NO140598B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive glukosederivater - Google Patents

Description

Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte ved

fremstillinc av terapeutisk aktive forbindelcr red don aoncrclle formel

hvor R betyr lavere alkanoyl eller bénzoyl.

De forannevnte lavere alkanoylrester inneholder inntil 6 karbonatomer. Eksempler på slike rester er acetyl, propionyl o. 1.

En foretrukket forbindelse med formel I er den hvor R betyr acetyl.

Eksempler på forbindelser med formel I er: 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyr anose; 3,4,6-tri-0-pr6pionyl-2-deoksy-2-nikotinamid-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyr anose; 3 ,4 , 6-tri-0^benzoyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyranose. Forbindelsene med formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor X betyr halogen eller en eventuelt beskyttet hydroksygruppe og R har den foran angitte betydning, hvorved, i tilfelle X betyr halogen, denne forbindelse kan fore-

ligge i form av det tilsvarende oksazolinium-halogenidet,

med en nikotinoylbksyrestavgivende forbindelse slik som nikotinsyre eller et salt derav.

De i foranstående formel II med X betegnede halogenene kan være klor, brom, fluor eller jod, hvorved klor og brom er ' foretrukket.

De med X betegnede, beskyttede hydroksygruppene kan være lavere alkoksy, aryloksy, acyloksy eller en gruppe -0-Z, hvori 2 er en heterocyklisk rest, f.eks. imidazolyl.

De med X betegnede acyloksyrestene kan være lavere alkanoyl- ' oksy, alkoksyalkanoyloksy- eller aroyToksyrester med formelen -O-R, hvori R har den foran angitte betydning. De méd X betegnede acyloksyrestene kan også være lavere alkanoyloksy-(eller aroyloksy)-karbonyloksyrester.

Således kan f.eks. en forbindelse med formel. II, hvori X

betyr halogen eller en beskyttet hydroksygruppe, omsettes med et organisk nikotinsyresa.lt i - f .eks. trietylamin- eller tetra-butylammoniumsaltet.

Denne reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomfores i et organisk opplosningsmiddel, f;eks. acetonitril, dimetylsulfoksyd, , : dimetylformamid, et nitroalkan, et halogenert hydrokarbon,. e.l., ved en temperatur mellom ca. 0°C og tilbakelopstemperaturen til..reaksjonsblandingen.

En forbindelse med formel II , hvori X betyr. alkanoyloksy. (eller aroyloksy)-karbonyloksy,.- kan omsettes med ni kot in sy re eller et derivat herav, f.eks. et halogenid.

Denne reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av

et losningsmiddel, f.eks. dimetylsulfoksyd, acetonitril o.l., Ved en temperatur mellom 50°C og tilbakelopstemperaturen for reaksj onsblandingen.

En forbindelse med formel II, hvori X betyr den frie hydroksygruppen, kan omsettes med et nikotinsyrederivat, f.eks. et nikotinsyrehalogenid, nikotinsyreazidet eller nikotinsyre-anhydridet.

Denne reaksjonen kan hensiktsmessig gjennomfores ved en temperatur mellom -10 og 50°C og i nærvær av et kondensasjons-middel, f.eks. pyridin eller trietylamin.

Forbindelsene med formel II er kjente og kan fremstilles på

i og for seg kjent måte.

Således kan en forbindelse med formel II, hvori X betyr halogen, fremstilles ved omsetning av N-nikotinoyl-D-glukosamin med det tilsvarende acylhalogenid med den generelle formel

hvor X betyr halogen og

R har foran angitte betydning.

Denne omsetningen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av

et organisk opplosningsmiddel, f.eks. en eter, f.eks. dioksan, et nitroalkan, f.eks. ftitrometan, et halogenert hydrokarbon, •f.eks. kloroform, eller lignende. Ved denne omsetningen er temperaturen ikke kritisk. En temperatur mellom 50°C og 100°C er imidlertid hensiktsmessig arbeidstemperatur.

