JPS6049632B2 - 16−フェノキシ プロスタ グランジン類似体 - Google Patents
16−フェノキシ プロスタ グランジン類似体Info
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- JPS6049632B2 JPS6049632B2 JP51030032A JP3003276A JPS6049632B2 JP S6049632 B2 JPS6049632 B2 JP S6049632B2 JP 51030032 A JP51030032 A JP 51030032A JP 3003276 A JP3003276 A JP 3003276A JP S6049632 B2 JPS6049632 B2 JP S6049632B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- methyl
- compound
- reference example
- Prior art date
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- Expired
Links
Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01R—ELECTRICALLY-CONDUCTIVE CONNECTIONS; STRUCTURAL ASSOCIATIONS OF A PLURALITY OF MUTUALLY-INSULATED ELECTRICAL CONNECTING ELEMENTS; COUPLING DEVICES; CURRENT COLLECTORS
- H01R13/00—Details of coupling devices of the kinds covered by groups H01R12/70 or H01R24/00 - H01R33/00
- H01R13/46—Bases; Cases
- H01R13/516—Means for holding or embracing insulating body, e.g. casing, hoods
- H01R13/518—Means for holding or embracing insulating body, e.g. casing, hoods for holding or embracing several coupling parts, e.g. frames
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Details Of Connecting Devices For Male And Female Coupling (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は物質の新規組成物類、組成物類を製造する新規
な方法、及びそれらの方法に有効な新規化学中間体類に
関する。
な方法、及びそれらの方法に有効な新規化学中間体類に
関する。
更に詳しくは、本発明はC−16がフェノキシ又は置換
フェノキシで置換され、またC−15水素の代わりに低
級アルキル基及び/又はC−15の水素の代わりに低級
アルコキシ基をもつ点で、既知プロスタグランジンとは
異なるような、既知プロスタグランジン類の幾つかのも
ののある種の新規類似体類に関する。既知プロスタグラ
ンジン類(PG)は例えばプロスタグランジンE1(P
GEl)、プロスタグランジンE2(PGE2)、ジヒ
ドロプロスタグランジンE1(ジヒドローPGEl)、
プロスタグランジンF1α(PGFlα)、及びプロス
タグランジンF2α(PGF2α)、ジヒドロプロスタ
グランジンF1α(ジヒドローPGFlα)、プロスタ
グランジンF1β(PGFlβ)、ジヒドロプロスタグ
ランジンF1β(ジヒドローPGFlβ)、プロスタグ
ランジンA1(PGAl)、プロスタグランジン.A2
(PGA2)、ジヒドロプロスタグランジンA1(ジヒ
ドローPGAl)、プロスタグランジンB1(PGBl
)、プロスタグランジン八(PGB2)及びジヒドロプ
ロスタグランジンBl(ジヒドローPGBl)を包含す
る。
フェノキシで置換され、またC−15水素の代わりに低
級アルキル基及び/又はC−15の水素の代わりに低級
アルコキシ基をもつ点で、既知プロスタグランジンとは
異なるような、既知プロスタグランジン類の幾つかのも
ののある種の新規類似体類に関する。既知プロスタグラ
ンジン類(PG)は例えばプロスタグランジンE1(P
GEl)、プロスタグランジンE2(PGE2)、ジヒ
ドロプロスタグランジンE1(ジヒドローPGEl)、
プロスタグランジンF1α(PGFlα)、及びプロス
タグランジンF2α(PGF2α)、ジヒドロプロスタ
グランジンF1α(ジヒドローPGFlα)、プロスタ
グランジンF1β(PGFlβ)、ジヒドロプロスタグ
ランジンF1β(ジヒドローPGFlβ)、プロスタグ
ランジンA1(PGAl)、プロスタグランジン.A2
(PGA2)、ジヒドロプロスタグランジンA1(ジヒ
ドローPGAl)、プロスタグランジンB1(PGBl
)、プロスタグランジン八(PGB2)及びジヒドロプ
ロスタグランジンBl(ジヒドローPGBl)を包含す
る。
上記の既知のプロスタグランジン類の各々は、次の構ノ
造と原子の番号付けをもつたプロスタン酸の誘導体であ
る。例えばベルグストローム(BergstrOm)ら
、PharmacOl.Rev.加巻1頁(196師)
とそこに引用されている参考文献を参照。
造と原子の番号付けをもつたプロスタン酸の誘導体であ
る。例えばベルグストローム(BergstrOm)ら
、PharmacOl.Rev.加巻1頁(196師)
とそこに引用されている参考文献を参照。
プロスタン酸の系統的は名称は7−〔(2β−オクチル
)−シクロベントー1α−イル〕ヘプタン酸である。P
GElは次の構造をもつている。
)−シクロベントー1α−イル〕ヘプタン酸である。P
GElは次の構造をもつている。
PGE2は次の構造をもつている。
ジヒドローPGElは次の構造をもつている。
PGFlαは次の構造をもつている。PGF2αは次の
構造をもつている。
構造をもつている。
ジヒドローPGFlαは次の構造をもつている。
PGFlβは次の構造をもつている。PGF2βは次の
構造をもつている。
構造をもつている。
ジヒドローPGFlβは次の構造をもつている。
PGAlは次の構造をもつている。PGA2は次の構造
をもつている。
をもつている。
ジヒドローPGAlは次の構造をもつている。
PGBlは次の構造をもつている。PGB2は次の構造
をもつている。
をもつている。
ジヒドローPGBlは次の構造をもつている。
上式ならびに以下に述べる式で、シクロベーン環への被
線結合はアルファ立体配置、すな;シクロペンタン環の
面より下の置換基を示す。クロペンタン環への太線結合
は、ベータ立体配置すなわちシクロペンタン環の面より
上の置換基を示す。上式でC−15の側鎖ヒドロキシは
、S立体配置にある。
線結合はアルファ立体配置、すな;シクロペンタン環の
面より下の置換基を示す。クロペンタン環への太線結合
は、ベータ立体配置すなわちシクロペンタン環の面より
上の置換基を示す。上式でC−15の側鎖ヒドロキシは
、S立体配置にある。
プロスタグランジン類の立体化学の論議には、ネイチャ
ー誌2帛巻詔頁(1966年)を参照。C−15のよう
な表現は、プロスタン酸における同じ番号の炭素原子と
対応する位置にある。プロスタグランジン又はプロスタ
グランジン類似体における炭素原子のことである。既知
プロスタグランジン類の分子は、各々、数個の非対称中
心をもち、ラセミ型(光学不活性型)及び二つのエナン
チオマー型(光学活性型)すなわち右旋型と左旋型のい
ずれでも存在しう7る。
ー誌2帛巻詔頁(1966年)を参照。C−15のよう
な表現は、プロスタン酸における同じ番号の炭素原子と
対応する位置にある。プロスタグランジン又はプロスタ
グランジン類似体における炭素原子のことである。既知
プロスタグランジン類の分子は、各々、数個の非対称中
心をもち、ラセミ型(光学不活性型)及び二つのエナン
チオマー型(光学活性型)すなわち右旋型と左旋型のい
ずれでも存在しう7る。
画かれている様に上式の各々は或る咄乳類組織、例えば
羊の小のう腺、豚の肺、又は人間の***から得られるプ
ロスタグランジン、又はそのプロスタグランジンのカル
ボニル及び/又は二重結合の還元によつて得られるプロ
スタグランジンのフ特定の光学活性型を表わす。例えば
上に引用されたベルグストロームらを参照。これらの式
の各々の鏡像は、そのプロスタグランジンの他方のエナ
ンチオマーを表わす。プロスタグランジンのラセミ型は
、同数のエナンチオマー分子を含有し、対7応ラセミ型
プロスタグランジンを正しく表わすには、上式の一つと
のその式の鏡像とが必要とされる。以下に便宜上、用語
PGEl、PGE2、等の使用は、咄乳類組織から得ら
れるPGElと同じ絶対立体配置をもつたそのプロスタ
グランジンの光学活フ性型を意味する、これらのプロス
タグランジンのラセミ型への参照を意図する時には、ラ
セミ体PGE2又はDI−PGF2αのように、「ラセ
ミ体」又はdlという言葉がプロスタグランジンの前に
付く。一PGEl、PGE2、ジヒドローPGEl、P
GFla、PGF2α、ジヒドローPGFlαPGFl
βPGF2β、ジヒドローPGFla、PGAl、PG
A2、ジヒドローPGAl、PGBl、PGB2、ジヒ
ドローPGBl及びそれらのエステル類、アシレート類
、並びにフ薬学的に受入れられる塩類は、種々の生物学
的反応を起すのに極めて効力がある。
羊の小のう腺、豚の肺、又は人間の***から得られるプ
ロスタグランジン、又はそのプロスタグランジンのカル
ボニル及び/又は二重結合の還元によつて得られるプロ
スタグランジンのフ特定の光学活性型を表わす。例えば
上に引用されたベルグストロームらを参照。これらの式
の各々の鏡像は、そのプロスタグランジンの他方のエナ
ンチオマーを表わす。プロスタグランジンのラセミ型は
、同数のエナンチオマー分子を含有し、対7応ラセミ型
プロスタグランジンを正しく表わすには、上式の一つと
のその式の鏡像とが必要とされる。以下に便宜上、用語
PGEl、PGE2、等の使用は、咄乳類組織から得ら
れるPGElと同じ絶対立体配置をもつたそのプロスタ
グランジンの光学活フ性型を意味する、これらのプロス
タグランジンのラセミ型への参照を意図する時には、ラ
セミ体PGE2又はDI−PGF2αのように、「ラセ
ミ体」又はdlという言葉がプロスタグランジンの前に
付く。一PGEl、PGE2、ジヒドローPGEl、P
GFla、PGF2α、ジヒドローPGFlαPGFl
βPGF2β、ジヒドローPGFla、PGAl、PG
A2、ジヒドローPGAl、PGBl、PGB2、ジヒ
ドローPGBl及びそれらのエステル類、アシレート類
、並びにフ薬学的に受入れられる塩類は、種々の生物学
的反応を起すのに極めて効力がある。
このため、これらの化合物類は薬学上の目的にとつて有
効である。例えばベルグストロームら、Pharnla
cOI.Rev.2捲1頁(1968年)と、そこに引
用されている参考文献を参照。これらの生物反応の幾つ
かは、例えば大動脈及び右心にカヌーレを留置させ、麻
酔(ペントバルビタールナトリウム)をかけ、ペントリ
ニウム処理されたねずみで測定される、PGE及びPG
A化合物類の場合の全身的血圧低下;例えばモルモツト
の回腸、うさぎの−ニ指腸、又はジヤービルの結腸の切
片試験で示されるような平滑筋刺激;その他の平滑筋刺
激剤への協力作用;エピネフリンで誘発される遊離脂肪
族の動員の拮抗又は単離された脂肪褥からのグリセロー
ルの自然発生的放出の抑制によつて示されるような脂肪
分解作用;PGE及びPGA化合物の場合に、食物又は
ヒスタミン注入によつて分泌作用を刺激した犬に示され
るような胃液分泌の抑制:中枢神経系への作用;喘息症
状におい゛Cけいれんを抑制し、呼吸を楽にすること:
及び血小板とガラスの接着性で示すような血小板接着性
の減少と、種々の物理的刺激例えは動脈損傷、及ひ種々
の生化学的刺激、例えばADP.A′11)、セロトニ
ン、トロンビン、及びコラーゲンによつて誘発される血
小板縮集と血栓形成の抑制;及びPGE.l5PGB化
合物類の場合に、にわとり胚及ひねずみの皮膚切片の培
養基に応用される時に示されるような表皮増殖と角質化
の刺激てある。これらの生物反応のため、これらの既知
プロスタグランジン類は、鳥類と人間、有用な家畜、愛
玩動物、及び動物標本を含めた咄乳類、並びに実験動物
例えばはつかねずみ、ねずみ、うさぎ、及びさるにおけ
る広範囲の疾病と望ましくない生理的症状の研究、予防
、制一御、又は軽減に有用である。例えばこれらの化合
物及び特にPGE化合物類は、人間を含めた咄乳類で鼻
の充血除去剤として有用である。
効である。例えばベルグストロームら、Pharnla
cOI.Rev.2捲1頁(1968年)と、そこに引
用されている参考文献を参照。これらの生物反応の幾つ
かは、例えば大動脈及び右心にカヌーレを留置させ、麻
酔(ペントバルビタールナトリウム)をかけ、ペントリ
ニウム処理されたねずみで測定される、PGE及びPG
A化合物類の場合の全身的血圧低下;例えばモルモツト
の回腸、うさぎの−ニ指腸、又はジヤービルの結腸の切
片試験で示されるような平滑筋刺激;その他の平滑筋刺
激剤への協力作用;エピネフリンで誘発される遊離脂肪
族の動員の拮抗又は単離された脂肪褥からのグリセロー
ルの自然発生的放出の抑制によつて示されるような脂肪
分解作用;PGE及びPGA化合物の場合に、食物又は
ヒスタミン注入によつて分泌作用を刺激した犬に示され
るような胃液分泌の抑制:中枢神経系への作用;喘息症
状におい゛Cけいれんを抑制し、呼吸を楽にすること:
及び血小板とガラスの接着性で示すような血小板接着性
の減少と、種々の物理的刺激例えは動脈損傷、及ひ種々
の生化学的刺激、例えばADP.A′11)、セロトニ
ン、トロンビン、及びコラーゲンによつて誘発される血
小板縮集と血栓形成の抑制;及びPGE.l5PGB化
合物類の場合に、にわとり胚及ひねずみの皮膚切片の培
養基に応用される時に示されるような表皮増殖と角質化
の刺激てある。これらの生物反応のため、これらの既知
プロスタグランジン類は、鳥類と人間、有用な家畜、愛
玩動物、及び動物標本を含めた咄乳類、並びに実験動物
例えばはつかねずみ、ねずみ、うさぎ、及びさるにおけ
る広範囲の疾病と望ましくない生理的症状の研究、予防
、制一御、又は軽減に有用である。例えばこれらの化合
物及び特にPGE化合物類は、人間を含めた咄乳類で鼻
の充血除去剤として有用である。
この目的に対しては、薬学的に適した液体賦形剤ml当
り約10pダないし約10mgの投与範囲で、又はエア
ゾルスプレーとして、共に局所使用のため化合物が使用
される。PGE..PGFβ、及びPGA化合物類は、
喘息の処置に有用である。
り約10pダないし約10mgの投与範囲で、又はエア
ゾルスプレーとして、共に局所使用のため化合物が使用
される。PGE..PGFβ、及びPGA化合物類は、
喘息の処置に有用である。
例えば、これらの化合物類は気管支拡散剤として、又は
抗原抗体錯体により活性化される細胞から放出されるS
PS−Aとヒスタミンのような介在物の抑制剤として有
用である。このため、これらの化合物類は、気管支喘息
、気管支炎、気管支拡張症、肺炎、及び肺気腫のような
症状で、けいれんを抑制し、呼吸を楽にする。これらの
目的に対してこれら化合物類は、種々の適量形式、例え
ば経口的には錠剤、カプセル、又は液体の形で、直腸か
ら坐薬の形で、非経口的には、皮下、又は筋肉内に、か
つ緊急事態の時には好ましくは静脈内投与で、ネブライ
ザー用のエアゾル又は溶液の形で吸入により、又は粉末
の形で通気によつて投与される。体重K9当り約0.0
1ないし5mgの範囲内の投与量が一日1〜4回使用さ
れるが、正確な投与量は患者の年令、体重、及び症状、
並びに投与回数と投与経路によつて変わる。上の用途に
対しては、これらのプロスタグランジン類を交感神経刺
激剤(イソプレテレノール、フエニルエフリン、エピネ
フリン等):キサンチン誘導体類(テオフイリン及びア
ミノフィリン)及びコーチコロステイド類(ACTHと
プレジニソロン)のようなその他の抗喘息剤と有利に組
合わせることができる。これらの化合物類の使用につい
ては、エム●イー●ローゼンセール(M.E.ROse
nthale)ら、合衆国特許第3644638号を参
゛照。PGE及びPGA化合物類は、人間及びある種の
有用動物、例えば犬と豚を含めた補乳類て、過剰な胃液
分泌を減少、制御し、それによつて胃腸の潰瘍形成を減
少又は回避し、かつ胃腸管にすでに存在するこのような
潰瘍の治癒を早めるのに有用である。
抗原抗体錯体により活性化される細胞から放出されるS
PS−Aとヒスタミンのような介在物の抑制剤として有
用である。このため、これらの化合物類は、気管支喘息
、気管支炎、気管支拡張症、肺炎、及び肺気腫のような
症状で、けいれんを抑制し、呼吸を楽にする。これらの
目的に対してこれら化合物類は、種々の適量形式、例え
ば経口的には錠剤、カプセル、又は液体の形で、直腸か
ら坐薬の形で、非経口的には、皮下、又は筋肉内に、か
つ緊急事態の時には好ましくは静脈内投与で、ネブライ
ザー用のエアゾル又は溶液の形で吸入により、又は粉末
の形で通気によつて投与される。体重K9当り約0.0
1ないし5mgの範囲内の投与量が一日1〜4回使用さ
れるが、正確な投与量は患者の年令、体重、及び症状、
並びに投与回数と投与経路によつて変わる。上の用途に
対しては、これらのプロスタグランジン類を交感神経刺
激剤(イソプレテレノール、フエニルエフリン、エピネ
フリン等):キサンチン誘導体類(テオフイリン及びア
ミノフィリン)及びコーチコロステイド類(ACTHと
プレジニソロン)のようなその他の抗喘息剤と有利に組
合わせることができる。これらの化合物類の使用につい
ては、エム●イー●ローゼンセール(M.E.ROse
nthale)ら、合衆国特許第3644638号を参
゛照。PGE及びPGA化合物類は、人間及びある種の
有用動物、例えば犬と豚を含めた補乳類て、過剰な胃液
分泌を減少、制御し、それによつて胃腸の潰瘍形成を減
少又は回避し、かつ胃腸管にすでに存在するこのような
潰瘍の治癒を早めるのに有用である。
この目的には、毎分体重Kg当り約0.1μvないし約
500pyの注入投与量で、又は体重K9当り約0.1
ないし約20mgの範囲の一日合計量で注射又は注入に
よつて、化合物を静脈内、皮下、又は筋肉内に注射又は
注入するが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重
、及び症状、並びに投与回数と経路によつて変わる。P
GE.PGFa及びPGFβ化合物類は、人間、うさぎ
及びねずみを含めた啼乳類で、血小板凝集の抑制、血小
板の粘着性の減少、及び血栓形成の除去又は予防が望ま
れる時はいつでも有用である。
500pyの注入投与量で、又は体重K9当り約0.1
ないし約20mgの範囲の一日合計量で注射又は注入に
よつて、化合物を静脈内、皮下、又は筋肉内に注射又は
注入するが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重
、及び症状、並びに投与回数と経路によつて変わる。P
GE.PGFa及びPGFβ化合物類は、人間、うさぎ
及びねずみを含めた啼乳類で、血小板凝集の抑制、血小
板の粘着性の減少、及び血栓形成の除去又は予防が望ま
れる時はいつでも有用である。
例えば、これらの化合物は心筋梗塞の処置と予防、術後
血栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植片の開存促
進、及びアテローマ硬化症、動脈硬化、脂肪血症によつ
て血液凝塊不全のような症状、及びその他根底となる病
因が脂質不均衡又は高脂肪血症と連合している症状の処
置に有用である。これらの目的には、これらの化合物類
を全身的に、例えは静脈内、皮下、筋肉内、及び持続作
用には無菌移植片の形で投与する。特に緊急事態ての迅
速な応答には、静脈内投与経路が好ましい。一日体重K
9当り約0.005ないし約20m9の範囲の投与量を
使用するが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重
、及び症状、並びに投与回数と経路によつて変わる。P
GE..PGFα及びPGFβ化合物類は、切り離され
た身体部分例えば四肢と器官が元の身体に結合されるか
、離されて保存ないし移植の準備中であるか、又は新し
い身体に結合されているかによらず、これらの人工的外
循環及び潅流に使用される血液、血液製品、代用血液そ
の他の流体への添加物として特に有用である。
血栓症の処置と予防、外科手術後の血管移植片の開存促
進、及びアテローマ硬化症、動脈硬化、脂肪血症によつ
て血液凝塊不全のような症状、及びその他根底となる病
因が脂質不均衡又は高脂肪血症と連合している症状の処
置に有用である。これらの目的には、これらの化合物類
を全身的に、例えは静脈内、皮下、筋肉内、及び持続作
用には無菌移植片の形で投与する。特に緊急事態ての迅
速な応答には、静脈内投与経路が好ましい。一日体重K
9当り約0.005ないし約20m9の範囲の投与量を
使用するが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重
、及び症状、並びに投与回数と経路によつて変わる。P
GE..PGFα及びPGFβ化合物類は、切り離され
た身体部分例えば四肢と器官が元の身体に結合されるか
、離されて保存ないし移植の準備中であるか、又は新し
い身体に結合されているかによらず、これらの人工的外
循環及び潅流に使用される血液、血液製品、代用血液そ
の他の流体への添加物として特に有用である。
この循環及び潅流中に凝集した血小板が血管及び循環装
置の部分を閉塞する傾向がある。この閉塞はこれらの化
合物類の存在によつて避けられる。この目的には、化合
物を徐々に、又は一回或は複数回で循環血液へ、供血動
物の血液へ、潅流される結合又は切断された身体部分へ
、受血動物へ、又はこれらの二つ又は全部へ、循環流体
のリットル当り約0.001ないし10mgの一定投与
全量で添加する。器官及び四肢移植の新方法と技術を開
発する目的て、実験動物例えは猫、犬、うさぎ、猿及び
ねずみにこれらの化合物を使用するのは、特に有用であ
る。PGE化合物類は、平滑筋刺激を起すのに極めて効
力がある。
置の部分を閉塞する傾向がある。この閉塞はこれらの化
合物類の存在によつて避けられる。この目的には、化合
物を徐々に、又は一回或は複数回で循環血液へ、供血動
物の血液へ、潅流される結合又は切断された身体部分へ
、受血動物へ、又はこれらの二つ又は全部へ、循環流体
のリットル当り約0.001ないし10mgの一定投与
全量で添加する。器官及び四肢移植の新方法と技術を開
発する目的て、実験動物例えは猫、犬、うさぎ、猿及び
ねずみにこれらの化合物を使用するのは、特に有用であ
る。PGE化合物類は、平滑筋刺激を起すのに極めて効
力がある。
またその他の既知の平滑筋刺激剤、例えばオキシトシン
、及び誘導体と類似体を含めた種々の麦芽アルカロイド
類のような分娩促進剤を相乗化するのに高い活性がある
。従つて例えばPGE化合物は、これらの既知平滑筋刺
激剤の代わりに、又はそれらの通常量より少量と組合わ
せて、麻痺性腸閉塞症候の軽減に、妊娠中絶又は分娩後
のアトニー性子宮出血の制御又は予防に、胎盤排出、及
び産褥期中の助剤に有用である。後者の目的には、中絶
又は分娩直後、毎分体重K9当り約0.01ないし約5
0μyの投与量範囲で、望む効果が得られるまでPGE
化合物を投与する。その後の投与量は、産褥期中に一日
体重K9当り0.01ないし2m9の範囲で静脈内、皮
下、又は筋肉内注射ないし注入によつて与えられるが、
正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、及び症状に
よつて変わる。PGE及びPGA化合物類は、人間を含
めた啼乳類で、血圧を下げるための降圧剤として有用で
ある。
、及び誘導体と類似体を含めた種々の麦芽アルカロイド
類のような分娩促進剤を相乗化するのに高い活性がある
。従つて例えばPGE化合物は、これらの既知平滑筋刺
激剤の代わりに、又はそれらの通常量より少量と組合わ
せて、麻痺性腸閉塞症候の軽減に、妊娠中絶又は分娩後
のアトニー性子宮出血の制御又は予防に、胎盤排出、及
び産褥期中の助剤に有用である。後者の目的には、中絶
又は分娩直後、毎分体重K9当り約0.01ないし約5
0μyの投与量範囲で、望む効果が得られるまでPGE
化合物を投与する。その後の投与量は、産褥期中に一日
体重K9当り0.01ないし2m9の範囲で静脈内、皮
下、又は筋肉内注射ないし注入によつて与えられるが、
正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、及び症状に
よつて変わる。PGE及びPGA化合物類は、人間を含
めた啼乳類で、血圧を下げるための降圧剤として有用で
ある。
この目的には、毎分体重K9当り約0.01ないし約5
0pyの速度で、又は一日体重Kg当り約25ないし5
00pqの一回ないし複数回投与量で、静脈内注入によ
つて化合物類を投与する。PGE..PGFα及びPG
Fβ化合物類は、人間、牛、羊、及び豚を含めた分娩時
又は間近の妊娠中の雌動物、又は約(イ)週から分娩時
までの胎児が子宮内で死亡してしまつた妊娠動物て、分
娩を誘発するのにオキシトシンの代わりとして有用てあ
る。
0pyの速度で、又は一日体重Kg当り約25ないし5
00pqの一回ないし複数回投与量で、静脈内注入によ
つて化合物類を投与する。PGE..PGFα及びPG
Fβ化合物類は、人間、牛、羊、及び豚を含めた分娩時
又は間近の妊娠中の雌動物、又は約(イ)週から分娩時
までの胎児が子宮内で死亡してしまつた妊娠動物て、分
娩を誘発するのにオキシトシンの代わりとして有用てあ
る。
この目的には、分娩第2期の終了すなわち胎児の排出ま
で、又はその間際まで、毎分体重K9当り0.01ない
し50μqの投与量で化合物を静脈内に注入する。これ
らの化合物は、予定日を1週間以上過ぎて自然な分娩が
始まらない時、又は羊膜破裂後12〜(1)時間を経て
なお自然の分娩が始まらない時に特に有用である。代わ
りの投与経路は経口である。PGE.PGFa及びPG
Fβ化合物類は、人間と、猿、ねずみ、うさぎ、犬、牛
等のような動物とを含めた、***する雌噛乳類て生殖周
期を調節するのに有用である。
で、又はその間際まで、毎分体重K9当り0.01ない
し50μqの投与量で化合物を静脈内に注入する。これ
らの化合物は、予定日を1週間以上過ぎて自然な分娩が
始まらない時、又は羊膜破裂後12〜(1)時間を経て
なお自然の分娩が始まらない時に特に有用である。代わ
りの投与経路は経口である。PGE.PGFa及びPG
Fβ化合物類は、人間と、猿、ねずみ、うさぎ、犬、牛
等のような動物とを含めた、***する雌噛乳類て生殖周
期を調節するのに有用である。
用語***する雌咄乳類とは、***するほど成熟している
が正規の***が止まるほど年老いていない動物のことで
ある。この目的には、有利にはほぼ***時に始まりほぼ
刀経時又はその直前に終る期間中に、雌咄乳類の体重K
g当り0.01mgないし約20mgの範囲の投与量水
準で、PG化合物を全身投与する。膣内及び子宮内経路
が代わりの投与方法である。そのほか、胚又は胎児の排
出は、咄乳類の正常な妊娠期間の第一又は第二の三力月
期中の化合物の同様な投与によつて達成される。PGE
及びPGF化合物類は産科学及び婦人科学の目的て、妊
娠中又は妊娠していない雌咄乳類に子宮頚拡張を起すの
に有用である。
が正規の***が止まるほど年老いていない動物のことで
ある。この目的には、有利にはほぼ***時に始まりほぼ
刀経時又はその直前に終る期間中に、雌咄乳類の体重K
g当り0.01mgないし約20mgの範囲の投与量水
準で、PG化合物を全身投与する。膣内及び子宮内経路
が代わりの投与方法である。そのほか、胚又は胎児の排
出は、咄乳類の正常な妊娠期間の第一又は第二の三力月
期中の化合物の同様な投与によつて達成される。PGE
及びPGF化合物類は産科学及び婦人科学の目的て、妊
娠中又は妊娠していない雌咄乳類に子宮頚拡張を起すの
に有用である。
これらの化合物でもたらされる分娩誘発及び臨床的妊娠
中絶でも、頚部拡張が認められる。不妊症の場合に、P
GE及びPGF化合物類による頚部拡張は子宮への***
移動を助けるのに有用である。プロスタグランジン類に
よる頚部拡張は、機械的な拡張が子宮の穿孔、頚部裂断
、又は感染を起すかもしれないD及びC(頚部拡張と子
宮掻爬)のような外科的婦人科学において、有用である
。また、拡張が組織検査にとつて必要な場合の診断手順
にも有用である。これらの目的には、PGE及びPGF
化合物類は局所的又は全身的に投与される。PGE2は
例えば、成人女性の処置一回当り約5ないし50mgの
投与量で、24時間当り1〜5回の処置で、経口又は膣
内投与される。
中絶でも、頚部拡張が認められる。不妊症の場合に、P
GE及びPGF化合物類による頚部拡張は子宮への***
移動を助けるのに有用である。プロスタグランジン類に
よる頚部拡張は、機械的な拡張が子宮の穿孔、頚部裂断
、又は感染を起すかもしれないD及びC(頚部拡張と子
宮掻爬)のような外科的婦人科学において、有用である
。また、拡張が組織検査にとつて必要な場合の診断手順
にも有用である。これらの目的には、PGE及びPGF
化合物類は局所的又は全身的に投与される。PGE2は
例えば、成人女性の処置一回当り約5ないし50mgの
投与量で、24時間当り1〜5回の処置で、経口又は膣
内投与される。
PGE2は処置当り約1ないし25mgの投与量で筋肉
内又は皮下投与される。これらの目的に対して正確な投
与量は、患者又は動物の年令、体重、及び症状に左右さ
れる。上記のようにPGE化合物類は、エピネフリンて
誘発される誘離脂肪酸動員の強い拮抗物質である。
内又は皮下投与される。これらの目的に対して正確な投
与量は、患者又は動物の年令、体重、及び症状に左右さ
れる。上記のようにPGE化合物類は、エピネフリンて
誘発される誘離脂肪酸動員の強い拮抗物質である。
このためこの化合物は、人間、うさぎ及びねずみを含め
た咄乳類における異常な脂質動員と高水準の遊離脂肪酸
に関係する病気、例えば糖尿病、血管病、及び甲状腺機
能克進の理解、予防、症状軽減、及び治療を意図した、
試験管内及び生体内双方の実験医学に有用である。PG
A化合物類、及びその誘導体と塩類は、咄乳類の腎臓血
流を高め、それによつて尿量とその電解質含有量を高め
る。
た咄乳類における異常な脂質動員と高水準の遊離脂肪酸
に関係する病気、例えば糖尿病、血管病、及び甲状腺機
能克進の理解、予防、症状軽減、及び治療を意図した、
試験管内及び生体内双方の実験医学に有用である。PG
A化合物類、及びその誘導体と塩類は、咄乳類の腎臓血
流を高め、それによつて尿量とその電解質含有量を高め
る。
このため、PGA化合物類は、腎機能不全、特に腎臓脈
管床の閉塵を伴う症例の処置に有用である。例としてP
GA化合物は、広範囲の皮膚の火傷から生ずる水腫症状
の軽減と補整、及びショックの処置に有用である。これ
らの目的には、PGA化合物をます体重Kg当り10な
いし1000μyの範囲の投与量て静脈内注射により、
又は毎分体重Kg当り0.1ないし20pyの範囲の投
与量で望む効果が得られるまで静脈内注入によつて投与
される。その後の投与量は、一日当り体重K9当り0.
