NO140598B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive glukosederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive glukosederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO140598B NO140598B NO750228A NO750228A NO140598B NO 140598 B NO140598 B NO 140598B NO 750228 A NO750228 A NO 750228A NO 750228 A NO750228 A NO 750228A NO 140598 B NO140598 B NO 140598B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- strip
- strips
- spring
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 11
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- -1 oxazolinium halide Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXJAWQDKYNCMP-FQOSCAEFSA-N N-[(3R,4R,5S,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CN=C1 NIXJAWQDKYNCMP-FQOSCAEFSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- BKEHNGMBGCQOPQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC[NH+](CC)CC.[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 BKEHNGMBGCQOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZNSIOEUWGZNHAQ-UHFFFAOYSA-N (3e)-n-diazoniopyridine-3-carboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=CN=C1 ZNSIOEUWGZNHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte ved
fremstillinc av terapeutisk aktive forbindelcr red don aoncrclle formel
hvor R betyr lavere alkanoyl eller bénzoyl.
De forannevnte lavere alkanoylrester inneholder inntil 6 karbonatomer. Eksempler på slike rester er acetyl, propionyl o. 1.
En foretrukket forbindelse med formel I er den hvor R betyr acetyl.
Eksempler på forbindelser med formel I er: 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyr anose; 3,4,6-tri-0-pr6pionyl-2-deoksy-2-nikotinamid-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyr anose; 3 ,4 , 6-tri-0^benzoyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyranose. Forbindelsene med formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor X betyr halogen eller en eventuelt beskyttet hydroksygruppe og R har den foran angitte betydning, hvorved, i tilfelle X betyr halogen, denne forbindelse kan fore-
ligge i form av det tilsvarende oksazolinium-halogenidet,
med en nikotinoylbksyrestavgivende forbindelse slik som nikotinsyre eller et salt derav.
De i foranstående formel II med X betegnede halogenene kan være klor, brom, fluor eller jod, hvorved klor og brom er ' foretrukket.
De med X betegnede, beskyttede hydroksygruppene kan være lavere alkoksy, aryloksy, acyloksy eller en gruppe -0-Z, hvori 2 er en heterocyklisk rest, f.eks. imidazolyl.
De med X betegnede acyloksyrestene kan være lavere alkanoyl- ' oksy, alkoksyalkanoyloksy- eller aroyToksyrester med formelen -O-R, hvori R har den foran angitte betydning. De méd X betegnede acyloksyrestene kan også være lavere alkanoyloksy-(eller aroyloksy)-karbonyloksyrester.
Således kan f.eks. en forbindelse med formel. II, hvori X
betyr halogen eller en beskyttet hydroksygruppe, omsettes med et organisk nikotinsyresa.lt i - f .eks. trietylamin- eller tetra-butylammoniumsaltet.
Denne reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomfores i et organisk opplosningsmiddel, f;eks. acetonitril, dimetylsulfoksyd, , : dimetylformamid, et nitroalkan, et halogenert hydrokarbon,. e.l., ved en temperatur mellom ca. 0°C og tilbakelopstemperaturen til..reaksjonsblandingen.
En forbindelse med formel II , hvori X betyr. alkanoyloksy. (eller aroyloksy)-karbonyloksy,.- kan omsettes med ni kot in sy re eller et derivat herav, f.eks. et halogenid.
Denne reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av
et losningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, acetonitril o.l., Ved en temperatur mellom 50°C og tilbakelopstemperaturen for reaksj onsblandingen.
En forbindelse med formel II, hvori X betyr den frie hydroksygruppen, kan omsettes med et nikotinsyrederivat, f.eks. et nikotinsyrehalogenid, nikotinsyreazidet eller nikotinsyre-anhydridet.
Denne reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomfores ved en temperatur mellom -10 og 50°C og i nærvær av et kondensasjons-middel, f.eks. pyridin eller trietylamin.
Forbindelsene med formel II er kjente og kan fremstilles på
i og for seg kjent måte.
