NO140269B - ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE CEPHALOSPORINE DERIVATIVES - Google Patents

ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE CEPHALOSPORINE DERIVATIVES Download PDF

Info

Publication number
NO140269B
NO140269B NO3568A NO3568A NO140269B NO 140269 B NO140269 B NO 140269B NO 3568 A NO3568 A NO 3568A NO 3568 A NO3568 A NO 3568A NO 140269 B NO140269 B NO 140269B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
denotes
compounds
Prior art date
Application number
NO3568A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO140269C (en
Inventor
Leonard Bruce Crast Jr
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NO140269B publication Critical patent/NO140269B/en
Publication of NO140269C publication Critical patent/NO140269C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av visse hittil ukjente 7-(pyridylmerkaptoacetamido)-cefalosporansyrer og salter derav, som kan anvendes som middel til behandling avmastitis hos kveg, samt som terapeutisk middel for fjærkre og dyr, innbefattet mennesker, ved behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av Gram-positive og Gram-negative bakterier. The present invention relates to a process for the production of certain hitherto unknown 7-(pyridylmercaptoacetamido)-cephalosporanic acids and salts thereof, which can be used as a means of treating mastitis in cattle, as well as as a therapeutic agent for poultry and animals, including humans, in the treatment of infectious diseases caused by of Gram-positive and Gram-negative bacteria.

Antibakterielle stoffer har i den senere tid vist seg Antibacterial substances have recently been shown

å være meget effektive til bekjempelse av infeksjonssykdommer forårsaket av enten Gram-positive eller Gram-negative bakterier, to be very effective in combating infectious diseases caused by either Gram-positive or Gram-negative bacteria,

men kun få av disse antibakterielle stoffer har vist seg å være effektive overfor begge bakterieformer. Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles hittil ukjente forbindelser, som er effektive såvel overfor Gram-positive som Gram-negative bakterier, innbefattet resistente stammer herav, hvilke fremstilte antibakterielle stoffer videre effektivt kan absorberes av mennesker og dyr ved parenteral eller oral administrering. but only a few of these antibacterial substances have been shown to be effective against both forms of bacteria. According to the present invention, hitherto unknown compounds are produced, which are effective both against Gram-positive and Gram-negative bacteria, including resistant strains thereof, which produced antibacterial substances can further be effectively absorbed by humans and animals by parenteral or oral administration.

Fra f.eks. beskrivelsen til engelsk patent 998 265 From e.g. the description of English patent 998 265

er det kjent at visse 7-fenylmerkaptoacetamidocefalosporansyre-derivater er effektive til bekjempelse av mikroorganismer og er i besittelse av penicillinaseresistens og syrestabilitet. I patentet er nevnt, uten nærmere data av noen art, bl.a. 7-(2'-pyridyl-merkaptoacetamido) cef alosporansyre. De ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser avviker såvel med hensyn til struktur som biologiske virkninger vesentlig fra de kjente forbindelser. certain 7-phenylmercaptoacetamidocephalosporanic acid derivatives are known to be effective against microorganisms and possess penicillinase resistance and acid stability. The patent mentions, without further data of any kind, i.a. 7-(2'-pyridyl-mercaptoacetamido) cephalosporanic acid. The compounds produced by the method according to the present invention deviate substantially from the known compounds both with regard to structure and biological effects.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den generelle formel: According to the invention, compounds are produced with the general formula:

hvor where

A betegner hydrogen eller en alkanoyloksygruppe inneholdende A denotes hydrogen or an alkanoyloxy group containing

2 til 8 karbonatomer, 2 to 8 carbon atoms,

M betegner hydrogen eller et farmasøytisk anvendelig ikke-toksisk kation, og M denotes hydrogen or a pharmaceutically usable non-toxic cation, and

Z betegner en 3-pyridylgruppe eller 4-pyridylgruppe med formelen: Z denotes a 3-pyridyl group or 4-pyridyl group with the formula:

Alkanoyloksygruppen kan f.eks. være en acetoksy-, propionyloksy-, butanoyloksy- eller pentanoyloksygruppe. The alkanoyloxy group can e.g. be an acetoxy, propionyloxy, butanoyloxy or pentanoyloxy group.

Til nærmere belysning av det ovenfor anførte er nedenfor anført formelen for forbindelsen når Z betegner en 4-pyridylgruppe, A betegner en acetoksygruppe og M betegner hydrogen. For further clarification of the above, the formula for the compound when Z denotes a 4-pyridyl group, A denotes an acetoxy group and M denotes hydrogen is given below.

Som et ytterligere eksempel er angitt formelen når A betegner hydrogen, M betegner hydrogen og Z betegner en 4-pyridylgruppe. As a further example, the formula is given when A denotes hydrogen, M denotes hydrogen and Z denotes a 4-pyridyl group.

De foretrukne forbindelser er forbindelser med formel I hvor A betegner hydrogen eller en acetoksygruppe, fordi slike forbindelser viser særlig høy antibakteriell aktivitet. The preferred compounds are compounds of formula I where A denotes hydrogen or an acetoxy group, because such compounds show particularly high antibacterial activity.

De farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske kationer The pharmaceutically usable non-toxic cations

omfatter metall-kationer, så som natrium, kalium, kalsium og aluminium samt organiske aminkationer, så som trialkylaminer, include metal cations, such as sodium, potassium, calcium and aluminum as well as organic amine cations, such as trialkylamines,

f.eks. trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-3-fenetylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, N-alkylpiperidiner, hvor alkylgruppen inneholder 1 til 10 karbonatomer, f.eks. N-etyl-piperidin samt andre aminer som kan anvendes til fremstilling av salter med benzylpenicillin. e.g. triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-3-phenethylamine, 1-ephenamine, N,N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabiethylamine, N,N'-bis-dehydroabiethylethylenediamine, N-alkylpiperidines, where the alkyl group contains 1 to 10 carbon atoms, e.g. e.g. N-ethyl-piperidine and other amines which can be used for the preparation of salts with benzylpenicillin.

