NO138024B - Fremgangsm}te ved fremstilling av optisk aktive prostaglandin-e-derivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved

fremstilling av optisk aktive prostaglandin E ("PGE")-forbindelser.

Oppfinnelsen angår således fremstilling av derivater av prostansyre som liar følgende struktur og atomnummerering:

Forskjellige derivater av prosiaiisyre er kjent innen faget.

-Disse kalles prostaglandiner. Se for eksempel Bexstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) og henvisninger der. For eksempel har prostaglandin E-^ (PGE-^ følgende struktur:.

Prostaglandin E2 (BGE2) har følgende struktur:

Prostaglandin E^ (PGE^) har følgende struktur:

Dihydroprostaglandin E-^ (dihydro-PGE^). har følgende struktur:

Prostaglandiner med en sekundær alfa eller beta-hydroxyl-gruppe i stedet for oxogruppen i ringen i prostaglandin E er kjent. Disse kalles prostaglandin F. For eksempel har prostaglandin F2a (PGF2a) følgende strukturs

Prostaglandin F^ (PGF2g) har følgende struktur:

Prostaglandin FQ og F^ tilsvarende PGE-^, PGE^ og dihydro-PGE-^ er også kjent..

I formlene II,til VII angir stiplet linje til cyclopentan-ringen at substituentene foreligger i alfa-konfigurasjon, dvs.

under cyclopentanringens plan. Heltrukne linjer til cyclopentan-ringen angir at substituentene foreligger i beta-konfigurasjon,

dvs. over cyclopentanringens plan. Hydroxylgruppen i sidekjedens C-15 i formlene II til VII er i S-konfigurasjon. Se Nature, 212, 38 (1966) for nærmere diskusjon av prostaglandinenes stereokjemi.

Molekyler av de kjente prostaglandiner har hver flere asymmetriske sentra, .og kan foreligge i racemisk (optisk inaktiv) form og i hver av de to enantiomere (optisk aktive) former, dvs. høyredreiende og yenstredreiende former. Som angitt representerer hver av formlene II til VII den spesielle optisk aktive form av det prostaglandin som erholdes fra visse pattedyrvev, for eksempel blærekjertler fra får, svinelunger, sædplasma fra menneske, eller ved carbonyl og/eller dobbeltbindingsreduksjon av et således erholdt prostaglandin. Se for eksempel Berstrøm et al som ovenfor angitt. Speilbildet av hver av formlene II til VII vil representere den andre enantiomer av dette prostaglandin. Den racemiske form av et prostaglandin vil inneholde likt antall av begge de enantiomere molekyler, og en av formlene II til VII og speilbildet av denne formel vil være nødvendig for korrekt å angi det tilsvarende racemiske prostaglandin. For letthets skyld heretter menes med uttrykkene PGE-j^, PGE2/ PGE3, dihydro-PGE-j^, PGFla# PGF2a, PGF3a°9 dihydro-PGFlQ( den optisk aktive.form av dette prostaglandin med den samme absolutte konfigurasjon som PGE-|_ erholdt fra pattedyrvev. " Når det henvises til den racemiske form av-en av disse prostaglandiner vil ordet "racemisk" være overført foran prostaglandinnavnet, slik som racemisk-PGE0„ eller racemisk -PGF_ .

2a 2a

PGE^, PGE2, PGE3, dihydro-PGE1 og de tilsvarende PGF -

forbindelser og deres estere og farmakologisk akseptable salter er uhyre kraftige til å frembringe forskjellige biologiske responser.

Av denne grunn er disse forbindelser nyttige for farmakologiske formål. Se for eksempel Berstrøm et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) og henvisninger gitt der. Enkelte av disse biologiske responser er systemisk arteriéll blodtrykksenkning forårsaket av PGE-fbrbindelser, som målt for eksempel i bedøvede (pentobarbital natrium) pentolinium-behandlede rotter med iboende kanyler i aorta og høyre hjertekammer, pressoraktivitet tilsvarende målt for PGF^-forbindelser, stimulering av glattmuskler som vist for eksempel ved tester på snitt av ileum fra marsvin, tolvfingertarm fra kaniner, eller tykktarm fra ørken-rotter, potensuering av andre glattmuskelstimulanter, antilipolytisk aktivitet som vist ved antagonisme til epinefrin-indusert mobilisering av fri fettsyrer eller inhibering av den spontane frigivning av glycerol fra isolerte fettputer fra rotter, inhibering av mave-sekk-sekresjon som ved PGE-forbindelser som vist på hunder med sekresjon stimulert av mat eller histamininfusjon, aktivitet på det sentrale nervesystem, minskning av blodplateklebrighet som vist ved blodplate-til-glass-klebrighet, og inhibering av blodplatesammenhop-ning og trombedannelse indusert av forskjellige fysikalske stimuli, f.eks. arterial lesjon, og forskjellige, biokjemiske stimuli, f.eks. ADP, ATP, serotonin, thrombin og collagen, og når det gjelder PGE-forbindelser, stimulering av epidermisk celledelingsformering og

forhorning som vist når disse påføres i kulturer til kyllingfostere og rottehudsegmenter.

På grunn av disse biologiske résponser, er disse kjente prostaglandiner nyttige for å studere, beskytte mot, kontrollere eller lindre et vidt spektrum av sykdommer og uønskede fysiologiske forhold i fugler og pattedyr, innbefattet mennesker, husdyr, kjele-dyr, zoologiske eksemplarer og laboratoriedyr, for eksempel mus, rotter, kaniner og aper.

For eksempel er disse forbindelser, og spesielt PGE-forbindelsene, nyttige for pattedyr, innbefattet menneske, som nasale decongestionsmidler. For dette formål anvendes forbindelsene innen et doseringsområde på ca."10 ug til ca. lp mg pr. ml av en farmakologisk egnet væskebærer eller som en aerosolspray, begge for toprsk administrerin9-

PGE-forbindelsene er nyttige for pattedyr, innbefattet mennesker og visse husdyr, for eksempel hunner og griser, for å redusere og kontrollere økende mavesekksekresjon, hvorved mave-eller tarmsårdannelse reduseres eller forhindres, og legning av allerede foreliggende-mave- og tarmsår aksellereres. For dette formål injiseres-eller infuseres forbindelsene intravenøst, subcutant eller intramuskulært med en infusjonsdose i området 0,1 ug til ca. 500 yg pr. kg kroppsvekt pr. min, eller i en total daglig dose ved injisering eller infusjon i området 0,1 til 20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, idet den eksakte dose avhenger av alder, vekt og kondisjon til-pasient eller dyr, og frekvens og administreringsmåte.

PGE og PGF^-forbindelsene er nyttige når det ønskes å inhibere blodplate-opphopning, for å redusere den klebende karakter til blodplater, og for å fjerne eller forhindre dannelse av tromber

i pattedyr, innbefattet menneske, kaniner, og rotter. For eksempel er disse forbindelser nyttige ved behandling av og beskyttelse mot myocardiale infarcter, for A behandle og beskytte mot post-operative tromboser, for å fremme åpenhet av vaskulære deler etter kirurgiske inngrep, og for å behandle slike forhold som åreforkalkning, arterio-sclerose, blodlevringsdefekter på grunn av lipemia, og andre klinis-ke forhold hvor den underliggende etiologi er tilknyttet fettbalan-sen eller hyperlipidemla. For disse formål administreres disse forbindelser systemisk, for eksempel intravenøst, subcutant, intramuskulært,, og i form av sterile implantasjoner for forlenget virkning. For hurtig respons:-, spesielt i nødssituasjoner, foretrekkes den

intravenøse administreringsmåte. Doser i området 0,005 til ca.

20 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag benyttes, idet den eksakte dose

avhenger av pasientens eller dyrets alder, vekt og kondisjon, og administreringsmåte og frekvens..