05ない172m9の範囲で静脈内、筋肉内、又は皮下
注射ないし注入によつて与えられる。PGE及ひPGB
化合物類は、人間、有用家畜、愛玩動物、動物標本及ひ
実験動物を含めた動物て表皮細胞と角質の生長を促進す
る。
管床の閉塵を伴う症例の処置に有用である。例としてP
GA化合物は、広範囲の皮膚の火傷から生ずる水腫症状
の軽減と補整、及びショックの処置に有用である。これ
らの目的には、PGA化合物をます体重Kg当り10な
いし1000μyの範囲の投与量て静脈内注射により、
又は毎分体重Kg当り0.1ないし20pyの範囲の投
与量で望む効果が得られるまで静脈内注入によつて投与
される。その後の投与量は、一日当り体重K9当り0.
05ない172m9の範囲で静脈内、筋肉内、又は皮下
注射ないし注入によつて与えられる。PGE及ひPGB
化合物類は、人間、有用家畜、愛玩動物、動物標本及ひ
実験動物を含めた動物て表皮細胞と角質の生長を促進す
る。
このためこれらの化合物類は、例えは火傷、挫傷、すり
傷により及び外科手術後に損傷した皮膚の治癒を促進す
るのに有用である。これらの化合物は、皮膚の自家移植
片、特に初期よりも後から外側の生長によつて皮膚のな
い部分を覆うように意図された小さな深い(テービス)
移植の癒着と生長に促進し、かつ同種動物間移植片の拒
否反応を遅らせるにも有用である。これらの目的には、
これら化合物が好ましくは局所的に細胞と生長とケラチ
ン形成が望まれる位置又はその近くに、有利にはエアゾ
ル液又は微粉末スプレーとして、湿式包帯の場合には等
張水溶液として、又は普通の薬学的に受入れられる希釈
剤と組合わさたローシヨン、クリーム、又は軟こうとし
て投与される。
傷により及び外科手術後に損傷した皮膚の治癒を促進す
るのに有用である。これらの化合物は、皮膚の自家移植
片、特に初期よりも後から外側の生長によつて皮膚のな
い部分を覆うように意図された小さな深い(テービス)
移植の癒着と生長に促進し、かつ同種動物間移植片の拒
否反応を遅らせるにも有用である。これらの目的には、
これら化合物が好ましくは局所的に細胞と生長とケラチ
ン形成が望まれる位置又はその近くに、有利にはエアゾ
ル液又は微粉末スプレーとして、湿式包帯の場合には等
張水溶液として、又は普通の薬学的に受入れられる希釈
剤と組合わさたローシヨン、クリーム、又は軟こうとし
て投与される。
ある場合には、例えば広範囲の火傷又は他の原因による
皮膚の損失の場合のように実質的な体液の損失がある時
には、例えば血液、血漿又はその代用物の通常の注入と
別個に又は組合わせた静脈内注射又は注入による全身投
与が有利である。代わりの投与経路はその場所近くの皮
下又は筋肉内、経口、舌下、口腔内、直腸内、又は膣内
である。正確な投与量は投与経路、患者の年令、体重、
及び症状のような因子によつて変わる。例として、皮膚
面積5〜2評方センチの第二度及び/又は第三度の火傷
へ局所的に使う湿式包帯は、有利にはPGB化合物1〜
500pyIm1又はPGE化合物1〜500μYlm
lを含有する等張水溶液の使用を包含する。特に局所使
用には、これらのプロスタグランジン類は抗生物質、例
えばジエンタマイシン、ネオマイシン、ポリミキシンB
1バシトラシン、スペクチノマイシン、及びオキシテト
ラサイイクリンと、その他の抗菌剤例えばマフエナイド
塩酸塩、スルフアジアジン、フラゾリウムクロライド、
及びニトロフラゾンと、及びコーチコステロイド類、例
えばハイドロコーチゾン、プレドニソロン、メチルプレ
ドニソロン、及びフルプレドニソロンと組合せるのが有
用であるが、この組合せの中でこれらの各々はその単独
使用に適した普通の濃度で使用される。PGE..PG
Fa、PGFβ、PGA及びPGB化合物類は、消炎性
プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全身投与から生ず
る望ましくない胃腸管への影響を減少させるのにも有用
であり、この目的はプロスタグランジンと消炎性プロス
タグランジン合成酵素抑制剤の同時投与によつて使用さ
れる。
皮膚の損失の場合のように実質的な体液の損失がある時
には、例えば血液、血漿又はその代用物の通常の注入と
別個に又は組合わせた静脈内注射又は注入による全身投
与が有利である。代わりの投与経路はその場所近くの皮
下又は筋肉内、経口、舌下、口腔内、直腸内、又は膣内
である。正確な投与量は投与経路、患者の年令、体重、
及び症状のような因子によつて変わる。例として、皮膚
面積5〜2評方センチの第二度及び/又は第三度の火傷
へ局所的に使う湿式包帯は、有利にはPGB化合物1〜
500pyIm1又はPGE化合物1〜500μYlm
lを含有する等張水溶液の使用を包含する。特に局所使
用には、これらのプロスタグランジン類は抗生物質、例
えばジエンタマイシン、ネオマイシン、ポリミキシンB
1バシトラシン、スペクチノマイシン、及びオキシテト
ラサイイクリンと、その他の抗菌剤例えばマフエナイド
塩酸塩、スルフアジアジン、フラゾリウムクロライド、
及びニトロフラゾンと、及びコーチコステロイド類、例
えばハイドロコーチゾン、プレドニソロン、メチルプレ
ドニソロン、及びフルプレドニソロンと組合せるのが有
用であるが、この組合せの中でこれらの各々はその単独
使用に適した普通の濃度で使用される。PGE..PG
Fa、PGFβ、PGA及びPGB化合物類は、消炎性
プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全身投与から生ず
る望ましくない胃腸管への影響を減少させるのにも有用
であり、この目的はプロスタグランジンと消炎性プロス
タグランジン合成酵素抑制剤の同時投与によつて使用さ
れる。
パートリツジ(Partrid?)ら、合衆国特許第3
784四号を参照。ねずみにおいてある種の非ステロイ
ド性消炎剤で誘発される潰瘍発生効果が、PGEl、P
GE2、PGE3、13◆14−ジヒドローPGEl及
び対応する11−デオキシーPGE及びPGA化合物類
を含めたE及びA系統ある種のプロスタグランジン類の
同時経口投与によつて抑制されるという開示については
、パートリッジ(Partridge)ら、合衆国特許
第378142?を参照。プロスタグランジン化合物類
は、インドメタシン、フエニルブタゾン及びアスピリン
の全身投与から生ずる胃腸への望ましくない影響を減少
させるのに有用であることが知られている。これら後者
の物質は非ステロイド系消炎剤としてパートリツジ中に
特定的に指摘された物質である。しかしこれらは、プロ
スタグランジン合成酵素抑制剤であることも知られてい
る。消炎性合成酵素抑制剤、例えばインドメタシン、ア
スピリン、又はフエニルブタゾン、炎症状態の軽減のた
めこの技術に知られた任意の経路て、例えば任意の適量
摂取で、かつ任意の既知全身投与経路によつて投与され
る。
784四号を参照。ねずみにおいてある種の非ステロイ
ド性消炎剤で誘発される潰瘍発生効果が、PGEl、P
GE2、PGE3、13◆14−ジヒドローPGEl及
び対応する11−デオキシーPGE及びPGA化合物類
を含めたE及びA系統ある種のプロスタグランジン類の
同時経口投与によつて抑制されるという開示については
、パートリッジ(Partridge)ら、合衆国特許
第378142?を参照。プロスタグランジン化合物類
は、インドメタシン、フエニルブタゾン及びアスピリン
の全身投与から生ずる胃腸への望ましくない影響を減少
させるのに有用であることが知られている。これら後者
の物質は非ステロイド系消炎剤としてパートリツジ中に
特定的に指摘された物質である。しかしこれらは、プロ
スタグランジン合成酵素抑制剤であることも知られてい
る。消炎性合成酵素抑制剤、例えばインドメタシン、ア
スピリン、又はフエニルブタゾン、炎症状態の軽減のた
めこの技術に知られた任意の経路て、例えば任意の適量
摂取で、かつ任意の既知全身投与経路によつて投与され
る。
プロスタグランジンは、消炎性プロスタグランジン合成
酵素抑制剤と共に、同じ投与経路又は別の経路から投与
される。例えば消炎性物質を経口投与する場合、例えば
合衆国特許第354543鰐に記載されているようにプ
ロスタグランジンも経口投与されるか、又はその代わり
に坐薬の形で直腸から、又は女性の場合には坐薬又は緩
慢な放出用,に膣内器具の形で膣内に投与される。その
代わりに、消炎性物質を直腸投与する場合に、プロスタ
グランジンも直腸投与されるか、又はその代わりに経口
、又は女性の場合には膣内へ投与される。投与経路を消
炎性物質とプロスタグランジンと−も、同じにする時は
、両方を単一適量形式に組合わせるのが特に好都合であ
る。この処置によるプロスタグランジンの適量摂取は、
咄乳類の種類、年令、体重、性別、及び医学的症状、咄
乳類に投与される消炎性合成酵素抑制剤の性格と適量摂
取、胃腸への影響について特定の合成酵素抑制剤に対す
る個々の噛乳類の感受性、及び投与される特定プロスタ
グランジンによつて変わる。
酵素抑制剤と共に、同じ投与経路又は別の経路から投与
される。例えば消炎性物質を経口投与する場合、例えば
合衆国特許第354543鰐に記載されているようにプ
ロスタグランジンも経口投与されるか、又はその代わり
に坐薬の形で直腸から、又は女性の場合には坐薬又は緩
慢な放出用,に膣内器具の形で膣内に投与される。その
代わりに、消炎性物質を直腸投与する場合に、プロスタ
グランジンも直腸投与されるか、又はその代わりに経口
、又は女性の場合には膣内へ投与される。投与経路を消
炎性物質とプロスタグランジンと−も、同じにする時は
、両方を単一適量形式に組合わせるのが特に好都合であ
る。この処置によるプロスタグランジンの適量摂取は、
咄乳類の種類、年令、体重、性別、及び医学的症状、咄
乳類に投与される消炎性合成酵素抑制剤の性格と適量摂
取、胃腸への影響について特定の合成酵素抑制剤に対す
る個々の噛乳類の感受性、及び投与される特定プロスタ
グランジンによつて変わる。
例えば消炎性物質を必要とするすべての人が、その物質
を摂取する時に胃腸への同じ悪影響を経験するわけでは
ない。胃腸への影響は種類、程度とも実質的に変わるこ
とはしばしばある。しかし、消炎性物質の投与が人間又
は動物患者の胃腸へ望ましくない影響をもつていること
を判断し、それらの望ましくない影響を減少させ、次い
で実質的に排除するように有効性のプロスタグランジン
を処方するのは、治療する医師又は獣医の技術の範囲内
にある。本発明の新規化合物類と関連する幾つかの化合
物類がこの技術に知られている。
を摂取する時に胃腸への同じ悪影響を経験するわけでは
ない。胃腸への影響は種類、程度とも実質的に変わるこ
とはしばしばある。しかし、消炎性物質の投与が人間又
は動物患者の胃腸へ望ましくない影響をもつていること
を判断し、それらの望ましくない影響を減少させ、次い
で実質的に排除するように有効性のプロスタグランジン
を処方するのは、治療する医師又は獣医の技術の範囲内
にある。本発明の新規化合物類と関連する幾つかの化合
物類がこの技術に知られている。
例えばオランダ特許第7206361号、ダアウエント
・フアームドツクCPI第76383T−B1又はオラ
ンダ特許第730646解へダアウエント・フアームド
ツクCPI第73279U−Bを参照。
・フアームドツクCPI第76383T−B1又はオラ
ンダ特許第730646解へダアウエント・フアームド
ツクCPI第73279U−Bを参照。
本発明は新規プロスタグランジン類似体類、類似体のエ
ステル類、類似体の低級アルカノエート類、及び類似体
の薬学的に受入れられる塩類を提供している。
ステル類、類似体の低級アルカノエート類、及び類似体
の薬学的に受入れられる塩類を提供している。
本発明は更に、これらの化合物類をつくるのに有用な新
規中間体類を提供している。
規中間体類を提供している。
本発明は更にこれらの化合物をつくる新規方法を提供し
ている。本発明のプロスタグランジン類似体は、次式で
表わすことができる。
ている。本発明のプロスタグランジン類似体は、次式で
表わすことができる。
式中R1は低級アルキルであり、
隅はR7″7゛゛0H又はR7″゛ゝ゛0Hであつて、
R7は1又は2個の炭素原子のアルキルであり、gは3
〜5であり、 〜はアルファ又はベータ立体配置でのシクロペンタン環
へのヒドロキシの結合を示す。
R7は1又は2個の炭素原子のアルキルであり、gは3
〜5であり、 〜はアルファ又はベータ立体配置でのシクロペンタン環
へのヒドロキシの結合を示す。
本発明の新規プロスタグランジン類似体の名前の中で、
「?−ホモ」又は「?・油ージホモ」は、カルボキシ末
端側鎖中に、特定的にはC−2とC−3炭素原子の間に
1個又は2個の追加炭素原子が挿入されていることを示
す。
「?−ホモ」又は「?・油ージホモ」は、カルボキシ末
端側鎖中に、特定的にはC−2とC−3炭素原子の間に
1個又は2個の追加炭素原子が挿入されていることを示
す。
従つてプロスタグランジン酸構造中に通常の7個の代わ
りにこの側鎖中に8又は9個の炭素原子がある。側鎖末
端から、これらはC−1、C−2、C一頷、C−?、C
−3、C−4及びC−5等として確認される。また本発
明には、15−アルキルプロスタグランジン類似体、例
えば15−メチル及び15−エチルが含まれる。
りにこの側鎖中に8又は9個の炭素原子がある。側鎖末
端から、これらはC−1、C−2、C一頷、C−?、C
−3、C−4及びC−5等として確認される。また本発
明には、15−アルキルプロスタグランジン類似体、例
えば15−メチル及び15−エチルが含まれる。
これらの類似体の名前には、親プロスタグランジンのC
−托位置の水素がそれぞれメチル又はエチル基で置換さ
れる時には、「15−メチル」又は「15−エチル,1
が使用される。また本発明の範囲内には、f鴨がR74
・\0Hで、C一15のヒドロキシ又はアルコキシがβ
立体配置にある場合の15−エピマー化合物が含まれる
。以下に「15−エピ」とはエピマー立体配置のことで
ある。本発明の化合物類の名前で、「18・19・20
−トリノル」は、親プロスタグランジンのヒドロキシ含
有側鎖から3個の炭素原子の不存在を示す。
−托位置の水素がそれぞれメチル又はエチル基で置換さ
れる時には、「15−メチル」又は「15−エチル,1
が使用される。また本発明の範囲内には、f鴨がR74
・\0Hで、C一15のヒドロキシ又はアルコキシがβ
立体配置にある場合の15−エピマー化合物が含まれる
。以下に「15−エピ」とはエピマー立体配置のことで
ある。本発明の化合物類の名前で、「18・19・20
−トリノル」は、親プロスタグランジンのヒドロキシ含
有側鎖から3個の炭素原子の不存在を示す。
プロスタン酸構造の炭素原子の番号付けに従つて、C−
1&C−1λ及びC−20が欠けていると考えられ、C
−17のメチレンが末端メチル基で置換されている。同
様に17・18・19・20−テトラノルはメチル末端
側鎖からC−17、C−1ヌC−1λ及びC−20炭素
原子の不存在を示す。この命令法で、プロスタグランジ
ン類似体の名前の中の「トリノル」又は「テトラノル」
は、それぞれプロスタン酸の炭素骨格のC−17からC
−20の位置で3個又は4個の炭素原子が欠けているこ
とを示すものと考えられる。従つて の化合物又はこの化合物とそのエナンチオマーからなる
化合物が提供される。
1&C−1λ及びC−20が欠けていると考えられ、C
−17のメチレンが末端メチル基で置換されている。同
様に17・18・19・20−テトラノルはメチル末端
側鎖からC−17、C−1ヌC−1λ及びC−20炭素
原子の不存在を示す。この命令法で、プロスタグランジ
ン類似体の名前の中の「トリノル」又は「テトラノル」
は、それぞれプロスタン酸の炭素骨格のC−17からC
−20の位置で3個又は4個の炭素原子が欠けているこ
とを示すものと考えられる。従つて の化合物又はこの化合物とそのエナンチオマーからなる
化合物が提供される。
式中
XはトランスーCH=CH−、
YはシスーCH=CH−、
(〕 であり、〜はアルファ又゜はベータ立
体配置における環へのヒドロキシ結合を示し、G..M
3、R1は上に定義の通りである。
体配置における環へのヒドロキシ結合を示し、G..M
3、R1は上に定義の通りである。
便宜上一般式で書かれた前の式はの時にはPGFα型化
合物類、 の時にはPGFβ型化合物類を表わす。
合物類、 の時にはPGFβ型化合物類を表わす。
本発明の新規化合物類は各々は、それぞれPGFα、P
GFβ化合物類に対して述べた生物学・的応答を起し、
従つてこれらの新規化合物類の各々は上記に対応する目
的に対して有用であり、これらの目的に対して上記と同
じ方法で使用される。
GFβ化合物類に対して述べた生物学・的応答を起し、
従つてこれらの新規化合物類の各々は上記に対応する目
的に対して有用であり、これらの目的に対して上記と同
じ方法で使用される。
既知のPGE..PGFa、PGFβ、PGA及びPG
B・化合物類はすべて、低投与量でも複数の生物学的反
応を起すのに効力がある。
B・化合物類はすべて、低投与量でも複数の生物学的反
応を起すのに効力がある。
例えばPGEl及びPGE2はいずれも血管運動抑制及
び平滑筋刺激を起すと同時に、抗脂肪分解作用を表わす
。更に、多くの応用例で、これらの既知プロスタグラン
ジン類は、生物学的活性期間が不都合なほど短い。これ
ど驚くほど対照的に、本発明の新規プロスタグランジン
類似体は、プロスタグランジン様の生物学的応答を起す
効力については実質的により選択的てあり、実質的によ
り長期の生物学的作用をもつている。従つて本発明の新
規プロスタグランジン類似体の各々は、対応する上記の
既知プロスタグランジン類の一つより、対応するプロス
タグランジンに対して上に示した薬学的目的の少なくと
も一つに対して、驚異的かつ予想外に有用である。
び平滑筋刺激を起すと同時に、抗脂肪分解作用を表わす
。更に、多くの応用例で、これらの既知プロスタグラン
ジン類は、生物学的活性期間が不都合なほど短い。これ
ど驚くほど対照的に、本発明の新規プロスタグランジン
類似体は、プロスタグランジン様の生物学的応答を起す
効力については実質的により選択的てあり、実質的によ
り長期の生物学的作用をもつている。従つて本発明の新
規プロスタグランジン類似体の各々は、対応する上記の
既知プロスタグランジン類の一つより、対応するプロス
タグランジンに対して上に示した薬学的目的の少なくと
も一つに対して、驚異的かつ予想外に有用である。
なぜならばそれが対応するプロスタグランジンより狭い
異なるスペクトラムの生物学的効力をもち、従つてその
作用がより特異的であり、同じ目的に既知プロスタグラ
ンジンを使う時よりも望ましくない副作用をより小さく
、より少なくしているからである。更にその持続作用の
ため、望む結果を得るのに回数、量とも少ない投与量の
新規プロスタグランジン類似体をしばしば使用できる。
既知プロスタグランジン類に比べて本発明の新規化合物
類、特に以下に定義された好ましい化合物類のもう一つ
の利点は、これら新規化合物類が既知プロスタグランジ
ン類の使用法として上記に示した通路の静脈内、筋肉内
、又は皮下注射又は注入法のほか、経口、舌下、膣内、
口腔内、又は直腸内に効果的に投与されることである。
異なるスペクトラムの生物学的効力をもち、従つてその
作用がより特異的であり、同じ目的に既知プロスタグラ
ンジンを使う時よりも望ましくない副作用をより小さく
、より少なくしているからである。更にその持続作用の
ため、望む結果を得るのに回数、量とも少ない投与量の
新規プロスタグランジン類似体をしばしば使用できる。
既知プロスタグランジン類に比べて本発明の新規化合物
類、特に以下に定義された好ましい化合物類のもう一つ
の利点は、これら新規化合物類が既知プロスタグランジ
ン類の使用法として上記に示した通路の静脈内、筋肉内
、又は皮下注射又は注入法のほか、経口、舌下、膣内、
口腔内、又は直腸内に効果的に投与されることである。
これらの性質は、回数、量とも少なく、より短い時間の
投与量て体内における化合物の均一水準を保持すること
を容易にし、また患者が自分で投与できるので有利であ
る。上記のように本発明の新規化合物類は種々の目的に
対して種々の方法で、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経
口、膣内、直腸、口腔、舌下、局所的、および持続作用
には無菌移植片の形で投与される。
投与量て体内における化合物の均一水準を保持すること
を容易にし、また患者が自分で投与できるので有利であ
る。上記のように本発明の新規化合物類は種々の目的に
対して種々の方法で、例えば静脈内、筋肉内、皮下、経
口、膣内、直腸、口腔、舌下、局所的、および持続作用
には無菌移植片の形で投与される。
静脈内注射又は注入には、無菌的等張水溶液が好ましい
。この目的には、本発明の新規化合物類中のR1を水素
又は薬学的に受入れられる陽イオンとするのが、水溶解
度の増加のために好ましい。皮下又は筋肉内注射には、
酸、塩又はエステル型のものの水性又は非水性媒体中に
おける無菌溶液又は懸濁液が使われる。通常の薬学担体
を伴つた錠剤、カプセルおよびシロツプ、エリキジール
剤および単純溶液のような液体調製剤は、経口、舌下投
与に使われる。直腸又は膣内投与には、この技術が知ら
れたとおりにつくられる坐薬が使われる。組織移植の場
合は、この物質を含有するか浸み込ませた無菌錠剤、又
はシリコンゴムカプセル又はその他の物体が使われる。
アルカノエート類を含む本発明の新規プロスタグランジ
ン類似体類は、遊離酸型で、エステル型で、薬学的に受
入れられる塩型で上記の目的に対して使用される。
。この目的には、本発明の新規化合物類中のR1を水素
又は薬学的に受入れられる陽イオンとするのが、水溶解
度の増加のために好ましい。皮下又は筋肉内注射には、
酸、塩又はエステル型のものの水性又は非水性媒体中に
おける無菌溶液又は懸濁液が使われる。通常の薬学担体
を伴つた錠剤、カプセルおよびシロツプ、エリキジール
剤および単純溶液のような液体調製剤は、経口、舌下投
与に使われる。直腸又は膣内投与には、この技術が知ら
れたとおりにつくられる坐薬が使われる。組織移植の場
合は、この物質を含有するか浸み込ませた無菌錠剤、又
はシリコンゴムカプセル又はその他の物体が使われる。
アルカノエート類を含む本発明の新規プロスタグランジ
ン類似体類は、遊離酸型で、エステル型で、薬学的に受
入れられる塩型で上記の目的に対して使用される。
エステル型を使用する時には、エステルは上のR1の定
義の範囲内に任意のものてある。生物学的反応の特異性
、効力、及び作用期間の最適組合せを得るには、本発明
の範囲内のある種の化合物類が好まれる。
義の範囲内に任意のものてある。生物学的反応の特異性
、効力、及び作用期間の最適組合せを得るには、本発明
の範囲内のある種の化合物類が好まれる。
gが3又は5、すなわちカルボキシ末端側鎖がそれそぜ
7又は9の炭素原子をもつのが更に好ましい。
7又は9の炭素原子をもつのが更に好ましい。
カルボキシ末端側鎖が7個の炭素原子をもつこと、すな
わちgが3であるのが特に好ましい。本発明の新規16
−フェノキシー又は置換フェノキシ、PGFα−、PG
Fβ一類似体は、以下に説明された例示される反応及び
手順によつてつくられる。
わちgが3であるのが特に好ましい。本発明の新規16
−フェノキシー又は置換フェノキシ、PGFα−、PG
Fβ一類似体は、以下に説明された例示される反応及び
手順によつてつくられる。
図AI:ニ.Bを参照すると、本発明の新規プロスタグ
ランジン類似体類の製造に有用なある種のプロスタグラ
ンジン型中間体類を製造する段階が明らかになろう。
ランジン類似体類の製造に有用なある種のプロスタグラ
ンジン型中間体類を製造する段階が明らかになろう。
の中間体二環式ラクトンジオールの製造は、イー●ジエ
ー●コリー(E.J.COrey)、J.,Arrl.
Chem.SOC.9l巻5675頁(196師)に報
告され、またその後には光学活性型でイー・ジエー・コ
リーら、J.Am.hem.SOc.、9捲397頁(
197師)に開示されている。
ー●コリー(E.J.COrey)、J.,Arrl.
