes 3-/1-metyl-2- (4-hydroksyfenyl) -etylamino7-l-/b,m-dimetyl-fenoksy_7-propanol-2-hydroklorid med smeltepunkt 125°C. and extracted with ether. The ether phase is dried over MgSO^ and evaporated. The residue is transferred to hydrochloride. In this way, 3-(1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamino7-1-(b,m-dimethyl-phenoxy-7-propanol-2-hydrochloride) with a melting point of 125°C is obtained.

Eksempel 23 (variant g) Example 23 (variant g)

1,0 g 3-o,m-dimetyl-fenoksy-l-/l-metyl-2-(4-hydroksyfenyl) etylamino7-propanon-2 oppløses i 25 ml metanol og oppløs-ningen avkjøles til 0°C i isbad. 0,25 g NaBH^ tilsettes porsjonsvis under omrøring først ved 0°C iløpet av én time og deretter ved værelsetemperatur i % time. Den dannede oppløsning inndampes, hvoretter det tilsettes 50 ml vann. Vannfasen ekstraheres 3 ganger med 50 ml kloroform,hvoretter de samlede kloroformfaser tørkes og inndampes. Hydrokloridet ble felt ut av en eteroppløs-ning ved tilsetning av HCL-inneholdende eter. Omkrystallise-ringen foregikk fra aceton. Hydrokloridet av 3-/l-mety1-2-(4-hydroksyfenyl) etylamino/-l-/b,m-dimetyl-fenoksy7propanol-2 smelter ved 125°C. 1.0 g of 3-o,m-dimethyl-phenoxy-1-(1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino-7-propanone-2) is dissolved in 25 ml of methanol and the solution is cooled to 0°C in an ice bath. 0.25 g of NaBH^ is added in portions while stirring, first at 0°C over the course of one hour and then at room temperature for % hour. The formed solution is evaporated, after which 50 ml of water is added. The water phase is extracted 3 times with 50 ml of chloroform, after which the combined chloroform phases are dried and evaporated. The hydrochloride was precipitated from an ether solution by addition of HCL-containing ether. The recrystallization took place from acetone. The hydrochloride of 3-(1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamino)-1-(b,m-dimethyl-phenoxy-7-propanol-2) melts at 125°C.

Eksempel 24 (variant h) Example 24 (variant h)

Det i Eks. 1 gjennomførte forsøk gjentas idet 1,2-epoksy-l-o-allyl-fenoksypropanol-2 utbyttes med ekvivalent mengde 1,2-epoksy-l-o-(2-propynyl)-fenoksy-propanol-2. Derved fåes hydroklorid av 3-/1,1-dimety1-2-(4-hydroksyfenyl)etylaminq7-l-o-(2-propynyl)fenoksy-propanol-2 som oppløses i alkohol, blandes med Pd/C-katalysator og hydrogeneres til opptatt beregnet mengde H2-Etter filtrering inndampes til tørrhet og residuet omkrystalliseres fra etylacetat. På denne måte fåes hydrokloridet av 3-/1,1-dimetyl-2- (4-hydroksyfenyl) etylaminq7-l-^b-allyl-fenoksy_/-propa- That in Ex. 1 experiment carried out is repeated, replacing 1,2-epoxy-1-o-allyl-phenoxypropanol-2 with an equivalent amount of 1,2-epoxy-1-o-(2-propynyl)-phenoxy-propanol-2. Thereby, hydrochloride of 3-/1,1-dimethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamineq7-1-o-(2-propynyl)phenoxy-propanol-2 is obtained, which is dissolved in alcohol, mixed with Pd/C catalyst and hydrogenated until occupied calculated amount of H2 - After filtration, evaporate to dryness and the residue is recrystallized from ethyl acetate. In this way is obtained the hydrochloride of 3-/1,1-dimethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamineq7-1-^b-allyl-phenoxy_/-propa-

nol-2 med smeltepunkt 140°C. nol-2 with melting point 140°C.

Eksempel 25 Example 25

3-/2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyl-etylamino7-l-o-allylfenoksy-butanol-2 fremstilles av 2,3-epoksy-l-o-allyl-fenoksy- 3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1-methyl-ethylamino7-1-o-allylphenoxy-butanol-2 is prepared from 2,3-epoxy-1-o-allyl-phenoxy-

butan og 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylamin i henhold til Eks. 1 butane and 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine according to Ex. 1

ovenfor. Smeltepunkt 70°C som hydroklorid. above. Melting point 70°C as hydrochloride.

