NO140860B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive triazolo-1,5-benzodiazepiner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive triazolo-1,5-benzodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO140860B NO140860B NO741351A NO741351A NO140860B NO 140860 B NO140860 B NO 140860B NO 741351 A NO741351 A NO 741351A NO 741351 A NO741351 A NO 741351A NO 140860 B NO140860 B NO 140860B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- triazolo
- benzodiazepines
- hydrogen
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- OYIOZMWIDBOXKG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-chlorophenyl)-4h-[1,2,4]triazolo[3,4-d][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CC2=O)C=1N2C1=CC=CC=C1Cl OYIOZMWIDBOXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHURWHRZSLXHHI-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-8-(trifluoromethyl)-4H-[1,2,4]triazolo[3,4-d][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC=C(N2C=NN=C2CC2=O)C=1N2C1=CC=CC=C1 KHURWHRZSLXHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive triazolo-1,5-benzodiazepiner.
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte s-triazolo-1,5-benzodiazepiner med den generelle formel
og syreaddisjonssalter derav.
I formelen betyr:
hydrogen, en lineær eller forarenet alkylrest med 1-4 karbon
atomer, en hydroksyalkylrest med 1-2 karbonatomer, en cyklo-.heksylrest eller en fenylrest,
R2 et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en trifluormetyl- eller
nitrogruppe, og
R3 et klor- eller bromatom eller en trifluormetyl- eller nitrogruppe.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med den generelle formel I ved at forbindelser med den generelle formel
hvor R_ og R, har den ovenfor angitte betydning og X betyr et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, omsettes med et monoacylhydrazid med den generelle formel hvor R-^ har den ovenfor angitte betydning. Herunder dannes først mellomproduktet
(R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning), som uten forut-gående isolering kan ringsluttes til sluttproduktet. Dette overføres eventuelt ved vanlige metoder til et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt.
Ved fremgangsmåten omsettes en forbindelse med formel II fortrinnsvis med 2-7 gangers overskudd av syrehydrazidet.
Anvendelse av et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan, toluen, benzen, xylen, acetonitril, dimetylformamid eller blandinger av disse oppløsningsmidler er avhengig av det anvendte benzodiazepin med formel II, og under visse omstendigheter kan man også arbeide uten oppløsningsmiddel.
Hvis X betyr en lavere alkoksygruppe, settes det til reaksjonsblandingen hensiktsmessig en Lewis syre, f.eks. aluminium-klorid, sinkklorid, bortrifluorid eller trifluoreddiksyre, eventuelt også gassformig hydrogenklorid, og man arbeider fortrinnsvis ved høyere temperaturer, som ligger omtrentlig mellom 100°C
og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Hvis X betyr et halogenatom, bortfaller tilsetningen av
de nevnte sure katalysatorer, og man omsetter forbindelsen med formel II (X = halogen) fortrinnsvis in situ og ved lavere temperaturer, omtrentlig mellom -10 og +50°C, med acylhydrazidet med formel III.
Sluttproduktene med den generelle formel I kan eventuelt på vanlig måte overføres til de fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for saltdannelse, er f.eks. halogen-hydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, cykloheksylsulfaminsyre eller metan- eller toluensulfonsyre.
Utgangsstoffene med den generelle formel II kan f.eks. erholdes
a) når X er halogen, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor IL, og har den ovenfor angitte betydning, med et uorganisk syrehalogenid, fortrinnsvis et fosforpentahalogenid, i et vannfritt inert organisk oppløsningsmiddel så som dioksan ved lave temperaturer (omtrentlig mellom -50 og +50°C);
b) når X er alkoksy, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel V med et trialkyloksoniumfluorborat i henhold
til belgisk patentskrift 774 873.