Chem.SOC.9l巻5675頁(196師)に報
告され、またその後には光学活性型でイー・ジエー・コ
リーら、J.Am.hem.SOc.、9捲397頁(
197師)に開示されている。
ラセミ型又は光学活性型でのこの中間体からPGE。及
びPGF2αへの転化は、これらの文献に明らかにされ
ている。図Aで式Xのヨードラクトンはこの技術に知ら
れている。
びPGF2αへの転化は、これらの文献に明らかにされ
ている。図Aで式Xのヨードラクトンはこの技術に知ら
れている。
上のコリ一らを参照。これはラセミ型又は光学活性型(
十又は一)のいずれでも入手できる。ラセミ生成物に対
してはラセミ型が使用される。天然立体配置のプロスタ
グランジン類に対しては、左旋型(−)が使用される。
図AとBで、T) SNg)〜、R,及びR,は上に定
義された同じ意味をもち、隅はH/゛゛゛0H又はH”
’へN◇Hである。
十又は一)のいずれでも入手できる。ラセミ生成物に対
してはラセミ型が使用される。天然立体配置のプロスタ
グランジン類に対しては、左旋型(−)が使用される。
図AとBで、T) SNg)〜、R,及びR,は上に定
義された同じ意味をもち、隅はH/゛゛゛0H又はH”
’へN◇Hである。
図Bで、M,はH/゛゛゛0R,0又はH”−N〕重1
0であつて、ここでR,Oはプロツキング基である。
0であつて、ここでR,Oはプロツキング基である。
これはヒドロキシ基と水素と置換し、各々の転化に使わ
れる試薬にヒドロキシ基ほどには攻撃されず、また反応
的でもなく、その後プロスタグランジン型生成物の製造
における後の段階で水素と置換できるような任意の基と
定義される。幾つかのプロツキング基、例えばテトラヒ
ドロピラニル及び置換テトラヒドロピラニルがこの技術
に知られている。(コリ一 (COrey)、PrOc
eedingOftheRObertA.WelchF
OundatiOnCOnferencesOnChE
micalResearchXll)0rganicS
ynthesis51〜79頁( 1969年)を参照
。有用であることがわかつたプロツキング基は、次のも
のを包含する。(1)テトラヒドロプラニル、 (2)テトラヒドロフラニル、又は (3)式R1l−O−C−ー一C−ー一Rl4の基式中
R,,は1〜18個の炭素原子のアルキル、3〜m個の
炭素原子のシクロアルキル、7〜12個の炭素原子のア
ラルキル、フエニル、又は(1〜4個の炭素原子のアル
キルの1、2又は3個で置換された)フエニルであり、
R,2とR,3は同じ又は別のものであつて、水素、1
〜4個の炭素原子のアルキル、フエニル、又は(1〜4
個の炭素原子のアルキルの1、2又は3個で置換された
)フエニルであるか、又はR,,とR,。
れる試薬にヒドロキシ基ほどには攻撃されず、また反応
的でもなく、その後プロスタグランジン型生成物の製造
における後の段階で水素と置換できるような任意の基と
定義される。幾つかのプロツキング基、例えばテトラヒ
ドロピラニル及び置換テトラヒドロピラニルがこの技術
に知られている。(コリ一 (COrey)、PrOc
eedingOftheRObertA.WelchF
OundatiOnCOnferencesOnChE
micalResearchXll)0rganicS
ynthesis51〜79頁( 1969年)を参照
。有用であることがわかつたプロツキング基は、次のも
のを包含する。(1)テトラヒドロプラニル、 (2)テトラヒドロフラニル、又は (3)式R1l−O−C−ー一C−ー一Rl4の基式中
R,,は1〜18個の炭素原子のアルキル、3〜m個の
炭素原子のシクロアルキル、7〜12個の炭素原子のア
ラルキル、フエニル、又は(1〜4個の炭素原子のアル
キルの1、2又は3個で置換された)フエニルであり、
R,2とR,3は同じ又は別のものであつて、水素、1
〜4個の炭素原子のアルキル、フエニル、又は(1〜4
個の炭素原子のアルキルの1、2又は3個で置換された
)フエニルであるか、又はR,,とR,。
を一緒に取ると一(CH2)。一又は一(CH。)b−
0−(CH2)cmであつて、式中aは3、4又は5で
あり、bは1、2、又は3であり、かつcは1、2、又
は3であるが、但しbプラスcが2、3、又は4である
ことを条件とし、またR,。は水素又はフエニルである
。更に図Bでは、Qはブガ 》 である。
0−(CH2)cmであつて、式中aは3、4又は5で
あり、bは1、2、又は3であり、かつcは1、2、又
は3であるが、但しbプラスcが2、3、又は4である
ことを条件とし、またR,。は水素又はフエニルである
。更に図Bでは、Qはブガ 》 である。
図AとBで、R,はアシル保護基である。有用であるこ
とがわかつたアシル保護基は以下のものを包含する。(
式中R,,は1〜4個の炭素原子のアルキル、7〜個の
炭素原子のフエニルアルキル、又はニトロであり、kは
0〜5であるが、但し2個を越えないR,5がアルキル
以外であり、R,5中の全炭素原子数がm個を越えない
ことを条件としている)(式中R,5は上に定義された
とおり) (式中R,。
とがわかつたアシル保護基は以下のものを包含する。(
式中R,,は1〜4個の炭素原子のアルキル、7〜個の
炭素原子のフエニルアルキル、又はニトロであり、kは
0〜5であるが、但し2個を越えないR,5がアルキル
以外であり、R,5中の全炭素原子数がm個を越えない
ことを条件としている)(式中R,5は上に定義された
とおり) (式中R,。
とkは上に定義されたとおりであり、同じ又は別のもの
である)又は(4)アセチル。
である)又は(4)アセチル。
3−位置のヒドロキシ基の水素をアシル基R9と置換す
ることによつて式X化合物をつくるには、この技術に知
られた方法が使用される。
ることによつて式X化合物をつくるには、この技術に知
られた方法が使用される。
こうして式R,OH(式中R,は上に定義されたとおり
)の芳香族酸、例えば安息香酸を、脱水剤例えばカルボ
ニル−ビス(イミダゾール)、カルボジイミドの存在下
に3α−ヒドロキシ化合物と反応させるか、又は式(R
9)20の芳香族酸無水物、例えば無水安息香酸を使用
する。しかし好ましくはアシルハライド例えば R9Cl、例えば塩化ベンゾイルを塩化水素除去剤、例
えばピリジン、トリエチルアミン等のような第三級アミ
ンの存在下に、式x■化合物と反応させる。
)の芳香族酸、例えば安息香酸を、脱水剤例えばカルボ
ニル−ビス(イミダゾール)、カルボジイミドの存在下
に3α−ヒドロキシ化合物と反応させるか、又は式(R
9)20の芳香族酸無水物、例えば無水安息香酸を使用
する。しかし好ましくはアシルハライド例えば R9Cl、例えば塩化ベンゾイルを塩化水素除去剤、例
えばピリジン、トリエチルアミン等のような第三級アミ
ンの存在下に、式x■化合物と反応させる。
反応は、一般にこの技術に知られた手順を使用て、種々
の条件下に実施される。概して温和な条件、例えば20
〜60℃を使用して、反応体を液体媒体、例えば過剰の
ピリジン、又はベンゼン、トルエン、又はクロロホルム
のような不活性溶媒中で接触させる。アシル化剤は化学
量論量又は過剰量で使用する。R9の例として以下のも
のが酸(R9OH)、無水物((R9)20)、又は塩
化アシル(R9Cl)として入手できる。
の条件下に実施される。概して温和な条件、例えば20
〜60℃を使用して、反応体を液体媒体、例えば過剰の
ピリジン、又はベンゼン、トルエン、又はクロロホルム
のような不活性溶媒中で接触させる。アシル化剤は化学
量論量又は過剰量で使用する。R9の例として以下のも
のが酸(R9OH)、無水物((R9)20)、又は塩
化アシル(R9Cl)として入手できる。
ベンゾイル、置換ベンゾイル、例えば(2−、3一又は
4−)メチルベンゾイル(2−3−、又は4−)エチル
ベンゾイル、(2一3一又は4−)イソプロピルベンゾ
イル、(2−、3−、又は4−)第三ブチルベンゾイル
、2●4−ジメチルベンゾイル、3・5−ジメチルベン
ゾイル、2−イソプロピルトルイル、2●4●6−トリ
メチルベンゾイル、ペンタメチルベンゾイル、α−フェ
ニル.(2−、3−、又、は4−)トリル、(2−、3
−、又は4−)フェネチルベンゾイル、(2−、3一又
は4−)ニトロベンゾイル、(2・4−、2・5−、又
は3・5−)ジニトロベンゾイル、3・4−ジメチルー
2−ニトロベンゾイル、4・5−ジメチルー2−.ニト
ロベンゾイル、2−ニトロー6−フェネチルベンゾイル
、3−ニトロー2−フェネチルベンゾイル、モノエステ
ル化フタロイル、イソフタロイル又はテレフタロイル、
(1一又は2−)ナフトイル、置換ナフトイル例えば(
2−、3−、4一、5−、5一又は7−)メチルー1−
ナフトイル、(2一又は4−)エチルー1−ナフトイル
、2−イソプロピルー1−ナフトイル、4●5−ジメチ
ルー1−ナフトイル、6−イソプロピルー4−メチルー
1−ナフトイル、8−ベンジルー1−・ナフトイル、(
3−、4−、5−、又は8−)ニトロー1−ナフトイル
、4●5ージニトロー1−ナフトイル、(3−、4−、
6−、7−、又は8−)メチルー1−ナフトイル、4−
エチルー2−ナフトイル、及び(5一又は8−)ニトロ
ー2ーナフトイル及びアセチル。従つて、塩化ベンゾイ
ル、塩化4−ニトロベンゾイル、塩化3,5ージニトロ
ベンゾイル等、すなち上のR9基に対応するR9Cl化
合物類を使用してよい。塩化アシルが入手できない場合
には、これをこの技術に知られたとおりに対応する酸と
塩化チオニルからつくる。R9OHl(R9)20又は
R9Cl反応体が、カルボニル結合位置に隣接する環炭
素原子の両方の上に、゛かさばつた障害となるような置
換基例えば第三ブチルをもたないことが好ましい。次に
式X■化合物は、ラクトン環又は0R9部分と反応しな
いような試薬、例えば亜鉛粉末、水素化ナトリウム、ヒ
ドラジン−パラジウム、水素、及びラネーニツケル又は
白金等を使用して、式X■の脱ヨード化によつて得られ
る。
4−)メチルベンゾイル(2−3−、又は4−)エチル
ベンゾイル、(2一3一又は4−)イソプロピルベンゾ
イル、(2−、3−、又は4−)第三ブチルベンゾイル
、2●4−ジメチルベンゾイル、3・5−ジメチルベン
ゾイル、2−イソプロピルトルイル、2●4●6−トリ
メチルベンゾイル、ペンタメチルベンゾイル、α−フェ
ニル.(2−、3−、又、は4−)トリル、(2−、3
−、又は4−)フェネチルベンゾイル、(2−、3一又
は4−)ニトロベンゾイル、(2・4−、2・5−、又
は3・5−)ジニトロベンゾイル、3・4−ジメチルー
2−ニトロベンゾイル、4・5−ジメチルー2−.ニト
ロベンゾイル、2−ニトロー6−フェネチルベンゾイル
、3−ニトロー2−フェネチルベンゾイル、モノエステ
ル化フタロイル、イソフタロイル又はテレフタロイル、
(1一又は2−)ナフトイル、置換ナフトイル例えば(
2−、3−、4一、5−、5一又は7−)メチルー1−
ナフトイル、(2一又は4−)エチルー1−ナフトイル
、2−イソプロピルー1−ナフトイル、4●5−ジメチ
ルー1−ナフトイル、6−イソプロピルー4−メチルー
1−ナフトイル、8−ベンジルー1−・ナフトイル、(
3−、4−、5−、又は8−)ニトロー1−ナフトイル
、4●5ージニトロー1−ナフトイル、(3−、4−、
6−、7−、又は8−)メチルー1−ナフトイル、4−
エチルー2−ナフトイル、及び(5一又は8−)ニトロ
ー2ーナフトイル及びアセチル。従つて、塩化ベンゾイ
ル、塩化4−ニトロベンゾイル、塩化3,5ージニトロ
ベンゾイル等、すなち上のR9基に対応するR9Cl化
合物類を使用してよい。塩化アシルが入手できない場合
には、これをこの技術に知られたとおりに対応する酸と
塩化チオニルからつくる。R9OHl(R9)20又は
R9Cl反応体が、カルボニル結合位置に隣接する環炭
素原子の両方の上に、゛かさばつた障害となるような置
換基例えば第三ブチルをもたないことが好ましい。次に
式X■化合物は、ラクトン環又は0R9部分と反応しな
いような試薬、例えば亜鉛粉末、水素化ナトリウム、ヒ
ドラジン−パラジウム、水素、及びラネーニツケル又は
白金等を使用して、式X■の脱ヨード化によつて得られ
る。
特に好ましいのは、2,2″−アゾビス(2−メチルプ
ロビオニトリル)を開始剤として、約25℃でベンゼン
中の水素化トリブチル錫である。式X■化合物は、0R
9部分を攻撃しないような試薬、例えば三臭化又は三塩
化硼素によるXVの脱メチル化によつて得られる。
ロビオニトリル)を開始剤として、約25℃でベンゼン
中の水素化トリブチル錫である。式X■化合物は、0R
9部分を攻撃しないような試薬、例えば三臭化又は三塩
化硼素によるXVの脱メチル化によつて得られる。
反応を約0〜5℃で不活性溶媒中て実施するのが好まし
い。式X■化合物は、ラクトン環の分解を避けて、X■
の−CH2CHを−CHOへ酸化することにより得られ
る。
い。式X■化合物は、ラクトン環の分解を避けて、X■
の−CH2CHを−CHOへ酸化することにより得られ
る。
この目的に有用なのはジクロメート硫酸、ジヨーンズ試
薬、四酢酸鉛等である。特に好ましいのは約0〜10℃
のコリンズ試薬(ピリジンーCrO3)てある。式X■
化合物は、適当な2−オキソー3−フェノキシ(又は3
一置換フェノキシ)−アルキルホスホネートのナトリウ
ム誘導体を使用するx■のウイテイヒアルキル化によつ
て得られる。
薬、四酢酸鉛等である。特に好ましいのは約0〜10℃
のコリンズ試薬(ピリジンーCrO3)てある。式X■
化合物は、適当な2−オキソー3−フェノキシ(又は3
一置換フェノキシ)−アルキルホスホネートのナトリウ
ム誘導体を使用するx■のウイテイヒアルキル化によつ
て得られる。
トランスエノンラクトンは立体特異的に得られる。デイ
ー●エイチ●ワズワース(D.H.WadswOryh
)ら、ジャーナル オフ オーガニック ケミストリ(
J.Org.Chem)、頷巻、680頁(1965年
)を参照。図Bの式X■化合物類をつくるには、ある種
のホスホネート類がウイテイヒ反応に使用される。
ー●エイチ●ワズワース(D.H.WadswOryh
)ら、ジャーナル オフ オーガニック ケミストリ(
J.Org.Chem)、頷巻、680頁(1965年
)を参照。図Bの式X■化合物類をつくるには、ある種
のホスホネート類がウイテイヒ反応に使用される。
これらは次の一般式のものである。式中R4とR5は水
素、メチル、又はエチルであつて同じ又は別のものであ
る。
素、メチル、又はエチルであつて同じ又は別のものであ
る。
Rl7は1〜8個の炭素原子のアルキルであり、Tは1
〜3個の炭素原子のアルキル、フルオロ、クロロ、トリ
フルオロメチル、又は−0R8(R8は1〜3個の炭素
原子のアルキル)であり、sはゼロ、1、2、又は3で
あるが、但し2個を越えないTがアルキル以外であるこ
とを条件として、Tは同じ又は別のものである。この目
的に有用なホスホネート類の例として以下のものがある
。
〜3個の炭素原子のアルキル、フルオロ、クロロ、トリ
フルオロメチル、又は−0R8(R8は1〜3個の炭素
原子のアルキル)であり、sはゼロ、1、2、又は3で
あるが、但し2個を越えないTがアルキル以外であるこ
とを条件として、Tは同じ又は別のものである。この目
的に有用なホスホネート類の例として以下のものがある
。
ホスホネート類は、この技術に知られた方法によつてつ
くられ使用される。
くられ使用される。
上に引用したワズワースらの文献を参照。適当な脂肪族
酸エステルをn−ブチルリチウムによつてつくられるジ
メチルホスホネートの陰イオンと縮合させるのが好都合
である。この目的には、一般式の酸をそれらの低級アル
キルエステル、好ましくはメチル又はエチルの形で使用
する。
酸エステルをn−ブチルリチウムによつてつくられるジ
メチルホスホネートの陰イオンと縮合させるのが好都合
である。この目的には、一般式の酸をそれらの低級アル
キルエステル、好ましくはメチル又はエチルの形で使用
する。
例えばメチルエステル類は、ジアゾメタンとの反応によ
つて酸から容易につくられる。〔式中TI:ニ.sは上
に定義されたとおり〕の範囲内のフェノキシ又は置換フ
ェノキシをもつ種々の鎖長のこれらの脂肪族酸はこの技
術に知られているか、又はこの技術に知られた方法でつ
くられる。
つて酸から容易につくられる。〔式中TI:ニ.sは上
に定義されたとおり〕の範囲内のフェノキシ又は置換フ
ェノキシをもつ種々の鎖長のこれらの脂肪族酸はこの技
術に知られているか、又はこの技術に知られた方法でつ
くられる。
例えばR4とR5がともに水素の場合の多くのフェノキ
シ置換酸類が容易に入手できる。すなわちフェノキシー
、(0−、m−、又はp−)トリロキシー、(0−、m
−、又はp−)エチルフエノキシー、4−エチルー0−
トリロキシー、(0−、m−、又はp−)プロピルフェ
ノキシー、(0一、m一又はp−)−t−ブチルフェノ
キシー、(0−、m一又はp−)フルオロフェノキシー
、4−フルオロー25−キシリロキシー、(0一m−、
又はp−)クロロフェノキシー、(2,3−、2,4−
、2,5−、2,6−、3,4一又は3,5−)ジクロ
ロフェノキシー、α◆α●α一トリフルオロー(0−、
m一又はp一)トリロキシー又は(0−、m−、又はp
−)メトキシフェノキシ酢酸である。
シ置換酸類が容易に入手できる。すなわちフェノキシー
、(0−、m−、又はp−)トリロキシー、(0−、m
−、又はp−)エチルフエノキシー、4−エチルー0−
トリロキシー、(0−、m−、又はp−)プロピルフェ
ノキシー、(0一、m一又はp−)−t−ブチルフェノ
キシー、(0−、m一又はp−)フルオロフェノキシー
、4−フルオロー25−キシリロキシー、(0一m−、
又はp−)クロロフェノキシー、(2,3−、2,4−
、2,5−、2,6−、3,4一又は3,5−)ジクロ
ロフェノキシー、α◆α●α一トリフルオロー(0−、
m一又はp一)トリロキシー又は(0−、m−、又はp
−)メトキシフェノキシ酢酸である。
R4がメチルでR5が水素の場合は2−フェノキシー、
2−(0−、m−、又はp−)トリロキシー、2−(3
,5−キシリロキシ)一、2−(p−フルオロフェノキ
シ)−、2−〔(0−m−、又はp−)クロロフェノキ
シ〕−、2−〔(2,3−、2,4−2,5−、2,6
−、3,4−、又は3,5一)ジクロロフェノキシ〕−
、2−〔(4−、又は6−)クロロー0−トリロキシ)
−、又は2−(α,α,α一トリフルオローm−トリロ
キシ)−プロピオン酸である。R4とR5がともにメチ
ルの場合は、2−メチルー2−フェノキシー、2〔(0
−、m−、又はp−)クロロフェノキシ〕一2−メチル
ー、又は2−〔(2,3−、2,4一2,5−、2,5
−、3,4一又は3,5−)ジクロロフェノキシ〕−2
−メチルプロピオン酸である。R4がエチルでR5が水
素の場合は、2−フェノキシー、2−〔(0−、m−、
又はp一)フルオロフェノキシ〕−、2−〔(0−、m
一、又はp−)クロロフェノキシ〕−、2−〔(2,3
−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、又は3
,5−)ジクロロフェノキシ〕一、又は2−(2−クロ
ロー4−フルオロフェノキシ)酪酸である。R4がエチ
ルでR5がメチルの場合は、2−メチルー2−フェノキ
シー又は2〔(0−、m−、又はp−)クロロフェノキ
シ〕−2−メチル酪酸である。その他のフェノキシ置換
酸類は、この技術に知られた方法によつて、例えばアル
フアーハロ脂肪族酸、を使用するエーテル類のウイリア
ムスン合成によつて得られる。
2−(0−、m−、又はp−)トリロキシー、2−(3
,5−キシリロキシ)一、2−(p−フルオロフェノキ
シ)−、2−〔(0−m−、又はp−)クロロフェノキ
シ〕−、2−〔(2,3−、2,4−2,5−、2,6
−、3,4−、又は3,5一)ジクロロフェノキシ〕−
、2−〔(4−、又は6−)クロロー0−トリロキシ)
−、又は2−(α,α,α一トリフルオローm−トリロ
キシ)−プロピオン酸である。R4とR5がともにメチ
ルの場合は、2−メチルー2−フェノキシー、2〔(0
−、m−、又はp−)クロロフェノキシ〕一2−メチル
ー、又は2−〔(2,3−、2,4一2,5−、2,5
−、3,4一又は3,5−)ジクロロフェノキシ〕−2
−メチルプロピオン酸である。R4がエチルでR5が水
素の場合は、2−フェノキシー、2−〔(0−、m−、
又はp一)フルオロフェノキシ〕−、2−〔(0−、m
一、又はp−)クロロフェノキシ〕−、2−〔(2,3
−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、又は3
,5−)ジクロロフェノキシ〕一、又は2−(2−クロ
ロー4−フルオロフェノキシ)酪酸である。R4がエチ
ルでR5がメチルの場合は、2−メチルー2−フェノキ
シー又は2〔(0−、m−、又はp−)クロロフェノキ
シ〕−2−メチル酪酸である。その他のフェノキシ置換
酸類は、この技術に知られた方法によつて、例えばアル
フアーハロ脂肪族酸、を使用するエーテル類のウイリア
ムスン合成によつて得られる。
このように、例えば2一(0−メトキシフェノキシ)−
2−メチル酪酸のメチルエステルは次の反応によつて得
られる。反応は加熱によつて順調に進み、生成物は慣用
方法で回収される。このメチルエステルは、上記のとお
りに対応するホスホネートをつくるのに使われる。その
代わりに、ホスホネートは脂肪族アシルハライドとジア
ルキルメチルホスホネートの陰イオンからつくられる。
2−メチル酪酸のメチルエステルは次の反応によつて得
られる。反応は加熱によつて順調に進み、生成物は慣用
方法で回収される。このメチルエステルは、上記のとお
りに対応するホスホネートをつくるのに使われる。その
代わりに、ホスホネートは脂肪族アシルハライドとジア
ルキルメチルホスホネートの陰イオンからつくられる。
このように2−メチルー2−フェノキシプロピオニルク
ロライドとジメチルメチルホスホネートはジメチル2−
オキソー3−メチルー3−フェノキシブチルホスホネー
トを生ずる。アシルハライドはこの技術に知られた方法
によつて脂肪族酸類から容易に入手できる。例えば塩化
物はチオニルクロライドを使用して具合よくつくられる
。図Bについて続けると、式x■化合物は式X■の還元
によつてアルファ及びベータ異性体類混合物として得ら
れる。
ロライドとジメチルメチルホスホネートはジメチル2−
オキソー3−メチルー3−フェノキシブチルホスホネー
トを生ずる。アシルハライドはこの技術に知られた方法
によつて脂肪族酸類から容易に入手できる。例えば塩化
物はチオニルクロライドを使用して具合よくつくられる
。図Bについて続けると、式x■化合物は式X■の還元
によつてアルファ及びベータ異性体類混合物として得ら
れる。
この還元にはエステル又は酸基、又は炭素一炭素二重結
合の還元が望ましくない時はこれを還元しないような既
知のケトン性カルボニル環元剤の任意のものが使用され
る。これらの例は、金属ボロハイドライド、特にナトリ
ウム、カリウム、及び亜鉛ボロハイドライド、リチウム
(トリー第三ブトキシ)アルミニウムハイドライド、金
属トリアルコキシボロハイドライド類、例えばナトリウ
ムトリメトキシボロハイドライド、リチウムボロハイド
ライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、及び
炭素一炭素二重結合の還元が問題でない時には、ボラン
類例えばジシアミルボラン(ビスー3−メチルー2−ブ
チルボラン)である。天然立体配置のPG型化合物類の
製造には、式X■化合物の望む15−アルファ型をシリ
カゲルクロマトグラフィによつて15−ベータ異性体か
ら分離する。
合の還元が望ましくない時はこれを還元しないような既
知のケトン性カルボニル環元剤の任意のものが使用され
る。これらの例は、金属ボロハイドライド、特にナトリ
ウム、カリウム、及び亜鉛ボロハイドライド、リチウム
(トリー第三ブトキシ)アルミニウムハイドライド、金
属トリアルコキシボロハイドライド類、例えばナトリウ
ムトリメトキシボロハイドライド、リチウムボロハイド
ライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、及び
炭素一炭素二重結合の還元が問題でない時には、ボラン
類例えばジシアミルボラン(ビスー3−メチルー2−ブ
チルボラン)である。天然立体配置のPG型化合物類の
製造には、式X■化合物の望む15−アルファ型をシリ
カゲルクロマトグラフィによつて15−ベータ異性体か
ら分離する。
次に式XX化合物は、約25℃でメタノール中のアルカ
リ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムによるx■の脱アシル
化によつて得られる。
リ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムによるx■の脱アシル
化によつて得られる。
ブロッキング基RlOがテトラヒドロピラニルの時には
、ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)XXIは例え
ばp−トルエンスルホン酸又はピリジン塩酸塩のような
酸縮合剤の存在下にジクロロメタンのような不活性溶媒
中で、式XXジオール化合物と2,3−ジヒドロピラン
の反応によつて得られる。
、ビス(テトラヒドロピラニルエーテル)XXIは例え
ばp−トルエンスルホン酸又はピリジン塩酸塩のような
酸縮合剤の存在下にジクロロメタンのような不活性溶媒
中で、式XXジオール化合物と2,3−ジヒドロピラン
の反応によつて得られる。
ジヒドロピランは過剰で、好ましくは化学量論量の4〜
1皓で使用する。反応は通常約20〜50℃で1〜1叫
間で終了する。ブロッキング基がテトラヒドロフラニル
の時には、2,3−ジヒドロフランが代わりに使われる
。ブロッキング基が上に定義したような式Rll−0−
C(Rl。)−CH(Rl3)(Rl4)の時には、適
当な試薬はビニルエーテル、例えばイソブチルビニルエ
ーテル又はRll、Rl2、Rl3及びRl4が上の定
義のとおりの式R,,−0−C(Rl2)=C(Rl3
)(Rl4)の任意のビニルエーテル、又は不飽和還式
又は複素環式化合物、例えば1−シクローヘキセンー1
−イルメチルエーテル又は5,6−ジヒドロー4−メト
キシー?−ピランである。シー・ビー・リース(C.B
.Reese)等、J.Am.Chem.SOc.、8
9巻3366頁(1967年)を参照。このようなビニ
ルエーテル類および不飽和物類に対する反応条件は、上
のジヒドロピランに対するものと同様である。次にラク
トールXXIIは13,14−エチレン基を還元せずに
式XXIラクトンの還元によつてつくられ*3る。
1皓で使用する。反応は通常約20〜50℃で1〜1叫
間で終了する。ブロッキング基がテトラヒドロフラニル
の時には、2,3−ジヒドロフランが代わりに使われる
。ブロッキング基が上に定義したような式Rll−0−
C(Rl。)−CH(Rl3)(Rl4)の時には、適
当な試薬はビニルエーテル、例えばイソブチルビニルエ
ーテル又はRll、Rl2、Rl3及びRl4が上の定
義のとおりの式R,,−0−C(Rl2)=C(Rl3
)(Rl4)の任意のビニルエーテル、又は不飽和還式
又は複素環式化合物、例えば1−シクローヘキセンー1
−イルメチルエーテル又は5,6−ジヒドロー4−メト
キシー?−ピランである。シー・ビー・リース(C.B
.Reese)等、J.Am.Chem.SOc.、8
9巻3366頁(1967年)を参照。このようなビニ
ルエーテル類および不飽和物類に対する反応条件は、上
のジヒドロピランに対するものと同様である。次にラク
トールXXIIは13,14−エチレン基を還元せずに
式XXIラクトンの還元によつてつくられ*3る。
この目的には水素ジイソブチルアルミニウムが使われる
。この還元を−60ないし−70℃で実施するのが好ま
しい。式XX[ラクトンの15β一エピマーは、式x■
の15β異性体を使用して、図Bの段階によつて容易に
得られる。式XX■化合物は、適当なω一カルボキシア
ルキルトリフェニルホスホニウムブロマイド、Br(C
6ll5)3P−(CH2)g−CH2−COOHl及
びナトリウムジメチルスルフイニカルカルバニドから誘
導されるウイテイヒ試薬を使用するウイテイヒ反応によ
つて、式X■ラクトールからつくられる。
。この還元を−60ないし−70℃で実施するのが好ま
しい。式XX[ラクトンの15β一エピマーは、式x■
の15β異性体を使用して、図Bの段階によつて容易に
得られる。式XX■化合物は、適当なω一カルボキシア
ルキルトリフェニルホスホニウムブロマイド、Br(C
6ll5)3P−(CH2)g−CH2−COOHl及
びナトリウムジメチルスルフイニカルカルバニドから誘
導されるウイテイヒ試薬を使用するウイテイヒ反応によ
つて、式X■ラクトールからつくられる。
反応を約25℃で実施するのが好都合である。この式X
X■化合物は、ある種のPGF2α型又はPGE2型中
間体類(図C)をつくるための中間体としての役目をも
つ。ホスホニウム化合物類はこの技術に知られているか
、又はω−ブロモ脂肪族酸とトリフェニルホスフィンと
の反応によつて容易に入手できる。式XXIVPGF2
α型中間体は、好ましくは55℃より下の温度で、それ
によつて副生物としてPGA2型化合物類の形成を避け
つつ、例えばメタノ−ルーHCl、酢酸/水/テトラヒ
ドロフランによるブロッキング基の加水分解によつて式
XX■化合物から得られる。
X■化合物は、ある種のPGF2α型又はPGE2型中
間体類(図C)をつくるための中間体としての役目をも
つ。ホスホニウム化合物類はこの技術に知られているか
、又はω−ブロモ脂肪族酸とトリフェニルホスフィンと
の反応によつて容易に入手できる。式XXIVPGF2
α型中間体は、好ましくは55℃より下の温度で、それ
によつて副生物としてPGA2型化合物類の形成を避け
つつ、例えばメタノ−ルーHCl、酢酸/水/テトラヒ
ドロフランによるブロッキング基の加水分解によつて式
XX■化合物から得られる。
図Cを参照すると、ある種のPGE2型中間体類の製造
が明らかとなろう。式x■で表わされるPGF2α型生
成物の11・15−ジエーテルは、9−ヒドロキシ位置
で、好ましくはジヨーンズ試薬によつて酸化される。最
後にブロッキング基は、図BのPGF2α型中間体の製
造と同じように、加水分解によつて水素と置換される。
図CでG..M2、M1、Q及びRlOの記号は図A及
びB中と同じ意味をもつている。図Dを参照すると、ラ
クトンX■から式XXXの15−アルキルエーテルPG
F型生成物への転什が示される。
が明らかとなろう。式x■で表わされるPGF2α型生
成物の11・15−ジエーテルは、9−ヒドロキシ位置
で、好ましくはジヨーンズ試薬によつて酸化される。最
後にブロッキング基は、図BのPGF2α型中間体の製
造と同じように、加水分解によつて水素と置換される。
図CでG..M2、M1、Q及びRlOの記号は図A及
びB中と同じ意味をもつている。図Dを参照すると、ラ
クトンX■から式XXXの15−アルキルエーテルPG
F型生成物への転什が示される。
図DでG..M2、Q..Rl、R9、RlO及ひ〜は
上と同じ意味をもつ。鳩はH/゛0R18又はH″′゛
0R18であつて、Rl8は1〜2個の炭素原子のアル
キルてある。出発材料は図Bの段階から得られるか、又
はこの技術に知られた方法によてて容易に入手できる。
式XX■化合物は、式X■化合物の側鎖ヒドロノキシの
アルキル化によつてヒドロキシを−RORl8部分と置
換することによつてつくられる。この目的には、好まし
くはルイス酸、例えば三弗化硼素エーテル化合物、塩化
アルミニウム又はフルオロ硼酸の存在下に、ジアゾアル
カン類を使用しても・よい。Rl8がメタンの時にはジ
アゾメタンを使用するフイーザー(Fieser)ら、
「有機合成試薬(ReagcntsfOrOr′Gan
icSynthesis」ジヨン●ウイリー・アンド・
サンズ社、ニューヨーク、(1967年)191頁を参
照。その他の−0R18基は対・応するジアゾアルカン
を使用してつくられる。例えばジアゾエタン及びジアゾ
メタンは各々一0C2H5及び−0CH3を生ずる。反
応は適当な不活性溶媒好ましくはエチルエーテル中のジ
アゾアルカンの溶液を式x■化合物と混合して実施され
る。概して反応は約25℃で進行する。ジアゾアルカン
類はこの技術に知られているか、又はこの技術に知られ
た方法でつくられる。例えば「有機反応」(0rgan
icReacti0ns)、ジヨン●ウイリー.アンド
・サンズ社、ニューヨーク、第8巻389〜394頁(
195俳)を参照。側鎖ヒドロキシのアルキル化に対す
るもう一つの方法は、三弗化硼素エーテル化合物の存在
下のアルコールとの反応による。
上と同じ意味をもつ。鳩はH/゛0R18又はH″′゛
0R18であつて、Rl8は1〜2個の炭素原子のアル
キルてある。出発材料は図Bの段階から得られるか、又
はこの技術に知られた方法によてて容易に入手できる。
式XX■化合物は、式X■化合物の側鎖ヒドロノキシの
アルキル化によつてヒドロキシを−RORl8部分と置
換することによつてつくられる。この目的には、好まし
くはルイス酸、例えば三弗化硼素エーテル化合物、塩化
アルミニウム又はフルオロ硼酸の存在下に、ジアゾアル
カン類を使用しても・よい。Rl8がメタンの時にはジ
アゾメタンを使用するフイーザー(Fieser)ら、
「有機合成試薬(ReagcntsfOrOr′Gan
icSynthesis」ジヨン●ウイリー・アンド・
サンズ社、ニューヨーク、(1967年)191頁を参
照。その他の−0R18基は対・応するジアゾアルカン
を使用してつくられる。例えばジアゾエタン及びジアゾ
メタンは各々一0C2H5及び−0CH3を生ずる。反
応は適当な不活性溶媒好ましくはエチルエーテル中のジ
アゾアルカンの溶液を式x■化合物と混合して実施され
る。概して反応は約25℃で進行する。ジアゾアルカン
類はこの技術に知られているか、又はこの技術に知られ
た方法でつくられる。例えば「有機反応」(0rgan
icReacti0ns)、ジヨン●ウイリー.アンド
・サンズ社、ニューヨーク、第8巻389〜394頁(
195俳)を参照。側鎖ヒドロキシのアルキル化に対す
