NO136148B - Isomerisk meget rene n-substituerte beta-amino-alfa-benzylakrylonitriler samt fremgangsm}te for fremstilling av disse. - Google Patents

Isomerisk meget rene n-substituerte beta-amino-alfa-benzylakrylonitriler samt fremgangsm}te for fremstilling av disse. Download PDF

Info

Publication number
NO136148B
NO136148B NO781/70A NO78170A NO136148B NO 136148 B NO136148 B NO 136148B NO 781/70 A NO781/70 A NO 781/70A NO 78170 A NO78170 A NO 78170A NO 136148 B NO136148 B NO 136148B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
alkyl
formula
base
Prior art date
Application number
NO781/70A
Other languages
English (en)
Other versions
NO136148C (no
Inventor
Ronald Morton Cresswell
John William Mentha
Russell Seaman
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Priority to NO770063A priority Critical patent/NO140765C/no
Priority to NO770064A priority patent/NO141647C/no
Priority to NO770062A priority patent/NO141159C/no
Priority to NO770065A priority patent/NO141405C/no
Publication of NO136148B publication Critical patent/NO136148B/no
Publication of NO136148C publication Critical patent/NO136148C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Isomerisk meget rene N-substituerte B-amino-a-benzylakrylonitriler samt fremgangsmåte for fremstilling av disse.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår stabile ot-benzylakrylo-nitriler, som er vesentlig frie for forurensning av g-amino-a-benzylidenpropionitril-isomeren, beregnet for anvendelse som utgangsprodukter for fremstilling av 5-benzylpyrimidiner, samt fremgangsmåte til fremstilling av nevnte utgangsprodukter.
2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner har både anti-malaria
og antibakteriell aktivitet (J. Am.Chem. Soc . , 1951, 7.3, 3758). Man har funnet maksimal antibakteriell aktivitet blant derivater som har elektronavgivende substituenter i benzenkjernen og er usubstituert i 6-stillingen i pyrimidindelen. 2, 4-diamino-5-(3 ' , 4 ' , 5 '-trimet-oksybenzyl)-pyrimidin eller trimetoprim (US-patent 2.909-522) har et moderat bredt antibakterielt spektrum som omfatter mange gram-positive arter, men som dessuten er aktive mot arter fra slekten
Proteus. Sammen med andre er 2,4-diaminopyrimidiner en konkurent for folin og folininsyrer i mikroorganismer som krever disse næringsstoffer, og man kan påvise at de hemmer dihydrofolat-reduk-tatet i Streptococcus faecalis. Man kan observere en meget sterk effekt når stoffet tilføres sammen med sulfonamider, som en konse-kvens av den etterfølgende blokkade av den biokjemiske vei som fører til nysyntese av coenzym F. Denne forsterkende virkning kan påvises både in vitro og ved eksperimentelle infeksjoner i mus med Staphylo-coccus og Proteus-arter. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner, som innbefatter trimetoprim og 2,4-diamino-5-(3'>4'-dimetoksybenzyl)-pyrimidin eller diaveridin (U.S. patent 2.658.897)> kan tilføres oralt i doser varierende fra 1 til 30 mg/kg pr. døgn. Nevnte forbindelser bør fortrinnsvis tilføres i tablettform til den behandlede, og trimetoprim kan fortrinnsvis og fordelaktig kombineres med sulfa-metoksazol mot visse respirasjonsinfeksjoner. Et annet eksempel på denne type forbindelser er 2 ,4-diamino-5-(2' -metyl-4',5' -dimetoksy-benzyl) pyrimidin (ormetoprim), som har vist seg å ha antibakteriell aktivitet, men som dessuten har coccidiostatiske egenskaper når det kombineres med sulfadimetoksin.
En ny syntesevei ble utviklet for et par år siden for fremstilling av 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner (se Stenbuck, Baltzly og Hood, J. Org. Chem. , 19&3» 2£>, 1983 °§ britisk patent nr. 957•797)• Denne syntesevei innbefatter at man (i) kondenserer et aromatisk aldehyd med en p-substituert propionitril i nærvær av både en alkohol som oppløsningsmiddel og en sterk base, hvorved man får en blanding av isomere med formlene (Ia) og (Ib) henholdsvis:
hvor Ar er en eventuelt substituert fenylgruppe, Y er en alkoksy-, tioalkyl- eller dialkylamino-gruppe, og Z er gruppen Y eller en alkoksygruppe avledet fra den anvendte alkohol, og
(ii) omsetter enten den rene "benzal"-isomer (Ia) eller
en blanding av "benzal"- og "benz<*>yl"-isomerene (Ia) og (Ib) henholdsvis, med guanidin, for derved å få fremstilt et 5-benzylpyrimidin med
formelen:
Skjønt man visste at mellomproduktet fremstilt i
første trinn var en blanding av isomerene med formelene (Ia) og (Ib), så kunne bare (Ia) "benzal"-isomeren isoleres i krystallinsk form etter en viss rensing. Man antok at de to isomere var i like-vekt med hverandre når de ble fremstilt under alkaliske betingelser og deretter omsatt med guanidin ifølge det forannevnte skjema, men man kunne ikke fullt ut fastslå hvilken av de to isomere som primært virket i annet trinn.
Videre oppstå det store tap på grunn av polymerdannelse og dannelse av fargede urenheter, spesielt i de tilfeller hvor fenyl-ringen i isomerene var usubstituert i para-stillingen.