PGE og PGFa-forbindelsene er spesielt nyttige som tilsats-stoffer til blod, blodprodukter, blodsubstitutter og andre væsker som anvendes i kunstig sirkulasjon og perfusjon av isolerte kropps-deler, for eksempel lemmer og organer, enten disse er forbundet til det opprinnelige legeme, fraskilt og preservert eller istandgjort for transplantasjon, eller forbundet med det nye legeme. Under disse sirkulasjoner 03 perfusjoner er opphopede blodplater tilvøye-lige til å blokkere blodkarene eller deler av sirkulasjonsapparatu-ren. Denne blokkering forhindres ved nærvær av disse forbindelser. ■. For dette formål tilsettes forbindelsen gradvis eller i en enkelt .eller multippel dose til det sirkulerende blod, tii giverdyrets blod, til den perfuserte kroppsdel, forbundet eller adskilt, "til recipi-enten eller til-to eller alle av disse med en total likevektsdose på ca. 0,001 til 10 mg pr. liter sirkulerende væske. Det er spesielt nyttig å anvende disse forbindelser i laboratoriedyr, for eksempel . katter, hunder, kaniner, aper og rotter, for disse formål å utvikle •nye metoder og teknikker ved organ- og lemtransplantasjoner.

PGE-forbindelser er uhyre kraftige til å bevirke stimulering av glattmuskel, og er også meget aktive til å potensiere andre kjente glattmuskelstimulatorer, for eksempel oxytocine midler, for eksempel oxytocin eller de forskjellige meldrøyealkaloider, innbefattet derivater og analoger derav.

Derfor er for eksempel PGE^ .nyttig i stedet for eller i kombinasjon med mindre enn vanlige mengder av disse kjente glattmuskelstimulatorer, for eksempel for å lindre symptomer på paraly-tisk ileus, eller for å kontrollere eller beskytte mot atonisk liv-morblødning eller abort eller fødsel, for å hjelpe utdrivning av morkaken, og i barselseng. For det siste formål administreres PGE-forbindelsen ved intravenøs injeksjon umiddelbart etter a"bort eller fødsel med en dose innen området 0,01 til ca. 50 ug pr. kg kroppsvekt pr. min inntil den ønskede effekt er oppnådd. Etterfølgende doser gies intravenøst, subcutant eller intramuskulært ved injeksjon eller infusjon under puerperium i området 0,01 til 2 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, idet den eksakte dose avhenger av pasienten eller dyrets alder, vekt og kondisjon.

PGE-forbindelsene er nyttige som hypotensive midler for å redusere blodtrykket i pattedyr, innbefattet menneske. For dette formål anvendes forbindelsene ved intravenøs infusjon med en hastig-het på ca. 0,01 - 50 yg pr. kg kroppsvekt .pr. min, eller i enkle eller multiple doser på ca. 25 ~til 500 yg pr. kg kroppsvekt totalt pr dag.

PGE og PGFa-forbindelsene er nyttige i stedet for oxytocin for å frembringe veer hos gravide hunner, innbefattet menneske, kuer, sauer og griser, ved eller nær tidspunkt for fødsel, eller hos gravide dyr ved fosterdød fra ca. 2 0 luker før tidspunkt for fødsel. For dette formål infuseres forbindelsen intravenøst ved en dose på 0,01 til 50 g pr. kg kroppsvekt pr. min inntil eller nær opptil av trinn av veene nåes, dvs. utstøting av fosteret. Disse forbindelser er spesielt nyttige når hundyret er én eller flere uker over tiden og de naturlige veer ikke har -startet, eller 12 - 60 timer etter at fostervannet har gått og de naturlige veer enda ikke har startet.

PGFa~ og PGE-forbindeIsene er nyttige for kontroll av forplantningscyklusen hos eggløsende hunpattedyr, innbefattet mennesker og dyr slike som aper,-rotter-, kaniner, hunder, kveg og lignende.: For dette formål administreres eksempelvis PGE2 eller PGF2a systemisk, f.eks.- intravenøst., subcutant og intravaginalt ved eri dose inneholdende 0,01 mg til ca. 20 mg pr. kg kroppsvekt av hunpattedyret, fortrinnsvis under et tidsrom som starter tilnærmet eggløsningen og slutter tilnærmet neste ventede menstrua-sjon eller like før dette tidspunkt. I tillegg fullføres en ut-støtelse av fosteret- i tidlige eller senere stadium av tilsvarende administrering av forbindelsen under den første tredjedel av den normale svangerskapsperiode.

Som tidligere angitt er PGE-forbindelsene kraftige anta-gonister ved epinefrin-indusert mobilisering av frie fettsyrer. Av denne grunn er disse forbindelser nyttige i eksperimentell medisin både for studier in vitro og in vivo av pattedyr, innbefattet mennesker, kaniner og. rotter, i den hensikt å kunne lede til bedre forståelse av - beskyttelse mot, symptomlindring ved og behandling av sykdommer, innbefattet unormal lipid mobilisering på høye fettsyrenivåer, f.eks. diabetes mellitus, vasculære sykdommer og hypertyroidis.

Et mål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte ved fremstilling av prostaglandin E-syrer og estere med en methyl- eller ethylsubstituent ved C-15-stilling.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en fremgangsmåte ved fremstilling av en "optisk aktiv forbindelse av formelen: - eller 'speilbildet av denne formel,eller; en racemisk blanding derav, hvor (a) X er trans-CH=CH- eller -CH2CH2-, og Y og Z begge er

- -CH2CH2-, eller hvor (b) X er trans-CH=CH-, Y er cis-CH=CH- og Z

er -CH2C<H>2- eller ds-CH=CH-,' hvor D er

hvor R2 er methyl eller ethyl, og R, er hydrogen eller alkyl med 8 carbonatomer, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en optisk aktiv forbindelse av formel; eller speilbildet av denne formel, eller en racemisk blanding derav, hvor D, R^, X, Y og Z er som ovenfor angittt, omsettes med et silyleringsmiddel, hvorved der erholdes en forbindelse av generell formel:

eller speilbildet av denne formel, eller en racemisk blanding derav, hvor A er alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl, fenyl-substituert med 1 eller 2 fluoratomer t klor eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller aralkyl med 7-12 carbonatomer, hvor R^ er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, eller -Si-CA)^ hvor A er som ovenfor angitt, og hvor D, X, Y og Z er som ovenfor angitt, hvoretter reaksjonsproduktet fra trinn 1) oxyderes med et reagens som selektivt oxyderer sekundære hydroxylgrupper til carbonylgrupper i nærvær av carbon-carbon dobbeltbindinger, hvorved der erholdes

9

en optisk aktiv forbindelse av formelen:

eller speilbildet av denne formel, eller en racemisk blanding derav, hvor D, R2/ R-j' x' Y °9 z er som ovenfor angitt.

Innbefattet blant produktene av formel VIII er følgende forbindelser: 15-methyl (eller <e>th<y>l)-PGE.^, 15-methyl (eller ethyl)-PGE2, 15-methyl (eller ethyl HPGE3 og 15-methyl (eller ethyl) -dihydro-PGE^ og estrene av disse forbindelser innen rammen av R^, og de racemiske forbindelser av disse forbindelser og estere og deres

enantiomorfer.

Innbefattet blant utgangsmaterialene av formel IX er følgende forbindelser: 15-methyl(eller ethyl)-PGF^a, 15-methyl-(eller ethyl)-PGF2a, 15-methyl(eller ethyl)-PGF3a og 15-methyl-(eller ethyl)-dihydro-PGF^Q og estrene av disse forbindelser innen rammen av R^, og de racemiske forbindelser av disse forbindelser og estere og deres enantiomorfer.

Innbefattet blant PGF-monosilylethrene av formel X er forbindelser av følgende formler:

Også innbefattet er de racemiske forbindelser av hver av de respektive formler og speilbildet av disse. Som ved formlene II til VII, er hver av formlene XII til XV beregnet på å representere optisk aktive prostansyrederivater med den samme absolutte konfigurasjon som PGÉ^ erholdt fra pattedyrvev. Formlene XVI til XIX representerer de tilsvarende 15-epimerer, dvs. de prostansyrederivater som har 8 (eller R)-konfigurasjon ved C-15. Heretter angir "158" den epimere konfigurasjon. Følgelig vil "158-15-methyl-PGF2a, 11-trimethylsilylether" angi en-forbindelse - av formel XVIII med

(eller ..R)-konfigurasjon ved C-15-mer enn den naturlige a (eller S)-konfigurasjon av 15-methyl-PGF2a. En av av formlene XII til XIX plus speilbildet av denne formel er nødvendig i kombinasjon for å beskrive en racemisk forbindelse. For letthets skyld anvendes ordet "racemisk" (eller "dl") foran navnet på én av de nye prostansyrederivater ifølge oppfinnelsen, når det menes å angi en racemisk forbindelse representert ved kombinasjonen av XII til XIX og . speilbildet av denne formel. Når ordet "racemisk" (eller "dl") ikke forekommer foran forbindelsesnavn, menes det å angi en optisk aktiv forbindelse representert bare av den hensiktsmessige, formel av XII til XIX.