Som det er kjent fra tallrike publikasjoner, vil tilknytning
av triazolo-ringen til 1,4-benzodiazepiner føre til en forsterkning av den beroligende virkning av denne klasse forbindelser. Det har nu overraskende vist seg at en tilsvarende tilknytning til ringsystemet i 1,5-benzodiazepiner bevirker en sterk differensiering av virkningsprofilen.
Således kan de nye triazolo-benzodiazepiner anvendes som
sterkt virksomme antikrampemidler, mens den minor-beroligende virkning trer helt i bakgrunnen. Antikrampevirkningen er bestemt ved hjelp av pentetrazolantagonisme, og den ligger for de nye forbindelser i samme størrelsesorden som antikrampevirkningen for diazepam og overgår langt virkningen for fenobarbital.
Bivirkningene for de nye forbindelser er derimot langt
mindre enn for begge de ovennevnte sammenligningsforbindelser.
Således inntrer også ved høye doser ingen vesentlig reduksjon av muskelkoordinasjonen, og bedøvende, psykofarmakologiske virkninger kan heller nesten ikke påvises for de nye forbindelser. Således hemmes ikke bevegelsen hos mus ved den såkalte "Open-Field-Test",
og ved et kondisjoneringsforsøk for beroligende midler som benyttes på rotter (Passive Avoidance) kan det praktisk talt ikke påvises noen virkning. En ytterligere fordel med de nye forbindelser er deres meget lave giftighet, som gjør det mulig å anvende for-bindelsene uten fare over et bredt doseområde.
De nye triazolo-benzodiazepiner med den generelle formel I
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter representerer således verdifulle antikrampemidler med meget lav giftighet. Særlig skal fremheves slike forbindelser hvor
betyr et hydrogenatom,
R^ et kloratom eller en trifluormetylgruppe, og
R^ et kloratom eller en nitro- eller trifluormetylrest.
Som dose for anvendelse av de nye forbindelser med den generelle formel I foreslås 0,5 til 50, fortrinnsvis 1 til 25 mg som enkeltdose og 5 til 150 mg som daglig dose.
De nye forbindelser kan anvendes alene eller i kombinasjon
med andre aktive stoffer fremstilt ifølge oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon med andre farmakologisk aktive stoffer så som spasmolytika eller psykofarmaka.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
6- fenyl- 8- trifluormetyl- 4, 6- dihydro- 5H- s- triazolo-( 4, 3- a)( 1, 5)-benzodiazepin- 5- on 3 g 2-etoksy-5-fenyl-7-trifluormetyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on oppvarmes i 60 minutter med 1,8 g maursyrehydrazid i oljebad til 200°C. Derefter lar man det hele avkjøles til romtemperatur og utrører den stivnede smelte med 100 ml halv-konsentrert saltsyre. Man ryster suspensjonen med etylacetat, fra-skiller den vandige fase, nøytraliserer med konsentrert ammoniakk og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. Man tørrer den organiske fase med magnesiumsulfat og inndamper i vakuum. Residuet krystalliserer ved tilsetning av isopropyleter og omkrystalliseres fra aceton.
Utbytte: 2,7 g (= 91% av det teoretiske), sm.p. 261-263°C.
Eksempel 2
l- metyl- 8- nitro- 6- fenyl- 4, 6- dihydro- 5H- s- triazolo-( 4, 3- a)( 1, 5)-benzodiazepin- 5- on
Til en oppløsning av 39,4 g fosforpentaklorid i 2 50 ml absolutt toluen tilsettes dråpevis 8,3 g 7-nitro-5-fenyl-lH-1,5-benzodiazepin-2/4-[ 3H, 5H]-dion, oppløst i 90 ml absolutt dioksan og 15 ml acetonitril. Man lar det hele reagere i 30 minutter ved 0°C under omrøring. Den dannede suspensjon tilsettes langsomt i en oppløsning av 70 g acetylhydrazid i 200 ml dimetylformamid, slik at temperaturen ikke overstiger +3°C. Efter 15 minutter inndampes i vakuum, residuet utrøres med vann, utrystes med metylenklorid, og derefter ekstraheres metylenkloridfasen flere ganger med halv-konsentrert saltsyre. Den videre opparbeidelse skjer som beskrevet i eksempel 1. Det erholdte sluttprodukt omkrystalliseres fra metylenklorid/isopropyleter.