En videre omdannelse av sammensatte blandinger av derivater og isomere ifølge britisk patent nr. 957.797 ga de ønskede 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidiner bare i utbytte på mellom 25 og 45$, og sett på bakgrunn av produktenes høye pris og vanskelighetene ved å rense disse for biprodukter og urenheter, var man stadig på jakt etter alternative synteseveier. Det kan f.eks. nevnes at britisk patent nr. 1.132.082 beskriver en fremgangsmåte som omfatter at man (a) omsetter acetylthymin med N-bromsuccinimid for fremstilling av acetylbromthymin, (b) kondenserer produktet med et substituert benzen, (c) omsetter produktet med et halogeneringsmiddel, og (d) aminerer halogenderivatet. Denne fremgangsmåte har imdilertid blant annet den ulempe at acetylbromthymin er meget kostbart å fremstille, kondensasjonen med benzenforbindelsen gir meget lavt utbytte, og det siste trinn krever at man anvender et relativt høyt trykk og resulterer vanligvis i en likevektstilstand med et etterfølgende dårlig utbytte. Til sammen krever denne fremgangsmåte fire trinn for fremstilling av sluttproduktet, og ingen av trinnene er særlig fordelaktige.
Senere undersøkelser har vist at den polymerdannelse som opptrådde når man anvendte fremgangsmåten fra britisk patent nr. 957-797, kunne hindres eller delvis reduseres i forbindelse med p-alkoksy-derivater av forbindelsene (Ia) og (Ib) ved at man tempo-rært mettet den etyleniske dobbeltbinding med et overskudd av alkoksyd i alkohol. Dette gir det tilsvarende acetal med formel (II) ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna:
Når acetalet (II) deretter behandles med guanidin i alkoholisk oppløsning, antar man at den alkaliske tilstand katalyse-rer gjendannelsen av dobbeltbindingen, først i form av (I'b), og dette mellomprodukt kan således omsettes med guanidin til det forønskede 5-benzylpyrimidin.
Acetaler med formel (II) kan også fremstilles ved å kondensere det tilsvarende aromatiske aldehyd med et 3»3~dialkoksy-prppionitril og redusere, fortrinnsvis katalytisk, det fremstilte 3,3-dialkoksy-2-benzalpropionitril.
Forannevnte britiske patent nr. 957*797 beskriver også
(eksempel 14) reaksjonen mellom veratraldehyd og p-dimetylaminopropionitril i nærvær av natrium i etanol, hvorved man får en blanding av p-dimetylamino-veratralnitril (III) og (3-etoksyveratral-nitril (IV) i et utbytte på 32 %.
Det blir angitt i eksemplet at denne blanding deretter ble cyklisert med guanidin<t>il <2>,4-diamino-5-(3'<»>4'-dinietoksybenzyl)-pyrimidin. Det skal bemerkes at både forbindelsene (III) og (IV) ovenfor er "benzal"-derivater.
Man har nå funnet at N-substituerte B-amino-a-benzyl-akrylonitriler med formel (V)
kan fremstilles meget lett under meget varierende betingelser, og at de oppnådde produkter ikke bare i alt vesentlig er fri for forurensning med den tilsvarende "benzal"-isomer, men har en enestående og uventet stabilitet og evne til å beholde sin konfigurasjon, for-uten høy reaktivitet under varierende reaksjonsbetingelser. "Benzyl"-konfigurasjonen for disse forbindelser viser liten eller ingen tendens til isomerisasjon til "benzal"-formen, slik dette f.eks. er angitt i britisk patent nr. 957.797. Videre er g-amino-ot-benzylakrylonitrilene kjemisk reaktive og kan omdannes med fordel til benzylpyrimidiner eller til andre benzylderivater, som kan anvendes videre for fremstilling av benzylpyrimidiner eller andre hetero-cykliske ringsystemer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt isomerisk meget rene, N-substituerte g-amino-a-benzylakryl-onitriler for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin med formelen:
1 2 3 4. hvor R , R , R og R er like eller forskjellige, og hver er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, alkoksy- eller benzyloksy-gruppe, eller hvor R3 ^ og R 4 sammen kan være en metylendioksygruppe 2 når både R og R er hydrogenatomer, og nevnte N substituerte-Ø- amino-a-benzylakrylonitril-mellomprodukter er kjennetegnet ved at de har den generelle formel:
12 3 4
hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og hvor
5 6 S gruppen NR R enten er en sekundær ammogruppe hvori en av R og R^ er et hydrogenatom og den andre er alkyl, benzyl eller naftyl eller fenyl eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkoksygruppe, eller er en tertiær aminogruppe hvori både R 5 og R 6 er alkylgrupper eller en av R 5 og R 6 er en alkyl-5 6
gruppe og den andre en fenylgruppe, eller bade R og R sammen med nitrogenatomet og eventuelt sammen med et ytterligere nitrogen- ' atom eller et oksygenatom utgjør en heterocyklisk gruppe, idet de forannevnte alkyl- og alkoksygrupper har 1-4 karbonatomer og den tertiære amingruppe har høyst 12 karbonatomer. Mellomproduktene inneholder mindre enn 10% forurensning av 3-amino-a-benzylidenpropionitril-isomeren.
Det er foretrukket at R"<*>" er en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer i fenylgruppens para-stilling, og videre er det hen-2 3
siktsmessig at den ene av hver av R og R er en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer i hhv. den ene av eller begge fenylgruppens meta-stillinger, hvorved det er hensiktsmessig at hver av alkoksygrup-pene er en metoksygruppe. Ut fra "B-amino-a-benzylakrylonitrilforbindelser med den generelle formel (VIII), hvor R 1, R 2 og R<3 >har slike betydninger, oppnås spesielt verdifulle 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner omfattende forbindelsene trimetoprim, diaveridin og ormetoprim.