Innbefattet blant PGE-mono-silylethrene av formel XI er forbindelser avfølgende formler:

Også innbefattet er de racemiske forbindelser av PGE-forbindelsene av formel XI.

I formlene I - XXVII, såvel som i de senere angitte formler, angir stiplet linje til en ring eller kjede substituenter i alfa-konfigurasjon, dvs. under papirplan.

Forbindelsene av formel X til XXVII og deres racemiske forbindelser er nyttige ved fremstilling av de ovenfor angitte forbindelser av formel VIII ved de fremgangsmåter som her er angitt. Sluttproduktene av formel VIII og deres racemiske forbindelser be-virker hver de samme biologiske responser som tidligere beskrevet for de tilsvarende kjente prostaglandiner. Hver av disse 15-methyl-og 15-ethyl-PGE-forbindelser, og deres racemiske forbindelser er følgelig nyttige for de ovenfor beskrevne farmakologiske formål og anvendes for disse formål som ovenfor beskrevet..

Reaksjonsskjema A illustrerer overføring fra PGF-forbindelser av formel IX til PGE-forbindelser av formel VIII ved reaksjons-trinnene 1-3. Formler VIII, IX, X og XI er avtegnet i reaksjonsskjema A, i hvilke formler (a) X er trans-CH=CH- eller -CH2CH2-, og Y og Z begge er -CH,CH -, eller hvor (b) X er trans-CH=CH-, Y er cis-CH=CH- og Z er -CH22CH2- eller cis-CH=CH-, hvor A er alkyl med 1 til 4 carbonatomer, fenyl, fenyl substituert med 1 eller 2 fluor, klor eller alkyl-med.l— 4 carbonatomer, eller aralkyl med 7-12