Da forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i stand til å danne salter med syrer som følge av sine basiske nitrogen-funksjoner, er forbindelsene på en måte amfotære, og fremgangsmåten omfatter fremstilling av ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene, dvs. aminsaltene, innbefattet mineralsure addisjonssalter, så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, sulfamater og fosfater samt organiske syreaddisjonssalter, så som maleater, acetater, citrater, succinater, benzoater, tartrater, fumarater, malater, mandelater, askorbater og tilsvarende forbindelser. As the compounds produced according to the invention are able to form salts with acids as a result of their basic nitrogen functions, the compounds are in a sense amphoteric, and the method comprises the production of non-toxic acid addition salts of the compounds, i.e. the amine salts, including mineral acid addition salts, such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, sulfamates and phosphates as well as organic acid addition salts, such as maleates, acetates, citrates, succinates, benzoates, tartrates, fumarates, malates, mandelates, ascorbates and similar compounds.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved en totrinns prosess. Det har tidligere vært almindelig å acylere 7-aminocefalosporansyre med et acylhalogenid eller en funksjonell ekvivalent derav. Ved anvendelse av denne metode oppnås gode utbytter og et produkt med god kvalitet under normale arbeidsbetingelser, men det vil ikke alltid være lett å oppnå de tilsiktede resultater når acyleringsmidlets sidekjede inneholder en basisk nitrogen-funksjonell forbindelse, så som et primært eller sekundært amin, som er i stand til å danne amider. Ved fremstillingen av det aminholdige acyleringsmiddel er det ikke uvanlig at acylhalogenidet eller den funksjonelle ekvivalent herav selv-kondenseres og danner polymere tjærestoffer og dekomponeringsprodukter. Ved anvendelse av to-trinnsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse unngås denne ulempe, idet man ved fremgangsmåten kan fremstille produkter i utbytter som er kommersielt verdifulle. In the method according to the invention, the compounds of formula I are prepared in a two-stage process. It has previously been common to acylate 7-aminocephalosporanic acid with an acyl halide or a functional equivalent thereof. Using this method, good yields and a product of good quality are obtained under normal working conditions, but it will not always be easy to achieve the intended results when the side chain of the acylating agent contains a basic nitrogen-functional compound, such as a primary or secondary amine, which are capable of forming amides. In the production of the amine-containing acylating agent, it is not uncommon for the acyl halide or its functional equivalent to self-condense and form polymeric tar substances and decomposition products. By using the two-step process according to the present invention, this disadvantage is avoided, as products can be produced in yields that are commercially valuable by the method.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at The method according to the invention is characterized by

a) en forbindelse med formelen: a) a compound with the formula:

hvor A og M har samme betydning som ovenfor anført (fortrinnsvis i form av et nøytralt salt, så som natriumsaltet eller trietyl-aminsaltet), omsettes med et reaksjonsdyktig acylerende derivat av en syre med formelen: hvor Hal betegner klor, brom eller jod, idet omsetningen utføres i nærvær av en base, for fremstilling av en forbindelse med formelen: where A and M have the same meaning as above (preferably in the form of a neutral salt, such as the sodium salt or the triethylamine salt), is reacted with a reactive acylating derivative of an acid with the formula: where Hal denotes chlorine, bromine or iodine, the reaction is carried out in the presence of a base, to produce a compound of the formula:

hvor A og M har samme betydning som ovenfor. where A and M have the same meaning as above.

Det foretrukne acylerende derivat er bromacetylbromid. The preferred acylating derivative is bromoacetyl bromide.

Reaksjonsdyktige acylerende derivater omfatter de tilsvarende syreanhydrider innbefattet blandede anhydrider og især de blandede anhydrider som fremstilles av sterkere syrer, så som lavere alifatiske monoestere av karbonsyre, av alkyl- og aryl-sulfonsyrer og av svakere syrer, så som difenyleddiksyre. Videre kan anvendes et syreazid eller en aktiv ester eller tioester (f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dxnitrofenol, tiofenol, tioeddiksyre), eller den frie syre selv kan forbindes med 7-aminocefalosporansyre, efter at den frie syre først er omsatt med N,N'-dimetylklor-formiminiumklorid [jfr. britisk patent nr. 1.008.170 og Novak og Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965)] eller et N,N'-karbony1-diimidazol eller et N,N'-karbonylditriazol [jfr. sydafrikansk patent nr. 2684/63] eller et karbodiimidreagens [særlig N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N-cykloheksyl-N<1->(2-morfolinoetyl)-karbodiimid; jfr. Sheehan og Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)] eller et alkynylamin-reagens [jfr. R. Buijle og H.G. Viehe, Angew. Chem. Internasjonale utgave 3, 583 (1964)], eller et keteniminreagens jfr. C.L. Stenens og M.E. Mond, J. Amer., Chem. Soc. 80, 4065 (1958)], eller et isoksazoliumsaltreagens R. B. Woodward, R.A. Olofson og H. Mayer J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)]. Reactive acylating derivatives include the corresponding acid anhydrides including mixed anhydrides and especially the mixed anhydrides which are prepared from stronger acids, such as lower aliphatic monoesters of carboxylic acid, of alkyl and aryl sulfonic acids and of weaker acids, such as diphenylacetic acid. Furthermore, an acid azide or an active ester or thioester can be used (e.g. with p-nitrophenol, 2,4-dxnitrophenol, thiophenol, thioacetic acid), or the free acid itself can be combined with 7-aminocephalosporanic acid, after the free acid has first is reacted with N,N'-dimethylchloroformiminium chloride [cf. British Patent No. 1,008,170 and Novak and Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965)] or an N,N'-carbonyldiimidazole or an N,N'-carbonylditriazole [cf. South African Patent No. 2684/63] or a carbodiimide reagent [particularly N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide or N-cyclohexyl-N<1-(2-morpholinoethyl)-carbodiimide; cf. Sheehan and Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)] or an alkynylamine reagent [cf. R. Buijle and H.G. Viehe, Angew. Chem. International issue 3, 583 (1964)], or a ketenimine reagent cf. C. L. Stenens and M.E. Mond, J. Amer., Chem. Soc. 80, 4065 (1958)], or an isoxazolium salt reagent R.B. Woodward, R.A. Olofson and H. Mayer J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)].