Ved hensiktsmessig valg av fremgangsmåte til fremstilling av de foreliggende g-amino-a-benzylakrylonitrilforbindelser kan man vanligvis oppnå at forurensningen med "benzal"-iso-meren er betydelig lavere enn 10%, beregnet på mengden av forbindelse med formel (VIII), med derav følgende fordeler i tilknytning til anvendelsen som mellomprodukt. Det er således hensiktsmessig at enhver forurensning med 3-amino-a-benzylidenpropionitril-isome-ren som definert ovenfor er vesentlig under 10%, fortrinnsvis under 5%, og særlig er det hensiktsmessig at forurensningen er under 2%, fortrinnsvis under 0,5%. Spesielt er det hensiktsmessig at forurensningen er på 0,33$ eller mindre. Det har på den annen side vist seg at forurensning på eller over 10%-nivået i uheldig retning påvirker utbyttet og kvaliteten av det endelige benzyl-pyrimidinprodukt, og forekomsten av blålig rød eller gul misfarg-ing kan forværre vanskelighetene, særlig isolering i ren form hvilket er et vesentlig krav når produktet skal anvendes klinisk, hvilket derfor nødvendiggjør mange trivielle, tidskrevende og følgelig dyre rensningstrinn.
5 6
Hva angår g-aminogruppen NR R i formel(VIII), kan
5 6
det generelt sies at det er foretrukket at HNR R som fritt amin har en pKa-verdi på minst 0 og fortrinnsvis på høyst ca. 6. Som nevnt kan NR 5 R 6-gruppen være en sekundær aminogruppe slik som monoalkylamino-, benzalkylamino- eller naftylamino-, fortrinnsvis 3-naftylaminogruppe, eller en tertiær aminogruppe slik som en dialkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, N-metylanilino- eller p.iperazingruppe eller fortrinnsvis en morfolingruppe .
Videre er det ifølge oppfinnelsen tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av isomerisk meget rene mellomprodukter med formel (VIII) med unntagelse av forbindelser hvor NR 5 R 6 er en anilinogruppe, hvorved et benzaldehyd med formelen:
12 3 4 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, kondenseres i nærvær av en base med et 3-aminopropionitril med formelen:
5 6
hvor R og R har den ovenfor angitte betydning med den ovenfor nevnte begrensning, og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at det ved kondensasjonen delvis dannede g-amino-a-benzylidenpropionitril isomeriseres enten ved at kondensasjonsreaksjonen utføres i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, eller ved etterfølgende
behandling av kondensasjonsproduktet i nærvær av en base i et polart aprotisk oppløsningsmiddel.
5 6
Det skal nevnes at amxnogruppen NR R opptrer som
en avspaltningsgruppe ved videre omsetninger for fremstilling
av pyrimidiner av klinisk anvendelighet.
Ved foreliggende fremgangsmåte er egnede polare aprotiske oppløsningsmidler f.eks. heksametylfosforamid og N,N-dimetylacetamid, men for oppnåelse av de beste resultater er det ifølge oppfinnelsen foretrukket at det polare aprotiske oppløs-ningsmiddel er dimetylsulfoksyd. Baser for omsetningen omfatter hydroksyder, alkoksyder, og da spesielt lavere alkoksyder, fortrinnsvis metoksyder eller tert.-butoksydanioner, og metylsulfi-nylkarbanionen som kan brukes sammen med et egnet kation slik som et alkalimetallion, f.eks. et natrium- eller kaliumion, eller et kvaternært ammoniumkation f.eks. N-benzyl-N,N,N-trimetylammonium-ion.
Når omsetningen utføres i nærvær av et polart aprotisk oppløsningsmiddel, kan mengden av base fordelaktig forminskes betydelig til "katalytiske mengder", dvs. effektive mengder på mindre, enn ca. 0,3 molekvivalenter beregnet på den benyttede mengde aldehyd, særlig ved temperaturer over 60°C, fortrinnsvis mellom 90 og 130°C. Spesielt gode utbytter er f.eks. blitt oppnådd på denne måte under anvendelse av dimetylsulfoksyd som oppløsnings-middel .
Omsetningen kan også i første omgang utføres i et annet oppløsningsmiddel enn et polart aprotisk oppløsningsmiddel, hvorved det først dannes et g-amino-a-benzylidenpropionitril. Omsetningen utføres fordelaktig i en alkanol i nærvær av en "katalytisk mengde" av en base i den betydning som er anvendt ovenfor, dvs. en effektiv mengde på mindre enn 0,3 molekvivalenter beregnet på aldehydreaktanten.
Alkanolene ved denne omsetning er vanligvis lavere alkanoler med 1-4 karbonatomer, idet metanol er særlig foretrukket. Foretrukne baser er metanolater og tert.-butanolater, helst metanolater. De beste resultater kan oppnås ved forhøyde temperaturer, og det er særlig foretrukket å utføre omsetningen ved tilbakeløps-temperaturer.
Ved nevnte etterfølgende isomerisering er basen, fortrinnsvis metanolat- eller t-butanolatanioner, vanligvis tilstede i oppløsningsmidlet i en molar konsentrasjon på minst 0,01 og fortrinnsvis 0,1 og ofte ikke mer enn 1, men den kan dog anvendes i en molar konsentrasjon så høy som 2 eller endog 4. Mengden av oppløsningsmiddel er ikke kritisk, men det bør dog fortrinnsvis være en tilstrekkelig mengde til under hele isomerisasjonspros-essen å oppløse nitrilforbindelsen. Isomeriseringen kan utføres ved romtemperatur, men den utføres mest hensiktsmessig under varme-tilførsel, idet det oppnås særlig gode utbytter når den utføres ved en temperatur over ca. 20°C og opptil ca. 75°C eller endog høyere. Denne fremgangsmåte er blitt anvendt med hell på f.eks. 3-morfolino-a-benzylidenpropionitriler, særlig med de som har en 3,4-dimetoksy-eller 3,4,5-trimetoksybenzylidengruppe.