Således kan en forbindelse med formel II, hvori X betyr halogen, fremstilles ved omsetning av N-nikotinoyl-D-glukosamin med det tilsvarende acylhalogenid med den generelle formel
hvor X betyr halogen og
R har foran angitte betydning.
Denne omsetningen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av
et organisk opplosningsmiddel, f.eks. en eter, f.eks. dioksan, et nitroalkan, f.eks. ftitrometan, et halogenert hydrokarbon, •f.eks. kloroform, eller lignende. Ved denne omsetningen er temperaturen ikke kritisk. En temperatur mellom 50°C og 100°C er imidlertid hensiktsmessig arbeidstemperatur.
Forbindelsene med formel II, hvori X betyr halogen, nemlig forbindelsene med formel II i folgende reaksjonsskjema, hvori Hal betyr " halogen, kan foreligge i ionisert form, dvs. i form av det tilsvarende oksazoliniumhalogenidet med formel H^-
Det består en likevekt mellom forbindelsene IIa og H^,
fra hvilken forbindelsen IIa hhv. hvis onsket, kan isoleres.
En forbindelse med formel II, hvori X betyr hydroksyresten, kan fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende forbindelsen med formel II, hvori X betyr et halogenatom.
Hydrolysen gjennomfores i nærvær av litt vann, hensiktsmessig
i nærvær av et organisk oppiosningsmidde1, f.eks. en eter,
et nitroalkan, et aromatisk hydrokarbon eller lignende, ved en temperatur mellom -30°C og romtemperatur.
En forbindelse med formel II, hvori X er en acyloksyrest,
kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende 1,3,4,6-tetra-O-acyl-D-glukosamin med nikotinsyre eller et derivat herav, f.eks. anhydridet, et halogenid eller en aktivert ester, f.eks. p-nitrofenylesteren.
Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av et kon-densasjonsmiddel, f.eks. pyridin. Ved denne omsetningen er temperaturen ikke kritisk, men man arbeider dog hensiktsmessig ved en temperatur neilon 50°C og ICO C.
En forbindelse med formel II, hvori X betyr en lavere alkoksy-rest, kan erholdes ved katalysert omsetning av N-nikotinoyl-D-glukosaminet med den tilsvarende lavere alkanol og acylering
i 3-,4- og 6-stilling av den i 1-stilling alkoksylerte forbindelse .
Som katalysatorer kan syrer anvendes, f.eks. saltsyre eller svovelsyre, Lewissyrer, f.eks. sinkklorid, kationutveksler-harpikser eller lignende. Alkoksyleringen kan gjennomfores mellom 50°C og tilbakelopstemperaturen til reaksjonsblandingen.
Acyleringen kan gjennomfores med det tilsvarende acylhalogenid, anhydrid eller azid. Hvis man anvender at acylhalogenid eller et azid så gjennomfores reaksjonen i nærvær av en tertiær base, f.eks. pyridin, trimetylamin eller lignende. Hvis man anvender et anhydrid så gjennomfores reaksjonen i nærvær av et alkalimetallsalt av den tilsvarende syren i vannfri form og hensiktsmessig i nærvær av et overskudd av anhydrid. Reak-sjonstemperaturen kan i begge tilfeller ligge mellom 0 og 100°C.
En forbindelse med formel II, hvori X betyr en aryloksyrest, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av det tilsvarende N-nikotinoyl-1,3,4,6-tetra-0-acylglukosaminet med den tilsvarende fenol i nærvær av en av de forannevnte sure katalysatorer.
En forbindelse med formel II, hvori X betyr en alkoksy-
(eller aryloksy)-karbonyloksyrest, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelsen med formel II, hvori X betyr hydroksygruppen, med den tilsvarende halogenkarbon-syreesteren.