Et annet reaksjonsdyktig acylerende derivat er et tilsvarende azolid, dvs. et amid av den tilsvarende syre, hvis amidnitrogenatom er et ledd i en kvasi-aromatisk femleddet ring, inneholdende minst 2 nitrogenatomer, f.eks. imidazol, pyrazol, triazoler, benzimidazol, benzotriazol og disse forbindelsers substituerte derivater. Som eksempel på en generell metode til fremstilling av et azolid kan nevnes en omsetning mellom N,N'-karbonyldiimidazol og en karboksylsyre i ekvimolare mengder ved romtemperatur i tetrahydrofuran, kloroform, dimetylformamid eller et tilsvarende inaktivt oppløsningsmiddel for fremstilling av karboksylsyreimidazolidet i praktisk talt kvantitativt utbytte under frigjøring av karbondioksyd og 1 mol imidazol. Med di-karboksylsyrer fåes diimidazolider. Biproduktet imidazol utfelles og kan isoleres, og imidazolidet isoleres, men dette er ikke nød-vendig. Fremgangsmåter til utførelse av disse reaksjoner for fremstilling av et cefalosporin og de metoder som anvendes til isolering av det således fremstilte cefalosporin, er velkjente (jfr. US-patenter nr. 3.079.314, 3.117.126 og 3.129.224 samt britiske patenter nr. 932.644, 957.570 og 959.054). Another reactive acylating derivative is a corresponding azolide, i.e. an amide of the corresponding acid, whose amide nitrogen atom is one member of a quasi-aromatic five-membered ring, containing at least 2 nitrogen atoms, e.g. imidazole, pyrazole, triazoles, benzimidazole, benzotriazole and substituted derivatives of these compounds. As an example of a general method for the preparation of an azolide, mention can be made of a reaction between N,N'-carbonyldiimidazole and a carboxylic acid in equimolar amounts at room temperature in tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide or a similar inactive solvent for the preparation of the carboxylic acid imidazolide in practically quantitative yield during the release of carbon dioxide and 1 mol of imidazole. Diimidazolides are obtained with dicarboxylic acids. The by-product imidazole is precipitated and can be isolated, and the imidazolide is isolated, but this is not necessary. Methods for carrying out these reactions for the production of a cephalosporin and the methods used to isolate the thus produced cephalosporin are well known (cf. US patents no. 3,079,314, 3,117,126 and 3,129,224 as well as British patents no. 932.644, 957.570 and 959.054).

b) Det annet prosesstrinn utføres ved at a-halogen-acetamidoforbindelsen med formel VI omsettes med et merkaptan med b) The second process step is carried out by reacting the α-halo-acetamido compound of formula VI with a mercaptan with

formelen: the formula:

hvor Z har samme betydning som ovenfor, i nærvær av en base for fremstilling av forbindelser med formel I. where Z has the same meaning as above, in the presence of a base for the preparation of compounds of formula I.

De utgangsmaterialer som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter 7-aminocefalosporansyre og derivater av denne syre. 7-aminocefalosporansyre fremstilles ved hydrolyse av cefalosporin C og har formelen: The starting materials used in the method according to the present invention comprise 7-aminocephalosporanic acid and derivatives of this acid. 7-Aminocephalosporanic acid is produced by hydrolysis of cephalosporin C and has the formula:

Dette er fer eksempel beskrevet i US-patent 3.117.126. This is, for example, described in US patent 3,117,126.

3-metyl-7-aminodecefalosporansyre med formelen: 3-methyl-7-aminodecephalosporanic acid with the formula:

fremstilles ved katalytisk reduksjon av cefalosporin C med påfølgende hydrolytisk fjernelse av 5-aminoadipoyl-sidekjeden, is produced by catalytic reduction of cephalosporin C with subsequent hydrolytic removal of the 5-aminoadipoyl side chain,

som beskrevet i US-patent 3.129.224. as described in US Patent 3,129,224.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I utføres vanligvis ved oppløsning av en molmengde av en forbindelse med formlene VII eller XI i en 2:1 vann-aceton-oppløsning som buffer-behandles med 3 mol bikarbonat. The process for preparing the compounds of formula I is usually carried out by dissolving a molar amount of a compound of formulas VII or XI in a 2:1 water-acetone solution which is buffered with 3 moles of bicarbonate.

Oppløsningen omrøres hurtig og avkjøles til 0°C, og The solution is stirred rapidly and cooled to 0°C, and

et mol halogenacetylhalogenid, fortrinnsvis bromacetylbromid tilsettes hurtig. Temperaturen holdes ved 0-5°C i 10 minutter, hvorpå det omrøres i ytterligere 1 time, i løpet av hvilket tidsrom temperaturen stiger til ca. 25°C. Blandingen konsentreres i vakuum ved 20°C til ca. halv volummengde, og ved tilsetning av vann økes volumet til det dobbelte. To eterekstraksjoner foretas, og eterekstraktene kastes. Den vandige oppløsning dekkes med et etylacetat-lag eller et lag av en ekvivalent herav, hvorpå det omrøres og avkjøles, og herunder ansyres oppløsningen til en pH-verdi på 2 ved tilsetning av 40% H3P04. one mole of haloacetyl halide, preferably bromoacetyl bromide, is added quickly. The temperature is maintained at 0-5°C for 10 minutes, after which it is stirred for a further 1 hour, during which time the temperature rises to approx. 25°C. The mixture is concentrated in vacuo at 20°C to approx. half the amount by volume, and when water is added, the volume is doubled. Two ether extractions are carried out, and the ether extracts are discarded. The aqueous solution is covered with a layer of ethyl acetate or a layer of an equivalent thereof, after which it is stirred and cooled, and below that the solution is acidified to a pH value of 2 by adding 40% H3PO4.