Med hensyn til oppnåelsen av de foretrukne forbindelser blant de aktuelle g-amino-a-benzylakrylonitrilforbindelser, er det hensiktsmessig at aldehydet er et eventuelt ytterligere substituert 3,4-dimetoksybenzaldehyd, og således at aldehydet er 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd.
Foreliggende g<->amino-a-benzylakrylontrilforbindelser med formel (VIII) hvor en av R n og R g er hydrogen og den andre gruppen en fenylgruppe som eventuelt er substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkoksygruppe, kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende benzaldehyd med det tilsvarende B-aminopropionitril i nærvær av en base i et polart aprotisk opp-løsningsmiddel. Særlig tilfredsstillende utbytter er således blitt oppnådd med 0,5-2 molekvivalenter av basen ved' romtemperatur, ca. 20°C eller litt forhøyet temperatur opp til ca. 60°C i dimetylsulfoksyd. Dette oppløsningsmiddel kan også under disse betingelser erstattes med andre polare aprotiske oppløsningsmid-ler, særlig heksametylfosforamid.
Ved anvendelse av foreliggende B-amino-a-benzylakrylonitrilforbindelser med formel (VIII) .som mellomprodukt, omsettes den med guanidin for oppnåelse av en. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidin-forbindelse med den generelle formel:
hvor R -R har den ovenfor angitte betydning.
Det har vist seg at pyrimidinproduktene oppnås i
et tilfredsstillende høyt utbytte samt uten forurensning med polymere og fargede urenheter. Disse forhold er av vesentlig betydning som angitt ovenfor, da de gjeldende krav for renheten av farmasøytiske produkter er meget strenge, og produktene må fremstilles i en meget ren form og selvsagt med rimelige omkost-ninger. Begge disse nødvendige krav kan nå lettere oppfylles som et resultat av foreliggende oppfinnelse, for benzylpyrimidinene.
For oppnåelse av 5-benzylpyrimidiner med spesielt høy virkning, eller virkningsforsterkende egenskaper, er para-stillingen i fenylgruppen fortrinnsvis substituert med en alkoksygruppe, f.eks. en metoksygruppe, særlig i kombinasjon med en lignende substitusjon i den ene av eller begge tilstøtende meta-stillinger. Slike substituenter kan også være tilstede når minst en av orto-stillingene er besatt med en lavere alkylgruppe slik som en metylgruppe. Pyrimidinene er da trimetoprim, diaveridin, ormetoprim og analoger derav.
Ved omsetningen av 3-amino-a-benzylakrylonitrilene med guanidin, har det vist seg at reaktiviteten ved reaksjonen kan forøkes, og utbyttet forbedres vesentlig dersom guanidinet anvendes i form av karbonatet i et polart aprotisk oppløsnings-middel, som beskrevet ovenfor, i forbindelse med de andre frem-gangsmåter, f.eks. særlig dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforamid. Reaksjonen er langsom under 140°C, men forløper hurtig ved ca. 160°C eller over denne temperatur. De beste resultater er oppnådd med dimetylsulfoksyd ved eller nær tilbakeløpstempera-tur, og hvis det forutgående reaksjonstrinn også er blitt utført i det samme medium, behøver g-amino-a-benzylakrylonitril-mellomproduktet ikke å bli isolert selvom isolering vanligvis fore-trekkes, fordi man på denne måte oppnår renere benzylpyrimidin.
Alle de fremstilte sluttprodukter har enten antibakteriell virkning eller virkningsforsterkende egenskaper selvom graden av denne virkning og virkningsforsterkning kan variere alt etter substitusjonen og det formål hvortil disse forbindelser anvendes. Dessuten kan produktene selv anvendes som utgangsmateri-aler til fremstilling av andre derivater og analoger ved ytterligere omsetninger med funksjonelle grupper på disse produkter. Således kan f.eks. benzyloksy-benzylderivater omdannes til de til-tilsvarende hydroksy-benzylderivater ved hydrogenering, eller vil-kårlige hydroksy-benzylderivater kan alkyleres for oppnåelse av de ønskede alkoksy-benzylsubstituerte forbindelser.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
47 g 3-morfolinopropionitril, 2 g natriummetoksyd og 40 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet til 65°C, og en oppløsning av 50 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd i 40 ml dimetylsulfoksyd ble langsomt tilsatt slik at temperaturen steg til 70-75°C. Etter 3 minutter ved denne temperatur ble blandingen avkjølt til 30°C og 30 ml isopropanol og tilstrekkelig vann til å skape en vedvarende uklarhet ble tilsatt. Blandingen ble tilsatt et par frøkrystaller, og etter en stund ytterligere 80 ml vann. Krystallinsk g-morfolino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril ble oppsamlet og vasket med isopropylalkohol (50 ml). Vekt = 73,5 g, sm.p. 115-117°C (omkrystallisert fra metanol).
Eksempel 2
3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (20 g), g-N-metylanilino-propionitril (18 g), dimetylsulfoksyd (40 ml) og 1 g natriummetoksyd ble oppvarmet til llO-115°C i 1,5 time. Blandingen ble så helt over i 800 ml isvann, og råproduktet ga etter omkrystallisa-sjon krystallinsk 6-N-metylanilino-ot-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril fra 50 ml metanol. Vekt = 17 g, sm.p. 121-122°C (omkrystallisert fra metanol).
Eksempel 3
50 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, 40 g g-piperidinopropionitril, 60 ml dimetylsulfoksyd og 2 g natriummetoksyd ble omsatt ved 75°C i 20 minutter, og opparbeiding, som angitt ovenfor, ga 3~piperidino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 40 g, sm.p. 92-93°C (omkrystallisert fra metanol).