Forbindelsene med formel I har en plasmalipidsenkende virkning. En fordelaktig egenskap hos disse forbindelser ligger i den langsomme avspaltningen av nikotinsyre fra disse forbindelser, hvilket forer til en langvarig okning av nikotinsyrekonsen-trasjonen i plasmaet. Dette resulterer i en langvarig minskning av lipidene i plasmaet. Således stanser, etter en gangs administrering av 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-1- 0-nikotinoyl-[3-D-glykopyranose eller 3 ,4,6-tri-O-propionyl-2- deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3-D-glykopyranose til rotter, senkningen av triglyceridnivået i plasmaet i løpet av 13 henh. 7 til 13 timer. Toksisiteten (LD^q) til denne substansen på rotter utgjør over 600 mg/kg, hvilket ble bestemt på tiende dag etter fem orale administreringer.
Administrering av forbindelsene med formel I skjer hensiktsmessig i en mengde på ca. 10 til 100 mg/kg daglig.
Den foran angitte doseringen er dog utelukkende veiledende og kan forandres etter de spesielt foreliggende forhold, hhv. etter administrasjonsformer ifolge det forannevnte eller siden omtalte.
De farmasoytiske preparatene som tjener til senkning av lipid-speilet i plasmaet kan fremstilles ved at man tilsetter en forbindelse med formel I, som aktiv bestanddel, ikke toksiske, inerte, for den terapeutiske administrasjonen egnete, i og for seg i slike preparater vanlige faste eller flytende bære-stoffer.
EKSEMPEL 1
2 g 2-deoksy-2-nikotinamido-l ,3 ,4 ,6-tetra-0-acetyl-(3 ,D-glukopyranose opploses i 50 ml metylenklorid og tilsettes 2
ml acetylklorid. Til denne losningen innledes det, under omroring en time, hydrogenklorid. Opplosningen står til henstand i 48 timer i kjoleskap, deretter tilsettes 100 ml isvann og det nøytraliseres med 2-n natriumkarbonatopplbsning. Den organiske fasen skilles fra, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten opploses i 30 ml acetonitril, tilsettes med en opplosning av nikotinsyre- trietylaminsalt (erholdt fra 0,65 g nikotinsyre og 20 ml trietylamin) i 20 ml acetonitril og rores over natten. Blandingen inndampes, opptas i 100 ml kloroform og vaskes tre ganger med 50 ml vann. Den organiske fasen skilles fra, torkes over natriumsulfat, inndampes og krystalliseres i etanol. Man erholder 0,550 g (24,2%) 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyranose. Smp. 172 - 173°C.
Den som utgangsmateriale anvendte tetraacetylglukopyranose
kan fremstilles som folger:
24 g 2-amino-2-deoksy-l,3,4,6-tetra-0-acetyl-p,D-glukopyranose-hydroklorid opploses i 150 ml pyridin og tilsettes en blanding av 20 g nikotinsyreklorid-hydroklorid i 150 ml pyridin. Blandingen rores i 2 timer og inndampes så til torrhet. Resten opptas i 500 ml kloroform og vaskes med mettet natrium-karbonatopplosning og mettet natriumkloridopplosning. Den organiske fasen torkes over natriumsulfat og inndampes på nytt. Etter krystallisasjon i etanol erholder man 29,5 g av substansen. Smp. 218 - 219°C.
EKSEMPEL 2
En opplosning av 3 ,4 ,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-1 -klor-(3 ,D-glukopy r anose, som man får ved å utgå fra 100 g N-nikotinoyl-D-glukosamin og 300 ml acetylklorid, fortynnes med 1,2 1 metylenklorid og helles på 1,2 1 isvann. Blandingen stilles på pH 5 - 6 under omroring med en 2-n natriumkarbonat-losning. Den organiske fasen skilles fra, torkes over mag-nesiumsulf at og inndampes til torrhet. Resten opploses i 500 ml acetonitril, tilsettes med en opplosning av saltet man får ved å gå ut fra 70 g nikotinsyre og 150 ml trietylamin og rores natten over. Opplosningen inndampes, opptas ill kloroform, vaskes tre ganger, med 1,5 1 vann, torkes over natriumsulf at og inndampes på nytt. Resten opploses i 1,5 1 etanol, behandles med 20 g aktivkull, nutsjes fra og inndampes til 1/3 av det opprinnelige volum. Etter krystallisasjon av den alkoholiske losningen og to gangers omkrystallisasjon i etanol erholder man 48 g (26,5%) 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-P,D-glukopyranose. Smp. 175 - 176°C.