Utbytte: 5,7 g (= 63% av det teoretiske), sm.p. 302-305°C.
Eksempel 3
8- brom- 6- fenyl- 4, 6- dihydro- 5H- s- triazolo-( 4, 3- a)( 1, 5)- benzodiazepin- 5- on 6 g 2-etoksy-7-brom-5-fenyl-4H-3,5-dihydro-l,5-benzodiazepin-4-on og 4,8 g maursyrehydrazid oppløses i 150 ml absolutt dioksan under lett oppvarmning og oppvarmes under tilbakeløps-kjøling med 2 ml trifluoreddiksyre i 60 minutter. Derefter inndampes oppløsningen og opparbeides videre som beskrevet i eksempel 1. Sluttproduktet omkrystalliseres fra metylenklorid/isopropyleter. Utbytte: 5,9 g (=96% av det teoretiske), sm.p. 282-284°C.
Analogt med eksemplene 1-3 fremstilles følgende forbindelser:
Eksempel
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk
aktive forbindelser med den generelle formel
hvor
betyr hydrogen, en lineær eller forgrenet alkylrest med 1-4 karbonatomer, en hydroksyalkylrest med 1-2 karbonatomer,
en cykloheksylrest eller
en fenylrest,
R2 betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en trifluormetyl-
eller nitrogruppe, og
R3 betyr et klor- eller bromatom eller en trifluormetyl-
eller nitrogruppe,
og syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at en forbindelse med den
generelle formel
hvor R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning og X betyr et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe, kondenseres med et monoacylhydrazid med den generelle formel
hvor har den ovenfor angitte betydning,
og eventuelt overføres det således erholdte sluttprodukt med den generelle formel I på vanlig måte til et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 8-klor-6-(o-klorfenyl)-4,6-dihydro-5H-s-triazolo-[4,3-a]-[1,5]-benzodiazepin-5-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr hydrogen og R2 og R^ hver betyr klor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2318673A DE2318673A1 (de) | 1973-04-13 | 1973-04-13 | Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO741351L NO741351L (no) | 1974-10-15 |
| NO140860B true NO140860B (no) | 1979-08-20 |
| NO140860C NO140860C (no) | 1979-11-28 |
Family
ID=5877963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO741351A NO140860C (no) | 1973-04-13 | 1974-04-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive triazolo-1,5-benzodiazepiner |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5753797B2 (no) |
| AT (1) | AT336025B (no) |
| BE (1) | BE813677A (no) |
| CH (1) | CH591486A5 (no) |
| DE (1) | DE2318673A1 (no) |
| DK (1) | DK136821C (no) |
| ES (1) | ES425216A1 (no) |
| FI (1) | FI56837C (no) |
| FR (1) | FR2225164B1 (no) |
| GB (1) | GB1462095A (no) |
| NL (1) | NL7404884A (no) |
| NO (1) | NO140860C (no) |
| SE (1) | SE419989B (no) |
| SU (1) | SU730307A3 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080323A (en) * | 1977-03-07 | 1978-03-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo [1,5-a][1,5] benzodiazepines |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
| DE3435972A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| KR100840852B1 (ko) * | 2004-05-25 | 2008-06-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | 테트라아자벤조[ｅ]아줄렌 유도체 및 이의 유사체 |
| BRPI0510273A (pt) * | 2004-05-25 | 2007-10-30 | Pfizer Prod Inc | derivados de tetraazabenzo[e]azuleno e análogos destes |
| DE102005061840A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Merck Patent Gmbh | Triazolderivate |
| DE102006051796A1 (de) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Merck Patent Gmbh | Triaza-benzo[e]azulenderivate |
-
1973
- 1973-04-13 DE DE2318673A patent/DE2318673A1/de not_active Withdrawn
-