Forbindelsene med formel II, hvori X betyr halogen, nemlig forbindelsene med formel II i folgende reaksjonsskjema, hvori Hal betyr " halogen, kan foreligge i ionisert form, dvs. i form av det tilsvarende oksazoliniumhalogenidet med formel H^-

Det består en likevekt mellom forbindelsene IIa og H^,

fra hvilken forbindelsen IIa hhv. hvis onsket, kan isoleres.

En forbindelse med formel II, hvori X betyr hydroksyresten, kan fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende forbindelsen med formel II, hvori X betyr et halogenatom.

Hydrolysen gjennomfores i nærvær av litt vann, hensiktsmessig

i nærvær av et organisk oppiosningsmidde1, f.eks. en eter,

et nitroalkan, et aromatisk hydrokarbon eller lignende, ved en temperatur mellom -30°C og romtemperatur.

En forbindelse med formel II, hvori X er en acyloksyrest,

kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende 1,3,4,6-tetra-O-acyl-D-glukosamin med nikotinsyre eller et derivat herav, f.eks. anhydridet, et halogenid eller en aktivert ester, f.eks. p-nitrofenylesteren.

Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av et kon-densasjonsmiddel, f.eks. pyridin. Ved denne omsetningen er temperaturen ikke kritisk, men man arbeider dog hensiktsmessig ved en temperatur neilon 50°C og ICO C.

En forbindelse med formel II, hvori X betyr en lavere alkoksy-rest, kan erholdes ved katalysert omsetning av N-nikotinoyl-D-glukosaminet med den tilsvarende lavere alkanol og acylering

i 3-,4- og 6-stilling av den i 1-stilling alkoksylerte forbindelse .

Som katalysatorer kan syrer anvendes, f.eks. saltsyre eller svovelsyre, Lewissyrer, f.eks. sinkklorid, kationutveksler-harpikser eller lignende. Alkoksyleringen kan gjennomfores mellom 50°C og tilbakelopstemperaturen til reaksjonsblandingen.

Acyleringen kan gjennomfores med det tilsvarende acylhalogenid, anhydrid eller azid. Hvis man anvender at acylhalogenid eller et azid så gjennomfores reaksjonen i nærvær av en tertiær base, f.eks. pyridin, trimetylamin eller lignende. Hvis man anvender et anhydrid så gjennomfores reaksjonen i nærvær av et alkalimetallsalt av den tilsvarende syren i vannfri form og hensiktsmessig i nærvær av et overskudd av anhydrid. Reak-sjonstemperaturen kan i begge tilfeller ligge mellom 0 og 100°C.

En forbindelse med formel II, hvori X betyr en aryloksyrest, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av det tilsvarende N-nikotinoyl-1,3,4,6-tetra-0-acylglukosaminet med den tilsvarende fenol i nærvær av en av de forannevnte sure katalysatorer.

En forbindelse med formel II, hvori X betyr en alkoksy-

(eller aryloksy)-karbonyloksyrest, kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende forbindelsen med formel II, hvori X betyr hydroksygruppen, med den tilsvarende halogenkarbon-syreesteren.

Forbindelsene med formel I har en plasmalipidsenkende virkning. En fordelaktig egenskap hos disse forbindelser ligger i den langsomme avspaltningen av nikotinsyre fra disse forbindelser, hvilket forer til en langvarig okning av nikotinsyrekonsen-trasjonen i plasmaet. Dette resulterer i en langvarig minskning av lipidene i plasmaet. Således stanser, etter en gangs administrering av 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-1- 0-nikotinoyl-[3-D-glykopyranose eller 3 ,4,6-tri-O-propionyl-2- deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3-D-glykopyranose til rotter, senkningen av triglyceridnivået i plasmaet i løpet av 13 henh. 7 til 13 timer. Toksisiteten (LD^q) til denne substansen på rotter utgjør over 600 mg/kg, hvilket ble bestemt på tiende dag etter fem orale administreringer.

Administrering av forbindelsene med formel I skjer hensiktsmessig i en mengde på ca. 10 til 100 mg/kg daglig.

Den foran angitte doseringen er dog utelukkende veiledende og kan forandres etter de spesielt foreliggende forhold, hhv. etter administrasjonsformer ifolge det forannevnte eller siden omtalte.