Eksempel 4
25 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, 20 g 3-pyrrolidinopropionitril, 25 ml dimetylsulfoksyd og 1 g natriummetoksyd ble omsatt ved 75°C i 10 minutter og opparbeiding, som beskrevet ovenfor, ga 3-pyrrolidino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 28 g, sm.p. 123-124°C (omkrystallisert fra metanol).
Eksempel 5
25 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, 16 g 3-N-dimetylaminopropionitril, 45 ml dimetylsulfoksyd og 1 g natriummetoksyd ble omsatt ved 70°C i 10 minutter og opparbeiding fra g-dimetylamino-a-354,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 5 g, sm.p. 122-123°C (omkrystallisert fra metanol).
Eksempel 6
50 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, 45 g g-benzylamino-propionitril, 80 ml dimetylsulfoksyd og 2 g natriummetoksyd ble oppvarmet til 100°C i 2 timer og opparbeiding på vanlig måte ga g-benzylamino-a-3j4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 32 g, sm.p. 130,5-131°C (omkrystallisert fra metanol).
Eksempel 7
25 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, 20 g g-morfolinopropionitril, 2 g natriummetoksyd og 25 ml N,N-dimetylacetamid ble omsatt ved 90-95°C i 1,5 time, og opparbeiding på vanlig måte ga 6-morfolino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 15 g. Eksempel 8 23 g g-N-metylpiperazinopropionitril ble omsatt ifølge eksempel 5> hvorved man fikk g-N-metylpiperazin-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 25 g3 sm.p. l4l-l43°C (omkrystallisert prøve fra metanol).
Eksempel 9
40 g g-morfolinopropionitril, 40 ml dimetylsulfoksyd og 2 g natriummetoksyd ble oppvarmet til 70°C, hvoretter en opp-løsning av 44 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd i 40 ml dimetylsulfok-sytl ble tilsatt. Blandingen ble holdt på 75-80°C i 15 minutter og deretter 'opparbeidet som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk krystallinsk g-morfolino-a-dimetoksybenzylakrylonitril.
Vekt = 41 g, sm.p. 130-131°C (omkrystallisert fra metanol).
Eksempel 10
Fremgangsmåten fra eksempel 9 ble gjentatt ved å bruke 28 g g-dimetylaminopropionitril i stedet for g-morfolinopropionitril, og opparbeiding på vanlig måte, ga g-dimetylamino-a-3,4-dimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 31 g, sm.p. 85~86°C (omkrystallisert fra metanol).
Eksempel 11
20 g g-morfolinopropionitril, 30 ml dimetylsulfoksyd og 1 g natriummetoksyd ble oppvarmet til 80°C, hvoretter en opp-løsning av 31 g 3,4-dimetoksy-5-brombenzaldehyd i dimetylsulfoksyd ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved 80°C i 15 minutter og opparbeiding på vanlig måte gå g-morfolino-a-3,4-dimetoksy-5-brom-benzylakrylonitril. Vekt - 28 g, sm.p. 94,5-95°C (omkrystallisert
fra denaturert etanol).
Eksempel 12
a) 132 g g-hydroksy-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter i benzen innehold-ende 50 g anilin. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvorved man fikk krystallinsk g-anilino-ot-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril (165 g, så og si teoretisk utbytte). b) 25 g 3-hydroksy-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril, 70 ml denaturert etanol og 14 ml 2,4-dimetylanilin ble kokt
under tilbakeløp i en time. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning i vakuum.og residuet ble helt over i isvann. Den resulterende tykke gummi ble oppsamlet og omkrystallisert fra 100 ml metanol, hvorved man fikk krystallinsk g-2,4-dimetylanilino-ct-3, 4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 11 g, sm.p. 123-125°C.
c) Fremgangsmåten fra eksempel 12b) ble gjentatt ved
å bruke 3,4,5-trimetoksyanilin og dette ga g-3,4,5-trimetoksyani-lino-g-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril i et utbytte på 65$.
Sm.p. 156-l6l°C (omkrystallisert fra denaturert etanol).
d) Fremgangsmåten fra eksempel 12 b) ble gjentatt ved
å bruke 2,5-dikloranilin og dette ga 20 g g-2,5-dikloranilino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. En prøve omkrystallisert fra denaturert etanol smeltet ved 130°C, stivnet igjen og så smeltet på ny ved 150°C.
e) Fremgangsmåten fra eksempel 12 b) ble gjentatt ved
å bruke a-naftylamin (14,3 g), og dette ga krystallinsk g-l-naftylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 26 g, sm.p. 107-109°C.
Eksempel 13
En oppløsning av 10 ml morfolin og 28,9 g g-hydroksy-a~3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril i 100 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Ved avkjøling av blandingen fikk man krystallinsk g-morfolino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 27 g, sm.p. ll6-117°C.
Eksempel 14
53 g g<->metoksy-a-3,4,5-trimetoksybenzylidenpropio-nitril, fremstilt ifølge britisk patent nr. 957-797, 100 ml morfolin, 14 g natriummetoksyd og 53 ml metanol ble oppvarmet til 90°C i 15 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning i vakuum, og residuet helt over i isvann. Den tykke olje ble oppsamlet og vasket ved dekantering og ga ved behandling krystallinsk g-morfolino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 53 g.