るもう一つの方法は、三弗化硼素エーテル化合物の存在
下のアルコールとの反応による。
こうしてメタノール及び三弗化硼素エーテル化合物がR
l8がメチルの場合のメチルエーテルを生ずる。反応を
約25ルで行ない、続いて薄層クロマトグラフィ(TL
C)を行なうと好都合である。側鎖ヒドロキシのアルキ
ル化に対するもう一つの方法は、金属酸化物又は水酸化
物、例えは酸化バリウム、酸化銀、又は水酸化バリウム
の存在下におけるアルキルハライド、例えば沃化メチル
の反応による。
l8がメチルの場合のメチルエーテルを生ずる。反応を
約25ルで行ない、続いて薄層クロマトグラフィ(TL
C)を行なうと好都合である。側鎖ヒドロキシのアルキ
ル化に対するもう一つの方法は、金属酸化物又は水酸化
物、例えは酸化バリウム、酸化銀、又は水酸化バリウム
の存在下におけるアルキルハライド、例えば沃化メチル
の反応による。
不活性溶媒、例えばベンゼン又はジメチルホルムアミド
が有益である。反応体を一緒にかきまぜて、25〜75
゜Cの温度に保持するのが好一ましい。次に式XX■化
合物は慣用方法で、例えば図Bで述べたように水素化ジ
イソブチルアルミニウムとの低温における還元によつて
得られる。
が有益である。反応体を一緒にかきまぜて、25〜75
゜Cの温度に保持するのが好一ましい。次に式XX■化
合物は慣用方法で、例えば図Bで述べたように水素化ジ
イソブチルアルミニウムとの低温における還元によつて
得られる。
最終の15−アルキルエーテルPGFα生成物XXXは
、図Bの段階で述べた同じ反応と条件によつて、Xx■
又はXX■のいずれからでも得られる。更に図Cの方法
によつて、式XX■化合物は本発明の対応するPGE型
化合物へ転化される。図Eを参照すると、ラクトンX■
から、15−アルキルーPG型化合物をつくるのに有用
なラクトールXXX■への転化が示される。図EでQl
R4、R5、RlO及び〜は図Bで上に定義されたとお
りである。ぬはRlJ゛0HとRl9″\0Hとの混合
物であつて、Rl。
、図Bの段階で述べた同じ反応と条件によつて、Xx■
又はXX■のいずれからでも得られる。更に図Cの方法
によつて、式XX■化合物は本発明の対応するPGE型
化合物へ転化される。図Eを参照すると、ラクトンX■
から、15−アルキルーPG型化合物をつくるのに有用
なラクトールXXX■への転化が示される。図EでQl
R4、R5、RlO及び〜は図Bで上に定義されたとお
りである。ぬはRlJ゛0HとRl9″\0Hとの混合
物であつて、Rl。
は1〜2個の炭素原子のアルキルである。M7はRlJ
゛0R10とRl9゛″ゝ0R10との混合物であつて
、Rl9とRlOは上に定義されたとおりである。
゛0R10とRl9゛″ゝ0R10との混合物であつて
、Rl9とRlOは上に定義されたとおりである。
出発材料X■については、図B及びそれについての説明
を参照。中間体XXX[は、Rl9Mgハロを使用する
慣用のグリニヤ反応によつて側鎖のオキソをM6と置換
して得られる。次にアシル基R9は加水分解によつて除
去され、ヒドロキシ基の水素原子は図Bの手順に従つて
ブロッキング基RlOと置換される。最後にラクトール
XXX■は図B及びDに対して上に述べた同じ方法でラ
クトンXXX■の還元によつて得られる。本発明の15
−アルキル生成物は、図Bで述べた手順に従つて、式X
XX■ラクトールから得られる。
を参照。中間体XXX[は、Rl9Mgハロを使用する
慣用のグリニヤ反応によつて側鎖のオキソをM6と置換
して得られる。次にアシル基R9は加水分解によつて除
去され、ヒドロキシ基の水素原子は図Bの手順に従つて
ブロッキング基RlOと置換される。最後にラクトール
XXX■は図B及びDに対して上に述べた同じ方法でラ
クトンXXX■の還元によつて得られる。本発明の15
−アルキル生成物は、図Bで述べた手順に従つて、式X
XX■ラクトールから得られる。
15R及び15S異性体は慣用手段例えばシリカゲルク
ロマトグラフィによつて、ラクトン、ラクトール、又は
最終生成物のいずれかの段階て分離される。
ロマトグラフィによつて、ラクトン、ラクトール、又は
最終生成物のいずれかの段階て分離される。
高圧液体クロマトグラフィのような分離技術をPG型メ
チルエステル生成物に使用するのが有利である。
チルエステル生成物に使用するのが有利である。
同様なやり方て対応するPGE型化合物類は、図B及び
Cの手順を使用して式XXX■化合物からつくられる。
図Fを参照すると、式XXXVで一般的に示される対応
PGEF型中間体類から15−アルキル生成物を得るの
に都合のよい方法が示される。
Cの手順を使用して式XXX■化合物からつくられる。
図Fを参照すると、式XXXVで一般的に示される対応
PGEF型中間体類から15−アルキル生成物を得るの
に都合のよい方法が示される。
図FでG..Ml、Q..Rl、Rl9、Y及び〜は上
に定義されたとおりである。Gは1〜4個の炭素原子の
アルキル、7〜12個の炭素原子のアラルキル、フェニ
ル、又は(フルオロ、クロロ又は1〜4個の炭素原子の
アルキルの1又は2個で置換された)フェニルであり、
R2Oは上に定義されたR1又は式−Si一(G)3
(Gは上に定義されたとおり)のシリルてある。−Si
(G)3部分の種々のGは同じ又は別のものである。例
えば−Si(G)3はトリメチルシリル、ジメチル(t
−ブチル)シリル、ジメチルフェニルシリル又はメチル
フェニルベンジルシリルである。1〜4個の炭素原子の
アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルで
ある。
に定義されたとおりである。Gは1〜4個の炭素原子の
アルキル、7〜12個の炭素原子のアラルキル、フェニ
ル、又は(フルオロ、クロロ又は1〜4個の炭素原子の
アルキルの1又は2個で置換された)フェニルであり、
R2Oは上に定義されたR1又は式−Si一(G)3
(Gは上に定義されたとおり)のシリルてある。−Si
(G)3部分の種々のGは同じ又は別のものである。例
えば−Si(G)3はトリメチルシリル、ジメチル(t
−ブチル)シリル、ジメチルフェニルシリル又はメチル
フェニルベンジルシリルである。1〜4個の炭素原子の
アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルで
ある。
7〜12個の炭素原子のアラルキルの例はベンジル、フ
ェネチル、α−フェニルエチル、3−フェニルプロブル
、α−ナフチルメチル及び2−(β−ナフチル)エチル
である。
ェネチル、α−フェニルエチル、3−フェニルプロブル
、α−ナフチルメチル及び2−(β−ナフチル)エチル
である。
フルオ*3口、クロロ、又は1〜4個の炭素原子のアル
キル1又は2個で置換されたフェニルの例はp−クロロ
フェニル、m−フルオロフェニル、o−トリル、2,4
−ジクロロフェニル、p一第三ブチルフェニル、4−ク
ロロー2−メチルフェニル及び2,4−ジクロロー3−
メチルフェニルである。この方法は15−アルキルプロ
スタグランジン類の製造によく知られている。南ア特許
第2482号(197拝5月3日)、又はベギー特許第
76668鏝、ダアウエント第72109S号を参照。
前の図の方法によつて得られる式XXX■の酸及びエス
テルは2,3−ジクロロー5,6ージシアノー1,4−
ベンゾキノン、活性化二酸化マグネシウム、又は過酸化
ニッケルのような酸化試薬との酸化によつて式XXX■
の対応する中間体15−オキソ酸及びエステルへそれぞ
れ転化される。
キル1又は2個で置換されたフェニルの例はp−クロロ
フェニル、m−フルオロフェニル、o−トリル、2,4
−ジクロロフェニル、p一第三ブチルフェニル、4−ク
ロロー2−メチルフェニル及び2,4−ジクロロー3−
メチルフェニルである。この方法は15−アルキルプロ
スタグランジン類の製造によく知られている。南ア特許
第2482号(197拝5月3日)、又はベギー特許第
76668鏝、ダアウエント第72109S号を参照。
前の図の方法によつて得られる式XXX■の酸及びエス
テルは2,3−ジクロロー5,6ージシアノー1,4−
ベンゾキノン、活性化二酸化マグネシウム、又は過酸化
ニッケルのような酸化試薬との酸化によつて式XXX■
の対応する中間体15−オキソ酸及びエステルへそれぞ
れ転化される。
参考としてフイーザーら、「有機合成試薬」ジヨン●ウ
イリー・アンド◆サンズ社、N.Y.、N.Yの特に2
15637及び731頁を参照。図Fについて続けると
、中間体XXX■はこの技術に知られた手順によつて式
XXX■のシリル誘導体へ転化される。
イリー・アンド◆サンズ社、N.Y.、N.Yの特に2
15637及び731頁を参照。図Fについて続けると
、中間体XXX■はこの技術に知られた手順によつて式
XXX■のシリル誘導体へ転化される。
例えばピアース(Pierce)、「有機化合物のシリ
ル化(SilylatiOnOfOrganicCOm
pOunde)」ピアース●ケミカル社、イリノイ州ロ
ツクフオード(1968年)、を参照。
ル化(SilylatiOnOfOrganicCOm
pOunde)」ピアース●ケミカル社、イリノイ州ロ
ツクフオード(1968年)、を参照。
式XX■反応体の両方のヒドロキシ基は−0−S1−(
G)3部分(式中Gは上に定義されたとおり)へ転化さ
れ、この目的には既知の手順に従つて十分な量のシリル
化剤が使われる。式XXX.■中間体のR1が水素の時
には、それによつて定義される−COOH部分は通常−
COO−Si(G)3へ転化され、この目的に迫加のシ
リル化剤が使用される。この後者の転化は過剰なシリル
化剤と延ばされた時間の処理によつて助けられる。式X
.XX■中のR1がアルキルの時には、式XXX■中の
R2Oもアルキルであろう。この転化に必要なシリル化
剤はこの技術に知られているか、又はこの技術に知られ
た方法によつてつくられる。例えばポスト(POst)
「シリコーン類その他有機硅素・化合物(SillcO
nesandOtherSillcOnCOmpOur
lds)」レインホールド出版社、ニューヨーク州、ニ
ューヨーク(196師)を参照。ノ 式XXX■の中間
体シリル化合物は、まずシリル化合物を式R,9Mgハ
ロ(式中Rl9は図Fで定義されたとおりであり、ハロ
はクロロ、ブロモ、又はヨードである)のグリニヤ試薬
と反応させることによつて、式XXX■+XXX■の最
終生化合・物類へ転化される。この目的にはハロをブロ
モとするのが好ましい。この反応は反応溶媒としてジエ
チルエーテル、及びグリニヤ錯体を加水分解するために
塩化アンモニウム飽和水溶液を使用する通常のグリニヤ
反応手順によつて実施される。次lに生ずるジシリル又
はトリシリル第三級アルコールは希酢酸水溶液で加水分
解される。この目的には、水及び、均質な反応混合物を
与えるのに十分な量の水と混合ざる溶媒例えばエタノー
ルからなる希釈剤を使用するのが有利てある。加水分解
は普通25℃で2〜6時間で終了し、不活性ガス例えば
窒素又はアルゴンの雰囲気下に実施するのが好ましい。
このグリニヤ反応と加水分解によつて得られる15−(
S)及び15−(R)の混合物は、プロスタン酸誘導体
混合物を分離するのにこの技術に知られた手順、例えば
高圧液体クロマトグラフィによつて分離される。
G)3部分(式中Gは上に定義されたとおり)へ転化さ
れ、この目的には既知の手順に従つて十分な量のシリル
化剤が使われる。式XXX.■中間体のR1が水素の時
には、それによつて定義される−COOH部分は通常−
COO−Si(G)3へ転化され、この目的に迫加のシ
リル化剤が使用される。この後者の転化は過剰なシリル
化剤と延ばされた時間の処理によつて助けられる。式X
.XX■中のR1がアルキルの時には、式XXX■中の
R2Oもアルキルであろう。この転化に必要なシリル化
剤はこの技術に知られているか、又はこの技術に知られ
た方法によつてつくられる。例えばポスト(POst)
「シリコーン類その他有機硅素・化合物(SillcO
nesandOtherSillcOnCOmpOur
lds)」レインホールド出版社、ニューヨーク州、ニ
ューヨーク(196師)を参照。ノ 式XXX■の中間
体シリル化合物は、まずシリル化合物を式R,9Mgハ
ロ(式中Rl9は図Fで定義されたとおりであり、ハロ
はクロロ、ブロモ、又はヨードである)のグリニヤ試薬
と反応させることによつて、式XXX■+XXX■の最
終生化合・物類へ転化される。この目的にはハロをブロ
モとするのが好ましい。この反応は反応溶媒としてジエ
チルエーテル、及びグリニヤ錯体を加水分解するために
塩化アンモニウム飽和水溶液を使用する通常のグリニヤ
反応手順によつて実施される。次lに生ずるジシリル又
はトリシリル第三級アルコールは希酢酸水溶液で加水分
解される。この目的には、水及び、均質な反応混合物を
与えるのに十分な量の水と混合ざる溶媒例えばエタノー
ルからなる希釈剤を使用するのが有利てある。加水分解
は普通25℃で2〜6時間で終了し、不活性ガス例えば
窒素又はアルゴンの雰囲気下に実施するのが好ましい。
このグリニヤ反応と加水分解によつて得られる15−(
S)及び15−(R)の混合物は、プロスタン酸誘導体
混合物を分離するのにこの技術に知られた手順、例えば
高圧液体クロマトグラフィによつて分離される。
この場合、一対の15(R)及び15(S)異性体の低
級アルキルエステル、特にメチルエステルは、対応する
酸よりも容易に高圧クロマトグラフィによつて分離され
る。この場合、下に述べるように酸混合物をエステル化
し、二つのエステルを分離してから、所望により、プロ
スタグランジンFのけん化に対してこの技術に知られた
手順によつてエステルをけん化するのが有利である。図
Gを参照すると、15−アルキルPGF型化合物を15
−アルキルエーテルとして得るのに好ましい方法が示さ
れる。
級アルキルエステル、特にメチルエステルは、対応する
酸よりも容易に高圧クロマトグラフィによつて分離され
る。この場合、下に述べるように酸混合物をエステル化
し、二つのエステルを分離してから、所望により、プロ
スタグランジンFのけん化に対してこの技術に知られた
手順によつてエステルをけん化するのが有利である。図
Gを参照すると、15−アルキルPGF型化合物を15
−アルキルエーテルとして得るのに好ましい方法が示さ
れる。
図GでG..M2、MaNM6、Q)R,、R,O)Y
及び〜は上に定義されたとおり/・である。
及び〜は上に定義されたとおり/・である。
゛はRl9゛0R18又はRl9’ ゛゛0R18であ
つて、Rl8とRl9は上に定義されたとおり、すなわ
ち1〜2個の炭素原子のアルキルであり、同じ又は別の
ものである。
つて、Rl8とRl9は上に定義されたとおり、すなわ
ち1〜2個の炭素原子のアルキルであり、同じ又は別の
ものである。
出発材料XXXVと中間体XXX■は図Fのものと同様
である。化合物XLは、図Bで上に述べた方法によつて
C−9及びC−11ヒドロキシの水素原子をブロッキン
グ基R,Oと置換することによつて得られる。次に化合
物XLIは、R,9Mgハロを使用するグリニヤ反応に
よつてC−15オキソを隅と置換することによつて得ら
れる。その後、化合物XL,”■は、図Dで述べた方法
と試薬、例えばジアゾアルカンを使用するC−15ヒド
ロキシのアルキル化によつて得られる。最後に式XL■
化合物は、R,Oブロッキング基の加水分解によつてP
GF型生成物へ容易に転化される。15α及び15β異
性体類は慣用方法、例えば上の高圧液前クロマトグラフ
ィによつて分離される。
である。化合物XLは、図Bで上に述べた方法によつて
C−9及びC−11ヒドロキシの水素原子をブロッキン
グ基R,Oと置換することによつて得られる。次に化合
物XLIは、R,9Mgハロを使用するグリニヤ反応に
よつてC−15オキソを隅と置換することによつて得ら
れる。その後、化合物XL,”■は、図Dで述べた方法
と試薬、例えばジアゾアルカンを使用するC−15ヒド
ロキシのアルキル化によつて得られる。最後に式XL■
化合物は、R,Oブロッキング基の加水分解によつてP
GF型生成物へ容易に転化される。15α及び15β異
性体類は慣用方法、例えば上の高圧液前クロマトグラフ
ィによつて分離される。
図Hは、本発明の新規PGF2α型化合物類を対応する
本発明の新規PGE。
本発明の新規PGE。
型化合物類へ転化する方法を示す。図Hについて、M。
、Q及びgは上に定義されたとおりである。R。は水素
、1〜12個の炭素原子のアルキル、3 〜m個の炭素
原子のシクロアルキル、7〜12個の炭素原子のアラル
キル、フェニル、又は(クロロ又は1〜4個の炭素原子
のアルキル1、2、又は3個て置換された)フェニルで
あり、Gは1〜4個の炭素原子のアルキル、7〜12個
の炭素原子のアラルキル、フェニル、又は(フルオロ、
クロロ、又は1〜4個の炭素原子のアルキル1又は2個
で置換された)フェニルであつて、種々のGは同じ又は
別のものである。式LxxmPGF2α型化合物は、こ
の技術に知られた手順による選択的シリル化によつて式
LXX■11−シリル誘導体へ転化される。
、Q及びgは上に定義されたとおりである。R。は水素
、1〜12個の炭素原子のアルキル、3 〜m個の炭素
原子のシクロアルキル、7〜12個の炭素原子のアラル
キル、フェニル、又は(クロロ又は1〜4個の炭素原子
のアルキル1、2、又は3個て置換された)フェニルで
あり、Gは1〜4個の炭素原子のアルキル、7〜12個
の炭素原子のアラルキル、フェニル、又は(フルオロ、
クロロ、又は1〜4個の炭素原子のアルキル1又は2個
で置換された)フェニルであつて、種々のGは同じ又は
別のものである。式LxxmPGF2α型化合物は、こ
の技術に知られた手順による選択的シリル化によつて式
LXX■11−シリル誘導体へ転化される。
適当なシリル化剤の一覧表については、参考としてポス
ト(POst)[シリコーン類及びその他有機化合物類
」(SjljcOnesandOtherOr朗Nic
OOmpOunds)、レインホールド出版社、ニュー
ヨーク、ニューヨーク(194師)を参照。この選択的
モノシリル化手順はこの技術に知られている。参考とし
て合衆国特許第3822303号を参照。次に式LXX
■化合物はこの技術に知られた方法によつて酸化される
と、式LXXVPGE2型化合物を生ずる。
ト(POst)[シリコーン類及びその他有機化合物類
」(SjljcOnesandOtherOr朗Nic
OOmpOunds)、レインホールド出版社、ニュー
ヨーク、ニューヨーク(194師)を参照。この選択的
モノシリル化手順はこの技術に知られている。参考とし
て合衆国特許第3822303号を参照。次に式LXX
■化合物はこの技術に知られた方法によつて酸化される
と、式LXXVPGE2型化合物を生ずる。
好ましい径路によると、この技術に知られた方法によつ
てこの酸化を行なうのにコリンズ試薬が使用される。参
考としてジエー・シー●コリンズ(J.C.COlll
ns)ら、テトラヘドロン・レターズ3363(196
詳)を参照。式LXXVIPGE2型化合物は次に加水
分解によつてつくられる。この加水分解は、この技術に
知られたとおりに酸性条件下に有効に実施される。例え
ば、均質な反応混合物を提供するのに、水及び水と混ざ
るエタノールのようなアルコールの希釈剤が使われる。
反応は25゜Cで窒素又はアルゴンの雰囲気下に進み2
〜6時間で終了する。任意選択の径路によつて本発明の
PGF2α型化合物類は上の図の手順を使用して対応す
るラクトン出発材料からつくられるが、但しブロッキン
グ基の使用が省略される。このようにこの選択径路では
、上のラクトール中間体は、その後ブロッキング基の加
水分解なしにウイテイヒアルキル化によつて、本発明の
遊離酸プロスタグランジン型化合物類へ転化される。本
発明のPGEl一及び13,14−ジヒドローPGEl
型生成物は対応するPGE2型化合物類のエチレン還元
によつてつくられる。この転化に有用な試薬はこの技術
に知られている。水気圧又は低圧て水素を木炭上のパラ
ジウム又はアルミニウム上のロジウムのような触媒と共
に使用する。例えばイー●ジエー●コリーら、J.Ar
rl.Chem.SOc.9l巻567頂(1969年
)、及びビー・サムエルソン(B.SamuelssO
n).J.BlOl.Chem.239巻4091頁(
1964年)を参照。PGEl型化合物類に対しては、
1当量の水素が吸収された時に還元を終了させる。13
,14−ジヒドローPGEl型化合物類に対しては2当
量を吸収させる。
てこの酸化を行なうのにコリンズ試薬が使用される。参
考としてジエー・シー●コリンズ(J.C.COlll
ns)ら、テトラヘドロン・レターズ3363(196
詳)を参照。式LXXVIPGE2型化合物は次に加水
分解によつてつくられる。この加水分解は、この技術に
知られたとおりに酸性条件下に有効に実施される。例え
ば、均質な反応混合物を提供するのに、水及び水と混ざ
るエタノールのようなアルコールの希釈剤が使われる。
反応は25゜Cで窒素又はアルゴンの雰囲気下に進み2
〜6時間で終了する。任意選択の径路によつて本発明の
PGF2α型化合物類は上の図の手順を使用して対応す
るラクトン出発材料からつくられるが、但しブロッキン
グ基の使用が省略される。このようにこの選択径路では
、上のラクトール中間体は、その後ブロッキング基の加
水分解なしにウイテイヒアルキル化によつて、本発明の
遊離酸プロスタグランジン型化合物類へ転化される。本
発明のPGEl一及び13,14−ジヒドローPGEl
型生成物は対応するPGE2型化合物類のエチレン還元
によつてつくられる。この転化に有用な試薬はこの技術
に知られている。水気圧又は低圧て水素を木炭上のパラ
ジウム又はアルミニウム上のロジウムのような触媒と共
に使用する。例えばイー●ジエー●コリーら、J.Ar
rl.Chem.SOc.9l巻567頂(1969年
)、及びビー・サムエルソン(B.SamuelssO
n).J.BlOl.Chem.239巻4091頁(
1964年)を参照。PGEl型化合物類に対しては、
1当量の水素が吸収された時に還元を終了させる。13
,14−ジヒドローPGEl型化合物類に対しては2当
量を吸収させる。
PGEl型化合物類に対しては、トランスー13,14
一不飽和の存在下にシスー5,6一炭素一炭素二重結合
の還元を選択的に行なう触媒を使用するのが好ましい。
これらの生成■物混合物をシリカゲルクロマトグラフィ
によつて分離するのが好都合である。その代わりにPG
E2型化合物(図Hの式LXX■)の11−モノー又は
11,15−ビスーシリルエーテル類を還元し、その後
シリル基を除去するため・に加水分解する。
一不飽和の存在下にシスー5,6一炭素一炭素二重結合
の還元を選択的に行なう触媒を使用するのが好ましい。
これらの生成■物混合物をシリカゲルクロマトグラフィ
によつて分離するのが好都合である。その代わりにPG
E2型化合物(図Hの式LXX■)の11−モノー又は
11,15−ビスーシリルエーテル類を還元し、その後
シリル基を除去するため・に加水分解する。
図1は、新規PGE型化合物から対応するPGF一、P
GA一及びPGB一型化合物類への転化を示す。
GA一及びPGB一型化合物類への転化を示す。
図1(7)LXX■、LXX■、LXX■、及びLX中
で、G..Ql及び〜は図Bのものと同じ意味をもち、
R1は図Dと同じ意味をもつ。MはR7″0R8であり
、ここでR7とR8は水素又は1〜2個の炭素原子のア
ルキルであつて、同じ又は別のものであるが、但しR7
又はR8の少なくとも一方が1〜2個の炭素原子のアル
キルであることを条件としている。また(a)Xはトラ
ンスーCH=CH一又は−CH2CH2−で、Yは−C
H2CH2−であるか、又は(b)XはトランスーCH
=CH−でYはシスーCH=CH−である。Xがトラン
スーCH=CH−でYが−CH2CH2−の時には、式
LXX■はPGEl型化合物を表わす。Xが−CH2C
H2一でYが−C鴇CH2−の時は、式LXX■は13
,14−ジヒドローPGEl型化合物類を表わす。また
XがトランスーCH=CH−でYがシスーCH=CH−
の時は、式LXX■はPGE2型化合物を表わす。この
ように式LXX■、LXX■、LXXノ■、及びLXは
本発明の新規化合物全部を包括する。このように式11
■及び■に包括される種々のPGFβ型化合物類は、対
応するPGE型化合物類すなわち式■、■及び■のカル
ボニル還元によつてつくられる。
で、G..Ql及び〜は図Bのものと同じ意味をもち、
R1は図Dと同じ意味をもつ。MはR7″0R8であり
、ここでR7とR8は水素又は1〜2個の炭素原子のア
ルキルであつて、同じ又は別のものであるが、但しR7
又はR8の少なくとも一方が1〜2個の炭素原子のアル
キルであることを条件としている。また(a)Xはトラ
ンスーCH=CH一又は−CH2CH2−で、Yは−C
H2CH2−であるか、又は(b)XはトランスーCH
=CH−でYはシスーCH=CH−である。Xがトラン
スーCH=CH−でYが−CH2CH2−の時には、式
LXX■はPGEl型化合物を表わす。Xが−CH2C
H2一でYが−C鴇CH2−の時は、式LXX■は13
,14−ジヒドローPGEl型化合物類を表わす。また
XがトランスーCH=CH−でYがシスーCH=CH−
の時は、式LXX■はPGE2型化合物を表わす。この
ように式LXX■、LXX■、LXXノ■、及びLXは
本発明の新規化合物全部を包括する。このように式11
■及び■に包括される種々のPGFβ型化合物類は、対
応するPGE型化合物類すなわち式■、■及び■のカル
ボニル還元によつてつくられる。
これらの環カルボニル還元は、既知プロスタン酸の環カ
ルボニル還元に対してこの技術に知られた方法で実施さ
れる。
ルボニル還元に対してこの技術に知られた方法で実施さ
れる。
例えば、ベルグストローム(Ber?TrOm)ら、A
!′Ki■.Kemi.、19巻563頁(1963年
)、Acta.Chem.Scand.托巻96頭(1
96拝)、及び英国特許明細書第1097533号を参
照。
!′Ki■.Kemi.、19巻563頁(1963年
)、Acta.Chem.Scand.托巻96頭(1
96拝)、及び英国特許明細書第1097533号を参
照。
炭素一炭素二重結合又はエステル基と反応しないような
任意の還元剤を使用する。好ましい試薬は水素化リチウ
ム(トリ第三ブトキシ)アルミニウム、金属硼水素化物
、特にナトリウム、カリウム、及び亜鉛硼水素化物、金
属トリアルコキシ硼水素化物、例えばナトリウムトリメ
トキシボロハイドライドである。次にプロスタン酸誘導
体の類似体の対に分離にこの技術に知られた方法で、ア
ルファ及びベータヒドロキシ還元生成物の混合物は個々
のアルファ及び、ベータ異性体へ分離される。参考とし
て前掲ベルダストロームら、グランストローム(Gra
nstOm)ら、J.BlOl.Chem.24O巻4
5頂(1965年)、及びグリーン(Green)ら、
J.LipidResearch5巻117頁(196
師)を参照。
任意の還元剤を使用する。好ましい試薬は水素化リチウ
ム(トリ第三ブトキシ)アルミニウム、金属硼水素化物
、特にナトリウム、カリウム、及び亜鉛硼水素化物、金
属トリアルコキシ硼水素化物、例えばナトリウムトリメ
トキシボロハイドライドである。次にプロスタン酸誘導
体の類似体の対に分離にこの技術に知られた方法で、ア
ルファ及びベータヒドロキシ還元生成物の混合物は個々
のアルファ及び、ベータ異性体へ分離される。参考とし
て前掲ベルダストロームら、グランストローム(Gra
nstOm)ら、J.BlOl.Chem.24O巻4
5頂(1965年)、及びグリーン(Green)ら、
J.LipidResearch5巻117頁(196
師)を参照。
その代わりに分離法として有用なものは順相、逆相両方
の分配クロマトグラフィ手順、調製用薄層クロマトグラ
フィ、及び向流分配手順である。式X,.XIl及び■
に包括される種々のPGA型化合物類は、対応するPG
E型化合物例えば式■、V及ひ■の酸性脱水によつてつ
くられる。これらの酸性脱水は、既知プロスタン酸誘導
体の酸性脱水に対してこの技術に知られた手順によつて
実施される。例えばパイク(Pike)ら、PrOce
edingsOftheNObelSympOsium
■、ストツホルム(196岬)、インターサイエンス・
ハブリッシヤーズ、ニューヨーク、162〜163頁(
1967年)、及び英国特許明細書第1097533号
を参照。この酸性脱水には2〜6個の炭素原子のアルカ
ン酸、特に酢酸が好ましい酸である。この酸性脱水には
鉱酸の希水溶液、例えば特に溶解する希釈剤例えばテト
ラヒドロフランの存在下における塩類も試薬に使えるが
、これらの試薬はエステル反応体の部分的加水分解を起
しうる。式■、■及び■に包括される種々のPGB型化
合物類は、式■、■及ひ■に包括される対応PGE型化
合物類の塩基性脱水によつて、又は式X..X[及び■
に包括される対応PGA型化合物類を塩基と接触させる
ことによつてつくられる。
の分配クロマトグラフィ手順、調製用薄層クロマトグラ
フィ、及び向流分配手順である。式X,.XIl及び■
に包括される種々のPGA型化合物類は、対応するPG
E型化合物例えば式■、V及ひ■の酸性脱水によつてつ
くられる。これらの酸性脱水は、既知プロスタン酸誘導
体の酸性脱水に対してこの技術に知られた手順によつて
実施される。例えばパイク(Pike)ら、PrOce
edingsOftheNObelSympOsium
■、ストツホルム(196岬)、インターサイエンス・
ハブリッシヤーズ、ニューヨーク、162〜163頁(
1967年)、及び英国特許明細書第1097533号
を参照。この酸性脱水には2〜6個の炭素原子のアルカ
ン酸、特に酢酸が好ましい酸である。この酸性脱水には
鉱酸の希水溶液、例えば特に溶解する希釈剤例えばテト
ラヒドロフランの存在下における塩類も試薬に使えるが
、これらの試薬はエステル反応体の部分的加水分解を起
しうる。式■、■及び■に包括される種々のPGB型化
合物類は、式■、■及ひ■に包括される対応PGE型化
合物類の塩基性脱水によつて、又は式X..X[及び■
に包括される対応PGA型化合物類を塩基と接触させる
ことによつてつくられる。
これらの脱水及び二重結合の移動は、既知プロスタン酸
誘導体の同様な反応に対してこの技術に知られた方法で
実施される。
誘導体の同様な反応に対してこの技術に知られた方法で
実施される。
例えばベルグストローム(BergstrOm)ら、J
.BjOl.Chem238巻3555頁(196坪)
を参照。塩基は、水溶液が10より大きいPHをもつ任
意のものである。好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化
物てある。水、及び均質な反応混合物をつくるのに十分
な量の水と混ざるアルカノールの混合物が、反応媒体と
して適用している。PGE一又はPGA型化合物は、P
GB型化合物に対して特徴的な2787TLμ近辺の紫
外線吸収で示されるように、もはやPGB型化合物が生
成しなくなるまで、このような反応媒体中に保持される
。図ANBND及びEの方法段階に従つて、光学活性化
合物類は光学活性中間体類から得られる。
.BjOl.Chem238巻3555頁(196坪)
を参照。塩基は、水溶液が10より大きいPHをもつ任
意のものである。好ましい塩基は、アルカリ金属水酸化
物てある。水、及び均質な反応混合物をつくるのに十分
な量の水と混ざるアルカノールの混合物が、反応媒体と
して適用している。PGE一又はPGA型化合物は、P
GB型化合物に対して特徴的な2787TLμ近辺の紫
外線吸収で示されるように、もはやPGB型化合物が生
成しなくなるまで、このような反応媒体中に保持される
。図ANBND及びEの方法段階に従つて、光学活性化
合物類は光学活性中間体類から得られる。
同様に図C..F..Gl及びHの方法に従つて光学活
性生成物は光学活性化合物の転化によつて得られる。図
A−Hの方法に対応する反応でラセミ中間体を使用し、
ラセミ化合物が得られる時にはこれらのラセミ生成物は
ラセミ型で使用してもよく、又は好ましい場合にはこの
技術に知られた手順によつてこれらを光学活性異性体類
へ分割してもよい。例えば最終化合物1〜■が遊離酸の
時には、その遊離酸を既知の一般手順によつて光学活性
塩基、例えばブルシン又はストリキニーネと反応させる
ことによつて、二つのジアステレオマーの混合物を生じ
、これらを既知の一般手順、例えば分別結晶によつて分
離すると、別々のジアステレオ異性体の塩類を生ずるこ
とによつて、それらのd1型がd型とI型に分割される
。
性生成物は光学活性化合物の転化によつて得られる。図
A−Hの方法に対応する反応でラセミ中間体を使用し、
ラセミ化合物が得られる時にはこれらのラセミ生成物は
ラセミ型で使用してもよく、又は好ましい場合にはこの
技術に知られた手順によつてこれらを光学活性異性体類
へ分割してもよい。例えば最終化合物1〜■が遊離酸の
時には、その遊離酸を既知の一般手順によつて光学活性
塩基、例えばブルシン又はストリキニーネと反応させる
ことによつて、二つのジアステレオマーの混合物を生じ
、これらを既知の一般手順、例えば分別結晶によつて分
離すると、別々のジアステレオ異性体の塩類を生ずるこ
とによつて、それらのd1型がd型とI型に分割される
。
式1−■の光学活性の酸は、既知の一般手順によつてそ
の塩を酸で処理することによつて得られる。上で論じた
ように図A及びBの転化によつては、C−15の立体化
学は変化しない。
の塩を酸で処理することによつて得られる。上で論じた
ように図A及びBの転化によつては、C−15の立体化
学は変化しない。
式XX■の15β一エピマー生成物は、15β式X■反
応体から暑得られる。15β生成物をつくるもう一つの
方法は、この技術に知られた方法によつて15α立体配
置をもつPGFl一又はPGEl型化合物を異性化する
ことである。
応体から暑得られる。15β生成物をつくるもう一つの
方法は、この技術に知られた方法によつて15α立体配
置をもつPGFl一又はPGEl型化合物を異性化する
ことである。
例えばパイク(Pike)ら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリ(J.Or′G.7Chem.)