Biologisk effekt Biological effect

De B-reseptor-blokkerende stoffer ifølge oppfinnel- The B-receptor-blocking substances according to the invention

sen ble prøvet med hensyn til deres biologiske egenskaper. Alle forbindelser ble derved prøvet på anestiserte katter (hann- og hunn-katter som veide 2,5-3,5 kg), forbehandlet med reserpin (5 mg/kg legemsvekt administrert intramuskulært) omtrent 16 timer før eksperimentet. Dyrene ble behandlet med reserpin for å eli-minere den endogene sympatetiske kontroll av hjerteaktiviteten .r og vaskulær bløtmuskelvirkning. Kattene ble anestisert med pentobarbital (30 mg/kg legemsvekt administrert i.p.) og kunstig luftet med værelsetemperatur. En bilateral vagotomy ble per- were then tested for their biological properties. All compounds were thereby tested on anesthetized cats (male and female cats weighing 2.5-3.5 kg), pretreated with reserpine (5 mg/kg body weight administered intramuscularly) approximately 16 hours before the experiment. The animals were treated with reserpine to eliminate the endogenous sympathetic control of cardiac activity and vascular smooth muscle action. The cats were anesthetized with pentobarbital (30 mg/kg body weight administered i.p.) and artificially ventilated at room temperature. A bilateral vagotomy was per-

formert i nakken. Blodtrykket ble målt fra en cannulert carotid arterie og hjerteaktiviteten ble registrert fra et kardiotako- formed in the neck. Blood pressure was measured from a cannulated carotid artery and heart activity was recorded from a cardiotacho-

meter, ved elektrokardiogram (ECG). Intrinsik beta mimetic aktivitet på hjertet fremkom som øket hjerteaktivitet etter lege-middeladministrering. Prøveforbindelsene ble gitt intravenøst i logaritmisk økende doser. De oppnådde verdier ble opptegnet på dosis-refererte kurver, hvorfra affinitetsverdien (ED^q) ble be- meters, by electrocardiogram (ECG). Intrinsic beta mimetic activity on the heart appeared as increased cardiac activity after drug administration. The test compounds were given intravenously in logarithmically increasing doses. The obtained values were recorded on dose-referenced curves, from which the affinity value (ED^q) was determined

stemt. Ved slutten av hvert eksperiment ble høye doser av iso- voted. At the end of each experiment, high doses of iso-

prenalin gitt for å oppnå maksimal hjerteaktivitetsrespons. prenaline given to achieve maximum cardiac activity response.

Forbindelsene ble også undersøkt på bevisste hunder. Beagle-hunder ble trenet til å ligge rolig og løftet til en opp- The compounds were also examined in conscious dogs. Beagle dogs were trained to lie still and lifted to an up-

reist stilling ved å plassere forbenene på et bort i 2 minutter. Arterielt blodtrykk ble registrert via en blodtrykkoverfører for- erect position by placing the front legs on a away for 2 minutes. Arterial blood pressure was recorded via a blood pressure transmitter for

bundet med hunden ved hjertenivå. Hjerteaktiviteten ble målt av ECG. Alle hundene ble forbehandlet med metylskopolamin for å hindre vågal innvirkning. Opptegnelser ble gjort før, og 15 og 75 minutter etter administrering av prøveforbindelsen, først i liggende stilling i 2 minutter og deretter i oppreist stilling i tied with the dog at heart level. Heart activity was measured by ECG. All dogs were pre-treated with methylscopolamine to prevent vagal effects. Recordings were made before, and 15 and 75 minutes after administration of the test compound, first in the supine position for 2 minutes and then in the upright position for

2 minutter. Prøveforbindelsene ble gitt i økende doser med 2 minutes. The test compounds were given in increasing doses with

2 timers mellomrom. 2 hour intervals.