carbonatomer, hvor D er

hvor 1*2 er methyl eller ethyl, hvor er hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer, og hvor R3 er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, eller -Si-(A)3 hvor A er som ovenfor angitt. De forskjellige A i -Si-:(A) 3-delene er like eller forskjellige. For eksempel kan en -Si-(A)^ være trimethylsilyl,' dimethylfenylsilyl eller methylfenyl-benzylsilyl. Eksempler på alkyl med 1-4 carbonatomer er methyl, ethyl, propyl, rsopropyl, butyl, sekundær butyl og tertiært butyl. Eksempler på aralkyl med" 7 - 12 carbonatomer er benzyl, fenethyl, a-fenylethyl,.3-fenylpropyl, a-nafthylmethyl og 2-(8-nafthyl)ethyl. Eksempler på fenyl-substituert med 1 eller 2 fluor, klor eller alkyl med 1-4. carbonatomer, .er p-klorfenyl, m-fluorfenyl, o-tolyl, 2,4-diklorfenyl, p-tert-butylfenyl, 4-klor-2-methylfenyl og 2,4-diklor-3-methylfenyl..Eksempler på alkyl med 1-8 carbonatomer for R-^ er methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl og isomere former derav. ;Det henvises nå til reaksjonsskjerna A, hvor forbindelser av formelen IX selektivt silyleres ved C-ll-stilling. 15-methyl og 15-ethyl TGF^-utgangsmaterialene har tre hydroxylgrupper i hvert molekyl: . C-9, C-ll og C-15. Ganske overraskende er det nu funnet muligrå silylere hovedsakelig bare C-ll hydroxylgruppene ved valg av reaktanter og betingelser. Av de tre hydroxylgrupper i molekylet av formel IX er to sekundære hydroxylgrupper, dvs. de er bundet til carbonatomer hvortil det er bundet et hydrogenatom, og av disse silyleres fortrinnsvis C-ll hydroxylgrupper ved denne fremgangsmåte. Silyleringsmidler er kjent i faget. Se for eksempel Pierce, "Silylation of Organic Compounds, "Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968). ;Det er funnet at silyleringsmidler av typen (A) ^SiN (E) 2» dvs. substituerte silylaminer hvor A er som tidligere angitt og E har den samme betydning som A, enten lik eller forskjellig, er an-vendbar for det ovenfor angitte formål ved temperaturer under ca. -25° C, Et foretrukket temperaturområde er ca. -35 til -50° C. Ved høyere temperaturer skjer det noe silylering av C-9-hydroxyl grupper såvel som C-ll-hydroxylgrupper, mens ved lavere temperaturer er silyleringshastigheten uønsket lav. Eksempler på silyleringsmidler av silylamintypen egnet for dannelse av mellomprodukter av formel X med (A)^-Si-grupper innbefatter pentamethylsilylamin, penta ethylsilylamin, N-trimethylsilyldiethylamin, 1,1,l-triethyl-N,N-dimethylsilylamin, N,N-diisopropyl-l,1,1-trimethylsilylamin, 1,1,1-tributyl-N,N-dimethylsilylamin, N,N-dibutyl-l,1,1-trimethylsilylamin, 1-isobutyl-N,N,1,1-tetramethylsilylamin, N-benzyl-N-ethyl,1,1,1-trimethylsilylamin, N,N,l,l-tetramethyl-l-fenylsilylamin, N,N-diethyl-l>l-dimethyl-l-fenylsilylamin, N,N-diethyl-l-methyl-l,1-difenylsilylamin, N,N-dibutyl-rl ,1 ,i-trif enylsilylamin og 1-methyl-N,N,1,1-tetrafenylsilylamin. ;Reaksjonen utføres under utelatelse av atmosfærisk fuktig-het, for eksempel under en nitrogenatmosfære. Dette gjøres hensiktsmessig i et løsningsmiddel slik som aceton eller diklormethan, selv om silyleringsmidlet i seg selv, når dette anvendes i overskudd, også kan tjene som-et flytende medium for reaksjonen. Reaksjonen fullføres vanligvis i løpet av få timer, og bør avbrytes når C-ll-hydroxylgruppene er silylert for å forhindre bireaksjoner. Forløpet av reaksjonen,overvåkes hensiktsmessig ved tynnsjiktskromatografi (TLC), under anvendelse av kjente metoder innen faget. ;Det er ytterligere oppdaget at trisubstituerte monoklorsilaner slik som klortrifenyisilan, vil gi 11-substituerte mellomprodukter av formel X under egnede betingelser med hensyn på tempe-ratur og reaksjonstid. For dette formål anvendes disse reaktanter i nærvær av en tertiær base slik som pyridin ved temperaturer på eller under 25° C, fortrinnsvis innen området 0 - 25° X:. Eksempler på trisubstituerte monoklorsilaner egnet for dette formål innbefatter klortriethylsilan, klortriisobutylsilan, klortrifenyisilan, klortris-(p-klorfenyl)-silan, klortri-m-jtolylsilan og tribenzylklor-silan. Som ved anvendelse av silylaminer, overvåkes reaksjonsfor-løpet ved hjelp av TLC og betingelser for optimal 11-silylering bestemmes eksperimentelt. ' ;Eor hver av de ovenfor angitte typer silyleringsmidler anvendes et overskudd av reagenset i forhold til den støkiometrisk nødvendige mengde, fortrinnsvis minst et firedobbelt overskudd. ;Når R-^ i utgangsmaterialet av formel IX er hydrogen kan den derved definerte -COOH-del delvis eller til og med fullstendig overføres til -COO-Si-(A) 21 idet ytterligere silyleringsmiddel anvendes for dette formål. Om dette foregår eller-ei er uvesentlig for utbyttet av fremgangsmåten, siden -COOH-grupper ikke forandres ved de følgende trinn og -COO-Si-(A)3~grupper lett hydrolyseres til -COOH-grupper. ;Det henvises nå til trinn 2 i reaksjonsskjerna A, hvor det 11-silylerte mellomprodukt av formel X oxyderes til forbindelse av formel XI. Egnede oxydasjonsmidler for denne overføring er kjente innen faget. Et spesielt anvendbart reagens for dette formål er Collins-reagens, dvs. kromtrioxyd i pyridin. Se J.C. Collins et ;al., Tetrahedron Lett., 3363 (1968). Diklormethan er en egnet for-tynner for dette formål. Et svakt overskudd av oxydasjonsmidlet over den nødvendige mengde for å oxyderé det C-9-sekundære hydroxyl-gruppe er mellomproduktet av formel X anvendes^ Reaksjonstemperaturer på under 20° C kan anvendes. Foretrukne reaksjonstemperaturer ;er innen området -10 til +10° C. Oxydasjonen forløper hurtig og er vanligvis fullført innen 5 til 20 min. ;i5-alkyl .PGE-produktet av - formel VIII isoleres etter kjente metoder.. ;Eksempler på andre anvendbare oxydasjonsmidler for denne overføring er sølvcarbonat på Celite (Ctiem. Commun. 1102 (1969) , blandinger av kromtrioxyd og pyridin J.Am. Chem. Soc. 75, 422 (1953), og Tetrahedron, 18, 1351 (1962), t-butylkromat i pyridin (Biochem. J., 84, 195 (1962)), blandinger av sølvtrioxyd i pyridin og dimethylsulfoxyd (J. Am. Chem. Soc. 89, 5505 (1967)) og blandinger av di-cyclohexylcarbodiimid og dimethylsulfoxyd (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965)). ;I trinn 3 i reaksjonsskjerna A fjernes alle silylgrupper ;i mellomproduktene av formel XI ved hydrolyse, hvorved det dannes 'PGE-produkter av formel VIII. Disse hydrolyser utføres etter kjente metoder i faget som er anvendbare for overføring av silylethere og silylestere til alkoholer og carboxylsyrer. Se for eksempel Pierce, som ovenfor angitt, spesielt s. 447. En blanding av vann og tilstrekkelig av et vann-blandbart organisk fortynningsmiddel til en homogen hydrolysereaksjonsblanding er et egnet reaksjonsmedium. Tilsetning av en katalytisk.smelte.av en organisk eller -uorganisk syre påskynder hydrolysen. Den nødvendige tid for gjennomføring av hydrolysen bestemmes delvis av hydrolysetemperaturen med en blanding av vann og methanol ved 25° C, er vanligvis flere tider tilstrekkelig for hydrolysen. Ved 0° C trengs vanligvis flere dager. ;15-methyl og 15-ethylprostaglandinanaloger av formel IX t ireak-sjonsskjema A anvendes som utgangsmaterialer ved foreliggende fresgangsneté. Fremstilling av disse fra K2F^-forbindelser if ølge de i reaksjons-skjéma B. angitte trinn er illustrert i det etterfølgende under "Fremstillin-ger". I disse henviser uttrykket "15-oxo" foran forbindelsens navn, for eksempel 15-oxo-PGF, , til en prostaglandinanalog hvor delen ;ved 15-stillingen er blitt overført til ;De optisk aktive utgangsreaktanter av formel XXVIII i reaks jons skjema B, dvs. PGF^, PGF2ct' PGF3aDg dihvdro~PGFia °<9 >deres alkylestere er kjent innen faget eller fremstilles etter kjente metoder. Se for eksempel Bergstrøm et al., som tidligere angitt, US patent nr. 3 069 322 og britisk patentskrift nr. ;1 040 544. De racemiske utgangsreaktanter av formel XVIII i reaksjonsskjerna B, dvs. racemisk PGF^ , racemisk PGE2 og racemisk PGF^ og deres alkylestere er kjent innen faget eller fremstilles etter kjente metoder innen faget. Se for eksempel Just et al., Journal of the American Chemical Society 91, 5364 (1969), Corey et al., Journal of the American Chemical Society 90, 3245 (1968), Schneider et al., Chemical Communications (Great Britain), 304 ;(1969), and Axen, Chemical Communications, 602 (1970). ;Racemisk dihydro-PGFia og dens estere fremstilles ved katalytisk hydrogenering av de tilsvarende racemiske <p>GFla eller PGF2 -forbindelser, eksempelvis i nærvær av 5 % palladium-på-kull katalysator i ethylacetatløsning ved 25° C og en atmosfære. ;Disse kjente syrer og estere av formel XXVIII overføres ;til de tilsvarende 15-oxo-syre- bg ester-mellomprodukter av formel XXIX, ved oxydasjon med reaktanter slik som 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzoekinon, aktivert mangandioxyd eller nikkelperoxyd (se Fieser et.al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., s 215,' 637 og 731K Alternativt, og spesielt for reaktanter av formel XXVIII Hi vor X, Y og Z alle er -CH^CH^-, •utføres disse oxydasjoner .ved oxygenering.i nærvær av 15-hydroxy-prostaglandindehydrogenase fra svinelunge (se Arkiv for Kemi 25, 293 (1966). Disse reagenser anvendes ifølge kjente fremgangsmåter innen faget. -Se for eksempel J. Biol. Chem. 238 (1964)æ Det henvises igjen til reaksjonsskjerna B hvor mellompro-duktforbindelsen av formel XXIX overføres til et silylderivat av formel XXX etter kjente metoder innen faget. Se for eksempel Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Begge hydroxylgrupper i reaktanten av formel XXIX overføres derved til -O-Si-(A)^-deler hvor A er som tidligere angitt, og tilstrekkelig av silyleringsmidlet anvendes for dette formål ifølge de Jc jente fremgangsmåter. Når R^ i mellomproduktet av formel XXIX er hydrogen, overføres samtidig den derved definerte -COOH-del til -COO-Si- (A)3, idet ytterligere silyleringsmiddel anvendes for dette formål. Denne siste overføring understøtes ved overskudd silyleringsmiddel og forlenget behandling. Når R^ i formel XXIX er alkyl vil også R4 i formel XXX være