Blandingen filtreres, og etylacetatlaget isoleres, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og behandles derefter med en oppløsning av natrium- eller kalium-2-etylheksanoat i n-butanol. Den dannede olje skrapes for å frembringe utfelning ved krystallisasjon. De dannede krystaller oppsamles, vaskes flere ganger med aceton og tørres i vakuum over P2°5 ^or ^ danne et natrium- eller kalium-7-(a-bromacetamido)-cefalosporanat eller derivat herav, svarende til utgangsmaterialet. The mixture is filtered, and the ethyl acetate layer is isolated, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and then treated with a solution of sodium or potassium 2-ethyl hexanoate in n-butanol. The oil formed is scraped to produce precipitation by crystallization. The formed crystals are collected, washed several times with acetone and dried in vacuum over P2°5 ^or ^ to form a sodium or potassium 7-(a-bromoacetamido)-cephalosporanate or derivative thereof, corresponding to the starting material.

Bromacetamidocefalosporanatderivåtet oppløses i en viss vannmengde ved romtemperatur og omrøres hurtig under dråpevis tilsetning i løpet av én time av en oppløsning bestående av ekvimolare mengder av et merkaptan med formel Z-SH og et alkali-karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat eller lignende. Omrøring fortsettes ytterligere 90 minutter, hvorpå det tilsettes 40% fosforsyre inntil en pH-verdi på 2,5-3,0 er nådd. Produktet som vanligvis utkrystalliserer, oppsamles, utvaskes med vann og etylacetat for å danne det ønskede stoff med formel I. The bromoacetamidocephalosporanate derivative is dissolved in a certain amount of water at room temperature and stirred rapidly during the dropwise addition over the course of one hour of a solution consisting of equimolar amounts of a mercaptan of formula Z-SH and an alkali carbonate, e.g. sodium or potassium carbonate or the like. Stirring is continued for a further 90 minutes, after which 40% phosphoric acid is added until a pH value of 2.5-3.0 is reached. The product which usually crystallizes is collected, washed with water and ethyl acetate to form the desired compound of formula I.

Ved fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene In the method of preparing the compounds

med formel I og VI, forekommer forbindelsene ofte i vandig opp-løsning i form av natrium- eller kaliumsaltet. with formulas I and VI, the compounds often occur in aqueous solution in the form of the sodium or potassium salt.

Disse forbindelser kan i den vandige fase omdannes til den frie syre, fortrinnsvis i kulde, under et lag organisk opp-løsningsmiddel ved tilsetning av mineralsyre, f.eks. 40% H^PO^These compounds can be converted in the aqueous phase to the free acid, preferably in the cold, under a layer of organic solvent by adding mineral acid, e.g. 40% H^PO^

til en pH-verdi på 2 til 3. Den frie syre kan derefter ekstraheres i et ikke-vannblandbart nøytralt organisk oppløsningsmiddel, to a pH value of 2 to 3. The free acid can then be extracted in a water-immiscible neutral organic solvent,

så som etylacetat, hvorpå ekstrakten vaskes hurtig med vann i kulden, hvorpå den eventuelt tørres med vannfritt Na2S0^, og den frie syre utvinnes fra det organiske oppløsningsmiddel. Produktet i etylacetatekstrakten kan i sin frie syreform omdannes til et hvilket som helst ønsket metall- eller aminsalt, især farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske aminsalter, som beskrevet ovenfor ved behandling med den passende base, for eksempel et fritt amin, such as ethyl acetate, after which the extract is washed quickly with water in the cold, whereupon it is possibly dried with anhydrous Na2S0^, and the free acid is recovered from the organic solvent. The product in the ethyl acetate extract can be converted in its free acid form to any desired metal or amine salt, especially pharmaceutically usable non-toxic amine salts, as described above by treatment with the appropriate base, for example a free amine,

så som prokain base eller en oppløsning av kalium-2-etylheksanoat i tørr n-butanol. Disse salter er vanligvis uoppløselige i oppløsningsmidler, så som etylacetat, og kan utvinnes i ren form med simpel filtrering. such as procaine base or a solution of potassium 2-ethylhexanoate in dry n-butanol. These salts are usually insoluble in solvents, such as ethyl acetate, and can be recovered in pure form by simple filtration.

Foretrukne betingelser ved utførelsen av foreliggende fremgangsmåte er at forbindelsen med formel V omsettes med ca. 1 til 1,5 molekvivalent, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent, Preferred conditions for carrying out the present method are that the compound of formula V is reacted with approx. 1 to 1.5 molar equivalent, preferably approx. 1 molar equivalent,

av et a-halogen-acetylhalogenid med formelen: of an α-halo-acetyl halide with the formula:

hvor Hal betegner klor, brom eller jod, fortrinnsvis brom, where Hal denotes chlorine, bromine or iodine, preferably bromine,

som et acyleringsmiddel for en primær aminogruppe, i nærvær av c;- i. 1-4,0 molekvivalenter, fortrinnsvis 2-3 molekvivalenter, av en base, bestående av alkalimetallkarbonater eller -bikarbonater, f.eks. NaSC03, Na2C03# KHC03, K2C03 osv. eller pyridin, idet omsetningen utføres i et oppløsningsmiddelsystem, bestående av vann og en vannblandbar ketonforbindelse, så som vann med aceton, metylisobutylketon, butanon osv., fortrinnsvis med aceton, og as an acylating agent for a primary amino group, in the presence of c;- i. 1-4.0 molar equivalents, preferably 2-3 molar equivalents, of a base consisting of alkali metal carbonates or bicarbonates, e.g. NaSC03, Na2C03# KHC03, K2C03, etc. or pyridine, the reaction being carried out in a solvent system, consisting of water and a water-miscible ketone compound, such as water with acetone, methyl isobutyl ketone, butanone, etc., preferably with acetone, and

