NO136198B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av den nye, terapeutisk aktive forbindelse, l6-carboxy-17-methoxy-eburnan med formelen: The present invention relates to an analogue method for the production of the new, therapeutically active compound, 16-carboxy-17-methoxy-eburnane with the formula:

og salter av denne forbindelse. and salts of this compound.

Det er allerede kjent at alkaloider av eburnamintypen som vincamin og dets derivater, kan anvendes i terapien som blodtrykk-senkende og cerebral vasodilaterende midler (L. Szporny, K. Szåsz: It is already known that alkaloids of the eburnamine type, such as vincamine and its derivatives, can be used in therapy as blood pressure-lowering and cerebral vasodilatory agents (L. Szporny, K. Szåsz:

Arch. Exp. Path. Pharmacol. 236, 296 (1957)). Arch. Exp. Path. Pharmacol. 236, 296 (1957)).

Det har nu vist seg at det nye alkaloid, 16-carboxy-17-methoxy-eburnan med formel (I) og dets salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. It has now been shown that the new alkaloid, 16-carboxy-17-methoxy-eburnane of formula (I) and its salts have valuable pharmacological properties.

De farmakologiske egenskaper av den nye fremgangsmåteforbind-else er beslektet med dem for vincamin, en forbindelse anvendt i terapien med gode resultater. De relative verdier er oppsummert i tabell 1. LD ^-verdiene ble bestemt på hvite mus ved intravenøs administrasjon (Miller L. C, Tainter M. L.: Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944))- LD-verdiene er i tabell 1 angitt i relasjon til vincamin, dvs. jo høyere den relative verdi, desto gunstigere er toksisiteten av angjeldende forbindelse. The pharmacological properties of the new process compound are related to those of vincamine, a compound used in therapy with good results. The relative values are summarized in Table 1. The LD ^ values were determined in white mice by intravenous administration (Miller L. C, Tainter M. L.: Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944))- LD- the values are given in table 1 in relation to vincamine, i.e. the higher the relative value, the more favorable the toxicity of the compound in question.

Ved undersøkelse av virkningene utøvet på blodtrykk og cerebral strømning, ble intravenøse doser på 4 mg/dyr, såvel som intra-arteriale doser på 1 mg/dyr av de undersøkte forbindelser anvendt. In examining the effects exerted on blood pressure and cerebral flow, intravenous doses of 4 mg/animal, as well as intra-arterial doses of 1 mg/animal of the investigated compounds were used.

Forsøkene ble utført på hunder. Undersøkelsen av virkningen av forbindelsene utøvet på cerebral sirkulasjon, cerebral strømning (arteria carotis interna) og den vasculære motstand ble registrert hhv. beregnet. Forbindelsene ble administrert ad intravenøs og intraarterial vei. The experiments were carried out on dogs. The examination of the effect of the compounds exerted on cerebral circulation, cerebral flow (arteria carotis interna) and the vascular resistance was recorded respectively. calculated. The compounds were administered intravenously and intraarterially.

Blant de relative verdier angitt i tabell 1, representerer de største den høyeste nedsettelse eller økning. Among the relative values indicated in Table 1, the largest represent the highest reduction or increase.

Av disse data fremgår det at l6-carboxy-l7-methoxy-eburnan er ca. 3 ganger mindre toksisk enn vincamin, og effektivt øker den cerebrale strøm. From these data it appears that l6-carboxy-l7-methoxy-eburnane is approx. 3 times less toxic than vincamine, and effectively increases cerebral current.

Det nye alkaloid med formel (I) fremstilles ved å omsette apovincamin med et alkalimetallalkoholat. The new alkaloid of formula (I) is prepared by reacting apovincamine with an alkali metal alcoholate.

En detaljert omtale av foreliggende fremgangsmåte er gitt nedenfor. A detailed description of the present method is given below.

Apovincamin oppløses i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol, oppløsningen oppvarmes til kokning, og en oppløsning av alkalimetallmethoxyd tilsettes dråpevis til reaksjonsbland-ingen. Reaksjonens forløp følges ved tynnskiktskromatografi. Blandingen kokes inntil flekken som er karakteristisk for apovincamin, forsvinner, derefter avkjøles oppløsningen og nøytraliseres til pH 7,0 med en sterk syre, fortrinnsvis med konsentrert saltsyre. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og det tørre residuum oppløses i et klorert hydrocarbon, fortrinnsvis i methylenklorid. Den erholdte oppløsning filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Det tørre residuum oppløses i ethanol og krystalliseres. Apovincamine is dissolved in a solvent, preferably an alcohol, the solution is heated to boiling, and a solution of alkali metal methoxide is added dropwise to the reaction mixture. The progress of the reaction is followed by thin-layer chromatography. The mixture is boiled until the stain characteristic of apovincamine disappears, then the solution is cooled and neutralized to pH 7.0 with a strong acid, preferably with concentrated hydrochloric acid. The solution is evaporated to dryness, and the dry residue is dissolved in a chlorinated hydrocarbon, preferably in methylene chloride. The solution obtained is filtered, and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The dry residue is dissolved in ethanol and crystallized.