Eksempel 15
a) 25 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd, 20 g g-morfolinopropionitril, 50 ml metanol og 1 g natriummetoksyd ble oppvarmet under tilbakeløp i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet i vakuum og residuet utkrystallisert fra 100 ml dietyleter, til krys-stallinsk g-morfolino-a-3,4,5-trimetoksybenzylidenpropionitril. Vekt = 18 g, sm.p. 100,5_102°C (omkrystallisert fra metanol). b) 3 g g-morfolino-a-3,4,5-trimetoksybenzylidenpro-pionitril, 10 ml dimetylsulfoksyd og 0,1 g natriummetoksyd ble oppvarmet til 50-60°C i 10 minutter. Opparbeiding ga krystallinsk g-morfolino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril, sm.p. 115-117°C. Eksempel 16 a) 21 g 3,4-dimetoksybenzaldehyd, 22 g g-morfolinopropionitril, 1 g natriummetylat og 50 ml metanol ble oppvarmet
under tilbakeløp i 20 timer. Opparbeiding ga g-morfolino-a-3,4-dimetoksybenzylidenpropionitril. Vekt = 25 g, sm.p. 95-97°C (omkrystallisert fra metanol).
b) Ved å anvende fremgangsmåten i nedenstående eksempel 22 og 5 g g-morfolino-3,4-dimetoksybenzylidenpropionitril, så
fikk man fremstilt g-morfolino-3,4-dimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 2,5 g, sm.p. 127-129°C.
Eksempel 17
a) Fremgangsmåten fra. eksempel 15 a) ved å bruke 20 g g-piperidinopropionitril ga g-piperidino-a-3,4,5-trimetoksybenzyl-idenpropionitril. Vekt = 32 g, sm.p. 60-62°C (omkrystallisert fra isopropanol). Samme fremgangsmåte kunne også brukes med N-karboksyetylpiperazinonitril, som ga produktet med høyt utbytte som en tung olje.
b) Fremgangsmåten fra eksempel. 16 b) ble gjentatt
ved å bruke 3,5 g g-piperidino-a-3,4,5-trimetoksybenzylidenprop-ionitril, og opparbeiding på vanlig måte ga g-piperidino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 2,7 g, sm.p. 89-92°C. Eksempel 18 a) Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 15 a) og g-pyrrolidinopropionitril (20 g),ga g-pyrrolidino-a-3,4,5-tri-metoksybenzylidenpropionitril som en olje. Vekt = 37 g.
b) Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 15 b)
og g-pyrrolidino-a-334,5-trimetoksybenzylidenpropionitril ga g-pyrrolidino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Sm.p. 123-124°C.
Eksempel 19
a) Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel. 15 a)
og 18 g g-dimetylaminopropionitril ga g-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylidenpropionitril. Vekt = 20 g, sm.p. 8l-83°C (omkrystallisert fra metanol). b) Fremgangsmåten fra eksempel 15 b) ble gjentatt ved å. bruke 4 g g-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylidenpro-pionitril og opparbeiding på vanlig måte ga g-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 352 g, sm.p. 119-122°C (omkrystallisert fra metanol.
Eksempel 20
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 15 a) og
23 g g-N-metylpiperazinopropionitril, ga g-N-metylpiperazino-a-3,4,5-trimetoksybenzylidenpropionitril som en tung olje. Vekt = 40 g.
Eksempel 21
a) 30 g piperonaldehyd, 40 g g-morfolinopropionitril, 75 ml metanol og 1,5 natriummetoksyd ble oppvarmet under tilbake-løp i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet omkrystallisert fra eter etter behandling med vandig natriumbisulfitt noe som ga g-morfolino-a-piperonylidenpropionitril. Vekt = 29 g, sm.p. 80-85°C (omkrystallisert fra metanol). b) Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 15 b) og g-morfolino-a-piperonylidenpropionitril (5,0 g), fikk man
fremstilt g-morfolino-a-piperonylakrylonitril. Vekt = 4,5 gs sm.p. 82-84°C.
Eksempel 22
2 g g-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylidenpro-pionitril, 10 ml heksametylfosforamid og 0,05 g natriummetoksyd ble oppvarmet til 30°C. Omdannelsen til g-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril var ferdig i løpet av 1 minutt, og denne forbindelse ble oppnådd ved vanlig bearbeiding. Vekt = 1 g, sm.p. ll8-120°C (omkrystallisert fra metanol).
Eksempel 23
2 g g-dimetylamino-a-3j4,5-trimetoksybenzylidenpro-pionitril, 10 ml dimetylsulfoksyd og 0,05 g kalium-t-butoksyd ved 30°C i løpet av 1 minutt, ga B-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril . Vekt = 1 g, sm.p. 119-121°C.
Eksempel 24
4 g g-dimetylamino-a-3j4,5-trimetoksybenzylidenpro-pionitril, 10 ml heksametylfosforamid og 0,05 g kalium-2-butoksyd ved 30°C i fra 1-2 minutter ga g-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksy-benzyliakrylonitril. Vekt - 3 g, sm.p. 117-119°C.
Eksempel 25
2 g g-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylidenpro-pionitril, 10 ml dimetylsulfoksyd og 3 dråper av en mettet oppløs-ning av kaliumhydroksyd i metanol ved 40°C i 5 minutter ga g-dimetylamino-a-3 ,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 1,3 g, sm.p. 118-120°C.
Eksempel 26
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 25 og heksametylfosforamid i stedenfor dimetylsulfoksyd, ga i løpet av 2 minutter g-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril. Vekt = 1,8 g, sm.p. 121-123°C.
Eksempel 27
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 15 b) og g-morfolino-a-3j4-dimetoksybenzylidenpropionitril, så fikk man fremstilt g-morfolino-a-3,4-dimetoksyakrylonitril, sm.p. 127-12"9°C.
Eksempel 28
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 19 b) og N,N-dimetylacetamid I steden for dimetylsulfoksyd, så fikk man fremstilt g-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril i et utbytte på 83$. Sm.p. 121-123°C.
Eksempel 29
Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel 22 og benzyltrimetylammoniumhydroksyd i steden for natriummetoksyd, så fikk man fremstilt a-dimetylamino-a-3,4,5-trimetoksybenzylakrylonitril i et utbytte på 86$. Sm.p. 122-123°C.
Eksempel . 30
a) Fremstilling av B- metylamino- q( 3, 4, 5- trimetoksy-benzyl) akrylonitril.