Tabell 1 nedenfor viser affinitetsverdien av intrinsik-g-mimetikk aktiviteten i reserpiniserte katter og^ virk-ningen på blodtrykket på bevisste hunder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Tilsvarende verdier ble vist for sammenligning for propanolol, (l-isopropylamino-3-(1-naftoksy)-propanol-2 og metoprolol, (l-isopropylamino-3-/4-(2-metoksyetyl)fenoksy/-propanol-2). Table 1 below shows the affinity value of intrinsic-g-mimetic activity in reserpinized cats and the effect on blood pressure in conscious dogs of the compound according to the invention. Similar values were shown for comparison for propanolol, (l-isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-propanol-2 and metoprolol, (l-isopropylamino-3-/4-(2-methoxyethyl)phenoxy/-propanol-2) .

Tabell 1 viser også pA2 målt på rotter. pA2 er Table 1 also shows pA2 measured in rats. pA2 is

-logaritmen av konsentrasjonen av antagonisten som fører til det faktum at dosen av noradrenalin må dobles for å oppnå samme effekt som noradrenalin som man oppnår uten antagonisten eller - the logarithm of the concentration of the antagonist which leads to the fact that the dose of noradrenaline must be doubled to achieve the same effect as noradrenaline that is achieved without the antagonist or

og alle konsentrasjoner er gitt i mol/l.pA2 er således et mål for a-reseptoreffekten, hvor høyere pA2 = høyere a-effekt. and all concentrations are given in mol/l. pA2 is thus a measure of the α-receptor effect, where higher pA2 = higher α-effect.

Eksperimentene viser at de undersøkte forbindelser The experiments show that they investigated compounds

er virksomme 3-reseptorantagonister med eller uten intrinsik B-mimetikk-aktivitet. Forbindelsene senker også blodtrykket hos are potent 3-receptor antagonists with or without intrinsic B-mimetic activity. The compounds also lower blood pressure in

bevisste hunder klarere enn for propanolol og metoprolol. Den klare hypotensive effekt hos bevisste hunder av de nye forbindel- conscious dogs more clearly than for propanolol and metoprolol. The clear hypotensive effect in conscious dogs of the new compounds