EKSEMPEL 3
En suspensjon av 10 g N-nikotinoyl-D-glukosamin i 30 ml propionsyreklorid rores 18 timer ved romtemperatur og den erholdte losningen inndampes til torrhet. Resten loses i 150 ml metylenklorid og helles på 150 ml isvann. Etter innstilling av reaksjonsblandingen på pH 7 med en 2-n natriumbi-karbonatlosning torkes den organiske fasen over magnesiumsulfat, og opplosningen inndampes til torrhet. Losningen av resten i 50 ml acetonitril tilsettes trietylammoniumnikotinat (erholdt fra 6,5 g nikotinsyre og 15 ml trietylamin) og rores natten over ved romtemperatur. Etter inndampning av reaksjonsblandingen opptas resten i 250 ml metylenklorid, og den organiske fasen vaskes to ganger med 100 ml vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter krystallisasjon i etylacetat-isopropyleter og omkrystallisasjon i isopropanol erholder man 3,3 g (16,8%) 3,4,6-tri-0-propionyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyranose . Smp. 161°C.
EKSEMPEL 4
Metylenklorid mettes med hydrogénklorid og i 5 ml av den
erholdte opplosningen opploses 0,5 g 1,3,4,6-tetra-0-benzoyl-2-deoksy-2-nikotinamido-(3,D-glukopyranose (smp. 195 - 196°C) . Opplosningen står til henstand i 24 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes opplosningen til torrhet, og resten opploses i 20 ml metylenklorid og helles på 10 ml isvann. Etter innstilling av reaksjonsblandingen på pH 7 med en 2-n natrium-bikarbonatlosning torkes den organiske fasen over magnesiumsulfat, og opplosningen inndampes til torrhet. Opplosningen
av resten i 10 ml' acetonitril tilsettes trietylammonium-hikotinat (erholdt fra 0,15 g nikotinsyre og 3 ml trietylamin) og1omrores' natten over ved romtemperatur. Etter inndampriing av reaksjonsblandingen opptas resten i 25 ml^metylenklorid,
og den organiske fasen vaskes to ganger med 100 ml vann, torkes over magnesiumsulfatbg inndampes. Blandingen innfores på en silikagelsoyle (150 g) og elueres med kloroform-etanol (19:1): Etter krystallisasjon og omkrystallisasjon av det rene produktet fra etanol erholder man 0,1 g (20%) 3j4,6-tri-0-benzoyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-|3 ,D-glukopyranose. Smp. 178°C.
1. ' Analogifremgangsmåte for fremstilling"av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvor R betyr lavere alkanoyl eller, benzoyl., k a r a k t é r i s e r t v e d at man omsetter en forbindelse med formel hvor X betyr halogen eller en eventuelt beskyttet hydroksygruppe og R har den forannevnte betydning, hvorved, i tilfelle X betyr halogen, forbindelsen, kan foreligge i form av det tilsvarende oksazolinium-halogenidet, med en nikotinoyloksyrestavgivende forbindelse slik som nikotinsyre eller et salt derav. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II, hvori R betyr acetyl med et nikotinsyresalt.
Claims (3)
1. Skyvebryter med en i lengderetningen forskyvbar kontaktstrimmel, som på i det minste den ene side er forsynt med to rekker på strimmelens overflate anbrakte kontakter, og som er forskyvbar i en isolasjonsramme som er dannet av to langs strimmelens lengdekanter anbrakte lister, i hvilke lister er festet tilnærmet parallelt med kontaktstrimmelens overflate forskjellige, strimmelf ormede kontaktfjærer som samvirker med de to rekker forskyvbare kontakter, karakterisert ved at det ved siden av hver kontaktfj ær (1), som er festet i en av de to lister (7, 9), befinner seg minst en smal metallstrimmel (23) parallelt og i ett med fjæren (1), hvilken strimmel (23) er forbundet med fjæren (1) i nærheten av den list som bærer fjæren og festet i den annen list i nærheten av den fri ende av fjæren og strekker seg ut over disse lister og danner loddeører (17, 25) resp. (19, 27).