3倦3552頁(19的年)を参照。上記のように本明
細書に記載の方法は、種々の経路から酸類(R1が水素
)又はエステル類へ至る。アルキルエステルが得られ、
かつ酸を望む場合フには、F型プロスタグランジンに対
してこの技術で知られたけん化手順を使用してよい。
ガニック・ケミストリ(J.Or′G.7Chem.)
3倦3552頁(19的年)を参照。上記のように本明
細書に記載の方法は、種々の経路から酸類(R1が水素
)又はエステル類へ至る。アルキルエステルが得られ、
かつ酸を望む場合フには、F型プロスタグランジンに対
してこの技術で知られたけん化手順を使用してよい。
E型プロスタグランジン類のアルキルエステル類には、
この技術に知られた方法によりエステルから酸型への酵
素的転化方法を使用してよい。
この技術に知られた方法によりエステルから酸型への酵
素的転化方法を使用してよい。
参考としてイー ジー ダニエルス(E.G.Dani
els)、エステラーゼの製造、合衆国特許第3761
356号を参照。酸がつくられてアルキル、シクロアル
キル、又はアラルキル、エステルを望む時には、酸と適
当なジアゾ炭化水素との相互作用によつてエステル化を
実施するのが有利である。
els)、エステラーゼの製造、合衆国特許第3761
356号を参照。酸がつくられてアルキル、シクロアル
キル、又はアラルキル、エステルを望む時には、酸と適
当なジアゾ炭化水素との相互作用によつてエステル化を
実施するのが有利である。
例えばジアゾメタンを使う時には、メチルエステルがつ
くられる。例えばジアゾエタン、ジアゾブタン、1−ジ
アゾー2−エチルヘキサンおよびジアゾデカンを同様に
使用して、それぞれエチル、ブチル、2−エチルヘキシ
ルおよびデシルエステル類が得られる。同様にジアゾシ
クロヘキサンとフェニルジアゾメタンはそれぞれシクロ
ヘキシル及びベンジルエステルを生ずる。ジアゾ炭化水
素類によるエステル化は、適当な不活性溶媒、好ましく
はジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を、有利
には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体と混合する
ことによつて実施される。
くられる。例えばジアゾエタン、ジアゾブタン、1−ジ
アゾー2−エチルヘキサンおよびジアゾデカンを同様に
使用して、それぞれエチル、ブチル、2−エチルヘキシ
ルおよびデシルエステル類が得られる。同様にジアゾシ
クロヘキサンとフェニルジアゾメタンはそれぞれシクロ
ヘキシル及びベンジルエステルを生ずる。ジアゾ炭化水
素類によるエステル化は、適当な不活性溶媒、好ましく
はジエチルエーテル中のジアゾ炭化水素の溶液を、有利
には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体と混合する
ことによつて実施される。
エステル化反応が終了してから、溶J媒を蒸発によつて
除去し、所望により慣用の方法、好ましくはクロマトグ
ラフィによつてエステルを精製する。望んでいない分子
の変化をさけるために酸反応体とジアゾ炭化水素との接
触を、望むエステル化を行なわせるのに必要な時間によ
り4長くしない。好ましくは約1分ないし約1α庁とす
ることが好まれる。ジアゾ炭化水素類はこの技術に知ら
れているか、又はこの技術に知られた方法でつくること
ができる。例えば「有機反応(0r′?NicReac
tiOns)」、ジヨン◆ウイリー●アこンド・サンズ
社、ニューヨーク、N.Y.、第8巻389〜394頁
(195ギ甲)を参照。
除去し、所望により慣用の方法、好ましくはクロマトグ
ラフィによつてエステルを精製する。望んでいない分子
の変化をさけるために酸反応体とジアゾ炭化水素との接
触を、望むエステル化を行なわせるのに必要な時間によ
り4長くしない。好ましくは約1分ないし約1α庁とす
ることが好まれる。ジアゾ炭化水素類はこの技術に知ら
れているか、又はこの技術に知られた方法でつくること
ができる。例えば「有機反応(0r′?NicReac
tiOns)」、ジヨン◆ウイリー●アこンド・サンズ
社、ニューヨーク、N.Y.、第8巻389〜394頁
(195ギ甲)を参照。
本発明のフェニル及び置換フェニルエステル類は、この
技術に知られた方法によつてつくられる。
技術に知られた方法によつてつくられる。
例えばプロスタグランジン型遊離酸をこの技3術に知ら
れた方法によつてシリル化し、それによつて遊離ヒドロ
キシ基を保護する。シリル化はしばしばカルボン酸部分
−COOHをシリルエステル誘導体へ転化するため、シ
リル化された化合物を遊離酸型へ転化するには、シリル
化された化合4物を水で短時間処理することが必要であ
ろう。次にこの遊離酸を塩化オキザリルと反応させる酸
塩化物が提供される。酸塩化物をフェノール又は適当な
置換フェノールと反応させてこれをエステル化させると
、シリル化されたフェニル又は置換されたフェニルエス
テルを生ずる。最後にシリル基は酸性条件下の加水分解
によつて遊離ヒドロキシ部分と置換される。酸化合物類
のカルボキシル部のアルキル、シクロアルカル又はアラ
ルキルエステル化の代わりの方法は、遊離酸を対応する
銀塩へ転化し、続いてこの塩と沃化アルキルとの相互作
用からなる。
れた方法によつてシリル化し、それによつて遊離ヒドロ
キシ基を保護する。シリル化はしばしばカルボン酸部分
−COOHをシリルエステル誘導体へ転化するため、シ
リル化された化合物を遊離酸型へ転化するには、シリル
化された化合4物を水で短時間処理することが必要であ
ろう。次にこの遊離酸を塩化オキザリルと反応させる酸
塩化物が提供される。酸塩化物をフェノール又は適当な
置換フェノールと反応させてこれをエステル化させると
、シリル化されたフェニル又は置換されたフェニルエス
テルを生ずる。最後にシリル基は酸性条件下の加水分解
によつて遊離ヒドロキシ部分と置換される。酸化合物類
のカルボキシル部のアルキル、シクロアルカル又はアラ
ルキルエステル化の代わりの方法は、遊離酸を対応する
銀塩へ転化し、続いてこの塩と沃化アルキルとの相互作
用からなる。
適当な沃化物の例は沃化メチル、沃化エチル、沃化ブチ
ル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル、沃化シクロプロ
ピル、沃化シクロペンチル、沃化ベンジル、沃化フェネ
チル等である。銀塩は慣用の方法、例えば酸を冷希アン
モニア水溶液中に溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に
蒸発させ、次に化学量論量の硝酸銀を加えることによつ
てつくられる。フェニルエステル、置換フェニルエステ
ル、並びに特に本発明の次のエステル類を対応するフェ
ノール類又はナフトール及びプロスタグランジン型化合
物の遊離酸からつくるには、生成物の収率と純度につい
ては異なるが、種々の方法が利用できる。
ル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル、沃化シクロプロ
ピル、沃化シクロペンチル、沃化ベンジル、沃化フェネ
チル等である。銀塩は慣用の方法、例えば酸を冷希アン
モニア水溶液中に溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に
蒸発させ、次に化学量論量の硝酸銀を加えることによつ
てつくられる。フェニルエステル、置換フェニルエステ
ル、並びに特に本発明の次のエステル類を対応するフェ
ノール類又はナフトール及びプロスタグランジン型化合
物の遊離酸からつくるには、生成物の収率と純度につい
ては異なるが、種々の方法が利用できる。
このようにある方法では、PG化合物を第三級アミン塩
に転化し、ピバロイルハライドと反応させると混合酸無
水物を生じ、次いでこれをフェノールと反応させる。
に転化し、ピバロイルハライドと反応させると混合酸無
水物を生じ、次いでこれをフェノールと反応させる。
その代わりにピバロイルハライドの代わりにp−トルエ
ンスルホニルクロライドのようなアルキル又はフェニル
スルホニルハライドを使用する。例えばベルギー特許第
775106号及び第776294号、ダアウエント●
フアームドツク第33705工及び39011T号を参
照。更にもう一つの方法は、カップリング試薬のジシク
ロヘキシルカルボジイミドを使用するものである。フイ
ーザー(Fieser)ら、「有機合成試*薬」(Re
a?NtsfOrOrganicSynUlesis)
231〜236頁、ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ
社、ニューヨーク(1967年)を参照。溶媒としての
ピリジン中の2〜10モル当量のジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下に、PG化合物を2〜10モル当量
のフェノールと接触させる。しかしこれらのエステル類
をつくる好ましい新規方法は、(1)第三級アミンの存
在下にPG化合物とイソブチルクロロフオルメートによ
る混合無水物を形成させ、次いで(2)無水物を適当な
フェノール又はナフトールと反応させる段階からなる。
ンスルホニルクロライドのようなアルキル又はフェニル
スルホニルハライドを使用する。例えばベルギー特許第
775106号及び第776294号、ダアウエント●
フアームドツク第33705工及び39011T号を参
照。更にもう一つの方法は、カップリング試薬のジシク
ロヘキシルカルボジイミドを使用するものである。フイ
ーザー(Fieser)ら、「有機合成試*薬」(Re
a?NtsfOrOrganicSynUlesis)
231〜236頁、ジヨン・ウイリー・アンド・サンズ
社、ニューヨーク(1967年)を参照。溶媒としての
ピリジン中の2〜10モル当量のジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下に、PG化合物を2〜10モル当量
のフェノールと接触させる。しかしこれらのエステル類
をつくる好ましい新規方法は、(1)第三級アミンの存
在下にPG化合物とイソブチルクロロフオルメートによ
る混合無水物を形成させ、次いで(2)無水物を適当な
フェノール又はナフトールと反応させる段階からなる。
混合無水物は光学活性PG化合物類に対して次式によつ
て表わされる。D..R4、R5、M..T..s..
X..Yはすべて上,と同じ定義をもつ。
て表わされる。D..R4、R5、M..T..s..
X..Yはすべて上,と同じ定義をもつ。
無水物は、反応速度が妥当な早さでしかも副反応が最小
限度となるように−400ないし−60℃、好ましくは
−10ないし+10゜Cの範囲の温度て容易に形成され
る。
限度となるように−400ないし−60℃、好ましくは
−10ないし+10゜Cの範囲の温度て容易に形成され
る。
イソブチルクロロフオルメーテ試薬を過剰量で、例えば
プロスタグランジン型化合物のモル当り1.2ないし4
.0モル当量で使用するのが好ましい。反応を溶媒中で
実施するのが好ましく、この目的にはアセトンが好まし
いが、アセトニトリル、ジクロロメタン、及びクロロホ
ルムのようなその他の比較的極性のない溶媒も使用され
る。反応を第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存
在下に行ない、同時に生成されるアミン塩酸塩が普通に
は析出するが、次の段階のために除去する必要はない。
混合無水物全部が確実にエステルに転化させるように、
フェノールを当量又は過剰量で使用するのが好ましい。
プロスタグランジン型化合物のモル当り1.2ないし4
.0モル当量で使用するのが好ましい。反応を溶媒中で
実施するのが好ましく、この目的にはアセトンが好まし
いが、アセトニトリル、ジクロロメタン、及びクロロホ
ルムのようなその他の比較的極性のない溶媒も使用され
る。反応を第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存
在下に行ない、同時に生成されるアミン塩酸塩が普通に
は析出するが、次の段階のために除去する必要はない。
混合無水物全部が確実にエステルに転化させるように、
フェノールを当量又は過剰量で使用するのが好ましい。
過剰のフェノールは本明細書に記載の方法又はこの技術
に知られた方法、例えば結晶化によつて生成物から分離
される。第三級アミンはエステル化の塩基触媒であるば
かりでなく、都合のよい溶液でもある。この目的に有用
な第三級アミンのその他の例は、N−メチルモルホリン
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及
びジメチルアニリンを包含する。これらを使用して差支
えないが、2−メチルピリジンとキノリンは遅い反応し
か得られない。2,6−ジメチルルチジンのような高度
に立体障害されたアミンは、遅い反応のため有用ではな
い。
に知られた方法、例えば結晶化によつて生成物から分離
される。第三級アミンはエステル化の塩基触媒であるば
かりでなく、都合のよい溶液でもある。この目的に有用
な第三級アミンのその他の例は、N−メチルモルホリン
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及
びジメチルアニリンを包含する。これらを使用して差支
えないが、2−メチルピリジンとキノリンは遅い反応し
か得られない。2,6−ジメチルルチジンのような高度
に立体障害されたアミンは、遅い反応のため有用ではな
い。
無水物との反応は室温(約20〜30℃)で順調に進み
、薄層クロマトグラフィによる慣用方法で追跡できる。
、薄層クロマトグラフィによる慣用方法で追跡できる。
この技術に知られた方法に従つて反応混合物を仕上げる
と、エステルを生じ、生成物は例えばシリカゲルクロマ
トグラフィによつて精製される。固体エステルは、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、メタノール及びアセトン
を含めた種々の溶媒からの結晶化によつて、溶媒中のエ
ステル飽和溶液を冷却又は蒸発させるか、又はジエチル
エー門テル、ヘキサン、又は水のような混ざる非溶液を
加えることによつて、自由に流動する結晶型に転化され
る。次に結晶を慣用手法、例えばろ過又は遠心分離によ
つて集め、少量の溶媒で洗い、減圧下に乾燥する。これ
らを暖い窒素又はアルゴン流フの中で乾燥するか、又は
約75℃に暖めてもよい。結晶は通常、多くの応用に対
して十分なほど純粋であるが、各々の再結晶後に改善さ
れた純度を得るため同じ一般手順によつてこれらを再結
晶してよい。本発明の方法によつて遊離酸型でつくられ
る本発明の化合物類は、対応する無機又は有機塩基の適
当量での中和によつて薬学的に受入れられる塩類へ転化
される。
と、エステルを生じ、生成物は例えばシリカゲルクロマ
トグラフィによつて精製される。固体エステルは、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、メタノール及びアセトン
を含めた種々の溶媒からの結晶化によつて、溶媒中のエ
ステル飽和溶液を冷却又は蒸発させるか、又はジエチル
エー門テル、ヘキサン、又は水のような混ざる非溶液を
加えることによつて、自由に流動する結晶型に転化され
る。次に結晶を慣用手法、例えばろ過又は遠心分離によ
つて集め、少量の溶媒で洗い、減圧下に乾燥する。これ
らを暖い窒素又はアルゴン流フの中で乾燥するか、又は
約75℃に暖めてもよい。結晶は通常、多くの応用に対
して十分なほど純粋であるが、各々の再結晶後に改善さ
れた純度を得るため同じ一般手順によつてこれらを再結
晶してよい。本発明の方法によつて遊離酸型でつくられ
る本発明の化合物類は、対応する無機又は有機塩基の適
当量での中和によつて薬学的に受入れられる塩類へ転化
される。
塩基の例は上に列挙した陽イオンおよびアミン類に相当
する。これらの転化は、この技術において無機すなわち
金属又はアンモニウム塩の製造に一般に有用であること
が知られている種々の手順によつて実施される。手順の
選択は、部分的にはつくろうとする特定の塩の溶解度特
性に左右される。無機塩の場合には、望む無機塩に対応
する水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩の化学量論量を含有
する水中に、本発明の酸を溶解するのが普通には適して
いる。例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は
重炭酸ナトリウムをこのように使用すると、ナトリウム
塩溶液を生ずる。水の蒸発、又は中程度の極性の水と混
ざる溶媒、例えば低級アルカノール又は低級アルカノン
の添加は、固体無機塩を望むのであればこの型を生する
。アミン塩をつくるには、本発明の酸を中程度又,は低
い極性の適当な溶媒中に溶解する。
する。これらの転化は、この技術において無機すなわち
金属又はアンモニウム塩の製造に一般に有用であること
が知られている種々の手順によつて実施される。手順の
選択は、部分的にはつくろうとする特定の塩の溶解度特
性に左右される。無機塩の場合には、望む無機塩に対応
する水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩の化学量論量を含有
する水中に、本発明の酸を溶解するのが普通には適して
いる。例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は
重炭酸ナトリウムをこのように使用すると、ナトリウム
塩溶液を生ずる。水の蒸発、又は中程度の極性の水と混
ざる溶媒、例えば低級アルカノール又は低級アルカノン
の添加は、固体無機塩を望むのであればこの型を生する
。アミン塩をつくるには、本発明の酸を中程度又,は低
い極性の適当な溶媒中に溶解する。
前者の例はエタノール、アセトン、および酢酸エチルで
ある。後者の例はジエチルエーテルとベンゼンである。
次に望む陽イオンに対応するアミンの少なくとも化学量
論量をこの溶媒に加える。生ずる塩が;沈殿しない場合
には、低極性の混ざる希釈剤の添加又は蒸発によつて、
普通には固体型で得られる。アミンが比較的揮発性の場
合には、任意の過剰量は蒸発によつて容易に除去できる
。揮発性のより少ないアミン類の化学量論量を使用する
のが3好ましい。陽イオンが第四級アンモニウムである
場合の塩類は、水溶液中の対応する水酸化第四級アンモ
ニウムの化学量論量に本発明の酸を混合し、続いて水を
蒸発することによつてつくられる。
ある。後者の例はジエチルエーテルとベンゼンである。
次に望む陽イオンに対応するアミンの少なくとも化学量
論量をこの溶媒に加える。生ずる塩が;沈殿しない場合
には、低極性の混ざる希釈剤の添加又は蒸発によつて、
普通には固体型で得られる。アミンが比較的揮発性の場
合には、任意の過剰量は蒸発によつて容易に除去できる
。揮発性のより少ないアミン類の化学量論量を使用する
のが3好ましい。陽イオンが第四級アンモニウムである
場合の塩類は、水溶液中の対応する水酸化第四級アンモ
ニウムの化学量論量に本発明の酸を混合し、続いて水を
蒸発することによつてつくられる。
3本発明の方法によつてつくられる本発明の酸
類又はエステル類、遊離ヒドロキシ化合物とカルボキシ
アシル化剤、好ましくは低級アルカン酸の、すなわち2
〜8個の炭素原子のアルカン酸の無水物との相互作用に
よつて、低級アルカノエート類4・に転化される。例え
ば無水酢酸を使用すると対応するアセテートを生ずる。
同様に無水プロピオン酸、無水イソ酪酸、及び無水ヘキ
サン酸を使用すると、対応するカルボキシアシレート類
を生ずる。カルボキシアシル化は、好ましくはピリジン
又はトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下に
、ヒドロキシ化合物と酸無水物を混合することによつて
都合よく行なわれる。
類又はエステル類、遊離ヒドロキシ化合物とカルボキシ
アシル化剤、好ましくは低級アルカン酸の、すなわち2
〜8個の炭素原子のアルカン酸の無水物との相互作用に
よつて、低級アルカノエート類4・に転化される。例え
ば無水酢酸を使用すると対応するアセテートを生ずる。
同様に無水プロピオン酸、無水イソ酪酸、及び無水ヘキ
サン酸を使用すると、対応するカルボキシアシレート類
を生ずる。カルボキシアシル化は、好ましくはピリジン
又はトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下に
、ヒドロキシ化合物と酸無水物を混合することによつて
都合よく行なわれる。
実質的過剰量の無水物、好ましくはヒドロキシ化合物反
応体のモル当り約10ないし約10000モルの無水物
を使用する。過剰の無水物は反応の希釈剤及び溶液とし
ての役目を果たす。) その代わりに不活性有機希釈剤
例えばジオキサンも添加できる。
応体のモル当り約10ないし約10000モルの無水物
を使用する。過剰の無水物は反応の希釈剤及び溶液とし
ての役目を果たす。) その代わりに不活性有機希釈剤
例えばジオキサンも添加できる。
反応によつて生ずるカルボン酸、並びにヒドロキシ化合
物反応体中に存在する任意の遊離カルボキシル基を中和
するのに十分な量の第三級アミンを使用するのが好まし
い。カルボキシアシル化反応を約00ないし約100゜
Cの範囲で実施するのが好ましい。必要な反応時間は反
応温度、及び無水物と第三級アミン反応体の性質のよう
な因子によつて変わる。無水酢酸、ピリジン、及び25
℃の反応温度では、12〜2gI!間の反応時間が使わ
れる。カルボキシアシル化生成物は慣用方法によつて反
応生成物から単離される。
物反応体中に存在する任意の遊離カルボキシル基を中和
するのに十分な量の第三級アミンを使用するのが好まし
い。カルボキシアシル化反応を約00ないし約100゜
Cの範囲で実施するのが好ましい。必要な反応時間は反
応温度、及び無水物と第三級アミン反応体の性質のよう
な因子によつて変わる。無水酢酸、ピリジン、及び25
℃の反応温度では、12〜2gI!間の反応時間が使わ
れる。カルボキシアシル化生成物は慣用方法によつて反
応生成物から単離される。
例えば、過剰量の無水物を水で分解し、生する混合物を
酸性にしてから、ジエチルエーテルのような溶媒で抽出
する。望むカルボキシアシレートは蒸発によつてジエチ
ルエーテル抽出液から回収される。次にカルボキシアシ
レートは慣用方法により、有利にはクロマトグラフィ又
は結晶化によつて精製される。本発明は以下の実施例と
調製例によつてより見全に理解できる。温度はすべてセ
ツ氏の度数である。赤外線吸収スペクトル(IR)はパ
ーキン・エルマー●モデル421赤外線スペクトロフオ
トメーター上で記録されている。
酸性にしてから、ジエチルエーテルのような溶媒で抽出
する。望むカルボキシアシレートは蒸発によつてジエチ
ルエーテル抽出液から回収される。次にカルボキシアシ
レートは慣用方法により、有利にはクロマトグラフィ又
は結晶化によつて精製される。本発明は以下の実施例と
調製例によつてより見全に理解できる。温度はすべてセ
ツ氏の度数である。赤外線吸収スペクトル(IR)はパ
ーキン・エルマー●モデル421赤外線スペクトロフオ
トメーター上で記録されている。
他に特定されている時以外は、未希釈(まぜもの)ない
)試料が使われている。紫外線スペクトル(U■)はキ
ャリー・モデル15スペクトロフオトメーター上に記録
されている。
)試料が使われている。紫外線スペクトル(U■)はキ
ャリー・モデル15スペクトロフオトメーター上に記録
されている。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルはバリアンA−60、
A−60DはT−60スペクトロフオトメーター上で、
デユーテロクロロホルム溶液を使用し、内部標準(ダウ
ンフィールド)としてテトラメチルシランを使用して記
録されている。
A−60DはT−60スペクトロフオトメーター上で、
デユーテロクロロホルム溶液を使用し、内部標準(ダウ
ンフィールド)としてテトラメチルシランを使用して記
録されている。
質量スペクトルはCECモデル110B二重焦点式高分
質量スペクトロメーター又はLKBモデル9000ガス
クロマトグラフー質量スペクトロメーター(イオン化電
圧70eV)上に記録されている。
質量スペクトロメーター又はLKBモデル9000ガス
クロマトグラフー質量スペクトロメーター(イオン化電
圧70eV)上に記録されている。
トリメチルシリル誘導体が使用される。クロマトグラフ
ィ溶離液フラクシヨンの収集は、乾燥充填カラムを使用
する場合に溶離液前線力幼ラム底部に達した時に始まる
。
ィ溶離液フラクシヨンの収集は、乾燥充填カラムを使用
する場合に溶離液前線力幼ラム底部に達した時に始まる
。
本明細書中の「塩水jとは、塩化ナトリウム飽和水溶液
のことである。
のことである。
J薄層クロマトグラフィ(TL
C)に使用されるA−■溶媒系は、エム・ハンバーグ(
M.Hamberg)およびビー●サムエルソン(B.
SamuelssOn)、J.BlOl.Chem.2
4l巻257頁(1966年)に従つて酢酸エチルー酢
酸−2,2,4−トリメチルペンタンー水(90:20
:50:100)からつくられらる。
C)に使用されるA−■溶媒系は、エム・ハンバーグ(
M.Hamberg)およびビー●サムエルソン(B.
SamuelssOn)、J.BlOl.Chem.2
4l巻257頁(1966年)に従つて酢酸エチルー酢
酸−2,2,4−トリメチルペンタンー水(90:20
:50:100)からつくられらる。
スケリソルブB(SSB)とは異性体ヘキサン類の混合
物のことである。
物のことである。
本明細書中で使用されるシリカゲルクロマトグラフィは
、溶離、フラクシヨン収集、およびTLC(薄層クロマ
トグラフィ)によつて所望の生成物を含有するが、出発
材料と不純物を含まないことが示されたフラクシヨンを
一緒にすることを包含したものと理解される。
、溶離、フラクシヨン収集、およびTLC(薄層クロマ
トグラフィ)によつて所望の生成物を含有するが、出発
材料と不純物を含まないことが示されたフラクシヨンを
一緒にすることを包含したものと理解される。
融点(MP)はフイツシヤーニジヨーンズの融点測定装
置で測定された。
置で測定された。
DDQとは、2,3−ジクロロー5・6ージシアノー1
●4−ベンゾキノンのことである。
●4−ベンゾキノンのことである。
比旋光度〔α〕は、特定された溶媒中の化合物.の溶液
に対し、環境温度でパーキン・エルマー・モデル141
自動式ポラリメーターによつて測定されている。調製例
1 3α−ベンゾイロキシー2β一カルボキサルデ.ヒドー
5α−ヒドロキシー1α−シクロペンタン酢酸γ−ラク
トン(式X■:R9はベンゾイル)図Aを参照。
に対し、環境温度でパーキン・エルマー・モデル141
自動式ポラリメーターによつて測定されている。調製例
1 3α−ベンゾイロキシー2β一カルボキサルデ.ヒドー
5α−ヒドロキシー1α−シクロペンタン酢酸γ−ラク
トン(式X■:R9はベンゾイル)図Aを参照。
A窒素の雰囲気下に乾燥ピリジン135n1t中におけ
る式x■の左旋性(−)3α−ヒドロキシー5α−ヒド
ロキシー4−ヨードー2β−メトキシーメチルー1α−
シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(イー・ジエー・コリ
ーら、J.Am.Chem−SOc.92巻29頂(1
97師))75yの混合物に、塩化ベンゾイル30.4
m1を加え、冷却しながら温度を約20〜40′Cに保
持する。
る式x■の左旋性(−)3α−ヒドロキシー5α−ヒド
ロキシー4−ヨードー2β−メトキシーメチルー1α−
シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(イー・ジエー・コリ
ーら、J.Am.Chem−SOc.92巻29頂(1
97師))75yの混合物に、塩化ベンゾイル30.4
m1を加え、冷却しながら温度を約20〜40′Cに保
持する。
かきまぜを更に3紛続ける。トルエン約250mtを加
え、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル1
′に溶解し、10%硫酸、塩水、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液及び塩水で洗う。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると、油95yを生ずる
。油を結晶化させると対応する3α−ベンゾイロキシ化
合物を生ずる。融点84〜86.〔α〕。+7物(CH
Cl3)。赤外線スペクトル吸収は1968、1722
、1600、157011490、127飄126飄1
18011125、1090、1060.1030、及
び710c7n−1。NMR(核磁気共鳴)のピークは
2.1〜3.45、3.3、3.58、4.38、5.
12、5.51、7.18〜7.58及び7.83〜8
.05δ。ヨード基を次のように除去する。乾燥ベンゼ
ン240m1中における上のベンゾイロキシ化合物60
ダの溶液に、2,2″−アゾビスー(2−メチルプロビ
オニトリル)約60mgを加える。混合物を15℃に冷
却し、これにエーテル600mL中の水素化トリブチル
錫75qの溶液を、かきまぜながら、約25℃で連続反
応を保持するような速度で加える。T(1)(薄層クロ
マトグラフィ)で示されるとおりに反応が終了したら、
混合物を減圧下に油まで濃縮する。油をスケリソルブB
(混合異性体ヘキサン類)600m1及び水600m1
と混合し、3紛かきませる。生成物を含有する水層を分
離し、次いて酢酸エチル450m1及び水層を飽和する
に十分な固体塩化ナトリウムと一緒にする。今や生成物
を含有している酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上て乾燥し、減圧下に沃素を含まない化合物の油39
ダまで濃縮する。分析試料は以下の値を示す。〔α〕o
−990(CHCl3)。赤外線吸収は1775、17
15、160011585、149011315.12
75、11801111011070、105\102
5、及び715an−1。Nr!4Rのピークは2.5
〜3.0、3.25、3.34、4.84〜5.17、
5.17〜5.4、7.1〜7.5、及び7.8〜8.