alkyl. De nødven-dige silyleringsmidler.for disse overføringer er kjent innen faget eller fremstilles etter kjente metoder. Se for eksempel Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp,, New York, N.Y. (1949). ;Det henvises igjen til reaksjonsskjerna B hvor mellom-produktsilylforbindelsen av formel XXX overføres til sluttforbin-delsene av formel IXa + 1X8 ved først at siiylforbindelsen omsettes med et Grignard-reagens av formel R2MgX hvor R2 er methyl eller ethyl, og X er klor, brom eller jod. For dette formål foretrekkes det at x. er brom. Denne reaksjon, utføres ved den kjente fremgangsmåte for Grignard-reaksjoner, under anvendelse av diethylether som reaksjonsløsningsmiddel og mettet vandig ammoniumkloridløsning for ;å hydrolysere Grignard-komplékset. Den resulterende disilyl eller trisilyl tertiære alkohol hydrolyseres deretter med vann for å fjerne silylgruppene. For dette formål er det fordelaktig å anvende en blanding av vann og tilstrekkelig av et vann-blandbart løs-ningsmiddelj f.eks. ethanol til en homogen reaksjonsblanding. ;Hydrolysen fullføres vanligvis i 2 - 6 timer ved 25° C, og utføres fortrinnsvis i en atmosfære av en inert gass, for eksempel nitrogen eller argon. ;Blandingen av 15-S og 15-R isomerene erholdt ved denne Grignards reaksjon og hydrolyse separeres etter kjente metoder innen faget for separering av blandinger av prostansyrederivater, for eksempel ved kromatografi på nøytral silicagel. I enkelte tilfeller separeres de lavere alkylestere, spesielt methylestrene av et par av 15-S og 15-R isomerer lettere ved silicagelkromatografi enn de tilsvarende syrer. I disse tilfeller foretrekkes det å forestre blandingen av syrer som nedenfor beskrevet, separere de to estere og deretter om ønskes, forsåpe estrene etter kjente metoder innen faget ved forsåpning av prostaglandiner F. ;Selv om forbindelsene av formel .IXa og 1X3 hvor X og Y begge er -CH2CH2- fremstilles ifølge de fremgangsmåter som er anført i reaksjonsskjerna B, foretrekkes det å fremstille disse nye dihydro-PGF-^ analoge ved hydrogener ing av én av de tilsvarende umettede forbindelser, dvs. en forbindelse av formel IXa og 1X8 hvor X er trans-CH=CH- og Y er -CH2CH2- eller cis-CH=CH-. Denne hydrogenering ut-føres fortrinnsvis katalytisk., for eksempel i nærvær av en 5 %-ig palladium-på-kull-katalysator i ethylacetatløsning ved 25° C og en atmosfære hydrogentrykk.. ;Som tidligere angitt fører fremgangsmåten ifølge reaksjonsskjema A og B enten til syrer (R1 er hydrogen) eller til alkylestere (R-^ er alkyl med 1-8 carbonatomer) . Nåi en PGF-syre av formel IXa eller 1X8 (reaksjonsskjema B) eller en PGE-syre av formel VIII (reaksjonsskjema A) er blitt fremstilt og en alkylester ønskes, utføres fortrinnsvis forestringen ved reaksjon av syre med det hensiktsmessige diazohydrocarbon. Når for eksempel diazomethan anvendes, fremstilles methylestrene. Tilsvarende bruk av diazoethan, diazobutan og l-diazo-2-ethylhexan gir henholdsvis ethyl, butyl og 2-ethylhexylestere. ;Forestring med diazohydrocarboner utføres ved at en løs-ning av diazohydrocarbonet i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis diethylether, blandes med syrereaktanten, fortrinnsvis i det samme eller et forskjellig inert fortynningsmiddel. Etter at forestringsreaksjonen er fullført, fjernes løsningsmidlet ved fordampning og esteren renses om ønskes etter kjente metoder, fortrinnsvis, ved kromatografi. Det foretrekkes at kontakt mellom syre-reaktantene og diazohydrocarbonet ikke er lengre enn nødvendig for å bevirke den ønskede forestring, fortrinnsvis ca. 1 til 10 min., for å. hindre uønskede molekylære forandringer. Diazohydrocarboner er kjente innen faget eller kan-fremstilles ved kjente metoder. ;Se for eksempel Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New Hork, N.Y., Vol..8, s. 389 394 (1954) . ;En alternativ metode for forestring av carboxyldelen i PGF-forbindelser omfatter overføring av fri syre til det tilsvarende sølvsalt, fulgt av en omsetning av dette salt med et alkyljodid. Eksempler på egnede jodider er methyljodid, ethyljodid, butyljodid, isobutyljodid, tertiært butyljodid og lignende. Sølvsaltene fremstilles ved kjente metoder, for eksempel ved^oppløsning av syren i kald fortynnet vandig ammoniakk, fordampning av overskuddet av ammoniakk ved redusert trykk og deretter tilsetning av den støkio-metriske mengde av sølvnitrat. ;Oppfinnelsen vil bli nærmere forklart ved de etterfølgende eksempler. ;Alle temperaturer er i grader Celsius. ;Infrarød absorpsjonsspektra ble tatt på en Perkin-Elmer modell 421 infrarød . spektrofotometer. Ufortynnede (rene) prøver av væskene og oljene ble benyttet. Mineralolje (Nujol) oppslemninger av de faste materialer ble benyttet. ;NMR spektra ble tatt på en Varian A-60 spektrofotometer med tetramethylsilan som standard og ved bruk av løsningsmidler som senere angitt. Massespektra ble tatt på en Atlas CH-4 massespektro-meter med en TO-4 kilde (ioniseringsspenning 70 ev). "Saltvann" jangir en vandig mettet natriumkloridløsning. ;Fremstilling av utgangsmateriale ;Fremstilling 1 15-oxo-PGFla;463 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon ble tilsatt til en løsning av 600 mg PGF-^ i 30 ml dioxan. Blandingen ble om-rørt i 24 timer ved 50° C under nitrogenatmosfære, og ble deretter avkjølt til 20° C og filtrert.. De filtrerte faste bestanddeler ble vasket med-diklormethan. Fordampning av det kombinerte filtrat og vaskevæskene ga ved redusert trykk 650 mg av et residuum som ble kromatografert på 150 g silicagel (Silicar CC-4; Mallincrodt), eluert med 50 % éthylacetat i Skellysolve B (en blanding av isomere hexaner). Fordampning av eluatene ga 545 mg 15-oxo-PGF^a# infrarød absorpsjon ved 3400, 2660, 1700, 1660, 1620, 1460, 1410, 1375, 1285, 1250, 1185, 1120, 1070 og 980 cm"<1>. ;Fremstilling 2 15-oxo-PGF^;Ved å følge -den i fremstilling 1 angitte fremgangsmåte ble PGF^ oxydert til lS-oxo-PGF^ , infrarød absorpsjon ved 340.0, 2660, ;1705, 1660, 1625, 1405, 1375, 1320, 1290, 124.5-1225, 1215-1175, " .1115, 1075, 1050 og 980 cm"<1>.. ;Fremstilling 3 15-oxo-PGF^ ;Ved å følge den i fremstilling 1 angitte fremgangsmåte ;ble PGF^ oxydert til 15-oxo-PGF^ . ;Ved likeledes å følge den samme fremgangsmåte, ble methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylesterene av PGF, PGF2a°9 PGF^ hver oxydert til de tilsvarende 15-oxoforbindelser. ;Ved likeledes å følge den i fremstilling 1 angitte fremgangsmåte ble de racemiske former av PGF^ , PGF2a ' PGF3a og metnyl/ ethyl, tertiært butyl og 2-ethylhexylestrene av hver av disse forbindelser hver oxydert til den tilsvarende racemiske 15-oxo-forbindelse. ;Fremstilling 4 Dihydro-15-oxo-PGF^a;Ved å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i Arkiv for Kemi, 25, 293 (1966), ble.dihydro-PGFla oxydert til dihydro-15-oxo-PGFla med 15-hydroxyprostaglandin-dehydrogenase-enzymet fra svinelunge. ;Ved likeledes å følge den i fremstilling 4 angitte fremgangsmåte, ble methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylestrene av dihydro-PGFj hver oxydert til de tilsvarende 15-oxo-forbindelser . ;Ved likeledes å følge den samme fremgangsmåte, ble de racemiske former av dihydro-PGFla og dens methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylestrene hver oxydert til den tilsvarende racemiske 15-oxo-forbindelse. ;Fremstilling 5 Tris-(trimethylsilyl)-derivater av 15-oxo-PGFla;En blanding av 11 ml hexamethyldisilazan og 2,2 ml tri-methylklorsilan ble tilsatt en løsning av 545 mg 15-oxo-PGF-^ i 55 ml tetrahydrofuran. Denne blanding ble omrørt i 16 timer ved 25° C under nitrogenatmosfære, og ble deretter filtrert. Filtratet ble fordampet under redusert trykk. 50 ml xylen Tale tilsatt til residuet, og blandingen ble fordampet ved 60° C under redusert trykk. Denne tilsetning av xylen og fordampning ble gjentatt to ganger. ;Det resulterende residuum var tris-(trimethylsilyl)-derivat av 15-oxo-PGF^ , infrarød absorpsjon ved 1365, 1250, og 1180 cm"<1>. ;Fremstilling 6, Tris-(trimethylsilyl)-derivat av 15-oxo-PGF^ ;Ved å følge den i fremstilling 5 angitte fremgangsmåte, ble lS-oxo-PGF^ overført til tris-(trimethylsilyl)-derivat, infrarød absorpsjon ved 1725, 1680, 1635, 1250 og 845 cm-1. ;Fremstilling 7 Tris-(trimethylsilyl)-derivat av 15-oxo-PGF^ ;Ved å følge den i fremstilling 5 angitte fremgangsmåte, ble 15-oxo-PGF3a overført til tris-(trimethylsilyl)-derivat. ;Fremstilling 8 Tris-(trimethylsilyl)-derivat av dihydro-15-oxo-PGF^;Ved å følge den i fremstilling 5 angitte fremgangsmåte, ble dihydro-15-oxo-PGFla overført til trisi-(trimethylsilyl)-derivat. ;Ved likeledes å følge den i fremstilling 5 angitte fremgangsmåte, ble methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexyl-estrene av 15-oxo-PGFla, 15-oxo-PGF2a, 15-oxo-PGF3a og dihydro-15-oxo-PGFla hver overført til det tilsvarende bis-(trimethylsilyl)-derivat. ;Ved å følge den samme fremgangsmåte ble de racemiske former av 15-oxo-PGFla, 15-oxo-PGF2a, 15-oxo-PGF3a, dihydro-15-oxo-PGFla og methyl, ethyl, tertiær butyl, og 2-ethylhexylestrene av hver av disse hver overført til trimethylsilylderivater, syrene til tris-derivater og estrene til bis-derivater. ;Fremstilling 9 15-methyl-PGFla og 15-methyl-15(R)-PGFla;0,55 ml av en 3 molar diethyletherløsning av methylmagnesiumbromid ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 850 mg tris-(trimethylsilyl)-derivatet av 15-oxo-PGFla i 25 ml diethylether ved 25° C. Blandingen ble omrørt i 30 min ved 25° C, hvoretter ytterligere. 