ser avhenger av en vasodilaterende effekt i kombinasjon med kradial 6-reseptor blokkade. ser depends on a vasodilatory effect in combination with radial 6-receptor blockade.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye propanolaminer med g-reseptor blokkerende og a-reseptor blokkerende effekt, og med formel:1. Analogous method for the production of new propanolamines with g-receptor blocking and a-receptor blocking effects, and with formula: hvor R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metyl og R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, propyl, allyl, cyano, metoksy, propargyloksy, R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metyl,R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metyl, 2 4 forutsatt at R og R ikke begge er hydrogen,karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II 2 3 4 - 1 hvori R , R og R har ovennevnte betydning, X betyr en hydroksygruppe og Z betyr en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X og Z danner sammen en epoksygruppe omsettes med et amin med formel: hvori R^" har ovennevnte betydning, eller b) en forbindelse med formel III hvori R , R og R <4>har ovennevnte betydning omsettes med -en forbindelse med formel: 'hvori R^" og Z har ovennevnte betydning, eller c) en forbindelse med formel IV hvori R og R har ovennevnte betydning omsettes med en-.forbindelse med formel V: > 11 3 hvori Z, X , R og R har ovennevnte betydning, eller d) en forbindelse med formel IV hvorx R^ og R^ har ovennevnte betydning omsettes med en forbin-deise med formel VI: <r>' i • ! '-"■i :"T i r!" 1 3 hvori R og R har ovennevnte betydning, eller e) fra en forbindelse med formel I, hvori R, R 2 og R<3 >har ovennevnte betydning, og hvilke forbindelse har en avspaltbar rest ved nitrogenatomet i aminogruppen og/eller har en avspaltbar rest ved hydroksygruppen, avspalter denne rest, eller f) en Schiffsk base med formel VIII eller IX eller en cyklisk tautomer med formel X av forbindelsen med formel IX: 12 3 4 hvorx R , R , R og R- har ovennevnte betydning unntatt for det tilfellet når R<1> er metyl, og idet forbindelsene IX og X kan være tilstede samtidig, reduseres eller g) i en forbindelse med formel XI: hvori R 1, R 2 , R 3 og R 4 har ovennevnte betydning, reduseres oksogruppen til en hydroksygruppe, eller h) i en forbindelse med formel XII: 13 4 2 hvori R , R og R har ovennevnte betydning og hvori X er en rest overførbar i R 2 ; med ovennevnte betydning, overføres X 2til R<2>/ og dannede frie baser overføres i sine terapeutisk godtagbare salter eller dannede salter overføres i sine frie baser. where R is selected from the group consisting of hydrogen and methyl and R^ is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, allyl, cyano, methoxy, propargyloxy, R is selected from the group consisting of hydrogen and methyl, R^ is selected from the group consisting of hydrogen and methyl, 2 4 provided that R and R are not both hydrogen, characterized by a) a compound of formula II 2 3 4 - 1 in which R , R and R have the above meaning, X means a hydroxy group and Z means a reactive, esterified hydroxy group or X and Z forms together an epoxy group is reacted with an amine of formula: wherein R^" has the above meaning, or b) a compound of formula III in which R , R and R <4> have the above meaning is reacted with -a compound of formula: 'in which R^" and Z have the above meaning, or c) a compound of formula IV in which R and R have the above-mentioned meaning is reacted with a compound of formula V: > 11 3 in which Z, X , R and R have the above-mentioned meaning, or d) a compound of formula IV in which x R^ and R^ have the above-mentioned meaning is reacted with a compound of formula VI: <r>' i • ! '-"■i :"T i r!" 1 3 in which R and R have the above meaning, or e) from a compound of formula I, in which R, R 2 and R<3 >have the above meaning, and which compound has a cleavable residue at the nitrogen atom in the amino group and/or has a cleavable residue at the hydroxy group, cleaves off this residue, or f) a Schiff base of formula VIII or IX or a cyclic tautomer of formula X of the compound of formula IX: 12 3 4 wherex R , R , R and R- have the above meaning except for the case when R<1> is methyl, and as compounds IX and X may be present at the same time, is reduced or g) in a compound of formula XI: in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the above meaning, the oxo group is reduced to a hydroxy group, or h) in a compound of formula XII: 13 4 2 in which R , R and R have the above meaning and in which X is a residue transferable in R 2 ; with the above meaning, X 2 is transferred to R<2>/ and free bases formed are transferred in their therapeutically acceptable salts or salts formed are transferred in their free bases. 2. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-/2-(4-hydroksyfenyl) -l-metyletylaminq7-l-o-metyl-fenoksy-propanol-2 ifølge krav 1, karakterisert ved at 1,2-epoksy-3-o-mety1-fenoksypropan omsettes med 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylamin. 2. Process for the production of 3-/2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamineq7-1-o-methyl-phenoxy-propanol-2 according to claim 1, characterized in that 1,2-epoxy-3-o-methyl-phenoxypropane is reacted with 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine. 3. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-/2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylaminq7-l-o-cyano-fenoksy-propanol-2 ifølge krav 1, karakterisert ved at 1,2-epoksy-3-o-cyano-fenoksy-propan omsettes med 2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletylamin. 3. Process for the production of 3-/2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamineq7-1-o-cyano-phenoxy-propanol-2 according to claim 1, characterized in that 1,2-epoxy-3-o-cyano-phenoxy -propane is reacted with 2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethylamine. 4. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-/2-(4-hydroksyfenyl) -1,l-dimetyletylaminq7-l-o-allyl-fenoksy-propanol-2 ifølge krav 1, karakterisert ved at 1,2-epoksy-3-o-allylfenoksypropan omsettes med 2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-dimetyletyl-amin . 4. Process for the production of 3-/2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamineq7-1-o-allyl-phenoxy-propanol-2 according to claim 1, characterized in that 1,2-epoxy-3-o-allylphenoxypropane is reacted with 2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamine. 5. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-/2-(4-hydroksyfenyl) -1,1-dimetyletylamino7-l-o-cyano-fenoksy-pronanol-2 ifølge krav 1,karakterisert ved at 1,2-epoksy-3-o-cyano-fenoksy-propan omsettes med 2-(4-hydroksyfenyl)-1,1-di- metyletylamin.5. Process for the production of 3-(2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-dimethylethylamino7-1-o-cyano-phenoxy-pronanol-2 according to claim 1, characterized in that 1,2-epoxy-3-o-cyano-phenoxy-propane is reacted with 2-(4-hydroxyphenyl)-1,1-di- methylethylamine.