1974
- 1974-03-26 AT AT248274A patent/AT336025B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-09 FI FI1070/74A patent/FI56837C/fi active
- 1974-04-09 CH CH493674A patent/CH591486A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-10 ES ES425216A patent/ES425216A1/es not_active Expired
- 1974-04-10 DK DK202474A patent/DK136821C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-04-10 NL NL7404884A patent/NL7404884A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-04-10 JP JP49040676A patent/JPS5753797B2/ja not_active Expired
- 1974-04-10 NO NO741351A patent/NO140860C/no unknown
- 1974-04-11 SE SE7405021A patent/SE419989B/xx unknown
- 1974-04-11 SU SU742015007A patent/SU730307A3/ru active
- 1974-04-11 GB GB1633474A patent/GB1462095A/en not_active Expired
- 1974-04-12 FR FR7413023A patent/FR2225164B1/fr not_active Expired
- 1974-04-12 BE BE143167A patent/BE813677A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7404884A (no) | 1974-10-15 |
| DK136821C (da) | 1978-05-08 |
| FI56837B (fi) | 1979-12-31 |
| ES425216A1 (es) | 1976-05-16 |
| NO741351L (no) | 1974-10-15 |
| SE419989B (sv) | 1981-09-07 |
| BE813677A (fr) | 1974-10-14 |
| JPS5753797B2 (no) | 1982-11-15 |
| DK136821B (da) | 1977-11-28 |
| ATA248274A (de) | 1976-08-15 |
| JPS5052093A (no) | 1975-05-09 |
| CH591486A5 (no) | 1977-09-30 |
| SU730307A3 (ru) | 1980-04-25 |
| FI56837C (fi) | 1980-04-10 |
| NO140860C (no) | 1979-11-28 |
| FR2225164B1 (no) | 1977-05-06 |
| DE2318673A1 (de) | 1974-11-07 |
| GB1462095A (en) | 1977-01-19 |
| AT336025B (de) | 1977-04-12 |
| FR2225164A1 (no) | 1974-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sakai et al. | Reactions of. ALPHA.-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1, 2, 3-thiadiazoles and 1, 2, 3-triazoles. | |
| HU180628B (en) | Process for preparing new dibenzo-azepines,-oxazepines and thiazepines | |
| US4094984A (en) | 6-Phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo-[3,4C]-thieno-[2,3E]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| NO140860B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive triazolo-1,5-benzodiazepiner | |
| IL25447A (en) | Benzothiazepines and benzothiazocines and their preparation | |
| NO126325B (no) | ||
| US3703525A (en) | Triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine derivatives | |
| NO126085B (no) | ||
| US3755300A (en) | Process for the preparation of benzodiazepine compounds | |
| US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
| DE1955349C2 (de) | s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| FI89357C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso- och cyklohepta/1,2-c;3,4-c'/dipyrazolderivat | |
| US3374225A (en) | Aminobenzodiazepine compounds and methods | |
| US3825533A (en) | N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| US3501460A (en) | Dehydration process for forming benzodiazepines | |
| US3828039A (en) | 2-amino-thieno(2,3-e)(1,4)diazepine compounds | |
| US3892763A (en) | 1-Propynylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| AU608066B2 (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US3576868A (en) | Benzoyl amino ethyl aniline derivatives | |
| US4694003A (en) | Method of treating depression with 5-(aminoalkyl)-11-phenyl-5H-dibenzo(b,e)(1,4) diazepines | |
| KR830000328B1 (ko) | 치환된 4H-S-트리아졸로[3, 4c] 티에노[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 | |
| NL7905483A (nl) | Nieuwe gesubstitueerde 4h-s-triazolo/3,4c/thie- no/2,3e/1,4-diazepinen werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindin- gen bevatten. |