0,2 ml av methylmagnesiumbromidløsningeh ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 min. Den resulterende reaksjonsblanding ble .overheldt i 75 ml mettet vandig amminiakk-kloridløsning ved 0° G. Etter omrøring i flere minutter, ble blandingen ekstrahert gjentatte ganger med diethylether. De kombinerte diethyletherekstrakter ble vasket med saltvann og deretter tørket med vannfritt natriumsulfat. Fordampning av diethyletheren ga 910 mg av en gul olje som ble løst i 45 ml ethanol. Denne løsning ble fortynnet med 30 ml vann, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved 25° C.. Ethanolen i den resulterende løsning ble fordampet ved redu- ;sert trykk, og det vandige residuum ble mettet med hatriumklorid og deretter ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktt ble vasTcet^med saltvann, tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvorved det ble erholdt 640 mg av en blanding av 15-methyl-PGFla og 15-methyl-15(R)-PGF^, infrarød absorpsjon ved 3280, 2600 og 1710 cm<-1>. ;Blandingen av 15-methyl-PGFla og 15-methyl-15 (R) -PGF^ ble løst i 50 ml diethylether og kjølt til 0° C. Overskudd diazomethan oppløst i diethylether ble deretter tilsatt, og blandingen opprettholdt i 5 min ved.0° C.,. og deretter i 5 min ved 25° ,C... Løsningen ble konsentrert i en strøm av nitrogen, og residuet ble kromatografert på 550 g nøytral silica, eluert med 75 % ethylacetat i Skellysolve B. Fordampning av eluatfraksjonene ga henholdsvis 127 mg 15-methyl-15 (R)-PGF^-methylester, 150 mg av en blanding av 15-methyl-15 (R) -PGF^-methylester og 15-methyl-PGF^-methylester og 229 mg 15-methyl-PGF-j^-methylester. Den sistnevnte krystalliserte ved henstand, sm.p. 72 - 75° C, massespektralmolekylær-iontopper ved 366, 348, 317, 313 og 294. ;Vandig kaliumhydroxydløsning (45 %, 0,9 ml) ble tilsatt til en løsning av 228 mg 15-methyl-PGF^-methylester i en blanding av 6,8 ml methanol og 2,2 ml vann under nitrogenatmosfære. Den resulterende løsning ble omrørt i 2 timer, ved 25° C, og ble deretter over heldt i flere volum vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat, surgjort med 3 N saltsyre, mettet med natriumklorid og ble deretter ekstrahert gjentatte ganger med ethylacetat. Ethyl-acetatekstraktene ble kombinert, vasket henholdsvis med vann og saltvann, tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og Skellysolve B og ga 15-methyl-PGF^^ med smeltepunkt 81 - 83° C. Infrarød absorpsjon ved.3410, 3300, 2650, 1705, 1305, 1290, 1275, 1255, 1220, 1195, 1125, 1075, 980 og 915 cm"<1>, NMR-topper (dimethylformamid) ved 5,5 og 4,4 - 3,6 (multiplett) 6, massespektral molekylærionetopper ved 643, 587 og 568. ;Ved å følge den beskrevne fremgangsmåte, ble 15-methyl-15 (R) -PGFlc(-methylester forsåpet til 15-methyl-15 (R) -PGF^, infra-rød absorpsjon ved 3380, 2650, 1710, 1460, 1410, 1375, 1275 - 1200, 1075, 1040 og 975 cm"<1>, NMR-topper (dimethylformamid) -ved 5,50 og 4,40 - 3,60 (multiplet) <5, massespektralmolekylær ionetopper ved 352, 334, 316 og 263. ;Fremstilling. 10 15-methyi-PGF2a og 5-methyl-15(R)-PGF2a;Ved å følge den i fremstilling 9 angitte fremgangsmåte ble 500 mg. tris-(trimethylsilyl)—derivatet av 15-oxo-PGF2a overført først til fen blanding av 15-methyl-PGF2a og 15-methyl-15(R)-PGF2a, og deretter til den tilsvarende blanding av methylestere. 520 mg av denne methylesterblanding ble kromatografert på 500 g nøytral silicagel (Merck) , eluert henholdsvis med 2 liter 20 %, .6 liter 40 % og 8 liter 50 % ethylacetat i Skellysolve 8. De tilsvarende eluater fra kolonnen ble kastet. Elueringen ble fortsatt henholdsvis med gradienter på 4 liter 50 %■og 4 liter 60 % ethylacetat i -Skellysolve B, og 5 liter 60 % og 5 liter 75 % ethylacetat i Skellysolve B7 og deretter med 4 liter 75 % ethylacetat i Skellysolve B, idet de tilsvarende eluater ble oppsamlet i 500 ml fraksjoner. Elueringen ble ytterligere fortsatt med henholdsvis 5 liter 75 % ethylacetat i Skellysolve B og med 6 liter 100 % ethylacetat, idet de tilsvarende eluater ble oppsamlet i 200 ml fraksjoner. Eluatfraksjonene 29 - 35 ble kombinert og fordampet, hvorved det ble erholdt 109 mg 15-methyl-15(R)-PGF9 -methylester. Eluatfraksjonene ;— i. -.«Ot ;39 - 67 ble kombinert og fordampet, hvorved det ble erholdt 155 mg 15-methyl-PGF2a-methylester« ;Ved å følge den i fremstilling 9 angitte fremgangsmåte, ble 15-methyl-PGF^9 ot -methylester forsåpet til 15-methyl-PGF^- ct , infrta-rød absorpsjon ved 3260, 2600, 1700, 1365, 1235, 1040 og 970 cm" . NMR-topper (deuterokloroform) ved 5,82, 5,64 - 5,15 (multiplet) og 4,2 - 3,8 6, massespektral molekylær ionetopper ved 350, 332 og 314. ;Ved likeledes å følge den i fremstilling 9 angitte fremgangsmåte, ble 15-methyl-15(R)-PGF«9 Ot-methylester forsåpet til 15-methyl-15(R)-PGF9 , infrarød absorpsjon ved 3250, 2600, 1710, 1235, -1 a 1040 og 970 cm , NMR .(-topper (deuterokloroform) ved 6,15 (singlet), 4,20 - 3,8, (multiplet) og 0,90 (triplet) 6. ;Fremstilling 11 15-methyl-PGF3a og 15-methyl-15(R)-PGF3a;Ved å følge den i framstilling 9 angitte fremgangsmåte, ble tris-(trimethylsilyl)-derivatet av 15-oxo-PGF3a omsatt med methylmagnesiumbromid, og produktet ble hydrolysert til en blanding av 15-methyl-PGF3a og 15-metyyl-15(R)-PGF3q. Denne blanding ble omdannet til den tilsvarende blanding av methylestere som ble separert ved kromatografi og forsåpet til 15-methyl-PGF3a og 15-methyl-15(R)-PGF °o 0L som beskrevet i fremstilling 9. ;Fremstilling 12 Dihydro-15-methyl-PGF, og dihydro-15-methyl-15(R)-PGFla;Ved å følge den i fremstilling 9 angitte fremgangsmåte, ble tris-(trimethylsilyl)-derivatet av dihydro-15-oxo-PGF-^ omsatt Jned methylmagnesiumbromid, og produktet ble hydrolysert til-en blån-- ding av dihydro-15-methyl-PGF-^ og dihydro-15-methyl-15(R)-PGFj^-Denne blanding ble omdannet til den tilsvarende blanding, av methylestere som ble separert ved kromatografi og forsåpet som beskrevet i fremstilling 9. ;Ved å følge den i fremstilling 9 angitte fremgangsmåte, ble methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylestrene av bis-(trimethylsilyl)-derivatene av 15-oxo-PGF-j^, 15-oxo-PGF2 , 15-oxo-PGF3a og dihydro-15-oxo-PGF^a hver overført til de tilsvarende 15-methyl og 15-methyl-15(R)-estere. ;Ved likeledes å følge den i fremstilling 9 angitte fremgangsmåte, ble de racemiske former av trimethylsilylderivatene av 15-oxo-PGFla, 15-oxo-PGF2a, 15-oxo-PGF3a, dihydro-15-oxo-PGFla, og methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylestrene av hver av disse, tris-derivatene av syrene og bis-derivatene av estrene, hver over-ført til den tilsvarende 15-methyl og 15-methyl-15(R) syre eller ;ester. ;Ved likeledes å følge den i fremstilling 9 angitte fremgangsmåte, men anvende ethylmagnesiumbromid i stedet for methylmagnesiumbromid, ble tris-(trimethylsilyl), tris-(trifenylsilyl), og tris-(tribenzylsilyl)-derivatene av 15-oxo-PGFla, 15-oxo-PGF2a/ 15-oxo-PGF3 , dihydro-15-oxo-PGF^^ og de racemiske former av hver av disse optisk aktive syrer, og også bis-(trimethylsilyl), bis-(trifenylsilyl) og bis-(tribenzylsilyl)-derivatene av methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylestrene av hver av disse optisk aktive og racemiske syrer være overført til den tilsvarende 15-ethyl og 15-ethyl-15(R)-syre eller ester. ;Eksempel la 15-methyl-PGF2a,11-trimethylsilylether, ;methylester (formel X: A = methyl, D = ;R3 = methyl, X = trans-CH=CH-, Y er cis-CH=CH-, og Z = —CH2CH2—)• 2 ml N-trimethylsilyldiethylamin ble sakte tilsatt til en blanding av 0,5 g 15-methyl-PGF« 9 Ot-methylester (fremstilling 10) og 20 ml aceton på forhånd avkjølt til -45° C og holdt under nitrogenatmosfære. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved tynnskiktskromato-grafi (TLC)• .Reaksjonstemperaturen ±>le opprettholdt ved -40° til -45° C i 1:time, hvoretter blandingen ble fortynnet med 80 ml diethylether (på forhånd avkjølt til -78° C). Løsningen ble vasket med 200 ml kald" mettet natriumbicarbonatløsning. Etherekstraktet ble vasket med saltvann,, tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvorved titelforbindelsen ble erholdt som 0,6 g av en lys gul olje, som utkrystalliserte ved henstand, smeltepunkt 33 - 35° C, infrarød absorpsjon ved 3400, 2900, 1730, 1430, 1360, 1240, 1140 - 1200, ;970 og 830 - 900-cm"<1>, NMR-topper ved 0,1, 0,7 - 2,8 (multiplet), 1,3, 3,7, 3,8 - 4,3 (multiplet) og 5,2 - 5,7 (multiplet) <5, masse spektraltopper ved 439, 436, 418 og 383. ;Ved å følge den i eksempel la, angitte fremgangsmåte, men erstatte 15-methyl-PGF2c(-methylester med 15-methyl-PGF2o( og dens ethyl, tertiær butyl og .2-ethylhexylestere, ble det erholdt: ;15-methyl-PGF2c(, 11-trimethylsilylether, ;15-methyl—PGF2a, 11-trimethylsilylether, ethylester, ;15-methyl-PGF2a, 11-trimethylsilylether, tertiær butylester og ;15-methyl-PGF2a, 11-trimethylsilylether, 2-ethylhexylester. ;Ved å følge den i eksempel la angitte fremgangsmåte, men erstatte 15-methyl-PGF2a-methylester med 15-ethyl-PGF2a og dens methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylestere, ble det erholdt: ;15-ethyl-PGF2a, 11-trimethylsilylether, ;15-ethyl-PGF2a, 11-trimethylsilylether, ethylester, ;15-ethyl-PGF9 , 11-trimethylsilylether, tertiær butylester og ;15-ethyl-PGF« 9 ct, 11-trimethylsilylether, 2-ethylhexylester. ;Ved å følge den i eksempel la angitte fremgangsmåte, men erstatte 15-methyl-PGF2c(-methylester med de fri syrer, methylestere, ethylestere, tertiære.butylestere og 2-ethylhexylestere av 15-methyl-PGFla, 15-methyl-PGF3a, 15-methyldihydro-PG<F>la, 15-ethyl-PGFla, 15-ethyl-PGF3a og 15-ethyldihydro-PGFla, ble det erholdt de tilsvarende 11-trimethylsilylethere av disse. PGF-forbindelser. ;Ved å følge den i eksempel la angitte fremgangsmåte, men erstatte N-trimethylsilyldiethylamin med pentaethylsilylamin, 1,1,1-tributyl-N,N-dimethy.lsilylamin og N ,N, 1,1-tetramethyl-l-fenylsilyl-amin, ble det erholdt de tilsvarende 11-silylethere av 15-methyl-PGF2a, methylester, nemlig: ;15-itiethyl-PSF2a, 11-triethylsilylether, methylester, 15-methyl-PGF2a#"11— tributylsilyletner, methylester og . 15-methyl-PGF_2a,. 11-dimethylfenylsilylether, methylester.. ;Ved likeledes å følge den samme fremgangsmåte, men anvende i kombinasjon hver. av de ovenfor angitte substituerte-silylamin-silyleringsmidler med. hver av de fri syrer.* methylestere, ethyl— estere, tertiære butylestere og 2-ethylhexylestere av 15^methyl-PGFla, 15-methyl-PGF2a, 15-methyl-PGF3a, 15-methyldihydro-PGFla, 15-ethyl-PGFla, 15-ethyl-PGF2a, 15-ethyl-PGF3a og 15-ethyldihydro-. PGFl-, a , ble det erholdt de tilsvarende 11-silyJlethere av disse forbindelser.