e0 o o omsetning utføres ved en temperatur mellom ca. -20 C og ca. 50 C, og fortrinnsvis mellom 0°C og 25°C til fremstilling av en forbindelse med formel VI, hvorpå denne a-halogenacetamidoforbindelse omsettes med ca. 1-1,5 molekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent av et merkaptan med formelen: e0 o o conversion is carried out at a temperature between approx. -20 C and approx. 50 C, and preferably between 0°C and 25°C to produce a compound of formula VI, whereupon this α-haloacetamido compound is reacted with approx. 1-1.5 molar equivalents, preferably approx. 1 molar equivalent of a mercaptan with the formula:

hvor Z er som ovenfor angitt, i nærvær av ca. 1-1,5 molekvivalent, fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent av en base, bestående av et alkali-metallhydroksyd, -bikarbonat eller -karbonat, f.eks. NaOH, KOH, Na2C02> K2C03, KHC03, NaHC03 osv. i et vandig oppløsningsmiddel-system ved en temperatur mellom ca. -20 og ca. 50°C, fortrinnsvis mellom ca. 10 og ca. 35°C, for fremstilling av en forbindelse med formel I. Det er utført forsøk for sammenligning av den minimale inhibitoriske konsentrasjon, målt i ug/ml for 2-pyridylmerkaptometylcefalosporin (A), 4-pyridylmerkaptometylcefalosporin (B) og 3-pyridylmerkaptometylcefalosporin (C) overfor forskjellige organismer, som det fremgår av følgende tabell I. where Z is as stated above, in the presence of approx. 1-1.5 molar equivalent, preferably approx. 1 molar equivalent of a base, consisting of an alkali metal hydroxide, bicarbonate or carbonate, e.g. NaOH, KOH, Na2C02 > K2C03, KHC03, NaHC03 etc. in an aqueous solvent system at a temperature between approx. -20 and approx. 50°C, preferably between approx. 10 and approx. 35°C, for the preparation of a compound of formula I. Experiments have been carried out to compare the minimum inhibitory concentration, measured in ug/ml for 2-pyridylmercaptomethylcephalosporin (A), 4-pyridylmercaptomethylcephalosporin (B) and 3-pyridylmercaptomethylcephalosporin (C ) to different organisms, as can be seen from the following table I.

Det fremgår av tabellen at 3- og 4-pyridylforbindelser er litt mer aktive enn 2-pyridylforbindelser overfor Gram-positive bakterier. It appears from the table that 3- and 4-pyridyl compounds are slightly more active than 2-pyridyl compounds against Gram-positive bacteria.

Mer bemerkelsesverdig er imidlertid 3-pyridyl- og 4-pyridylforbindelsenes vesentlig større virkning enn 2-pyridylforbindelsen overfor Gram-negative bakterier. Såvel 3- som 4-pyridylforbindelsene ble vurdert å være 30 til 60 ganger så aktive som 2-pyridylforbindelsen overfor Gram-negative bakterier. More remarkable, however, is the significantly greater effect of the 3-pyridyl and 4-pyridyl compounds than the 2-pyridyl compound against Gram-negative bacteria. Both the 3- and 4-pyridyl compounds were assessed to be 30 to 60 times as active as the 2-pyridyl compound against Gram-negative bacteria.

CD50-verdien av forbindelsene A, B og C ble bestemt hos mus, infisert med en dødelig dose av følgende organismer, som fremgår av tabell II. The CD50 value of compounds A, B and C was determined in mice infected with a lethal dose of the following organisms, as shown in Table II.

Det fremgår igjen klart at 2-pyridylmerkaptometylcefalosporin ikke er så aktiv som 3-pyridyl- og 4-pyridyl-forbindelsene. Ved behandling av bakterielle infeksjoner hos mennesker administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oralt eller parenteralt ved anvendelse av vanlige metoder til administrering av antibiotika i mengder på mellom ca. 5 og 60 mg/kg/dag og fortrinnsvis ca. 20 mg/kg/dag i delte doser, f.eks. 3 til 4 ganger daglig. Dosene administreres i dose-enheter, som f.eks. inneholder 125, 250 eller 500 mg aktiv bestanddel sammen med egnede fysiologisk anvendelige bærematerialer. Dose-enheten kan være i form av flytende preparater, så som oppløsninger, dispersjoner eller emulsjoner eller i fast form, så som tabletter, kapsler osv. It is again clear that 2-pyridylmercaptomethylcephalosporin is not as active as the 3-pyridyl and 4-pyridyl compounds. When treating bacterial infections in humans, the compounds produced according to the invention are administered orally or parenterally using usual methods for administering antibiotics in amounts of between approx. 5 and 60 mg/kg/day and preferably approx. 20 mg/kg/day in divided doses, e.g. 3 to 4 times daily. The doses are administered in dose units, such as contains 125, 250 or 500 mg of active ingredient together with suitable physiologically applicable carrier materials. The dosage unit can be in the form of liquid preparations, such as solutions, dispersions or emulsions or in solid form, such as tablets, capsules, etc.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil i det følgende The method according to the invention will in the following

bli nærmere belyst ved eksempler, i hvilke alle temperatur-angivelser er i C. be further elucidated by examples, in which all temperature indications are in C.

I de nedenfor anførte eksempler betegner gruppen "ACA" forbindelsen med formelen: In the examples given below, the group "ACA" denotes the compound of the formula:

På tilsvarende måte betegner "MIC" i det følgende den minimale inhibitoriske konsentrasjon, målt i yg/ml av den forbindelse som er nødvendig for å hemme veksten av den beskrevne prøveorganisme. Similarly, "MIC" hereinafter denotes the minimal inhibitory concentration, measured in µg/ml, of the compound necessary to inhibit the growth of the described test organism.