En blanding av 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd (50 g), N-metylaminopropionitril (30 g) og dimetylsulfoksyd (80 ml), ble oppvarmet til 95°C. Til dette ble det under omrøring tilsatt en oppløsning av kaliumhydroksyd (2 g) i metanol (5 ml) i løpet av 4 min. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 10 min. hvoretter reaksjonen ble bedømt som fullstendig ut fra UV-målinger. Reak-sjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og deretter helt i en is/vann-blanding. Den resulterende olje ble triturert i vann. Vannet ble avdekantert og oljen vasket/triturert to ganger med vann. Den ble deretter oppløst i eter, vasket suksessivt med vann, vandig natriumbisulfitt og vann. Eteroppløsningen ble tørker over vannfri kaliumkarbonat og filtrert. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og dette ga de urene 3-metylamino-a(3,4,5-trimetoksybenzyl)akrylonitril (45 g). Dette urene produkt ble suspendert i eter (100 ml), avkjølt i et is/ace-ton-bad og filtrert hvilket ga B-metylamino-a(3,4,5-trimetoksybenzyl)akrylonitril (28 g), hvilket var tilstrekkelig rent til å kondenseres med guanidin for dannelse av trimetoprim. En liten del ble omkrystallisert to ganger fra eter/heksan hvilket ga en analytisk ren prøve av B-metylamino-a-(3,4,5-trimetoksybenzyl) akrylonitril, s.m.p. ll4-ll6°C, beregnet for C^H^N^^: C, 64,20; H, 6,87; N, 10,67, funnet: C, 64,02; H, 6,97; N, 10,37.
b) Fremstilling av 2, 4- diamino- 5-( 3, 4, 5- trimetoksy-benzyl ) pyrimid. in
En oppløsning av guanidin i etanol/metanol ble fremstilt ved oppløsning av guanidinhydroklorid (14 g) i etanol/ metanol (ca. 95/5) (80 ml), under tilsetning av natriummetylat (10 g) under omrøring, og frafiltrering av det resulterende salt. Til denne oppløsning ble det tilsatt B-metylamino-ct-(3,4,5-trimetoksybenzyl)akrylonitril (13 g). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskoking i 13 dager og deretter avkjølt på et is/aceton-bad. De resulterende faste stoffer ble fjernet ved filtrering, vasket suksessivt med kald etanol, aceton og eter og deretter tørket og dette ga 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)pyrimidin (12 g), s.m.p. 196-200°C.

Claims (2)

1. Isomerisk meget rene N-substituerte B-amino-a-ben-zylakrylonitriler for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av 2,4-diamIno-5_benzylpyrimidiner med formelen: 12 3 4.. hvor R , R , R og R er like eller forskjellige og hver er et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl-, alkoksy- eller benzyl-3 4 oksygruppe, eller hvor R og R sammen kan være en metylendioksygruppe når både R 1 og R 2 er hydrogenatomer, karakterisert ved at de har den generelle formel: 12 3 4 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og hvor ••5 6 5 gruppen NR R enten er en sekundær aminogruppe hvori en av R og R^ er et hydrogenatom og den andre er alkyl, benzyl eller naftyl eller fenyl eventuelt substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkoksygruppe, eller er en tertiær aminogruppe hvori 5 • 6 5 6 både R^ og R er alkylgrupper eller en av RJ og R er alkylgruppe 5 6 og den andre en fenylgruppe, eller både R og R sammen med nitrogenatomet og eventuelt sammen med et ytterligere nitrogen-atom eller et oksygenatom utgj'ør en heterocyklisk gruppe, idet de forannevnte alkyl- og alkoksygrupper har 1-4 karbonatomer og den sekundære eller tertiære amingruppe har høyst 12 karbonatomer.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av isomerisk meget rene mellomprodukter av formel (VIII) ifølge krav 1, med unntag-5 6 else av forbindelser hvor NR R er en anilmogruppe, hvorved et benzaldehyd av formelen: 12 3 4 hvori R , R , R og R er som angitt i krav 1, kondenseres i nærvær av en base med et g-aminopropionitril av formelen: hvori R og R er som angitt i krav. 1 med den ovenfor nevnte begrensning, karakterisert ved at det ved kondensasjonen delvis dannede 3-amino-a-benzylidenpropionitril isomeriseres enten ved at kondensasjonsreaksjonen utføres i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, eller ved etterfølgende behandling av kondensasjonsproduktet i nærvær av en base i et polart aprotisk oppløsningsmiddel* 3- Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at basen anvendes i en konsentrasjon på 0,01-1 mol. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av mindre enn ca. 0,3 molekvivalenter av basen ved en temperatur over 60°C, fortrinnsvis mellom 90 og 130°C. 5- Fremgangsmåte ifølge krav 2-4, karakterisert ved at det som base anvendes et lavere-alkoksyd-anion. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert ved at det som polart, aprotisk oppløsningsmiddel anvendes dimetylsulfoksyd.