Ved likeledes å følge den samme fremgangsmåte, men anvende silyleringsmidlene fra dette eksempel med de racemiske former av PGF-forbindelsene ifølge dette eksempel, ble det erholdt de tilsvarende 11-silylethere av disse racemiske forbindelser, for eksempel 11-trimethylsilyletherene av dl-15-methyl-PGFla, dl-15-methyl-PGF2 - methylester, dl-15-ethyl-PGF3a~tertiær butylester og dl-15-ethyl-°dihydro-PGFla, 2-ethylhexylester.

Eksempel lb 15-methyl-PGE2,11-trimethylsilylether methylester (formel XI: A = methyl,

R3 = methyl, X = trans-CH=CH-, Y = cis-CH=CH- og Z er

-CH2CH2-)

En løsning av 0,6 g 15-methyl-PGF2ct, 11-trimethylsilylether, methylester (eksempel 1,) i 15 ml diklormethan ble tilsatt til Collins reagens, fremstilt fra 1,0 g kromtrioxyd og 1,6 g

pyridin i 50 ml diklormethan og kjølt til 0° C. Blandingen ble om-rørt i 30 min ved ca. 25° C og ble deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og ga 0,57 g av titelforbindelsen som en mørk gul olje, infrarød absorpsjon ved 3400, 2900, 1730, 1720, 1430, 1360, 12^40, 1140 - 1200, 970, 830 - 900 cm"1, massespektraltopper ved 437, 434, 381 og 362.