Eksempel 1 Example 1

a) Natrium- 7-( a- bromacetamido)- cefalosporanat a) Sodium 7-(a-bromoacetamido)-cephalosporanate

27,2 g (0,1 mol) 7-aminocefalosporansyre, 33,2 g (0,3 mol) 27.2 g (0.1 mol) 7-aminocephalosporanic acid, 33.2 g (0.3 mol)

NaHCO,, 200 ml vann og 100 ml aceton ble sammenblandet, avkjølt NaHCO 3 , 200 ml water and 100 ml acetone were mixed, cooled

til 0 C og omrørt hurtig, idet 20,1 g (0,1 mol) bromacetylbromid oppløst i lOO ml aceton hurtig ble tilsatt på én gang. to 0 C and stirred rapidly, 20.1 g (0.1 mol) of bromoacetyl bromide dissolved in 100 ml of acetone being rapidly added at once.

Temperaturen ble holdt i 10 minutter ved 0-5°C, hvorpå issaltbadet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt i 1 time, således at temperaturen steg til 25°C. Blandingen ble konsentrert i vakuum ved 20°C til halv volummengde, og det ble tilsatt 200 ml vann. The temperature was maintained for 10 minutes at 0-5°C, after which the ice-salt bath was removed and the stirring was continued for 1 hour, so that the temperature rose to 25°C. The mixture was concentrated in vacuo at 20°C to half volume, and 200 ml of water was added.

To 400 ml eterekstrakter ble tatt og kastet. Den vandige opp-løsning ble påført et 200 ml lag etylacetat og ved kraftig om-røring og avkjøling ansyret til en pH-verdi på 2 med 40% fosforsyre. Blandingen ble filtrert, etylacetatlaget ble isolert og vasket Two 400 ml ether extracts were taken and discarded. The aqueous solution was applied to a 200 ml layer of ethyl acetate and, with vigorous stirring and cooling, acidified to a pH value of 2 with 40% phosphoric acid. The mixture was filtered, the ethyl acetate layer was isolated and washed

med tre 100 ml porsjoner vann, tørret over Na^O^, filtrert og behandlet med 30 ml natrium-2-etylheksanoati n-butanol (34 ml = with three 100 ml portions of water, dried over Na^O^, filtered and treated with 30 ml of sodium 2-ethylhexanoati n-butanol (34 ml =

0,1 mol). Oljen som ble utfelt, ble skrapet for å fremkalle krystallisasjon. Efter omrøring i 20 minutter ble produktet skrapet fra kolbens sider og oppsamlet. Filterkaken ble vasket med flere porsjoner aceton og lufttørret, og derefter ble materialet tørret i vakuum over P2°5' Utbyttet var 22,5 g som dekomponerte 0.1 mol). The oil that precipitated was scraped to induce crystallization. After stirring for 20 minutes, the product was scraped from the sides of the flask and collected. The filter cake was washed with several portions of acetone and air-dried, and then the material was dried in vacuum over P2°5' The yield was 22.5 g which decomposed

ved 19 3°C. Det infrarøde og det kjernemagnetiske resonansspektrum svarte til den ovenfor anførte forbindelse, natrium-7-(a-bromacetamido)-cefalosporanat. at 19 3°C. The infrared and nuclear magnetic resonance spectra corresponded to the above compound, sodium 7-(α-bromoacetamido)-cephalosporanate.

Analyse: beregnet for C12<H>12BrN206S«Na: C 34,70, H, 2,92 Analysis: calculated for C12<H>12BrN206S«Na: C 34.70, H, 2.92

funnet: C 32,43, H 2,86, H20 0,93%. found: C 32.43, H 2.86, H 2 O 0.93%.

b) 7-[ a-( 4- pyridyltio)- acetamido]- cefalosporansyre b) 7-[α-(4-pyridylthio)-acetamido]-cephalosporanic acid

Til en omrørt oppløsning av 4,15 g (0,01 mol) natrium-7-(a-bromacetamido)-cefalosporanat og 0,84 g (0,01 mol) NaHC03 i 25 ml vann ble satt 1,1 g (0,01 mol) 4-merkaptopyridin. Det fant sted en kraftig karbondioksyd-utvikling. Efter 10 minutters forløp ble pH-verdien regulert til 2 med 40% H3P04, og oppløsningen ble ekstrahert med 25 ml etylacetat, og ekstrakten ble kastet. Derpå ble den vandige oppløsning ekstrahert med en oppløsning av 4,44 g (0,01 mol) av en langkjedet alkylaminsulfonsyre, av den type som er i handelen under varmerket "Aerosol OT", i 50 ml metylisobutylketon. Metylisobutylketonekstrakten ble vasket én gang med 25 ml vann, hvorefter den ble tørret i 10 minutter over Na2S0^. Den filtrerte metylisobutylketonoppløsning ble fortynnet til ca. 100 ml med metylisobutylketon vaskevæske fra Na2S04~filterkaken. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum ved 20 C til et volum på ca. 50 ml, og derefter ble 1,4 ml (0,01 mol) trietylamin tilsatt under omrøring. Det utfelte produkt ble oppsamlet og vasket omhyggelig med metylisobutylketon, tørr eter, aceton og endelig med det i handelen under varemerket "Skellysolve B" forhandlede produkt. Det krystallinske materiale veiet 5 g, og dets infrarøde og kjernemagnetiske resonansspektrum svarte til • strukturen av det ønskede produkt, 7-[a-(4-pyridyltio)acetamido]-cefalosporansyre. "MIC"-verdien overfor Diplococcus pneumoniae pluss 5% serum (oppløst i fortynnet vandig natriumbikarbonat) var 0,06 2 ug/ml. Eksempel 2 7-[ a-( 3- pyridyltio)- acetamido]- cefalosporansyre 1.1 g (0 .01 mol) 4-mercaptopyridine. A strong carbon dioxide evolution took place. After 10 minutes, the pH was adjusted to 2 with 40% H 3 PO 4 , and the solution was extracted with 25 ml of ethyl acetate, and the extract was discarded. The aqueous solution was then extracted with a solution of 4.44 g (0.01 mol) of a long-chain alkylamine sulfonic acid, of the type commercially available under the trademark "Aerosol OT", in 50 ml of methyl isobutyl ketone. The methyl isobutyl ketone extract was washed once with 25 ml of water, then dried for 10 minutes over Na 2 SO 4 . The filtered methyl isobutyl ketone solution was diluted to approx. 100 ml of methyl isobutyl ketone washing liquid from the Na2S04 filter cake. The solution was concentrated in vacuo at 20 C to a volume of approx. 50 ml, and then 1.4 ml (0.01 mol) of triethylamine was added with stirring. The precipitated product was collected and washed carefully with methyl isobutyl ketone, dry ether, acetone and finally with the product sold commercially under the trademark "Skellysolve B". The crystalline material weighed 5 g, and its infrared and nuclear magnetic resonance spectrum matched the • structure of the desired product, 7-[a-(4-pyridylthio)acetamido]-cephalosporanic acid. The "MIC" value against Diplococcus pneumoniae plus 5% serum (dissolved in dilute aqueous sodium bicarbonate) was 0.06 2 µg/ml. Example 2 7-[α-(3-pyridylthio)-acetamido]-cephalosporanic acid