Det nye, terapeutisk aktive l6-carboxy-l7-methoxy-eburnan som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan anvendes i terapien i form av farmasøytiske produkter. Slike farma-søytiske produkter, egnet for enteral, parenteral eller topisk applikasjon, inneholder det aktive middel sammen med organiske eller mineralske, faste eller flytende farmasøytisk godtagbare bærere. The new, therapeutically active 16-carboxy-17-methoxy-eburnane produced according to the invention can be used in therapy in the form of pharmaceutical products. Such pharmaceutical products, suitable for enteral, parenteral or topical application, contain the active agent together with organic or mineral, solid or liquid pharmaceutically acceptable carriers.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli ytterligere The method according to the invention will be further

belyst ved hjelp av det følgende eksempel. illustrated using the following example.

Eksempel 1 Example 1

l6- carboxy- 17- methoxy- eburnan 16-carboxy-17-methoxy-eburnane

0,14 g (0,006 mol) metallisk natrium oppløses i 100 ml vannfri methanol, og 1 g (0,0029 mol) apovincamin oppløses i den erholdte methanoliske natriummethoxydoppløsning. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer, og forløpet av reaksjonen følges ved skiktkromatografi. Flekken som er karakteristisk for apovincamin, forsvinner gradvis, og samtidig kommer en ny flekk tilsyne i kromatogrammet. Hvis overføringen ikke er fullstendig ved utløpet av 6 timer, tilsettes en natriummethoxydoppløsning fremstilt fra 0,014 g (0,0006 mol) metallisk natrium og 20 ml vannfri methanol til blandingen, og kokingen fortsettes i ytterligere 1 time. 0.14 g (0.006 mol) of metallic sodium is dissolved in 100 ml of anhydrous methanol, and 1 g (0.0029 mol) of apovincamine is dissolved in the methanolic sodium methoxy solution obtained. The reaction mixture is boiled under reflux for 6 hours, and the course of the reaction is followed by layer chromatography. The spot characteristic of apovincamine gradually disappears, and at the same time a new spot appears in the chromatogram. If the transfer is not complete at the end of 6 hours, a sodium methoxy solution prepared from 0.014 g (0.0006 mol) of metallic sodium and 20 ml of anhydrous methanol is added to the mixture and the boiling is continued for another 1 hour.

Oppløsningen avkjøles til 20°C og nøytraliseres til pH 7,0 med konsentrert saltsyre. Den erholdte oppløsning inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Det tørre residuum oppløses i 50 ml methylenklorid, og oppløsningen hensettes ved o - 2°C i 4 - 5 timer. The solution is cooled to 20°C and neutralized to pH 7.0 with concentrated hydrochloric acid. The resulting solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The dry residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride, and the solution is left at o - 2°C for 4 - 5 hours.

De utskilte krystaller av natriumklorid frafiltreres, filtratet inndampes til tørrhet, og det tørre residuum oppløses i 20 ml vannfri ethanol. Produktet krystalliseres ved O - 2°C. The separated crystals of sodium chloride are filtered off, the filtrate is evaporated to dryness, and the dry residue is dissolved in 20 ml of anhydrous ethanol. The product crystallizes at 0 - 2°C.

0,78 9 (79%) l6-carboxy-17-methoxy-eburnan fåes. På basis av tynnskiktskromatografi dannes et ensartet produkt som smelter ved 264°C 0.78 9 (79%) of 16-carboxy-17-methoxy-eburnane is obtained. On the basis of thin-layer chromatography, a uniform product is formed which melts at 264°C

Analyse: Analysis:

Strukturen av produktet ble identifisert ved dets infrarøde spekt rum. The structure of the product was identified by its infrared spectrum.

Claims (1)

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt lo-carboxy-17-methoxy-eburnan med formelen:Analogous procedure for the production of therapeutically active lo-carboxy-17-methoxy-eburnane with the formula: og salter derav,and salts thereof, karakterisert ved at apovincamin omsettes med et alkalimetalimethoxyd, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til et syreaddisjonssalt eller kvartært salt, og/eller et salt eventuelt overføres til den frie base eller til andre . salter.characterized in that apovincamine is reacted with an alkali metalimethoxyd, and optionally the compound obtained is transferred to an acid addition salt or quaternary salt, and/or a salt is optionally transferred to the free base or to others. salts.