2. Skyvebryter ifølge påstand 1, karakterisert ved at hver av de faststående kontaktfjærer (1) samvirker med den rekke skyvekontakter (11, 13) som er lengst fra fjærens (1) festepunkt.
3. Skyvebryter ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at rammens to lister (7, 9) som er fremstillet av isolerende sprøyte- eller pressmateriale, er forbundet med hverandre ved hjelp av stavformede deler (29) som danner et hele med listene og som strekker seg langs de smale metallstrimler (23).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH103974A CH597253A5 (no) | 1974-01-25 | 1974-01-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO750228L NO750228L (no) | 1975-08-18 |
NO140598B true NO140598B (no) | 1979-06-25 |
NO140598C NO140598C (no) | 1979-10-03 |
Family
ID=4201023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO750228A NO140598C (no) | 1974-01-25 | 1975-01-24 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive glukosederivater |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS50160278A (no) |
AR (1) | AR208532A1 (no) |
AT (1) | AT343144B (no) |
BE (1) | BE824729A (no) |
CA (1) | CA1024511A (no) |
CH (1) | CH597253A5 (no) |
DD (1) | DD117453A5 (no) |
DE (1) | DE2501861C2 (no) |
DK (1) | DK143566C (no) |
FI (1) | FI61193C (no) |
FR (1) | FR2258861B1 (no) |
GB (1) | GB1451181A (no) |
HU (1) | HU170430B (no) |
IE (1) | IE40660B1 (no) |
IL (1) | IL46154A (no) |
LU (1) | LU71705A1 (no) |
NL (1) | NL7416126A (no) |
NO (1) | NO140598C (no) |
PH (1) | PH10795A (no) |
SE (1) | SE412395B (no) |
SU (1) | SU543355A3 (no) |
YU (1) | YU36740B (no) |
ZA (1) | ZA747566B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH640412A5 (de) * | 1978-05-26 | 1984-01-13 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Medikament zur behandlung von hyperglykaemie, hyperlipaemie, hypertension, entzuendungen, schmerz, fieber oder tumoren. |
IT1140962B (it) * | 1980-05-20 | 1986-10-10 | Guidotti & C Spa Labor | Derivati nicotinici di glucosamina, procedimento per la preparazione e relative composizioni |
DE3165099D1 (en) * | 1980-11-27 | 1984-08-30 | Hoffmann La Roche | Method for the preparation of a derivative of beta-d-glucopyranose |
-
1974
- 1974-01-25 CH CH103974A patent/CH597253A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 ZA ZA00747566A patent/ZA747566B/xx unknown
- 1974-11-29 IL IL46154A patent/IL46154A/en unknown
- 1974-12-09 CA CA215,544A patent/CA1024511A/en not_active Expired
- 1974-12-11 NL NL7416126A patent/NL7416126A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-18 YU YU3370/74A patent/YU36740B/xx unknown
- 1974-12-23 AR AR257050A patent/AR208532A1/es active
- 1974-12-27 DK DK683074A patent/DK143566C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-30 FI FI3785/74A patent/FI61193C/fi active
-
1975
- 1975-01-02 PH PH16663A patent/PH10795A/en unknown
- 1975-01-15 HU HUHO1762A patent/HU170430B/hu unknown
- 1975-01-17 DE DE2501861A patent/DE2501861C2/de not_active Expired
- 1975-01-20 IE IE98/75A patent/IE40660B1/xx unknown
- 1975-01-22 SE SE7500692A patent/SE412395B/xx unknown
- 1975-01-23 LU LU71705A patent/LU71705A1/xx unknown
- 1975-01-23 DD DD183779A patent/DD117453A5/xx unknown
- 1975-01-23 FR FR7502125A patent/FR2258861B1/fr not_active Expired
- 1975-01-23 SU SU2099880A patent/SU543355A3/ru active
- 1975-01-24 NO NO750228A patent/NO140598C/no unknown