05δ。質量スペクトルのピークは290、168.1
0\及び77。C2β−メトキシメチル化合物を次のよ
うにヒドロキシメチル化合物を変へる。ジクロロメタン
320m1中における上の沃素を含まないメトキシメチ
ルラクトン20yの冷い(イ).5いC)溶液に、窒素
下にジクロロメタン320m1中の三臭化臭素24.8
m1の溶液を激しくかきまぜながらO〜5゜Cで5紛間
にわたり滴加する。かきまぜと冷却を1時間続ける。T
LCで示されるとおりに反応が終了したら、水200m
t中の炭酸ナトリウムー水和物78gの溶液を注意深く
加える。混合物をO〜5℃で10〜1紛かきまぜ、塩化
ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル層を分離する。水層
を更に酢酸エチルて抽出して、酢酸エチル主溶液と一緒
にする。一緒にした溶液を塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に2βーヒドロキシメチル化合物の
油18.1yまで濃縮する。分析試料は融点116〜1
18℃である。〔α〕o−80は(CHCl3)。赤外
線スペクトル吸収は3460、1735、1708、1
60011580、14901132\1315、12
8へ120\1115、1090、1070、103\
1025、730、及び720。NMRのピークは2.
1〜3.0、3.58、4.83〜5.12、5.2〜
5.45、7.15〜7.55及び7.8〜8.0δ。
D表題化合物2β一カルボキシサルデヒドは次;のよう
につくられる。
え、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル1
′に溶解し、10%硫酸、塩水、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液及び塩水で洗う。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると、油95yを生ずる
。油を結晶化させると対応する3α−ベンゾイロキシ化
合物を生ずる。融点84〜86.〔α〕。+7物(CH
Cl3)。赤外線スペクトル吸収は1968、1722
、1600、157011490、127飄126飄1
18011125、1090、1060.1030、及
び710c7n−1。NMR(核磁気共鳴)のピークは
2.1〜3.45、3.3、3.58、4.38、5.
12、5.51、7.18〜7.58及び7.83〜8
.05δ。ヨード基を次のように除去する。乾燥ベンゼ
ン240m1中における上のベンゾイロキシ化合物60
ダの溶液に、2,2″−アゾビスー(2−メチルプロビ
オニトリル)約60mgを加える。混合物を15℃に冷
却し、これにエーテル600mL中の水素化トリブチル
錫75qの溶液を、かきまぜながら、約25℃で連続反
応を保持するような速度で加える。T(1)(薄層クロ
マトグラフィ)で示されるとおりに反応が終了したら、
混合物を減圧下に油まで濃縮する。油をスケリソルブB
(混合異性体ヘキサン類)600m1及び水600m1
と混合し、3紛かきませる。生成物を含有する水層を分
離し、次いて酢酸エチル450m1及び水層を飽和する
に十分な固体塩化ナトリウムと一緒にする。今や生成物
を含有している酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上て乾燥し、減圧下に沃素を含まない化合物の油39
ダまで濃縮する。分析試料は以下の値を示す。〔α〕o
−990(CHCl3)。赤外線吸収は1775、17
15、160011585、149011315.12
75、11801111011070、105\102
5、及び715an−1。Nr!4Rのピークは2.5
〜3.0、3.25、3.34、4.84〜5.17、
5.17〜5.4、7.1〜7.5、及び7.8〜8.
05δ。質量スペクトルのピークは290、168.1
0\及び77。C2β−メトキシメチル化合物を次のよ
うにヒドロキシメチル化合物を変へる。ジクロロメタン
320m1中における上の沃素を含まないメトキシメチ
ルラクトン20yの冷い(イ).5いC)溶液に、窒素
下にジクロロメタン320m1中の三臭化臭素24.8
m1の溶液を激しくかきまぜながらO〜5゜Cで5紛間
にわたり滴加する。かきまぜと冷却を1時間続ける。T
LCで示されるとおりに反応が終了したら、水200m
t中の炭酸ナトリウムー水和物78gの溶液を注意深く
加える。混合物をO〜5℃で10〜1紛かきまぜ、塩化
ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル層を分離する。水層
を更に酢酸エチルて抽出して、酢酸エチル主溶液と一緒
にする。一緒にした溶液を塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下に2βーヒドロキシメチル化合物の
油18.1yまで濃縮する。分析試料は融点116〜1
18℃である。〔α〕o−80は(CHCl3)。赤外
線スペクトル吸収は3460、1735、1708、1
60011580、14901132\1315、12
8へ120\1115、1090、1070、103\
1025、730、及び720。NMRのピークは2.
1〜3.0、3.58、4.83〜5.12、5.2〜
5.45、7.15〜7.55及び7.8〜8.0δ。
D表題化合物2β一カルボキシサルデヒドは次;のよう
につくられる。
ジクロロメタン250m11及び三酸化クロム10.5
yとピリジン16.5mtとからつくられるコリンズ試
薬の0℃に冷却された混合物に、シクロロメタン50m
1中の段階Cのヒドロキシメチル化合物5.0yの***
液をかきま,ぜながら加える。更に7分間かきまぜた後
、表題の中間体を単離せずに直接使用する(実施例1を
参照)。調製例1を手順に従うが、その光学活性を式X
■ヨードラクトンをこの式とその鏡像とのラセミ5化合
物(イー・ジエー・コリーら、J.AIT].Chem
.SOC.9l巻5675頁(1969年)を参照)と
直接して、式x■に対応するラセミ化合物が得られる。
yとピリジン16.5mtとからつくられるコリンズ試
薬の0℃に冷却された混合物に、シクロロメタン50m
1中の段階Cのヒドロキシメチル化合物5.0yの***
液をかきま,ぜながら加える。更に7分間かきまぜた後
、表題の中間体を単離せずに直接使用する(実施例1を
参照)。調製例1を手順に従うが、その光学活性を式X
■ヨードラクトンをこの式とその鏡像とのラセミ5化合
物(イー・ジエー・コリーら、J.AIT].Chem
.SOC.9l巻5675頁(1969年)を参照)と
直接して、式x■に対応するラセミ化合物が得られる。
調製例23α−ベンゾイロキシー5α−ヒドロキシー2
3β−(3−オキソー4−フエノキシートランスー1−
ブテニル)−1α−シクロペンタン酢酸γラクトン(式
x■:R4とR5は水素、R9はベンゾイル、及びSは
ゼロ)図Bを参照。
3β−(3−オキソー4−フエノキシートランスー1−
ブテニル)−1α−シクロペンタン酢酸γラクトン(式
x■:R4とR5は水素、R9はベンゾイル、及びSは
ゼロ)図Bを参照。
4A始めにジメチル3
−フエノキシアセトニルマスホネートをつくる。テトラ
ヒドロフラン700m1中のジメチルメチルホスホネー
ト75yの溶液を窒素下に−75℃に冷却し、n−ブチ
ルリチウム(ヘキサン中の1.6モル溶液400m1)
を加え、温度を−55℃より低く保持する。混合物を1
紛間かきまぜ、これに塩化2−フェノキシアセチル44
yを徐々に加え、再び温度を−55℃より低く保持する
。反応混合物を−75℃で2時間及び約25℃で■侍間
かきまぜる。混合物の酢酸で酸性にし、減圧下に濃縮す
る。残留物をジエチルエーテルと水との間で分配し、有
機層を乾燥して上の中間体82yまで濃縮する。更にシ
リカゲルクロマトグラフィで処理すると、NMRのピー
クを7.4〜6.7(マルチプレツト)、4.78(シ
ングレット)、4.8及び4.6(二つのシングレット
)及び3.4〜3.04(タブレット)δにも分析試料
を生ずる。B次にホスホネート陰イオン(イリド)を次
のようにつくる。
−フエノキシアセトニルマスホネートをつくる。テトラ
ヒドロフラン700m1中のジメチルメチルホスホネー
ト75yの溶液を窒素下に−75℃に冷却し、n−ブチ
ルリチウム(ヘキサン中の1.6モル溶液400m1)
を加え、温度を−55℃より低く保持する。混合物を1
紛間かきまぜ、これに塩化2−フェノキシアセチル44
yを徐々に加え、再び温度を−55℃より低く保持する
。反応混合物を−75℃で2時間及び約25℃で■侍間
かきまぜる。混合物の酢酸で酸性にし、減圧下に濃縮す
る。残留物をジエチルエーテルと水との間で分配し、有
機層を乾燥して上の中間体82yまで濃縮する。更にシ
リカゲルクロマトグラフィで処理すると、NMRのピー
クを7.4〜6.7(マルチプレツト)、4.78(シ
ングレット)、4.8及び4.6(二つのシングレット
)及び3.4〜3.04(タブレット)δにも分析試料
を生ずる。B次にホスホネート陰イオン(イリド)を次
のようにつくる。
ジメチル3−フエノキシアセトニルホスホネート(段階
Al9.3y)をテトラヒドロフラン250m1中の水
素化ナトリウム(1.75y150%)の冷い(5℃)
混合物に少量ずつ加え、生ずる混合物を約25℃で1.
時間かきまぜる。C段階Bの混合物に調製例1の式x■
2β一カルボキサルデヒドの冷液を加え、生ずる混合物
を約1.6時間かきまぜる。
Al9.3y)をテトラヒドロフラン250m1中の水
素化ナトリウム(1.75y150%)の冷い(5℃)
混合物に少量ずつ加え、生ずる混合物を約25℃で1.
時間かきまぜる。C段階Bの混合物に調製例1の式x■
2β一カルボキサルデヒドの冷液を加え、生ずる混合物
を約1.6時間かきまぜる。
次に酢酸3m1を加え、混合物を減圧下に濃縮する。酢
酸エチル500m1中の残留物から溶液をつくり、水と
塩水の数回分で洗い、減圧下に濃縮する。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルースケリソ
ルブB(異性体ヘキサン類)3:1で溶離する。TLC
によつて出発物質と不純物を含まないフラクシヨンを一
緒にして濃縮すると表題化合物1.7yを生ずる。NM
Rのピークは5.0〜8.2及び4.7(シングレット
)δ。調製例2の手順に従うが、光学活性の式X■アレ
デヒドを調製例1のあとに得られるラセミ体アレデヒド
と置換して、式X■に対応するラセミ体3−オキソー4
−フェノキシー1−ブテニル化合勿が得られる。調製例
2の手順に従うが、2−フエノキシアセFルクロライド
の代わりに次のエステル類の各々を使用して、それぞれ
対応するホスホネート及び次いで式x■ラクトン が得られる。
酸エチル500m1中の残留物から溶液をつくり、水と
塩水の数回分で洗い、減圧下に濃縮する。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルースケリソ
ルブB(異性体ヘキサン類)3:1で溶離する。TLC
によつて出発物質と不純物を含まないフラクシヨンを一
緒にして濃縮すると表題化合物1.7yを生ずる。NM
Rのピークは5.0〜8.2及び4.7(シングレット
)δ。調製例2の手順に従うが、光学活性の式X■アレ
デヒドを調製例1のあとに得られるラセミ体アレデヒド
と置換して、式X■に対応するラセミ体3−オキソー4
−フェノキシー1−ブテニル化合勿が得られる。調製例
2の手順に従うが、2−フエノキシアセFルクロライド
の代わりに次のエステル類の各々を使用して、それぞれ
対応するホスホネート及び次いで式x■ラクトン が得られる。
式中乙は各々以下のものである。ホスホネートが非対称
炭素原子を含有する時、例えばカルボニルと−0−との
間のメチレンが1個のみのメチル又はエチル基て置換さ
れている時は、ホスホネートは二つの光学活性型(十又
は−)又はそのラセミ体(dl)混合物のいずれでも存
在する。光学活性ホスホネートはフェノキシ又は置換フ
ェノキシ脂肪族酸の適当な光学活性異性体で出発するこ
とによつて得られる。これらの酸を分割する方法は、こ
の技術に知られている。例えばブルシンのような光学活
性の塩基と塩を形成させ、生ずるジアステレオマーを分
離し、酸を回収する。調製例2の手順に従つて、この例
の光学活性アルデヒドX■を使用して、各々の光学活性
ホスホネートは対応する光学活性の式X■γ−ラクトン
を生する。
炭素原子を含有する時、例えばカルボニルと−0−との
間のメチレンが1個のみのメチル又はエチル基て置換さ
れている時は、ホスホネートは二つの光学活性型(十又
は−)又はそのラセミ体(dl)混合物のいずれでも存
在する。光学活性ホスホネートはフェノキシ又は置換フ
ェノキシ脂肪族酸の適当な光学活性異性体で出発するこ
とによつて得られる。これらの酸を分割する方法は、こ
の技術に知られている。例えばブルシンのような光学活
性の塩基と塩を形成させ、生ずるジアステレオマーを分
離し、酸を回収する。調製例2の手順に従つて、この例
の光学活性アルデヒドX■を使用して、各々の光学活性
ホスホネートは対応する光学活性の式X■γ−ラクトン
を生する。
同様に、調製例2の手順に従つて、この調製例の光学活
性アルデヒドX■を使用して、こられる各々のラセミ体
ホスホネートは、フェノキシ末端側鎖の第四炭素の立体
化学が異なつている一対のジアステレオマーを生ずる。
性アルデヒドX■を使用して、こられる各々のラセミ体
ホスホネートは、フェノキシ末端側鎖の第四炭素の立体
化学が異なつている一対のジアステレオマーを生ずる。
これらのジアステレオマーは、慣用方法、例えばシリカ
ゲルクロマトグラフィによつて分離される。再び調製例
2の手順に従つて、この例の光学活性アルデヒドX■を
使用して、非対称炭素原子がない、すなわちR,とR,
が同じ場合の上のカルボキシ酸エステルの一覧表から得
られる光学活性ホスホネート類の各々は、対応する光学
活性の式X■γ−ラクトンを生ずる。
ゲルクロマトグラフィによつて分離される。再び調製例
2の手順に従つて、この例の光学活性アルデヒドX■を
使用して、非対称炭素原子がない、すなわちR,とR,
が同じ場合の上のカルボキシ酸エステルの一覧表から得
られる光学活性ホスホネート類の各々は、対応する光学
活性の式X■γ−ラクトンを生ずる。
光学活性型アルデヒドx■を調製例1のあとに得られる
ラセミ体アルデヒドと置換し、かつ上記の光学活性ホス
ホネートの各々を使用する調整例2の手順に従つて、各
々の場合に一対のジアステレオマーを生じ、これらはク
ロマトグラフィによつて分離される。
ラセミ体アルデヒドと置換し、かつ上記の光学活性ホス
ホネートの各々を使用する調整例2の手順に従つて、各
々の場合に一対のジアステレオマーを生じ、これらはク
ロマトグラフィによつて分離される。
同様に調製例2の手順に従つて、上記のラセミ体ホスホ
ネート類の各々と共にラセミ体アルデヒドを使用して、
各々の場合に二対の3−オキソー4−フェノキシ(又は
置換フェノキシ)ラセミ体が得られ、これらはこの技術
に知られた方法例えばシリカゲルクロマトグラフィによ
つてラセミ化合物の各対へ分離される。
ネート類の各々と共にラセミ体アルデヒドを使用して、
各々の場合に二対の3−オキソー4−フェノキシ(又は
置換フェノキシ)ラセミ体が得られ、これらはこの技術
に知られた方法例えばシリカゲルクロマトグラフィによ
つてラセミ化合物の各対へ分離される。
再び調製例2の手順に従つて、上記の光学活性ホスホネ
ート類の各々と共にラセミ体アルデヒドを使用して、各
々の場合に式X■に対応するジアステレオマー生成物が
得られる。
ート類の各々と共にラセミ体アルデヒドを使用して、各
々の場合に式X■に対応するジアステレオマー生成物が
得られる。
調製例3
3α−ベンゾイロキシー5α−ヒドロキシー2β−(3
α−ヒドロキシー3−メチルー4−フエノキシートラン
スー1−ブテニル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラ
クトン(式XXX[:WはCli.6H−Q1は及び3
β−ヒドロキシエピマー(式XXXI:MはCI436
HQはテトラヒドロフラン75m1の3α−ベンゾイロ
キシー5α−ヒドロキシー2β−(3−オキサー4ーフ
エノキシートランスー1−ブテニル)−1αーシクロペ
ンタン酢酸γ−ラクトン1.0qのかきまぜた溶液に−
78℃で窒素下に?メチルマグネシウムブロマイドのエ
ーテル溶液15m1を滴加する。
α−ヒドロキシー3−メチルー4−フエノキシートラン
スー1−ブテニル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラ
クトン(式XXX[:WはCli.6H−Q1は及び3
β−ヒドロキシエピマー(式XXXI:MはCI436
HQはテトラヒドロフラン75m1の3α−ベンゾイロ
キシー5α−ヒドロキシー2β−(3−オキサー4ーフ
エノキシートランスー1−ブテニル)−1αーシクロペ
ンタン酢酸γ−ラクトン1.0qのかきまぜた溶液に−
78℃で窒素下に?メチルマグネシウムブロマイドのエ
ーテル溶液15m1を滴加する。
溶液は不均質になる。2時間後、エ−テルー塩化アンモ
ニウムで停止させた少量採取分のTLC(50%酢酸エ
チルースケリソルブB)は反応終了を示す。
ニウムで停止させた少量採取分のTLC(50%酢酸エ
チルースケリソルブB)は反応終了を示す。
混合物に−78℃で塩化アンモニウム飽和水溶液15m
1を滴加する。生ずる混合物をかきませながら環境温度
まで暖まるようにする。次に混合物をジエチルエーテル
と水で希釈し、平衡化して分離し、水層をジエチレルエ
ーテルで3回以上抽出する。有機抽出液を一緒にして塩
水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると生
成物を生する。実施例3の手順に従うが、上の調製例2
のあとの文中に述べた式X■ラクトン類の各々を使用し
て、式 のラクトン類が得られる。
1を滴加する。生ずる混合物をかきませながら環境温度
まで暖まるようにする。次に混合物をジエチルエーテル
と水で希釈し、平衡化して分離し、水層をジエチレルエ
ーテルで3回以上抽出する。有機抽出液を一緒にして塩
水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると生
成物を生する。実施例3の手順に従うが、上の調製例2
のあとの文中に述べた式X■ラクトン類の各々を使用し
て、式 のラクトン類が得られる。
式中4は各々であり、M6は調製例3て定義されたとお
りである。
りである。
調製例3の手順に従うが、調製例2のあとに述べたラセ
ミ体ラクトンを使用して、対応するラセミ体3−メチル
生成物が得られる。
ミ体ラクトンを使用して、対応するラセミ体3−メチル
生成物が得られる。
調製例4
3α,5αージヒドロキシー2β−(3α−ヒドロキシ
ー3−メチルー4−フエノキシートランスー1−ブテニ
ル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトールビス(
テトラヒドロピラニル)エーテル(式XXX■:M7は
、Qは〜はα又はβ、RlOは THP)及び3β−ヒドロキシエピマー(式X2・\、
XX■:M7はCH3OTHP..Ql〜及びRlOは
上に定義されたとおり)A図Eを参図。
ー3−メチルー4−フエノキシートランスー1−ブテニ
ル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトールビス(
テトラヒドロピラニル)エーテル(式XXX■:M7は
、Qは〜はα又はβ、RlOは THP)及び3β−ヒドロキシエピマー(式X2・\、
XX■:M7はCH3OTHP..Ql〜及びRlOは
上に定義されたとおり)A図Eを参図。
無水メタノール22m1中の式XXM化合物(調製例3
の化合物)1.3gを炭酸カリウム0.48yと一緒に
約25℃で1時間かきまぜ、クロロホルム15ntを加
え、溶媒を減圧下に除去する。クロロホルム70nL中
の残留物の溶液を、硫酸水素カリウム0.5Vを含有す
る水1077!Lと共に、次に塩水と共に振とうし、濃
縮する。残留物を数回分のスケリソルブB(異性体ヘキ
サン類)と共に振とうして乾燥させると、式XX■化合
物3α,5αージヒドロキシー2β(3α−ヒドロキシ
ー3−メチルー4−フエノキシートランスー1−ブテニ
ル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン及びその
3−ヒドロキシエピマー0.4yを生ずる。B上のA部
からの式XXXII化合物をピリジン塩酸塩約0.03
qの存在下にジクロロメタン10m1中のジヒドロピラ
ン0.8m1との反応によつて式XXX■ビス(テトラ
ヒドロピラニル)エーテルへ転化する。
の化合物)1.3gを炭酸カリウム0.48yと一緒に
約25℃で1時間かきまぜ、クロロホルム15ntを加
え、溶媒を減圧下に除去する。クロロホルム70nL中
の残留物の溶液を、硫酸水素カリウム0.5Vを含有す
る水1077!Lと共に、次に塩水と共に振とうし、濃
縮する。残留物を数回分のスケリソルブB(異性体ヘキ
サン類)と共に振とうして乾燥させると、式XX■化合
物3α,5αージヒドロキシー2β(3α−ヒドロキシ
ー3−メチルー4−フエノキシートランスー1−ブテニ
ル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン及びその
3−ヒドロキシエピマー0.4yを生ずる。B上のA部
からの式XXXII化合物をピリジン塩酸塩約0.03
qの存在下にジクロロメタン10m1中のジヒドロピラ
ン0.8m1との反応によつて式XXX■ビス(テトラ
ヒドロピラニル)エーテルへ転化する。
約2.5時間で混合物をろ過し、式,XXX■生成物0
.6yへ濃縮する。C表題化合物を以下のようにつくる
。
.6yへ濃縮する。C表題化合物を以下のようにつくる
。
−78℃に冷却されたトルエン8m1中における上のB
部からの式XXX■ビス(テトラヒドロピラニル)エー
テルのかきまぜた溶液に、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム(トルエン中の10%溶液4.8mt)を滴加する
。かきまぜを−78゜Cで0.時間続け、このあとでテ
トラヒドロフラン3m1と水1m1の溶液を注意深く加
える。混合物を25℃に暖めてから、ろ過し、ろ液を塩
水て洗つて乾燥し、式XXX■表題化合物の混合アルフ
ァ及びベータヒドロキシ異性体まで濃縮する。調製例4
の手順に従つて、調製例3のあとに述べた式XXXIに
対応する光学活性又はラセミ化合物の各々は、式XXX
■に対応する光学活性又はラセミ化合物へ転化される。
部からの式XXX■ビス(テトラヒドロピラニル)エー
テルのかきまぜた溶液に、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム(トルエン中の10%溶液4.8mt)を滴加する
。かきまぜを−78゜Cで0.時間続け、このあとでテ
トラヒドロフラン3m1と水1m1の溶液を注意深く加
える。混合物を25℃に暖めてから、ろ過し、ろ液を塩
水て洗つて乾燥し、式XXX■表題化合物の混合アルフ
ァ及びベータヒドロキシ異性体まで濃縮する。調製例4
の手順に従つて、調製例3のあとに述べた式XXXIに
対応する光学活性又はラセミ化合物の各々は、式XXX
■に対応する光学活性又はラセミ化合物へ転化される。
こうして3α一及び3β−ヒドロキシ異性体の両方が得
られる。更に調製例3のあとに提供されている種々のフ
ェノキシ置換及び/又は16−アルキル置換式XXM中
間体を使用して、調製例4の手順に従つて次の式XXX
■化合物類がつくられる。式中〜はアルファ又はベータ
であり4は以下のものである。
られる。更に調製例3のあとに提供されている種々のフ
ェノキシ置換及び/又は16−アルキル置換式XXM中
間体を使用して、調製例4の手順に従つて次の式XXX
■化合物類がつくられる。式中〜はアルファ又はベータ
であり4は以下のものである。
式中M7は調製例4に定義されたとおりである。
調製例5
3α−ベンゾイロキシー5α−ヒドロキシー2β−(3
α−ヒドロキシー4−フエノキシートランスー1−ブテ
ニル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(式x
■:R9はベンゾイル、Qは゜、隅は )又は3β−ヒドロキシエピマー (式X■:R9はベンゾイル、Qは 隅はH 図Bを参照。
α−ヒドロキシー4−フエノキシートランスー1−ブテ
ニル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(式x
■:R9はベンゾイル、Qは゜、隅は )又は3β−ヒドロキシエピマー (式X■:R9はベンゾイル、Qは 隅はH 図Bを参照。
1・2ージメトキシエタン14m1中にケトンX■(調
製例2)2.7yを含有する溶液を、乾燥1・2ージメ
トキシエタン48m1中におけるナトリウムボロハイド
ライド1.1y中の塩化亜鉛(無水、4.9y)からつ
くられる亜鉛ボロハイドライドの混合物にかきまぜて−
10℃に冷却しながら加える。
製例2)2.7yを含有する溶液を、乾燥1・2ージメ
トキシエタン48m1中におけるナトリウムボロハイド
ライド1.1y中の塩化亜鉛(無水、4.9y)からつ
くられる亜鉛ボロハイドライドの混合物にかきまぜて−
10℃に冷却しながら加える。
かきまぜを0℃で2時間続け、水7.8mtを注意深く
加え次に酢酸エチル52m1を加える。混合物をろ過し
、ろ液を分離する。酢酸エチル溶液を塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に対応する式x■アルフ
ァ及びベータ異性体混合物まで濃縮する。化合物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで溶離
すると、式X■化合物類のアルファ及びベータ異性体が
分離される。調製例5の手順に従うが、本明細書の調製
例2のあとに示される式■の置換フェノキシ及び/又は
メチル置換ケトン類を使用して、次の光学活性ラクトン
類が得られる。
加え次に酢酸エチル52m1を加える。混合物をろ過し
、ろ液を分離する。酢酸エチル溶液を塩水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下に対応する式x■アルフ
ァ及びベータ異性体混合物まで濃縮する。化合物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで溶離
すると、式X■化合物類のアルファ及びベータ異性体が
分離される。調製例5の手順に従うが、本明細書の調製
例2のあとに示される式■の置換フェノキシ及び/又は
メチル置換ケトン類を使用して、次の光学活性ラクトン
類が得られる。
式中乙は次のとおりである。
・”\
式中M2はH″0H又はHOHてあ
る。
調製例6
3α−ベンゾイロキシー5α−ヒドロキシー2β一(3
α−メトキシー4−フエノキシートランスー1−ブテニ
ル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(式XX
■:Ml,はH〜6CH3、R9はベンゾイル)又はそ
の3β−メトキシエピマー(式XX■:M3はH″゛゛
′0CH3、R9はベンゾイル)化合物X■〜XXXの
式を示す図Dを参照。
α−メトキシー4−フエノキシートランスー1−ブテニ
ル)−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(式XX
■:Ml,はH〜6CH3、R9はベンゾイル)又はそ
の3β−メトキシエピマー(式XX■:M3はH″゛゛
′0CH3、R9はベンゾイル)化合物X■〜XXXの
式を示す図Dを参照。
式x■アルファヒドロキシ化合物(調製例5、2.0f
)、酸化銀4.0y1及び沃化メチル50m1の混合物
をかきまぜ、6時間還流する。混合物を冷却してろ過し
、ろ液を油2.0qまで濃縮する。シリカゲルクロマト
グラフィによつて分離し、35%酢酸工チルースケリソ
ルブBで溶離し、L℃によつて出発原料と不純物を含ま
すに生成物を含有することが示されるフラクシヨンを一
緒にすると、式XX■表題化合物を油として生ずる。調
製例6の手順に従つて、調製例5のあとの光学活性又は
ラセミ体の式X■ヒドロキシ化合物の各々は、対応する
光学活性の式XX■メチルエーテル化合物、又はこの化
合物とこの鏡像とからなるラセミ化合物へ転化される。
)、酸化銀4.0y1及び沃化メチル50m1の混合物
をかきまぜ、6時間還流する。混合物を冷却してろ過し
、ろ液を油2.0qまで濃縮する。シリカゲルクロマト
グラフィによつて分離し、35%酢酸工チルースケリソ
ルブBで溶離し、L℃によつて出発原料と不純物を含ま
すに生成物を含有することが示されるフラクシヨンを一
緒にすると、式XX■表題化合物を油として生ずる。調
製例6の手順に従つて、調製例5のあとの光学活性又は
ラセミ体の式X■ヒドロキシ化合物の各々は、対応する
光学活性の式XX■メチルエーテル化合物、又はこの化
合物とこの鏡像とからなるラセミ化合物へ転化される。
調製例7
3α,5αージヒドロキシー2β−(3α−メトキシー
4−フエノキシートランスー1−ブテニル)−1α−シ
クロペンタンアセトアルデヒドλ−ラクトールテトラヒ
ドロピラニルエーテル(式Xx■:M5はml゛6CH
3Qは 〜はアルファ又はベータ、
RlOはTHP)図Dを参照。
4−フエノキシートランスー1−ブテニル)−1α−シ
クロペンタンアセトアルデヒドλ−ラクトールテトラヒ
ドロピラニルエーテル(式Xx■:M5はml゛6CH
3Qは 〜はアルファ又はベータ、
RlOはTHP)図Dを参照。
A乾燥メタノール25m1中の式XX■ベンゾイロキシ
化合物1.9yと無水炭酸カリウム0.68yを、水分
を抜取りながら1時間かきまぜる。
化合物1.9yと無水炭酸カリウム0.68yを、水分
を抜取りながら1時間かきまぜる。
クロロホルム25m1を加え、混合物をろ過する。ろ液
を油まで濃縮し、これをクロロホルム50m1中に取上
げる。溶液を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、油まで濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィによつ
て分離し、40%酢酸エチルーSSBで溶離し、TLC
によつて出発材料と不純物を含ますに生成物を含有する
ことが示されたフラクシヨンを一緒にすると、脱アシル
化された化合物を生ずる。Bテトラヒドロピラニル(T
HF)エーテルを次のようにつくる。
を油まで濃縮し、これをクロロホルム50m1中に取上
げる。溶液を塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、油まで濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィによつ
て分離し、40%酢酸エチルーSSBで溶離し、TLC
によつて出発材料と不純物を含ますに生成物を含有する
ことが示されたフラクシヨンを一緒にすると、脱アシル
化された化合物を生ずる。Bテトラヒドロピラニル(T
HF)エーテルを次のようにつくる。
シクロらメタン150mL中の上のA部からの化合物
2.35g、ジヒドロピラン3.5y1及びp−トルエ
ンスルホン酸約0.01yの混合物を3紛かきませる。
2.35g、ジヒドロピラン3.5y1及びp−トルエ
ンスルホン酸約0.01yの混合物を3紛かきませる。
混合物を10%炭酸ナトリウム溶液で2回及び塩水で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下に濃縮する
と、THPエーテルを生する。C 式XXラクトールを
次のようににつくる。
い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下に濃縮する
と、THPエーテルを生する。C 式XXラクトールを
次のようににつくる。
乾燥トルエン150mι中の浄のTHPエーテルの溶液
に、かきまぜながら、窒素で空気から保護し、水素化ジ
イソブチルアルミニウム(トルエン中10%)105m
ιの溶液を約−65℃で約3紛かけて加える。
に、かきまぜながら、窒素で空気から保護し、水素化ジ
イソブチルアルミニウム(トルエン中10%)105m
ιの溶液を約−65℃で約3紛かけて加える。
冷却しながら、かきまぜを3紛続ける。冷却浴を除去し
、テトラヒドロフラン(THF)48m1と水29mι
の混合物を2吟間にわたり滴下する。混合物をろ過し、
ろ液を塩水て洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減
圧下に濃縮すると表題化合物を油として生する。調製例
5、6及び7の手順に従うが、出発材料として、調製例
5のあとの文中に述べた化合物類を使用して、3α又は
3β−メトキシラクトール類がつくられる。
、テトラヒドロフラン(THF)48m1と水29mι
の混合物を2吟間にわたり滴下する。混合物をろ過し、
ろ液を塩水て洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減
圧下に濃縮すると表題化合物を油として生する。調製例
5、6及び7の手順に従うが、出発材料として、調製例
5のあとの文中に述べた化合物類を使用して、3α又は
3β−メトキシラクトール類がつくられる。
式中鳩はFi′0CH3又は14′0C,H3である。
調製例8(6−カルボキシヘキシル)トリフェニルホス
ホニウムブロマイドトリフェニルホスフィン80q及び
アセトニトリル300m1中の7−ブロモヘプタン酸6
3.6yの混合物を錫時間還流させる。
ホニウムブロマイドトリフェニルホスフィン80q及び
アセトニトリル300m1中の7−ブロモヘプタン酸6
3.6yの混合物を錫時間還流させる。
次にアセトニトリル200m1を蒸留によつて除去する
。残りの溶液を室温まで冷却してから、ベンゼン300
m1をかきまぜながら加える。種結晶を加え混合物を一
夜放置する。析出する固体をろ過によつて集めると、生
成物134.1gを白色斜方晶として生ずる。融点18
5〜18rc0一部をメタノ−ルーエーテルから再結晶
させると、融点185〜187゜Cの白色斜方晶を生ず
る。赤外線スペクトルは28501257012480
、171011585、1485、1235、1200
、1185、1160、111\1000、75\72
\及び695d−1に吸収を示す。NMRのピークは1
.2〜1.9、2.1〜2.6、3.3〜4.0及び7
.7〜8.0δに見られる。調製例9 p−ベンズアミドフェノール ピリジン200m1中のp−ヒドロキシアニリン20y
の溶液を無水安息香酸20qで処理する。
。残りの溶液を室温まで冷却してから、ベンゼン300
m1をかきまぜながら加える。種結晶を加え混合物を一
夜放置する。析出する固体をろ過によつて集めると、生
成物134.1gを白色斜方晶として生ずる。融点18
5〜18rc0一部をメタノ−ルーエーテルから再結晶
させると、融点185〜187゜Cの白色斜方晶を生ず
る。赤外線スペクトルは28501257012480
、171011585、1485、1235、1200
、1185、1160、111\1000、75\72
\及び695d−1に吸収を示す。NMRのピークは1
.2〜1.9、2.1〜2.6、3.3〜4.0及び7
.7〜8.0δに見られる。調製例9 p−ベンズアミドフェノール ピリジン200m1中のp−ヒドロキシアニリン20y
の溶液を無水安息香酸20qで処理する。
約25℃で4時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物
を熱したメタノール200mL中に取上げ、水300m
1で再沈殿させる。生成物を熱したアセトニトリルから
白色結晶8.5gとして再結晶させる。融点218.0
〜218.5℃。調製例10 p−(p−アセトアミドベンズアミド)フエノーノレテ
トラヒドロフラン250m1中のp−アセトアミド安息
香酸12.5qの溶液をトリエチルアミン11.1m1
で処理する。
を熱したメタノール200mL中に取上げ、水300m
1で再沈殿させる。生成物を熱したアセトニトリルから
白色結晶8.5gとして再結晶させる。融点218.0
〜218.5℃。調製例10 p−(p−アセトアミドベンズアミド)フエノーノレテ
トラヒドロフラン250m1中のp−アセトアミド安息
香酸12.5qの溶液をトリエチルアミン11.1m1
で処理する。
混合物を次いでイソブチルクロロフオルメート10.4
m1により、また約25℃で5分後、乾燥ピリジン80
m1中のp−アミノフェノール13.3yによつて処理
する。4吟後、粗生成物は水2eの添加によつて得られ
る。
m1により、また約25℃で5分後、乾燥ピリジン80
m1中のp−アミノフェノール13.3yによつて処理
する。4吟後、粗生成物は水2eの添加によつて得られ
る。
生成物は熱したメタノール500m1から、水300m
1での希釈によつて白色結晶5.9yとして再結晶する
。融点275.0〜277.0℃。参考例1 15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
205−テトラノルーPGF2αメチルエステル(式1
:〜はアルファ、gは3、R1はメチル、M3/・、は
CH3OH.R4とR5は水素、sはゼロ)図Eを参照
。
1での希釈によつて白色結晶5.9yとして再結晶する
。融点275.0〜277.0℃。参考例1 15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
205−テトラノルーPGF2αメチルエステル(式1
:〜はアルファ、gは3、R1はメチル、M3/・、は
CH3OH.R4とR5は水素、sはゼロ)図Eを参照
。
1rA水素化ナトリウム
(57%、0.84%)とジメチルスルホキシド(DM
SO)14mtからつくられるナトリウムジメチルスル
フイニルカルバニドの溶液に、(4−カルボキシブチル
)トリフェニルホスホニウムブロマイド(イー●ジエー
●コ1ソーら、J.Am.Chem.SOc.94巻5
677頁(1969年))4.43yを加える。この試
薬にDMSO6mL中の調製例4の式XXX■ラクトー
ルの溶液を滴加する。混合物を約25℃で2時間かきま
ぜ、次にベンゼン80m1で希釈する。混合物に水20
m1の2硫酸水素カルシウム4.1yの溶液をかきまぜ
ながら加える。有機層を分離し、水洗して乾燥し、減圧
下に濃縮する。残留物をジエチルエーテルとすり砕き、
10℃に冷却する。蒸発後、液体残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィに2かけ、クロロホルム−メタノー
ル(10:1)で溶離し、TICによつて出発材料と不
純物を含まずに生成物を含有することが示されたフラク
シヨンを一緒にする。B アセトニトリル1.5mL中
の上のA部のビス.(テトラヒドロピラニル)エーテル
0.37yの溶液を66%酢酸15m1と混合する。
(57%、0.84%)とジメチルスルホキシド(DM
SO)14mtからつくられるナトリウムジメチルスル
フイニルカルバニドの溶液に、(4−カルボキシブチル
)トリフェニルホスホニウムブロマイド(イー●ジエー
●コ1ソーら、J.Am.Chem.SOc.94巻5
677頁(1969年))4.43yを加える。この試
薬にDMSO6mL中の調製例4の式XXX■ラクトー
ルの溶液を滴加する。混合物を約25℃で2時間かきま
ぜ、次にベンゼン80m1で希釈する。混合物に水20
m1の2硫酸水素カルシウム4.1yの溶液をかきまぜ
ながら加える。有機層を分離し、水洗して乾燥し、減圧
下に濃縮する。残留物をジエチルエーテルとすり砕き、
10℃に冷却する。蒸発後、液体残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィに2かけ、クロロホルム−メタノー
ル(10:1)で溶離し、TICによつて出発材料と不
純物を含まずに生成物を含有することが示されたフラク
シヨンを一緒にする。B アセトニトリル1.5mL中
の上のA部のビス.(テトラヒドロピラニル)エーテル
0.37yの溶液を66%酢酸15m1と混合する。
混合物を約46゜Cで1.5時間加熱し、次に減圧下に
濃縮する。残留物をトルエン中に取上げ、再び濃縮する
。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、酢
酸エチル−アセトンー水(8:5:1)で溶離する。T
LCによつて出発材料と不純物を含まずに脱エーテル化
された生成物を含有することが示されたフラクシヨンを
一緒にして濃縮すると、表題化合物及びその15−エピ
マーとの混合物を生ずる。Cジエチルエーテル25mL
中のジアゾメタン約0.5yの溶液を、メタノール及び
ジエチルエーテル(1:1)混合物25m1中における
上のB部の生成物の溶液に加える。
濃縮する。残留物をトルエン中に取上げ、再び濃縮する
。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、酢
酸エチル−アセトンー水(8:5:1)で溶離する。T
LCによつて出発材料と不純物を含まずに脱エーテル化
された生成物を含有することが示されたフラクシヨンを
一緒にして濃縮すると、表題化合物及びその15−エピ
マーとの混合物を生ずる。Cジエチルエーテル25mL
中のジアゾメタン約0.5yの溶液を、メタノール及び
ジエチルエーテル(1:1)混合物25m1中における
上のB部の生成物の溶液に加える。
混合物を約25℃で5分間放置してから、減圧下に濃縮
すると、上のB部の化合物のメチルエステルを生ずる。
次に本実施例の表題化合物15α一エピマーは、高圧液
体クロマトグラフィ(…1℃)を使用して15β一エピ
マーから分離される。参考例2 15−エピー15−メチルー16−フェノキシー17,
18,19,20−テトラノルーPGF2αメチルエス
テル(式1:〜はアルファ、gは3、R1はメ
5・\チル、M3はCH3OH..R4とR5は水
素、及びSはゼロ)参考例1の手順に従つて、本参考例
の表題化合物は、参考例1のC部で行なわれるHPLC
クロマトグラフィ分離のとおりに得られる。
すると、上のB部の化合物のメチルエステルを生ずる。
次に本実施例の表題化合物15α一エピマーは、高圧液
体クロマトグラフィ(…1℃)を使用して15β一エピ
マーから分離される。参考例2 15−エピー15−メチルー16−フェノキシー17,
18,19,20−テトラノルーPGF2αメチルエス
テル(式1:〜はアルファ、gは3、R1はメ
5・\チル、M3はCH3OH..R4とR5は水
素、及びSはゼロ)参考例1の手順に従つて、本参考例
の表題化合物は、参考例1のC部で行なわれるHPLC
クロマトグラフィ分離のとおりに得られる。
参考例3
15−メチルー16−ヒドロキシー17,18,19,
20−テトラノルーPGF2α(式1:〜はアルファ、
gは3、R1は水素、M3はCH3OHR4とR5が水
素、Sはゼロ)メタノール6.87n1と水2.2m1
の混合物中における参考例1の化合物288mgの溶液
に、窒素下に水酸化カリウム水溶液(45%、0.9m
1)を加える。
20−テトラノルーPGF2α(式1:〜はアルファ、
gは3、R1は水素、M3はCH3OHR4とR5が水
素、Sはゼロ)メタノール6.87n1と水2.2m1
の混合物中における参考例1の化合物288mgの溶液
に、窒素下に水酸化カリウム水溶液(45%、0.9m
1)を加える。
生ずる溶液を25℃で2時間かきまぜ、次い水数倍容量
の中に注ぐ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、諦塩酸
で酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、次に酢酸エチ
ルでくり返し抽出する。後者の酢酸エチル抽出液を一緒
にし、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で次々に洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。こ
うして得られる残留物は、本質的に純粋な形の本参考例
の表題化合物からなる。参考例4 15−エピー15−メチルー16−フェノキシー17,
18,19,20−テトラノルーPGF2α(式1:〜
はアルファ、gは3、R1はH,.M3はCH3″″゜
゛6HNR4とR5は水素、Sはゼロ)参考例3の手順
に従つて、出発材料として参考例1の化合物を使用し、
本参考例の表題化合物がつくられる。
の中に注ぐ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、諦塩酸
で酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、次に酢酸エチ
ルでくり返し抽出する。後者の酢酸エチル抽出液を一緒
にし、水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で次々に洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。こ
うして得られる残留物は、本質的に純粋な形の本参考例
の表題化合物からなる。参考例4 15−エピー15−メチルー16−フェノキシー17,
18,19,20−テトラノルーPGF2α(式1:〜
はアルファ、gは3、R1はH,.M3はCH3″″゜
゛6HNR4とR5は水素、Sはゼロ)参考例3の手順
に従つて、出発材料として参考例1の化合物を使用し、
本参考例の表題化合物がつくられる。
参考例1と3の手順の手順に従つて、次の15−メチル
ーPGF2α型化合物類とその対応するメチルエステル
類は、式 7/、 式中M7はCH3OTHPである〇 参考例2と4の手順に従つて、15−エピー15−メチ
ルーPGF2α型遊離酸及びメチルエステルは、参考例
5〜23の製造に使われるラクトール類を中間体として
使用してつくられる。
ーPGF2α型化合物類とその対応するメチルエステル
類は、式 7/、 式中M7はCH3OTHPである〇 参考例2と4の手順に従つて、15−エピー15−メチ
ルーPGF2α型遊離酸及びメチルエステルは、参考例
5〜23の製造に使われるラクトール類を中間体として
使用してつくられる。
従つて、参考例5〜23の15α−ヒドロキシ化合物の
各々に対し、参考例24〜42からなる対応の15−エ
ピ化合物類がつくられる。参考例43 2a,2bージホモー15−メチルー16−フェノキシ
ー17,18,19,20−テトラノルーPGF2αメ
チルエステル(式1:〜はアルファ、gは5、R1はメ
チル、MはCH3//゛6H〜R4とR5は水素、Sは
ゼロ)参考例1の手順に従うが、(4−カルボキシブチ
ル)トリフェニルホスホニウムブロマイドの代わりに(
6−カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド(調製例8)を使用て、本参考例の表題化合物
がつくられる。
各々に対し、参考例24〜42からなる対応の15−エ
ピ化合物類がつくられる。参考例43 2a,2bージホモー15−メチルー16−フェノキシ
ー17,18,19,20−テトラノルーPGF2αメ
チルエステル(式1:〜はアルファ、gは5、R1はメ
チル、MはCH3//゛6H〜R4とR5は水素、Sは
ゼロ)参考例1の手順に従うが、(4−カルボキシブチ
ル)トリフェニルホスホニウムブロマイドの代わりに(
6−カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニウムブ
ロマイド(調製例8)を使用て、本参考例の表題化合物
がつくられる。
参考例44
2a,2bージホモー15−メチルー16−フェノキシ
ー17,18,19,20−テトラノルーPGF2α(
式1:〜はアルファ、gは5、R1は水素、M /
゛・、はCH3OH,.R4とR5は水素、Sはゼロ)
参考例3の手順に従うが、参考例1の化合物の代わりに
参考例43の化合物を使用して、本参考例の表題化合物
がつくれらる。
ー17,18,19,20−テトラノルーPGF2α(
式1:〜はアルファ、gは5、R1は水素、M /
゛・、はCH3OH,.R4とR5は水素、Sはゼロ)
参考例3の手順に従うが、参考例1の化合物の代わりに
参考例43の化合物を使用して、本参考例の表題化合物
がつくれらる。
参考例43と44と化合物類の15−エピマー類、すな
わち2a,2bージホモー15−エピー15−メチルー
16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGF2αの遊離酸又はメチルエステルは、参考例
2と4の手順によつて、但し(6−カルボキシヘキシル
)トリフェニルホスホニウムブロマイドを使用して、参
考例2と4同じラクトール出発材料からつくれる。
わち2a,2bージホモー15−エピー15−メチルー
16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGF2αの遊離酸又はメチルエステルは、参考例
2と4の手順によつて、但し(6−カルボキシヘキシル
)トリフェニルホスホニウムブロマイドを使用して、参
考例2と4同じラクトール出発材料からつくれる。
このように、これらの15(R)エピマーは参考例45
と46の化合物類である。更に参考例5〜23のラクト
ール出発材料を使用して2a,2bージホモーPGF2
α型化合物類がつくられる。これらのラクトール類と今
度は(6−カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニ
ウムブロマイドと反応させると、対応する2a,2bー
ジホモー15−ジメチルーPGF2α型化合物を生ずる
。従つて、参考例5〜23のラクトールの各々は遊離酸
又はジメチルエステル型で対応する2a,2bージホモ
ーPGF2α型生成物を生ずる。このように、これらの
化合物類は参考例47〜65を提供す1る。参考例45
と46の手順に従うが、参考例47〜65のラクトール
出発材料を使用して、上の参考例47〜67のPGF2
α型化合物類の各々の15−エピマー類がつくられる。
と46の化合物類である。更に参考例5〜23のラクト
ール出発材料を使用して2a,2bージホモーPGF2
α型化合物類がつくられる。これらのラクトール類と今
度は(6−カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニ
ウムブロマイドと反応させると、対応する2a,2bー
ジホモー15−ジメチルーPGF2α型化合物を生ずる
。従つて、参考例5〜23のラクトールの各々は遊離酸
又はジメチルエステル型で対応する2a,2bージホモ
ーPGF2α型生成物を生ずる。このように、これらの
化合物類は参考例47〜65を提供す1る。参考例45
と46の手順に従うが、参考例47〜65のラクトール
出発材料を使用して、上の参考例47〜67のPGF2
α型化合物類の各々の15−エピマー類がつくられる。
従つて、参考例66〜84からなる遊離酸又はメチルエ
ステル型の2a,2bージホモー15−エピー15−メ
チルーPGF2α型化合物類が提供される。参考例85
16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGF2α15−メチルエーテルメチルエステル(
式1:〜はアルファ、gは3、R1はメチル、 /
・、M3はHOCH3、R4とR5は水素、Sはゼロ)
参考例1の手順に従うが、調製例4の化合物の代わりに
調製例7の3α−メトキシラクトールを使用し、かつ参
考例1の実施される最終クロマトグラフィ分離を省略し
て、本参考例の表題化合物がつくられる。
ステル型の2a,2bージホモー15−エピー15−メ
チルーPGF2α型化合物類が提供される。参考例85
16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGF2α15−メチルエーテルメチルエステル(
式1:〜はアルファ、gは3、R1はメチル、 /
・、M3はHOCH3、R4とR5は水素、Sはゼロ)
参考例1の手順に従うが、調製例4の化合物の代わりに
調製例7の3α−メトキシラクトールを使用し、かつ参
考例1の実施される最終クロマトグラフィ分離を省略し
て、本参考例の表題化合物がつくられる。
参考例85に述べる手順に従うが、ジアゾメタンとのエ
ステル化を省略して、参考例85の化合物の遊離酸型が
つくられる。
ステル化を省略して、参考例85の化合物の遊離酸型が
つくられる。
従つて、参考例86として16−フェノキシー17,1
8,19,20−テトラノルーPGF2α15−メチル
エーテルが提供される。参考例85と86の手順に従う
が、出発材料として調製例7の3β−メトキシラクトー
ルを使用して、15−エピー16−フェノキシー17,
18,19,20ーテトラノルーPGF2α15−メチ
ルエーテルが遊離酸及びメチルエステル型でつくられる
。従つてこれらの化合物は参考例87と88を提供する
。参考例85と86の手順に従つて、出発原料として式
の調製例7の3α−メトキシラクトール類を使用して、
以下のとおりPGF2α15−メテルエーテル型化合物
類が遊離酸型又はメチルエステル型で得られる。
8,19,20−テトラノルーPGF2α15−メチル
エーテルが提供される。参考例85と86の手順に従う
が、出発材料として調製例7の3β−メトキシラクトー
ルを使用して、15−エピー16−フェノキシー17,
18,19,20ーテトラノルーPGF2α15−メチ
ルエーテルが遊離酸及びメチルエステル型でつくられる
。従つてこれらの化合物は参考例87と88を提供する
。参考例85と86の手順に従つて、出発原料として式
の調製例7の3α−メトキシラクトール類を使用して、
以下のとおりPGF2α15−メテルエーテル型化合物
類が遊離酸型又はメチルエステル型で得られる。
参考例87と88の手順に従つて、15−エピーPGF
2α15−メチルエーテル型化合物類は、ラグトール出
発材料として参考例89〜107に使用された種々のラ
クトール類を使用してつくられる。
2α15−メチルエーテル型化合物類は、ラグトール出
発材料として参考例89〜107に使用された種々のラ
クトール類を使用してつくられる。
従つて参考例108〜126からなるm個の15−エピ
ーPGF2α15−メチルエーテル類が提供される。参
考例85〜89に提供された手順に従つて、(4−カル
ボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロマイドの
代わりに(6−カルボキシヘキシル)トリフェニルホス
ホニウムブロマイドを使用して、15α及び15βエピ
マー立体配置の2a,2bージホモーPGF2α15−
メチルエーテル化合物類が遊離酸及びメチルエステル型
でつくられる。従つて、式 〔式中〜はアルファ又はベータである〕のラクトールか
ら、次のとおり参考例127〜166からなる40個の
遊離酸又はメチルエステル化合物が提供される。
ーPGF2α15−メチルエーテル類が提供される。参
考例85〜89に提供された手順に従つて、(4−カル
ボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロマイドの
代わりに(6−カルボキシヘキシル)トリフェニルホス
ホニウムブロマイドを使用して、15α及び15βエピ
マー立体配置の2a,2bージホモーPGF2α15−
メチルエーテル化合物類が遊離酸及びメチルエステル型
でつくられる。従つて、式 〔式中〜はアルファ又はベータである〕のラクトールか
ら、次のとおり参考例127〜166からなる40個の
遊離酸又はメチルエステル化合物が提供される。
調製例11
15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20−テトラノルーPGE2メチルエステル(式■:R
1はメチル、R4とR5は水素、M3は 5/・、 CH3OHgは3、Sはゼロ) A参考例1の化合物15−メチルー16−フェノキシー
17,18,19,20−テトラノルーPGF2αメチ
ルエステルをその11−(トリメチルシリル)エーテル
へ転化する。
20−テトラノルーPGE2メチルエステル(式■:R
1はメチル、R4とR5は水素、M3は 5/・、 CH3OHgは3、Sはゼロ) A参考例1の化合物15−メチルー16−フェノキシー
17,18,19,20−テトラノルーPGF2αメチ
ルエステルをその11−(トリメチルシリル)エーテル
へ転化する。
N−トリメチルシリルジエチルアミン1.7m1を予め
−48シCに冷却され窒素下に保持された参考例1の化
合物0.46yとアセトン15m1の混合物に徐々に加
える。反応の進行を薄層クロマトグラフィによつて照合
する。反応温度を約−45℃ないし−35℃に1.時間
保持し、それから混合物をジエチルエーテル約91m1
(予め−78℃に冷却)で希釈する。溶液を重炭酸ナト
ウムの冷い飽和溶液91m1で洗い、水相をエーテルで
洗う。エーテル抽出液と洗浄液を塩水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮すると11(トリチルシリ)エ
ーテル0.5を生ずる。Bジクロロメタン6m1中にお
けるこの実施例の段階Aの生成物0.66yの溶液を、
ジクロロメターン61m1中の三酸化クロム1.3yと
ピリジン2.1Tn1とからつくられO℃に冷却された
コリンズ試薬に加える。
−48シCに冷却され窒素下に保持された参考例1の化
合物0.46yとアセトン15m1の混合物に徐々に加
える。反応の進行を薄層クロマトグラフィによつて照合
する。反応温度を約−45℃ないし−35℃に1.時間
保持し、それから混合物をジエチルエーテル約91m1
(予め−78℃に冷却)で希釈する。溶液を重炭酸ナト
ウムの冷い飽和溶液91m1で洗い、水相をエーテルで
洗う。エーテル抽出液と洗浄液を塩水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮すると11(トリチルシリ)エ
ーテル0.5を生ずる。Bジクロロメタン6m1中にお
けるこの実施例の段階Aの生成物0.66yの溶液を、
ジクロロメターン61m1中の三酸化クロム1.3yと
ピリジン2.1Tn1とからつくられO℃に冷却された
コリンズ試薬に加える。
混合物を0℃で5分、次に約25℃で1紛かきませて、
ろ過する。ろ液を濃縮すると、対応する11−(トリメ
チルシリル)エーテル0.6qを生ずる。C メタノー
ル33m1中におけるこの実施例のB部の化合物約0.
6yの溶液を水16m1及び酢酸約1.6mLと混合し
、約25℃で約1紛かきまぜる。
ろ過する。ろ液を濃縮すると、対応する11−(トリメ
チルシリル)エーテル0.6qを生ずる。C メタノー
ル33m1中におけるこの実施例のB部の化合物約0.
6yの溶液を水16m1及び酢酸約1.6mLと混合し
、約25℃で約1紛かきまぜる。
混合物をジエチルエーテル及び0.2M硫酸水素ナトリ
ウムとの間で分配する。エーテル抽出液の重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液、次に塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、本実施例の表題化合物を含有する生成物0.4
6yまで濃縮する。生成物をヘキサン中の75%酢酸エ
チルと共に充填したシリカゲル上のクロマトグラフィに
かけ、酢酸エチルで溶離する。出発材料と不純物を含ま
ずに表題化合物を含有するフラクシヨンを一緒にして濃
縮すると、表題化合物257m9を生する。NMRの吸
収は、1.43、3.63、3.88、1.20〜4.
22、5.23〜5.53s5.72〜5.92、及び
6.75〜7.55に見られる。
ウムとの間で分配する。エーテル抽出液の重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液、次に塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、本実施例の表題化合物を含有する生成物0.4
6yまで濃縮する。生成物をヘキサン中の75%酢酸エ
チルと共に充填したシリカゲル上のクロマトグラフィに
かけ、酢酸エチルで溶離する。出発材料と不純物を含ま
ずに表題化合物を含有するフラクシヨンを一緒にして濃
縮すると、表題化合物257m9を生する。NMRの吸
収は、1.43、3.63、3.88、1.20〜4.