Ved å erstatte 4-merkaptopyridin i eksempel lb) med 3-merkaptopyridin ble fremstilt 7-[g<->(3-pyridyltio)acetamido]-cefalosporansyre, med dekomponeringspunkt på 16 3°C. By replacing 4-mercaptopyridine in example 1b) with 3-mercaptopyridine, 7-[g<->(3-pyridylthio)acetamido]-cephalosporanic acid was produced, with a decomposition point of 16 3°C.

Eksempel 3 Example 3

a) Natrium- 7-( g- bromacetamido)- 3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylat a) Sodium- 7-(g- bromoacetamido)- 3- methyl- 3- cephem- 4- carboxylate

Ved å erstatte 7-aminocefalosporansyre i eksempel la) med 7-amino-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ble fremstilt natrium-7-(a-bromacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat med et smelte-punkt på 217°C under dekomponering; utbyttet var 2 2,4 g. b) 3- metyl- 7-[ g-( 4- pyridyltio)- acetamido]- 3- cefem- 4- karboksylsyre, monofosfat By replacing 7-aminocephalosporanic acid in example la) with 7-amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, sodium 7-(a-bromoacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylate was prepared with a melting point of 217°C during decomposition; the yield was 2 2.4 g. b) 3-methyl-7-[g-(4-pyridylthio)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid, monophosphate

4-merkaptopyridin (3,33 g, 0,03 mol) ble under omrøring satt til en oppløsning av 6,18 g (0,02 mol) natrium-7-(a-brom-acetamido) -3-metyl-3-cefem-4-karboksylat og 1,68 g (0,02 mol) natriumbikarbonat i 50 ml vann. I ca. 15 minutter fant det sted en kraftig karbondioksyd-utvikling. Efter 30 minutters forløp ble oppløsningen ekstrahert med tre 50 ml porsjoner etylacetat. Den 4-Mercaptopyridine (3.33 g, 0.03 mol) was added with stirring to a solution of 6.18 g (0.02 mol) of sodium 7-(α-bromo-acetamido)-3-methyl-3- cephem-4-carboxylate and 1.68 g (0.02 mol) of sodium bicarbonate in 50 ml of water. For about. 15 minutes, a strong carbon dioxide evolution took place. After 30 minutes, the solution was extracted with three 50 ml portions of ethyl acetate. It

vandige fase ble ansyret til en pH-verdi på 2,5 med 40% fosforsyre og avkjølt på isbad i flere timer. Det dannede krystallinske produkt ble frafiltrert, vasket med to 20 ml porsjoner isvann og fem 20 ml porsjoner aceton. Utbyttet var 4 g. Det faste stoff som ble funnet å være 3-metyl-7-[a-(4-pyridyltio)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, monofosfat, ble omkrystallisert med 50 ml varmt vann, 70°C, for å danne 3 g av et krystallinsk produkt, som smeltet ved 19 2°C under dekomponering. aqueous phase was acidified to a pH value of 2.5 with 40% phosphoric acid and cooled in an ice bath for several hours. The crystalline product formed was filtered off, washed with two 20 ml portions of ice water and five 20 ml portions of acetone. The yield was 4 g. The solid found to be 3-methyl-7-[α-(4-pyridylthio)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid monophosphate was recrystallized with 50 mL of hot water, 70 °C, to form 3 g of a crystalline product, which melted at 19 2 °C during decomposition.

Analyse beregnet for r H.-N-O.<S>-<-H,>P<0>,:C 38,89, H 3,93, N 9,08 Analysis calculated for r H.-N-O.<S>-<-H,>P<0>,:C 38.89, H 3.93, N 9.08

15 15 3 4 2 3 4 15 15 3 4 2 3 4

Funnet: C 38,95, H 4,16 N 9,18 Found: C 38.95, H 4.16 N 9.18

38,72 4,00 9,34. MIC-verdien overfor Diplococcus pneumoniae pluss 5% serum (oppløst i fortynnet vandig natriumbikarbonat) var 0,25 yg/ml. 38.72 4.00 9.34. The MIC against Diplococcus pneumoniae plus 5% serum (dissolved in dilute aqueous sodium bicarbonate) was 0.25 µg/ml.

MIC-verdien overfor Streptococcus pyogenes var 0,062 yg/ml. The MIC value against Streptococcus pyogenes was 0.062 yg/ml.

Den tilsvarende verdi overfor Staphylococcus aureus Smith var The corresponding value against Staphylococcus aureus Smith was

0,25 yg/ml. 0.25 µg/ml.