- 1975-01-24 GB GB318075A patent/GB1451181A/en not_active Expired
- 1975-01-24 AT AT54075A patent/AT343144B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-24 JP JP50010376A patent/JPS50160278A/ja active Pending
- 1975-01-24 BE BE152662A patent/BE824729A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO140598C (no) | 1979-10-03 |
DD117453A5 (no) | 1976-01-12 |
AT343144B (de) | 1978-05-10 |
BE824729A (fr) | 1975-07-24 |
FR2258861A1 (no) | 1975-08-22 |
IL46154A (en) | 1977-11-30 |
AR208532A1 (es) | 1977-02-15 |
FI61193B (fi) | 1982-02-26 |
CH597253A5 (no) | 1978-03-31 |
DK143566B (da) | 1981-09-07 |
FR2258861B1 (no) | 1978-02-03 |
DK683074A (no) | 1975-10-13 |
NL7416126A (nl) | 1975-07-29 |
GB1451181A (en) | 1976-09-29 |
YU36740B (en) | 1984-08-31 |
ZA747566B (en) | 1975-12-31 |
DE2501861C2 (de) | 1984-02-09 |
ATA54075A (de) | 1977-09-15 |
YU337074A (en) | 1982-06-18 |
CA1024511A (en) | 1978-01-17 |
DK143566C (da) | 1982-02-08 |
PH10795A (en) | 1977-09-07 |
LU71705A1 (no) | 1976-12-31 |
FI378574A (no) | 1975-07-26 |
IE40660L (en) | 1975-07-25 |
JPS50160278A (no) | 1975-12-25 |
SU543355A3 (ru) | 1977-01-15 |
NO750228L (no) | 1975-08-18 |
IE40660B1 (en) | 1979-07-18 |
HU170430B (no) | 1977-06-28 |
SE7500692L (no) | 1975-07-28 |
DE2501861A1 (de) | 1975-07-31 |
IL46154A0 (en) | 1975-02-10 |
AU7614574A (en) | 1976-06-10 |
SE412395B (sv) | 1980-03-03 |
FI61193C (fi) | 1982-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100695964B1 (ko) | 2-아미노말론산유도체의 제조방법 | |
NO152972B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 2-(1-fenylbenzimidazolyl)-acetohydroksamsyre med terapeutisk aktivitet | |
HU195835B (en) | Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient | |
JPS60105670A (ja) | アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体 | |
NO140598B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive glukosederivater | |
US20210246150A1 (en) | Process for the preparation of crisaborole and its intermediates | |
Pappo et al. | Synthesis of 9-substituted tetrahydrodiazepinopurines—asmarine A analogues | |
JPS6360031B2 (no) | ||
NO800868L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonbularin-forbindelser | |
US3539550A (en) | Process for the preparation of 2'-halo-2'-deoxy pyrimidine nucleosides | |
US3998999A (en) | Process for preparing pyrazomycin and pyrazomycin B | |
US3433813A (en) | 1-adamantyl and 1-adamantylmethyl carbonates of testosterone and selected derivatives | |
US4173648A (en) | 3β-Hydroxy-18β-olean-9-en-30-oic acids | |
NO135421B (no) | ||
US6392032B1 (en) | Heavily fluorinated sugar analogs | |
US20060247427A1 (en) | Process to obtain 6-O-methylerythromycin a (clarithromycin)_form II | |
PL187648B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej deoksyurydyny | |
KR820001082B1 (ko) | 모라노린 유도체의 제조방법 | |
JPS6152839B2 (no) | ||
Popsavin et al. | Stereospecific synthesis of (+)-oxybiotin from d-xylose | |
US2434060A (en) | Tetraacetylribonamide and process of making it | |
NO156326B (no) | 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin. | |
EP0000644A2 (en) | Lower cycloalkyl substituted-benzene derivatives, the preparation thereof and their pharmaceutical compositions | |
NO139350B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive beta-d-anhydrofuranose-derivater | |
JPS63258454A (ja) | ω−アミノアルカンスルホンアミドの製法 |