De farmasoytiske preparatene som tjener til senkning av lipid-speilet i plasmaet kan fremstilles ved at man tilsetter en forbindelse med formel I, som aktiv bestanddel, ikke toksiske, inerte, for den terapeutiske administrasjonen egnete, i og for seg i slike preparater vanlige faste eller flytende bære-stoffer.

EKSEMPEL 1

2 g 2-deoksy-2-nikotinamido-l ,3 ,4 ,6-tetra-0-acetyl-(3 ,D-glukopyranose opploses i 50 ml metylenklorid og tilsettes 2

ml acetylklorid. Til denne losningen innledes det, under omroring en time, hydrogenklorid. Opplosningen står til henstand i 48 timer i kjoleskap, deretter tilsettes 100 ml isvann og det nøytraliseres med 2-n natriumkarbonatopplbsning. Den organiske fasen skilles fra, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten opploses i 30 ml acetonitril, tilsettes med en opplosning av nikotinsyre- trietylaminsalt (erholdt fra 0,65 g nikotinsyre og 20 ml trietylamin) i 20 ml acetonitril og rores over natten. Blandingen inndampes, opptas i 100 ml kloroform og vaskes tre ganger med 50 ml vann. Den organiske fasen skilles fra, torkes over natriumsulfat, inndampes og krystalliseres i etanol. Man erholder 0,550 g (24,2%) 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyranose. Smp. 172 - 173°C.

Den som utgangsmateriale anvendte tetraacetylglukopyranose

kan fremstilles som folger:

24 g 2-amino-2-deoksy-l,3,4,6-tetra-0-acetyl-p,D-glukopyranose-hydroklorid opploses i 150 ml pyridin og tilsettes en blanding av 20 g nikotinsyreklorid-hydroklorid i 150 ml pyridin. Blandingen rores i 2 timer og inndampes så til torrhet. Resten opptas i 500 ml kloroform og vaskes med mettet natrium-karbonatopplosning og mettet natriumkloridopplosning. Den organiske fasen torkes over natriumsulfat og inndampes på nytt. Etter krystallisasjon i etanol erholder man 29,5 g av substansen. Smp. 218 - 219°C.

EKSEMPEL 2

En opplosning av 3 ,4 ,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-1 -klor-(3 ,D-glukopy r anose, som man får ved å utgå fra 100 g N-nikotinoyl-D-glukosamin og 300 ml acetylklorid, fortynnes med 1,2 1 metylenklorid og helles på 1,2 1 isvann. Blandingen stilles på pH 5 - 6 under omroring med en 2-n natriumkarbonat-losning. Den organiske fasen skilles fra, torkes over mag-nesiumsulf at og inndampes til torrhet. Resten opploses i 500 ml acetonitril, tilsettes med en opplosning av saltet man får ved å gå ut fra 70 g nikotinsyre og 150 ml trietylamin og rores natten over. Opplosningen inndampes, opptas ill kloroform, vaskes tre ganger, med 1,5 1 vann, torkes over natriumsulf at og inndampes på nytt. Resten opploses i 1,5 1 etanol, behandles med 20 g aktivkull, nutsjes fra og inndampes til 1/3 av det opprinnelige volum. Etter krystallisasjon av den alkoholiske losningen og to gangers omkrystallisasjon i etanol erholder man 48 g (26,5%) 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-P,D-glukopyranose. Smp. 175 - 176°C.

EKSEMPEL 3

En suspensjon av 10 g N-nikotinoyl-D-glukosamin i 30 ml propionsyreklorid rores 18 timer ved romtemperatur og den erholdte losningen inndampes til torrhet. Resten loses i 150 ml metylenklorid og helles på 150 ml isvann. Etter innstilling av reaksjonsblandingen på pH 7 med en 2-n natriumbi-karbonatlosning torkes den organiske fasen over magnesiumsulfat, og opplosningen inndampes til torrhet. Losningen av resten i 50 ml acetonitril tilsettes trietylammoniumnikotinat (erholdt fra 6,5 g nikotinsyre og 15 ml trietylamin) og rores natten over ved romtemperatur. Etter inndampning av reaksjonsblandingen opptas resten i 250 ml metylenklorid, og den organiske fasen vaskes to ganger med 100 ml vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter krystallisasjon i etylacetat-isopropyleter og omkrystallisasjon i isopropanol erholder man 3,3 g (16,8%) 3,4,6-tri-0-propionyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-(3 ,D-glukopyranose . Smp. 161°C.