22、5.23〜5.53s5.72〜5.92、及び
6.75〜7.55に見られる。
赤外線吸収は3440129401292012860
、174011600、1585、1495、1455
、1435、1245、117011160、1080
、1045、975、755、73飄及び695crn
−1。質量スペクトルは560.2947に基本のピー
ク吸収を示し、その他のピークを56へ54\52α4
7へ453及び309に示す。調製例11の手順に従う
が、15−メチルー16−フェノキシー17,18,1
9,20−テトラノルーPGF2αメチルエステルをそ
の15−エピマーと置換して、対応する生成物がつくら
れる。NMRの吸収は1.43、3.63、3.90、
1.17〜4.23、5.22〜5.57、5.72〜
5.90及び6.77〜7.57δに見られる。更に調
製例11の手順に従うが、表題化合物を参考例2〜84
の種々の15α又は15β−15−メチルーPGF2α
型化合物類の各々と置換して、対応するPGE2型化合
物類が得られる。こうして得られる化合物類は、遊離酸
型又はメチルエステル型である。従つて、天然のカルボ
キシ末端鎖長又はカルボキシ末端鎖長に2個の追加炭素
原子をもつ15α又は15β立体配置の次に15−メチ
ル化合物類、例えば参考例2〜84に述べたような2a
,2bージホモーPG型化合物類が得られる。これらの
化合物は参考例168〜246からなる。参考例247 16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGE2メチルエステル15−メチルエーテル(式
■:R1はメチル、R4とR5は水素、M3は /・、
HOCH3gは3、Sはゼロ)A調製例11のA部の手
順に従うが、出発材料として16−フェノキシー17,
18,19,20−テトラノルーPGF2αメチルエス
テル15−メチルエーテルを使用して、出発材料の11
−シリルエーテル誘導体がつくられる。
、174011600、1585、1495、1455
、1435、1245、117011160、1080
、1045、975、755、73飄及び695crn
−1。質量スペクトルは560.2947に基本のピー
ク吸収を示し、その他のピークを56へ54\52α4
7へ453及び309に示す。調製例11の手順に従う
が、15−メチルー16−フェノキシー17,18,1
9,20−テトラノルーPGF2αメチルエステルをそ
の15−エピマーと置換して、対応する生成物がつくら
れる。NMRの吸収は1.43、3.63、3.90、
1.17〜4.23、5.22〜5.57、5.72〜
5.90及び6.77〜7.57δに見られる。更に調
製例11の手順に従うが、表題化合物を参考例2〜84
の種々の15α又は15β−15−メチルーPGF2α
型化合物類の各々と置換して、対応するPGE2型化合
物類が得られる。こうして得られる化合物類は、遊離酸
型又はメチルエステル型である。従つて、天然のカルボ
キシ末端鎖長又はカルボキシ末端鎖長に2個の追加炭素
原子をもつ15α又は15β立体配置の次に15−メチ
ル化合物類、例えば参考例2〜84に述べたような2a
,2bージホモーPG型化合物類が得られる。これらの
化合物は参考例168〜246からなる。参考例247 16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGE2メチルエステル15−メチルエーテル(式
■:R1はメチル、R4とR5は水素、M3は /・、
HOCH3gは3、Sはゼロ)A調製例11のA部の手
順に従うが、出発材料として16−フェノキシー17,
18,19,20−テトラノルーPGF2αメチルエス
テル15−メチルエーテルを使用して、出発材料の11
−シリルエーテル誘導体がつくられる。
B調製例11のB部の手順に従つて、本参考例のA部の
生成物の9−ヒドロキシ基は9−オキソ基へ転化される
。
生成物の9−ヒドロキシ基は9−オキソ基へ転化される
。
従つて16−フェノキシー17,18,19,20−テ
トラノルーPGE2メチルエステル11−シリルエーテ
ル15−メチルエーテルがつくられる。C調製例11の
C部の手順に従つて、本参考例のノB部の11−シリル
エーテルを加水分解すると表題化合物を生ずる。
トラノルーPGE2メチルエステル11−シリルエーテ
ル15−メチルエーテルがつくられる。C調製例11の
C部の手順に従つて、本参考例のノB部の11−シリル
エーテルを加水分解すると表題化合物を生ずる。
参考例247の手順に従うが、出発材料として参考例
85〜166の15−メチルエーテル化合物を使用して
、7又は9個の炭素原子のカルボキシ末端鎖長をもつ遊
離酸又はエステル型の15α−又は15β−15−メチ
ルエーテル類がつくられる。
85〜166の15−メチルエーテル化合物を使用して
、7又は9個の炭素原子のカルボキシ末端鎖長をもつ遊
離酸又はエステル型の15α−又は15β−15−メチ
ルエーテル類がつくられる。
従つて参考例248〜326からなるPGE2型化合物
類がつくられる。参考例327 15−メチル16−フェノキシーPGElメチルエステ
ル(式■:R1はメチル、R4とR5は水素、M3はC
H3/゛6H..gは3、Sはゼロ)調製例11の化合
物15−メチルー16−フェノキシー17,18,19
,20−テトラノルーPGE2メチルエステル0.6y
1アルミナ上の5%ロジウム40m9、及び酢酸エチル
16mtを約0′Cで水素1気圧下に、出発材料の実質
的全部が薄層クロマトグラフィによつて示されるとおり
に使用されてしまうまでかきまぜる。
類がつくられる。参考例327 15−メチル16−フェノキシーPGElメチルエステ
ル(式■:R1はメチル、R4とR5は水素、M3はC
H3/゛6H..gは3、Sはゼロ)調製例11の化合
物15−メチルー16−フェノキシー17,18,19
,20−テトラノルーPGE2メチルエステル0.6y
1アルミナ上の5%ロジウム40m9、及び酢酸エチル
16mtを約0′Cで水素1気圧下に、出発材料の実質
的全部が薄層クロマトグラフィによつて示されるとおり
に使用されてしまうまでかきまぜる。
結晶を除くために混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。酸
残留物をクロマトグラフィにかけると表題化合物類を生
ずる。参考例328 16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGElメチルエステル15−メチルエーテル(式
V:R1はメチル、R4とR5は水素、M3はH″6C
H3gは3、Sはゼロ)参考例327の手順に従うが、
出発材料として参考例247の化合物16−フェノキシ
ー17,18,19,20−テトラノルーPGE2メチ
ルエステル15−メチルエーテルを使用して、本参考例
の表題化合物がつくられる。
残留物をクロマトグラフィにかけると表題化合物類を生
ずる。参考例328 16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGElメチルエステル15−メチルエーテル(式
V:R1はメチル、R4とR5は水素、M3はH″6C
H3gは3、Sはゼロ)参考例327の手順に従うが、
出発材料として参考例247の化合物16−フェノキシ
ー17,18,19,20−テトラノルーPGE2メチ
ルエステル15−メチルエーテルを使用して、本参考例
の表題化合物がつくられる。
参考例327又は328の手順に従うが、出発材料とし
て参考例168〜246又は248〜326のPGE2
型化合物を使用して、対応するPGEl型化合物類がつ
くられる。
て参考例168〜246又は248〜326のPGE2
型化合物を使用して、対応するPGEl型化合物類がつ
くられる。
参考例329
15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20.ーテトラノルー13,14−ジヒドローPGEl
メチルエステル(式■:R1はメチル、R4とR5は水
素〜M3はCH3//′゛0H..gは3、Sはゼロ)
酢酸エチル10mL中における参考例167の化合物・
一15−メチルー16−フェノキシー17,18,19
,20−テトラノルーPGE2メチルエステル100m
9の溶液を、木炭上の5%パラジワム15m9の存在下
に25℃で1気圧の水素と共に振とうする。
20.ーテトラノルー13,14−ジヒドローPGEl
メチルエステル(式■:R1はメチル、R4とR5は水
素〜M3はCH3//′゛0H..gは3、Sはゼロ)
酢酸エチル10mL中における参考例167の化合物・
一15−メチルー16−フェノキシー17,18,19
,20−テトラノルーPGE2メチルエステル100m
9の溶液を、木炭上の5%パラジワム15m9の存在下
に25℃で1気圧の水素と共に振とうする。
2当量の水素 11乙
を使用し、このあとで水素添加を停止し、触媒をろ過に
よつて除去する。
よつて除去する。
ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィにかけ、純粋な生成物を含有するフラクシヨ
ンを濃縮すると表題化合物を生ずる。参考例329の手
順に従うが、出発材料として参考例168〜247の1
5−メチルーPGE2型化合物類を使用して、対応する
13,14−ジヒドローPGEl化合物類が遊離酸又は
エステル型でつくられる。ノ参考例33016−フェノ
キシー17,18,19,20−テトラノルー13,1
4−ジヒドローPGElメチルエステル15−メチルエ
ーテル(式■:R1はメチル、R4とR5は水素、鳩は
Ml6CH3gは3及びsはゼロ)参考例329の手順
に従うが、出発原料として参考例247の化合物16−
フェノキシー17,18,19,20−テトラノルーP
GE2メチルエステル15−メチ”ルエーテルを使用し
て、本参考例の表題化合物類がつくられる。
トグラフィにかけ、純粋な生成物を含有するフラクシヨ
ンを濃縮すると表題化合物を生ずる。参考例329の手
順に従うが、出発材料として参考例168〜247の1
5−メチルーPGE2型化合物類を使用して、対応する
13,14−ジヒドローPGEl化合物類が遊離酸又は
エステル型でつくられる。ノ参考例33016−フェノ
キシー17,18,19,20−テトラノルー13,1
4−ジヒドローPGElメチルエステル15−メチルエ
ーテル(式■:R1はメチル、R4とR5は水素、鳩は
Ml6CH3gは3及びsはゼロ)参考例329の手順
に従うが、出発原料として参考例247の化合物16−
フェノキシー17,18,19,20−テトラノルーP
GE2メチルエステル15−メチ”ルエーテルを使用し
て、本参考例の表題化合物類がつくられる。
参考例330の手順に従うが、出発原料として参考例2
48〜326の化合物を使用して、対応する13,14
−ジヒドローPGEl型15−メチルエーテル化合物類
が遊離酸又はメチルエステル型でつくられる。
48〜326の化合物を使用して、対応する13,14
−ジヒドローPGEl型15−メチルエーテル化合物類
が遊離酸又はメチルエステル型でつくられる。
参考例331
15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20ーテトラノルーPGF2βメチルエステル(式1:
〜はアルファ、R1はメチル、R4とR5は水
/・、素〜M3はCH3OH..gは3、sはゼ
ロ)図1を参照。
20ーテトラノルーPGF2βメチルエステル(式1:
〜はアルファ、R1はメチル、R4とR5は水
/・、素〜M3はCH3OH..gは3、sはゼ
ロ)図1を参照。
氷冷メタノール6mt中のナトリウムポロハイドライド
300m9の溶液を、−20℃でメタノール30m1中
の15−メチルー16−フェノキシー17,18,19
,20−テトラノルーPGE2メチルエステル(参考例
167、650mg)の溶液に加える。混合物を更に5
分かきまぜ、酢酸でわずかに酸性にし、減圧下に濃縮す
る。残留物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、ク
ロライド及び塩水で洗つてから、硫酸ナトリウム上で乾
燥と、減圧下に濃縮する。この残留物を酢酸エチル中に
湿潤詰めにしたシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ
、酢酸エチル中の2%、4%、7.5%、及び10%エ
タノールで溶離する。
300m9の溶液を、−20℃でメタノール30m1中
の15−メチルー16−フェノキシー17,18,19
,20−テトラノルーPGE2メチルエステル(参考例
167、650mg)の溶液に加える。混合物を更に5
分かきまぜ、酢酸でわずかに酸性にし、減圧下に濃縮す
る。残留物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、ク
ロライド及び塩水で洗つてから、硫酸ナトリウム上で乾
燥と、減圧下に濃縮する。この残留物を酢酸エチル中に
湿潤詰めにしたシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ
、酢酸エチル中の2%、4%、7.5%、及び10%エ
タノールで溶離する。
TLCによつて示されるとおりに出発材料と不純物を含
ますに表題化合物を含有するフラクシヨンを一緒にして
濃縮すると、本参考例の表題化合物又はその対応するP
GF2α型化合物を生する。参考例331の手順に従う
が、出発材料として参考例168〜246の15−アル
キルーPGE2型化合物類を使用して、対応する15−
メチルーPGF2β一又はPGF2α型化合物類がつく
られる。
ますに表題化合物を含有するフラクシヨンを一緒にして
濃縮すると、本参考例の表題化合物又はその対応するP
GF2α型化合物を生する。参考例331の手順に従う
が、出発材料として参考例168〜246の15−アル
キルーPGE2型化合物類を使用して、対応する15−
メチルーPGF2β一又はPGF2α型化合物類がつく
られる。
参考例331の手順に従うが、出発材料として参考例3
27の中及び参考例327のあとの節に記載された15
−メチルーPGEl型化合物類、又は参考例329の中
及び参考例329のあとの節に記載された15ーメチル
ー13,14−ジヒドローPGEl型化合物類を使用し
て、対応する15−メチルーPGFlβ一又はPGFl
a一又は13,14−ジヒドローPGFlβ又はPGF
lα型化合物類がつくられる。
27の中及び参考例327のあとの節に記載された15
−メチルーPGEl型化合物類、又は参考例329の中
及び参考例329のあとの節に記載された15ーメチル
ー13,14−ジヒドローPGEl型化合物類を使用し
て、対応する15−メチルーPGFlβ一又はPGFl
a一又は13,14−ジヒドローPGFlβ又はPGF
lα型化合物類がつくられる。
参考例332
16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGF2βメルエステル15−メチルエーテル(式
■:〜はベータ、R1はメチル、R4とR5は水
/・、素)M3はHOCH3、gは3、Sはゼロ)
参考例331の手順に従うが、出発材料として参考例2
47の化合物16−フェノキシー17,18,19,2
0−テトラノルーPGE2メチルエステル15−メチル
エーテルを使用して、本参考例の化合物又はその9α一
異性体がつくられる。
ルーPGF2βメルエステル15−メチルエーテル(式
■:〜はベータ、R1はメチル、R4とR5は水
/・、素)M3はHOCH3、gは3、Sはゼロ)
参考例331の手順に従うが、出発材料として参考例2
47の化合物16−フェノキシー17,18,19,2
0−テトラノルーPGE2メチルエステル15−メチル
エーテルを使用して、本参考例の化合物又はその9α一
異性体がつくられる。
参考例332の手順に従うが、出発材料として参考例2
48〜326のPGE2型15−メチルエーテル化合物
類を使用して、対応するPGF2β一又はPGF2α型
15−メチルエーテル化合物類がつくられる。
48〜326のPGE2型15−メチルエーテル化合物
類を使用して、対応するPGF2β一又はPGF2α型
15−メチルエーテル化合物類がつくられる。
参考例332の手順に従うが、出発材料として参考例3
28中及び参考例328のあとの節に記載されたPGE
l型15−メチルエーテル化合物類又は参考例330中
又は参考例330のあとの文中に記載された13,14
−ジヒドローPGEl型15−メチルエーテル化合物類
を使用して、対応するPGFOβ一又はPGFlα型1
5−メチルエーテル又は13,14−ジヒドローPGF
lβ一又はPGFlα型15−メチルエーテル化合物類
がつくられる。参考例333 15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20ーテトラノルーPGA2メチルエステル(式X:R
1はメチル、R4とR5は水素、M3は /・、 CH3OHgは3、Sはゼロ) 図1を参照。
28中及び参考例328のあとの節に記載されたPGE
l型15−メチルエーテル化合物類又は参考例330中
又は参考例330のあとの文中に記載された13,14
−ジヒドローPGEl型15−メチルエーテル化合物類
を使用して、対応するPGFOβ一又はPGFlα型1
5−メチルエーテル又は13,14−ジヒドローPGF
lβ一又はPGFlα型15−メチルエーテル化合物類
がつくられる。参考例333 15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20ーテトラノルーPGA2メチルエステル(式X:R
1はメチル、R4とR5は水素、M3は /・、 CH3OHgは3、Sはゼロ) 図1を参照。
調製例11の化合物15−メチルー16一フェノキシー
17,18,19,20−テトラノルーPGE2メチル
エステル300mg、テトラヒドロフラン400mt及
び5.0N塩酸4mtの溶液を25℃に5日間放置する
。塩水とジクロロメタン−エーテル(1:3)を加え、
混合物をかみまぜる。有機相を離し、乾燥して濃縮する
。残留物をエーテルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液で抽出する。の水相を希塩酸で酸性し、次に
ジクロロメタンで抽出する。その代わりに純粋な生成物
は、残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製しても
得られる。参考例333の手順に従々が、出発材料とし
て参考例168〜246の15−メチルーPGE2型化
合物類を使用して、対応する15−メチルーPGA2型
化合物類がつくられる。
17,18,19,20−テトラノルーPGE2メチル
エステル300mg、テトラヒドロフラン400mt及
び5.0N塩酸4mtの溶液を25℃に5日間放置する
。塩水とジクロロメタン−エーテル(1:3)を加え、
混合物をかみまぜる。有機相を離し、乾燥して濃縮する
。残留物をエーテルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム
飽和水溶液で抽出する。の水相を希塩酸で酸性し、次に
ジクロロメタンで抽出する。その代わりに純粋な生成物
は、残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製しても
得られる。参考例333の手順に従々が、出発材料とし
て参考例168〜246の15−メチルーPGE2型化
合物類を使用して、対応する15−メチルーPGA2型
化合物類がつくられる。
参考例333の手順に従うが、出発材料として参考例3
27又は参考例327のあとの節の15−アルキルーP
GEl型化合物類、又は参考例329又は参考例329
のあとの節の15−メチル13,14−ジヒドローPG
El型化合物類を使用して、本発明の対応する15−メ
チルーPGAl又は13,14−ジヒドローーPGAl
型化合物類がつくられる。
27又は参考例327のあとの節の15−アルキルーP
GEl型化合物類、又は参考例329又は参考例329
のあとの節の15−メチル13,14−ジヒドローPG
El型化合物類を使用して、本発明の対応する15−メ
チルーPGAl又は13,14−ジヒドローーPGAl
型化合物類がつくられる。
参考例334
16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルノ −PGA2メチルエステル15−メチルエーテル
(式X:R1はメチル、R4とR5は水素、M3は /
・、HOCH3、gは3、sはゼロ) 参考例333は手順に従うが、出発材料として参7考例
86の化合物16−フェノキシー17,18,19,2
0−テトラノルーPGF2メチルエスチル15−メチル
エーテルを使用して、本参考例の表題化合物がつくられ
る。
ルノ −PGA2メチルエステル15−メチルエーテル
(式X:R1はメチル、R4とR5は水素、M3は /
・、HOCH3、gは3、sはゼロ) 参考例333は手順に従うが、出発材料として参7考例
86の化合物16−フェノキシー17,18,19,2
0−テトラノルーPGF2メチルエスチル15−メチル
エーテルを使用して、本参考例の表題化合物がつくられ
る。
参考例334の手順に従うが、出発材料として参2考例
248〜326のPGE2型15−メチルエーテル化合
物類を使用して、本発明の対応するPGA2型15メチ
ルエーテル型化合物類がつくられる。
248〜326のPGE2型15−メチルエーテル化合
物類を使用して、本発明の対応するPGA2型15メチ
ルエーテル型化合物類がつくられる。
参考例334の手順に従うが、出発材料として参考例3
28又は参考例328のあとの節のPGEl型15−メ
チルエーテル化合物類、又は参考例330又は参考例3
30のあとの節の13,14−ジヒドローPGEl型1
5−メチルエーテル化合物類を使用して、本発明の対応
するPGAl型15−メチルエーテル又は13,14−
ジヒドローPGAll5−メチルエーテル化合物類がつ
くられる。
28又は参考例328のあとの節のPGEl型15−メ
チルエーテル化合物類、又は参考例330又は参考例3
30のあとの節の13,14−ジヒドローPGEl型1
5−メチルエーテル化合物類を使用して、本発明の対応
するPGAl型15−メチルエーテル又は13,14−
ジヒドローPGAll5−メチルエーテル化合物類がつ
くられる。
参考例335
15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20ーテトラノルーPGB2メチルエステル(式■:R
1はメチル、R4とR5は水素、M3はCH3/゛6H
gは3、sはゼロ) 図1を参照。
20ーテトラノルーPGB2メチルエステル(式■:R
1はメチル、R4とR5は水素、M3はCH3/゛6H
gは3、sはゼロ) 図1を参照。
水酸化カリウム1qを含有する50%エタノール水溶液
100m1中の15−メチルー16ーフェノキシー17
,18,19,20−テトラノルーPGE2(調製例1
1、200mg)の溶液を25℃で窒素下に1(ロ)間
保持する。次に溶液を10℃に冷却し、10℃で?塩酸
の添加によつて中和する。生ずる溶液を酢酸エチルてく
り返し抽出し、酢酸エチル抽出液を一緒にして水及び塩
水で洗い、乾燥して濃縮すると、表題化合物類を生する
。参考例335に従うが、出発材料として参考例168
〜246の15−メチルーPGE2型化合物を使用して
、対応する本発明の15−メチルーPGB2型化合物が
つくられる。
100m1中の15−メチルー16ーフェノキシー17
,18,19,20−テトラノルーPGE2(調製例1
1、200mg)の溶液を25℃で窒素下に1(ロ)間
保持する。次に溶液を10℃に冷却し、10℃で?塩酸
の添加によつて中和する。生ずる溶液を酢酸エチルてく
り返し抽出し、酢酸エチル抽出液を一緒にして水及び塩
水で洗い、乾燥して濃縮すると、表題化合物類を生する
。参考例335に従うが、出発材料として参考例168
〜246の15−メチルーPGE2型化合物を使用して
、対応する本発明の15−メチルーPGB2型化合物が
つくられる。
参考例335の手順に従うが、出発材料として参考例3
27又は参考例327のあとの節の15−メチルーPG
El型化合物類、又は参考例329は参考例329のあ
との節の15−メチルー13,14−ジヒドローPGE
l型化合物類を使用して、本発明の対応する15−メチ
ルーPGEl又は13,14−ジヒドローPGEl型化
合物類がつくられる。
27又は参考例327のあとの節の15−メチルーPG
El型化合物類、又は参考例329は参考例329のあ
との節の15−メチルー13,14−ジヒドローPGE
l型化合物類を使用して、本発明の対応する15−メチ
ルーPGEl又は13,14−ジヒドローPGEl型化
合物類がつくられる。
参考例336
16−フェノキシー17,18,19,20−テトラノ
ルーPGB2メチルエステル15−メチルエーテルj(
式X:R1はメチル、R4とR5は水素、M3はml゛
6CH3gは3、Sはゼロ)参考例335の手順に従う
が、出発原料として参考例247の化合物16−フェノ
キシー17,18,19,ク20−テトラノルーPGE
2メチルエステル15−メチルエーテルを使用して、本
発明の表題化合物がつくられる。
ルーPGB2メチルエステル15−メチルエーテルj(
式X:R1はメチル、R4とR5は水素、M3はml゛
6CH3gは3、Sはゼロ)参考例335の手順に従う
が、出発原料として参考例247の化合物16−フェノ
キシー17,18,19,ク20−テトラノルーPGE
2メチルエステル15−メチルエーテルを使用して、本
発明の表題化合物がつくられる。
参考例336の手順に従うが、出発材料として参考例2
48〜326のPGE2型15−メチルエーテル化合物
類を使用して、対応するPGB2型15−メチルエーテ
ル化合物類がつくられる。
48〜326のPGE2型15−メチルエーテル化合物
類を使用して、対応するPGB2型15−メチルエーテ
ル化合物類がつくられる。
参考例336の手順に従うが、出発材料として参考例3
28又は参考例328のあとの節のPGEl型15−メ
チルエーテル化合物、又は参考例330又は参考例33
0のあとの節の13,14−ジヒドローPGEl型15
ーメチルエーテル化合物類を使用して、本発明の対応す
るPGBl一及び13,14−ジヒドローPGEl型)
15−メチルエーテル化合物類がつくられる。
28又は参考例328のあとの節のPGEl型15−メ
チルエーテル化合物、又は参考例330又は参考例33
0のあとの節の13,14−ジヒドローPGEl型15
ーメチルエーテル化合物類を使用して、本発明の対応す
るPGBl一及び13,14−ジヒドローPGEl型)
15−メチルエーテル化合物類がつくられる。
参考例33715−メチルー16−フェノキシー17,
18,19,20ーテトラノルーPGF2αナトリウム
塩(式1〜はアルファ、R1はナトリウム、R4とR5
は水素、MはCH3/゛6Hgは3、Sはゼロ)水−エ
タノール(11)混合物50TfL1中の15−メチル
ー16−フェノキシー17,18,19,20−テトラ
ノルーPGF2α(参考例2、100m9)の溶液を5
℃に冷却し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液1当量て
中和する。
18,19,20ーテトラノルーPGF2αナトリウム
塩(式1〜はアルファ、R1はナトリウム、R4とR5
は水素、MはCH3/゛6Hgは3、Sはゼロ)水−エ
タノール(11)混合物50TfL1中の15−メチル
ー16−フェノキシー17,18,19,20−テトラ
ノルーPGF2α(参考例2、100m9)の溶液を5
℃に冷却し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液1当量て
中和する。
中性溶液を表題化合物の残留物まで濃縮する。参考例3
37の手順に従うが、水酸化カリウム及び水酸化カルシ
ウムを使用して、15−メチルー16ーフェノキシー1
7,18,19,20−テトラノルーPGF2αの対応
する塩類が得られる。
37の手順に従うが、水酸化カリウム及び水酸化カルシ
ウムを使用して、15−メチルー16ーフェノキシー1
7,18,19,20−テトラノルーPGF2αの対応
する塩類が得られる。
参考例337の手順に従うが、出発材料として上の参考
例のPGFα−、PGFβ−、PGA−、及びPGB型
遊離酸を使用して、それらの対応するナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、トリフェニルアンモニウム及びベン
ジルトリメチルアンモニウム塩酸が得られる。
例のPGFα−、PGFβ−、PGA−、及びPGB型
遊離酸を使用して、それらの対応するナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、トリフェニルアンモニウム及びベン
ジルトリメチルアンモニウム塩酸が得られる。
参考例338
15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20ーテトラノルーPGF2αのp−アセトアミトフエ
ニノレエステノレアセトン中における参考例2の化合物
15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20−テトラノルーPGF2α溶液を−100Cで、P
G類似体の2倍の化学量論量のトリエチルアミンで処理
し、同じ量のイソブチルクロロフオルメートで処理する
と、トリエチルアミン塩酸塩が沈澱する。
20ーテトラノルーPGF2αのp−アセトアミトフエ
ニノレエステノレアセトン中における参考例2の化合物
15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20−テトラノルーPGF2α溶液を−100Cで、P
G類似体の2倍の化学量論量のトリエチルアミンで処理
し、同じ量のイソブチルクロロフオルメートで処理する
と、トリエチルアミン塩酸塩が沈澱する。
5分後、混合物をピリジン中におけるp−アセトアミド
フェノールの(プロスタグランジン類似体に対して)化
学量論的に数倍過剰量によつて25℃で3時間処理する
。
フェノールの(プロスタグランジン類似体に対して)化
学量論的に数倍過剰量によつて25℃で3時間処理する
。
溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリル中に取
上げ、再び濃縮する。粗残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィにかけ、酢酸エチル及びメタノール(90:10
)で溶離する。選ばれたフラクシヨンの濃度によつて得
られる残留物が本実施例の表題化合物である。実施例3
38の手順に従うが、このプロスタグランジン類似体の
代わりに本発明の遊離酸PGFα−、PGFβ−、PG
A−、PGB−、又はPGE一型、化合物類の任意のも
のを使用して、対応するp−アセトアミドフェノールエ
ステル類がつくられる。
上げ、再び濃縮する。粗残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィにかけ、酢酸エチル及びメタノール(90:10
)で溶離する。選ばれたフラクシヨンの濃度によつて得
られる残留物が本実施例の表題化合物である。実施例3
38の手順に従うが、このプロスタグランジン類似体の
代わりに本発明の遊離酸PGFα−、PGFβ−、PG
A−、PGB−、又はPGE一型、化合物類の任意のも
のを使用して、対応するp−アセトアミドフェノールエ
ステル類がつくられる。
実施例338の手順に従つて、前節に記載されたプロス
タグランジン型遊離酸の任意のものを使用し、かつp−
アセトアミドフェノールの代わりにp−(p−アセトア
ミドベンズアミド)フェノール、p−ベンズアミドフェ
ノール、p−ヒドロキシフエニルユリア、p−ヒドロキ
シベンズアルデヒドセミカルバゾン、及び2−ナフトー
ルからな,る群から選ばれるフェノール又はナフトール
を使用して、対応する置換フェニル又はナフチルエステ
ル類が得られる。
タグランジン型遊離酸の任意のものを使用し、かつp−
アセトアミドフェノールの代わりにp−(p−アセトア
ミドベンズアミド)フェノール、p−ベンズアミドフェ
ノール、p−ヒドロキシフエニルユリア、p−ヒドロキ
シベンズアルデヒドセミカルバゾン、及び2−ナフトー
ルからな,る群から選ばれるフェノール又はナフトール
を使用して、対応する置換フェニル又はナフチルエステ
ル類が得られる。
実施例1
15−メチルー16−フェノキシー17,18,19,
20−テトラノルーPGF2αメチルエステル又はその
15−エピマーA乾燥トルエン398m1中における調
製例4のB部の反応生成物26.3qのかきまぜた溶液
に、−78℃で窒素下にヘキサン中の20%ジイソブチ
ルアルミニウムハイドライド150mtを加える。
20−テトラノルーPGF2αメチルエステル又はその
15−エピマーA乾燥トルエン398m1中における調
製例4のB部の反応生成物26.3qのかきまぜた溶液
に、−78℃で窒素下にヘキサン中の20%ジイソブチ
ルアルミニウムハイドライド150mtを加える。
1時間後、上のヘキサン溶液の追加150m1を加える
。
。
1.時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液750m1の
添加によつて反応を停止させる。
添加によつて反応を停止させる。
暖めてから、反応生成物をろ過し、酢酸エチル及び水で
洗う。次に有機抽出液を塩水で洗い、乾燥して濃縮(ベ
ンゼン共沸物を使用)すると、ラクトール27.7fを
生ずる。B鉱油中の50%水素化ナトリウム24.4y
とジメチルスルホキシド818m1の混合物を窒素下に
70℃でかきまぜる。
洗う。次に有機抽出液を塩水で洗い、乾燥して濃縮(ベ
ンゼン共沸物を使用)すると、ラクトール27.7fを
生ずる。B鉱油中の50%水素化ナトリウム24.4y
とジメチルスルホキシド818m1の混合物を窒素下に
70℃でかきまぜる。
1時間後、15℃に冷却してから(4−カルボキシブチ
ル)トリフェニルホスホニウムブロマイドを加える。
ル)トリフェニルホスホニウムブロマイドを加える。
このあとA部のラクトール27.7Vを加え、薄層クロ
マトグラフィによつて反応の進行を照合する。
マトグラフィによつて反応の進行を照合する。
終了後、?重硫酸ナトリウム、ジエチルエーテル及び氷
水からなる1.2eの添加によつて反応混合物を停止さ
せる。生ずる混合物をジエチルエーテルで抽出し、この
あと有機抽出液を1N水酸化ナトリウム200m1及び
水で抽出する。上の塩基性抽出水溶液をジエチルエーテ
ルで抽出し、次いで全有機抽出液を一緒にして濃縮する
と、油22yを生ずる。C次に粗生成物(B部)は、こ
の生成物をエーテルとメタノール(1:1)中に溶解し
、過剰のジアゾメタンで処理することによつてエステル
化される。
水からなる1.2eの添加によつて反応混合物を停止さ
せる。生ずる混合物をジエチルエーテルで抽出し、この
あと有機抽出液を1N水酸化ナトリウム200m1及び
水で抽出する。上の塩基性抽出水溶液をジエチルエーテ
ルで抽出し、次いで全有機抽出液を一緒にして濃縮する
と、油22yを生ずる。C次に粗生成物(B部)は、こ
の生成物をエーテルとメタノール(1:1)中に溶解し
、過剰のジアゾメタンで処理することによつてエステル
化される。
次に生ずる溶液を減圧下に濃縮すると、油22yを生ず
る。D上のC部からの粗生成物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィにかけ、酢酸エチルとスケソルブB(異性体
ヘキサン類)で溶解すると、純粋な15(RS)生成物
10.9yを生ずる。
る。D上のC部からの粗生成物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィにかけ、酢酸エチルとスケソルブB(異性体
ヘキサン類)で溶解すると、純粋な15(RS)生成物
10.9yを生ずる。
次に純粋な15(RS)生成物9.0gを高圧液体クロ
マトグラフィ分離にかけ、毎分6m1の流速でジクロロ
メタン中の30%アセトンによつて溶離する。表題化合
物は0.67gの収量で、また15−エピ化合物は0.
56yの収量で得られる。表題化合物は質量スペクトル
の塩基のピークを634.3541に、またその他のピ
ークを634、619、603、544、527、51
3、437、及び217に示す。
マトグラフィ分離にかけ、毎分6m1の流速でジクロロ
メタン中の30%アセトンによつて溶離する。表題化合
物は0.67gの収量で、また15−エピ化合物は0.
56yの収量で得られる。表題化合物は質量スペクトル
の塩基のピークを634.3541に、またその他のピ
ークを634、619、603、544、527、51
3、437、及び217に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Dは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼であり、R_1は低級アルキルであ
り、Xはトランス−CH=CH−であり、Yはシス−C
H=CH−であり、gは3〜5であり、M_3は▲数式
、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
があります▼であつて、R_7は1又は2個の炭素原子
のアルキルである〕の化合物、又はこの化合物とそのエ
ナンチオマーとの混合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化学式、
表等があります▼である、特許請求の範囲第1項の化合
物。3 ▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、
化学式、表等があります▼である、特許請求の範囲第1
項の化合物。 4 M_3が▲数式、化学式、表等があります▼である
、特許請求の範囲第3項の化合物。 5 M_3が▲数式、化学式、表等があります▼である
、特許請求の範囲第3項の化合物。 6 gが5である、特許請求の範囲第5項の化合物。 7 R_7がメチルである、特許請求の範囲第6項の化
合物。 8 gが3である、特許請求の範囲第5項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US563737 | 1975-03-31 | ||
US05/563,757 US3986764A (en) | 1975-03-31 | 1975-03-31 | Panel for supporting a pair of elongated mating connectors and selectively locking them together |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS51115463A JPS51115463A (en) | 1976-10-12 |
JPS6049632B2 true JPS6049632B2 (ja) | 1985-11-02 |
Family
ID=24251777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51030032A Expired JPS6049632B2 (ja) | 1975-03-31 | 1976-03-22 | 16−フェノキシ プロスタ グランジン類似体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3986764A (ja) |
JP (1) | JPS6049632B2 (ja) |
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---|---|---|---|---|
US4332433A (en) * | 1978-07-28 | 1982-06-01 | Western Electric Co., Inc. | Termination of flat flexible cables |
DE2900250C2 (de) * | 1979-01-04 | 1983-11-10 | Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart | Klemmvorrichtung für Vielfachstecker in Geräten der Datenverarbeitungstechnik |
US4536047A (en) * | 1982-08-09 | 1985-08-20 | Varone Richard B | Communications connector support bracket |
US4552426A (en) * | 1983-09-15 | 1985-11-12 | Westinghouse Electric Corp. | Multiple connector hood for interconnections to printed circuit boards |
DE3785602T2 (de) * | 1986-03-13 | 1993-09-02 | Univ Columbia | Verwendung von a-, b- und c-prostaglandinen und deren derivaten zur behandlung von augen-hypertension und glaukom. |
US4861283A (en) * | 1986-04-25 | 1989-08-29 | Northern Telecom Limited | Distribution frames and electrical connectors |
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JPS4993342A (ja) * | 1972-11-08 | 1974-09-05 |
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GB729296A (en) * | 1953-12-31 | 1955-05-04 | Belling And Lee Ltd | Improvements in or relating to plug and socket electrical connectors |
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US3820056A (en) * | 1972-04-28 | 1974-06-25 | Bunker Ramo | Method and apparatus for connecting multi-conductor cables |
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1975
- 1975-03-31 US US05/563,757 patent/US3986764A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-03-22 JP JP51030032A patent/JPS6049632B2/ja not_active Expired
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPS4947352A (ja) * | 1972-05-10 | 1974-05-08 | ||
JPS4993342A (ja) * | 1972-11-08 | 1974-09-05 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JPS51115463A (en) | 1976-10-12 |
US3986764A (en) | 1976-10-19 |
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