Ved å følge den i eksempel lb angitte fremgangsmåte, men erstatte 15-methyl-PGF, , 11-trimethylsilylether, methylester, med 11-trimethylsilylethere åv 15-methyl-PGF2 og dens ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylestere, ble det erholdt: 15-methyl-PGE2, 11-trimethylsilylether, 15-methyl-PGE2, 11-trimethylsilylether, ethylester, 15-methyl-PGE2, 11-trimethylsilylether, tertiær butylester og 15-methyl-PGE2, 11-trimethylsilylether, 2-ethylhexylester.

Ved å følge den i eksempel lb angitte fremgangsmåte, men anvende 11-trimethylsilylethere av 15^ethyl-PGF2c( og dens methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylestere, ble det erholdt:

15-ethyl-PGE2/ 11-trimethylsilylether,

15-ethyl-PGE2# 11-trimethylsilylethér, methylester, 15-ethyl-PGE2, 11-trimethylsilylether, ethylester,

15-ethyl-PGE2, li-trimethylsilylether, tertiær butylester og

15-ethyl-PGE2, 11-trimethylsilylether, 2-ethylhexylester.

Ved å følge samme fremgangsmåte, men anvende 11-trimethylsilylethrene av de fri syrer, methylestere, ethylestere, tertiære butylestere og 2-ethylhexylestere av 15-methyl-PGF^a, 15-methyl-PGF3a, 15-methyl-dihydro-PGFla, 15-ethyl-PG<F>la, 15-ethyl-PGF3a og ethyl-dihydro-PGF-^, ble det erholdt 11-trimethylsilyletherene av de tilsvarende PGE-forbindelser.

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel lb, men anvende de andre 11-silylethere av PGE-forbindeIsene og racemiske PGF-forbindelser som angitt i eksempel 3a, ble det erholdt 11-silyletherene av de tilsvarende PGE-forbindelser.

Eksempel lc 15-methyl-PGE2-methylester (formel VIII:

R-L = methyl, X = trans-CH=CH-, Y = cis-CH=CH- og Z =

-CH2CH2-)

En løsning av 15-methyl-PGE2, 11-trimethylsilylether, methylester (eksempel 11>) i 30 ml methanol ble omrørt med 15 ml vann ved 25° C og omrørt i ca. 15 min. Blandingen ble delt mellom diethylether og 2 M natriumhydrogensulfat. Etherekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumbicarbonatT og saltvann, tørket over natrium-sulf at og konsentrert til et produkt inneholdende titelforbindelsen, nemlig 0,4 3 g av en lys gul olje. Produktet ble overført til kromatografi på silicagel, eluert med 5 %, 10 %, 15 % og 20 % aceton i diklormethan. De fraksjoner inneholdende titelforbindelsen fri for utgangsmateriale og urenheter ble kombinert og konsentrert, hvorved titelforbindelsen ble erholdt: infrarød absorpsjon ved 3300, 1728, 1710, 1635 og 1150 cm"1, NMR-topper ved 0,2 - 2,8 (multiplet), 1,3, 3,6, 3,8 - 4,3 (multiplet) og 5,2 - 5,7 (multiplet) 6, og massespektraltopper ved 362, 344, 309 og 291.

Ved å følge den i eksempel lo angitte fremgangsmåte, men erstatte 15-methyl-PGE2, 11-trimethylsilylether, methylester, med n-trimethylsilylethrene av 15-methyl-PGE2 og dens ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexyles.tere, ble der erholdt: - _ . 15-methyl-PGE2, 15-methyl-PGE2, erhylester,

15-methyl-PGE2, tertiær butylester og

15-methyl-PGE2, 2-ethylhexylester.

Ved å følge den i eksempel lc angitte fremgangsmåte, men anvende 11-trimethylsilylethere av 15-ethyl-PGE2 og dens methyl, ethyl, tertiær butyl og 2-ethylhexylestere, ble der erholdt:

15-ethyl-PGE2,

15-ethyl-PGE2, methylester,

15-ethyl-PGE2, ethylester,

15-ethyl-PGE_, tertiær butylester og

15-ethyl-PGE, 2-ethylhexylester.

Ved å følge den samme fremgangsmåte, men anvende 11-trimethylsilylethrene av de frie syrer, methyles tere, ethylestere, tertiære butylestere og 2-ethylhexylestere~av 15-methyl-PGE^, 1-5-methyl-PGE3, 15-methyl-dihydro-PGEj^, 15-ethyl-PGEj^, 15-ethyl-PGE3 og 15-ethyl-dihydro-PGE1, ble der erholdt de tilsvarende PGE-forbindelser.

Ved likeledes å følge den samme fremgangsmåte, men anvende de andre 11-silylethere av PGE-forbindelser angitt i eksempel lb, ble de tilsvarende PGE-forbindelser erholdt.

Eksempel 2

15-methyl-15(R)-PGE2-methylester (formel VIII:

D <=><_>„ QH, R, = methyl, X = trans-CH=CH-,

Ltl3 Un X

Y = cis-CH=CH- og Z = -CH2CH2~)

a. Ved å følge den i eksempel la angitte fremgangsmåte, men erstatte.15-methyl-PGF2a-methylester med 15-methyl-15(R)-PGF2a~ methylester (Fremstilling 10), ble der erholdt 15-methyl-15(R)-PGF2(J, 11-trimethylsilylether, methylester,. en gul-orange olje med Rj på 0,6 ved tynnskiktkromatografi på silicagelplater ved bruk av et oppløsningsmiddelsystem av ethylacetat-Skellysolve B (1:1).

b. Ved å følge den i eksempel lb angitte fremgangsmåte, men erstatte 15^methyl—PGF2af 11-trimethylsilylether, methylester med .produktet fxa trinna, ble der erholdt 15-methyl-15(R)-PGE2# 11-trimethylsilylether, methylester, en mørk gul-orange olje med Rf på 0,7 ved tynnsjiktkromatografi på silicagelplater ved bruk av et oppløsningsmiddelsystem av ethylacetat-Skellysolve B (1:1).

c. Ved -å følge den i eksempel lc angitte fremgangsmåte, men erstatte 15-methy,l-PGE2, 11-trimethylsilylether, methylester med produktet fra trinn b, blé titelforbindelsen erholdt som en

mørk gul olje med R^ på 0,5 ved tynnskiktkromatografi på silicagelplater ved bruk av ethylacetat.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en optisk aktiv forbindelse av formelen:

   eller speilbildet av denne formel,eller en racemisk blanding derav, hvor (a) X er trans-CH=CH- eller -CH2CH2-, og Y og Z begge er -CH2CH2-, eller hvor (b) X er trans-CH=CH-, Y er cis-CH<=>CH- og Z er -CHnCH0- eller cis-CH=CH-, hvor D er eller ^ , hvor R2 er methyl eller, ethyl, og R^ er hydrogen eller alkyl med 1-8 carbonatomer, karakterisert ved at en optisk aktiv forbindelse av formelen: eller speilbildet av denne formel, eller en racemisk blanding derav, hvor D, R^, X, Y og Z er som ovenfor angitt, omsettes med et silyleringsmiddel, hvorved der erholdes en forbindelse av generell for mel: eller speilbildet av denne formel, eller en racemisk blanding derav, hvor A er alkyl med 1-4 carbonatomer, fenyl, fenyl substituert med 1 eller 2 fluor atomerf klor eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller aralkyl med 7-12 carbonatomer, hvor R^ er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, eller -Si-(A)3 hvor A er som ovenfor angitt, og hvor D, X, Y og Z ér som ovenfor angitt, hvorefter reaksjonsproduktet oxyderes med et reagens som selektivt oxyderer sekundære hydroxylgrupper til carbonylgrupper i nærvær av carbon-carbon dobbeltbindinger, hvorved der erholdes en optisk aktiv forbindelse av formelen: eller speilbildet av denne formel, eller en racemisk blanding derav, hvor D, R2, R3, X, Y og Z er som ovenfor angitt, og at reaksjonsproduktet hydrolyseres m