EKSEMPEL 4

Metylenklorid mettes med hydrogénklorid og i 5 ml av den

erholdte opplosningen opploses 0,5 g 1,3,4,6-tetra-0-benzoyl-2-deoksy-2-nikotinamido-(3,D-glukopyranose (smp. 195 - 196°C) . Opplosningen står til henstand i 24 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes opplosningen til torrhet, og resten opploses i 20 ml metylenklorid og helles på 10 ml isvann. Etter innstilling av reaksjonsblandingen på pH 7 med en 2-n natrium-bikarbonatlosning torkes den organiske fasen over magnesiumsulfat, og opplosningen inndampes til torrhet. Opplosningen

av resten i 10 ml' acetonitril tilsettes trietylammonium-hikotinat (erholdt fra 0,15 g nikotinsyre og 3 ml trietylamin) og1omrores' natten over ved romtemperatur. Etter inndampriing av reaksjonsblandingen opptas resten i 25 ml^metylenklorid,

og den organiske fasen vaskes to ganger med 100 ml vann, torkes over magnesiumsulfatbg inndampes. Blandingen innfores på en silikagelsoyle (150 g) og elueres med kloroform-etanol (19:1): Etter krystallisasjon og omkrystallisasjon av det rene produktet fra etanol erholder man 0,1 g (20%) 3j4,6-tri-0-benzoyl-2-deoksy-2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-|3 ,D-glukopyranose. Smp. 178°C.

1. ' Analogifremgangsmåte for fremstilling"av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor R betyr lavere alkanoyl eller, benzoyl., k a r a k t é r i s e r t v e d at man omsetter en forbindelse med formel hvor X betyr halogen eller en eventuelt beskyttet hydroksygruppe og R har den forannevnte betydning, hvorved, i tilfelle X betyr halogen, forbindelsen, kan foreligge i form av det tilsvarende oksazolinium-halogenidet, med en nikotinoyloksyrestavgivende forbindelse slik som nikotinsyre eller et salt derav. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II, hvori R betyr acetyl med et nikotinsyresalt.

Claims (3)

1. Skyvebryter med en i lengderetningen forskyvbar kontaktstrimmel, som på i det minste den ene side er forsynt med to rekker på strimmelens overflate anbrakte kontakter, og som er forskyvbar i en isolasjonsramme som er dannet av to langs strimmelens lengdekanter anbrakte lister, i hvilke lister er festet tilnærmet parallelt med kontaktstrimmelens overflate forskjellige, strimmelf ormede kontaktfjærer som samvirker med de to rekker forskyvbare kontakter, karakterisert ved at det ved siden av hver kontaktfj ær (1), som er festet i en av de to lister (7, 9), befinner seg minst en smal metallstrimmel (23) parallelt og i ett med fjæren (1), hvilken strimmel (23) er forbundet med fjæren (1) i nærheten av den list som bærer fjæren og festet i den annen list i nærheten av den fri ende av fjæren og strekker seg ut over disse lister og danner loddeører (17, 25) resp. (19, 27).

2. Skyvebryter ifølge påstand 1, karakterisert ved at hver av de faststående kontaktfjærer (1) samvirker med den rekke skyvekontakter (11, 13) som er lengst fra fjærens (1) festepunkt.

3. Skyvebryter ifølge påstand 1 eller 2, karakterisert ved at rammens to lister (7, 9) som er fremstillet av isolerende sprøyte- eller pressmateriale, er forbundet med hverandre ved hjelp av stavformede deler (29) som danner et hele med listene og som strekker seg langs de smale metallstrimler (23).