Claims (2)

]. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater med formelen:]. Analogous method for the preparation of therapeutically effective cephalosporin derivatives with the formula: hvor A betegner hydrogen eller en alkanoyloksygruppe med 2-8 karbonatomer, M betegner hydrogen eller et farmasøytisk anvendelig ikke-toksisk kation og Z betegner eller syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved a) at en forbindelse med formelen hvor A og M har samme betydning som ovenfor, omsettes med et reaksjonsdyktig acylerende derivat av en syre med formelen: 0 li Hal - CH2 - C - OH hvor Hal betegner klor, brom eller jod, idet omsetningen utføres i nærvær av en base, for fremstilling av en forbindelse med formelen: hvor A og M har samme betydning som ovenfor, og b) i nærvær av en base omsettes denne a-halogenacetamidoforbindelse med formelen VI med et merkaptan med formelen Z - SH hvor Z har samme betydning som ovenfor, hvorefter en fremstilt forbindelse om ønsket omdannes til et syreaddisjonssalt. where A denotes hydrogen or an alkanoyloxy group with 2-8 carbon atoms, M denotes hydrogen or a pharmaceutically applicable non-toxic cation and Z denotes or acid addition salts thereof, characterized by a) that a compound with the formula where A and M have the same meaning as above, is reacted with a reactive acylating derivative of an acid with the formula: 0 li Hal - CH2 - C - OH where Hal denotes chlorine, bromine or iodine, the reaction being carried out in the presence of a base, to produce a compound with the formula: where A and M have the same meaning as above, and b) in the presence of a base, this α-haloacetamido compound of the formula VI is reacted with a mercaptan of the formula Z - SH where Z has the same meaning as above, after which a prepared compound is, if desired, converted into an acid addition salt. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel V, hvor A betegner acetoksy eller hydrogen.2. Method according to claim 1, characterized in that a compound of formula V is used as starting material, where A denotes acetoxy or hydrogen.
NO3568A 1967-01-05 1968-01-04 ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE CEPHALOSPORINE DERIVATIVES NO140269C (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60737867A 1967-01-05 1967-01-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO140269B true NO140269B (en) 1979-04-23
NO140269C NO140269C (en) 1979-08-01

Family

ID=24432009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3568A NO140269C (en) 1967-01-05 1968-01-04 ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE CEPHALOSPORINE DERIVATIVES

Country Status (11)

Country Link
AT (1) AT276626B (en)
BE (1) BE709019A (en)
CH (1) CH487181A (en)
DE (1) DE1670301C3 (en)
DK (1) DK126595B (en)
FR (2) FR1580837A (en)
GB (1) GB1213571A (en)
IL (1) IL29235A (en)
NL (1) NL6800176A (en)
NO (1) NO140269C (en)
SE (1) SE349564B (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758764A (en) * 1969-11-13 1971-05-10 Bristol Myers Co PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL AGENTS
US3631027A (en) * 1970-03-27 1971-12-28 Bristol Myers Co Cephalosporanic acids
JPS5854157B2 (en) * 1977-06-10 1983-12-02 山之内製薬株式会社 New derivatives of cephalosporin compounds and their production method
CH648317A5 (en) 1977-06-10 1985-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd 7ALPHA-METHOXY-7BETHA- (1,3-DITHIETAN-2-CARBOXAMIDO) CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
IT1141406B (en) * 1980-04-01 1986-10-01 Dob Far Spa SALTS OF CEPHAPIRINE WITH AMINO ACIDS
GB2122603A (en) * 1982-06-25 1984-01-18 Lark Spa 7-Ä???-(substituted-thio)-acylamidoÜ-cephalosporanic acids
US6369049B1 (en) * 1998-04-30 2002-04-09 Eli Lilly And Company Treatment of mastitis

Also Published As

Publication number Publication date
AT276626B (en) 1969-11-25
NL6800176A (en) 1968-07-08
FR1580837A (en) 1969-09-12
GB1213571A (en) 1970-11-25
DE1670301B2 (en) 1975-05-07
BE709019A (en) 1968-07-05
FR8381M (en) 1971-03-01
CH487181A (en) 1970-03-15
DE1670301C3 (en) 1975-12-18
SE349564B (en) 1972-10-02
NO140269C (en) 1979-08-01
IL29235A (en) 1971-10-20
DK126595B (en) 1973-07-30
DE1670301A1 (en) 1972-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5852562B2 (en) Novel cephem derivatives
JPH0313237B2 (en)
SU753361A3 (en) Method of preparing 7-acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid unsaturated derivatives or their salts
US4546176A (en) 7-Carboxymethoxyphenylacetamido-3-cephem derivatives and antibacterial preparations containing the same
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
US4285941A (en) Cephalosporin compounds and antibacterial drugs containing the same
NO140269B (en) ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY EFFECTIVE CEPHALOSPORINE DERIVATIVES
JPS63132893A (en) Novel cephalosporin derivative, production thereof and antibacterial agent containing said derivative as active ingredient
NO160080B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A NEW THERAPEUTIC ACTIVE SYN-ISOMER OF A 3-VINYL-3-CEFEM COMPOUND AND PHARMASOEYTIC ACCEPTABLE SALTS AND ESTERS OF THEREOF.
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3499893A (en) Pyrimidinyl- or diazepinylthioacetamidocephalosporanic acids
US3464985A (en) 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof
CS219851B2 (en) Method of making the crystallic hydrochloride or hydrobromide of the pivaloyloxymethylester 7beta-/2-/2-amino-4-thiazzolyl/-2-methoxyiminoacetamido/-3-cefem-4-carboxyle acid
DK147339B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF CEPHALOSPORINES OR A PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3647789A (en) Cephalosporanic acids
US4344944A (en) 7-α-methoxycephalosporin derivatives, and antibacterial drugs onctaining the same
US4198504A (en) [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives
US3322751A (en) 7-(3&#39;-methyl-4&#39;-furazanacetamido)-cephalosporanic acid and 6-(3&#39;-methyl-4&#39;-furazanacetamido) penicillanic acid and related salts and derivatives
FI70901C (en) PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF 7BETA- (5-OXO-4-PHENYLIMIDAZOLIDIN-1-YL) -3-CHLORO-3-CEFEM-4-CARBOXYL SYROR
CA1215355A (en) Cephalosporin esters, their production and use
US3852283A (en) Amino acid derivatives of cephalosporins
US4959469A (en) Crystalline cephalosporin compounds
US4440767A (en) Derivatives of cephalosporanic acid, processes for their production and their use
EP0113245B1 (en) Cephalosporin derivatives