NO781/70A 1969-03-06 1970-03-05 Isomerisk meget rene n-substituerte beta-amino-alfa-benzylakrylonitriler samt fremgangsm}te for fremstilling av disse. NO136148C (no)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO770063A NO140765C (no) 1969-03-06 1977-01-07 Beta-anilino-alfa-benzylakrylonitrilforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidiner
NO770064A NO141647C (no) 1969-03-06 1977-01-07 Fremgangsmaate til fremstilling av 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner
NO770062A NO141159C (no) 1969-03-06 1977-01-07 Fremgangsmaate til fremstilling av beta-anilino-alfa-benzyl-akrylonitriler
NO770065A NO141405C (no) 1969-03-06 1977-01-07 Fremgangsmaate til fremstilling av n-substituert beta-amino-alfa-benzylakrylonitriler

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1190969 1969-03-06
GB30247/69A GB1261455A (en) 1969-03-06 1969-03-06 Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
GB2517169 1969-05-16
GB3024769 1969-06-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO136148B true NO136148B (no) 1977-04-18
NO136148C NO136148C (no) 1977-07-27

Family

ID=27448120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781/70A NO136148C (no) 1969-03-06 1970-03-05 Isomerisk meget rene n-substituerte beta-amino-alfa-benzylakrylonitriler samt fremgangsm}te for fremstilling av disse.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3697512A (no)
JP (3) JPS519747B1 (no)
BE (1) BE746846A (no)
CH (3) CH580082A5 (no)
CY (1) CY695A (no)
DE (2) DE2010166C3 (no)
DK (1) DK134317B (no)
FI (1) FI53969C (no)
FR (1) FR2036674A5 (no)
GB (1) GB1261455A (no)
HU (1) HU162316B (no)
IE (1) IE34044B1 (no)
IL (1) IL34006A (no)
IT (1) IT1008514B (no)
LU (1) LU60471A1 (no)
NL (1) NL171579C (no)
NO (1) NO136148C (no)
SE (6) SE400555B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3300939A (en) * 1963-10-17 1967-01-31 Dur O Wal National Inc Combination adjustable tie and joint reinforcement for wall constructions
US4052553A (en) * 1969-03-06 1977-10-04 Burroughs Wellcome Co. 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3852276A (en) * 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US3855265A (en) * 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
DE2051871A1 (en) * 1969-05-16 1971-11-18 The Wellcome Foundation Ltd., London Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents
BR6915082D0 (pt) 1969-05-16 1973-03-08 Wellcome Found Processo de preparacao de benzil-pirimidinas
GB1407971A (en) * 1971-04-16 1975-10-01 Wellcome Found 2,4-diamino -4-3,4,5-triethoxybenzyl pyrimidine and methods of preparation therefor
US4033962A (en) * 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
EP0001633A1 (en) * 1977-10-18 1979-05-02 The Wellcome Foundation Limited Processes for preparing tri-heterocyclic substituted methanes and their conversion into further intermediates useful in the preparation of pharmacologically active compounds
CH644111A5 (de) * 1981-05-15 1984-07-13 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung eines substituierten pyrimidins.
FI65991C (fi) * 1981-05-28 1984-08-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull 5((3,4,5-trimetoxifenyl)metyl)-2,4-pyrimidindiamin
JPS5921346U (ja) * 1982-08-02 1984-02-09 清水建設株式会社 耐火被覆吹付け装置
DE3603577A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
WO2005095359A1 (en) * 2004-03-05 2005-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
FR2929239B1 (fr) † 2008-03-31 2010-04-16 Aker Yards Sa Navire pourvu de moyens de recuperation d'energie thermique et procede correspondant
CN101575303B (zh) * 2008-05-05 2012-07-18 华东理工大学 一种3-苯胺基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基)丙烯腈的制备方法
CN101328138B (zh) * 2008-08-04 2013-09-18 寿光富康制药有限公司 甲氧苄啶的制备方法
AR090100A1 (es) * 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
CN105294574B (zh) * 2015-11-25 2018-06-29 湖南湘易康制药有限公司 一种甲氧苄啶的合成方法
CN112480012A (zh) * 2020-12-30 2021-03-12 寿光富康制药有限公司 一种5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
NL122146C (no) * 1960-09-02
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes
DE1620729A1 (de) * 1965-07-08 1970-08-20 Wellcome Found Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzylpyrimidinen
GB1142654A (en) * 1965-10-28 1969-02-12 Wellcome Found Cyano-acetals and their use in benzylpyrimidine synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
FI53969C (fi) 1978-09-11
SE409708B (sv) 1979-09-03
IE34044B1 (en) 1975-01-08
IL34006A (en) 1972-02-29
CH580082A5 (de) 1976-09-30
NL7003240A (no) 1970-09-08
IE34044L (en) 1970-09-06
NO136148C (no) 1977-07-27
CH645884A5 (de) 1984-10-31
US3697512A (en) 1972-10-10
DE2010166C3 (de) 1987-01-22
DE2010166A1 (de) 1970-09-17
SE399427B (sv) 1978-02-13
CY695A (en) 1973-08-10
SE408551B (sv) 1979-06-18
DK134317C (no) 1977-03-21
SE409031B (sv) 1979-07-23
JPS511716B1 (no) 1976-01-20
SE7710288L (sv) 1977-09-14
NL171579C (nl) 1983-04-18
DE2010166B2 (de) 1978-04-27
BE746846A (fr) 1970-09-04
GB1261455A (en) 1972-01-26
HU162316B (no) 1973-01-29
JPS519747B1 (no) 1976-03-30
CH574399A5 (no) 1976-04-15
FI53969B (fi) 1978-05-31
DK134317B (da) 1976-10-18
SE400555B (sv) 1978-04-03
LU60471A1 (no) 1970-09-11
IT1008514B (it) 1976-11-30
DE2066039B2 (de) 1979-01-11
JPS5245704B1 (no) 1977-11-17
FR2036674A5 (no) 1970-12-24
SE409030B (sv) 1979-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO136148B (no) Isomerisk meget rene n-substituerte beta-amino-alfa-benzylakrylonitriler samt fremgangsm}te for fremstilling av disse.
NO115741B (no)
HUT58707A (en) Process for producing diamino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO158420B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrimidinderivater.
US3855265A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3852276A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
Russell et al. A Synthesis of 4-Amino-2-thiopyrimidines
US3849470A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3850927A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3956327A (en) Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4052553A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3991050A (en) Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
Curd et al. 71. Synthetic antimalarials. Part IV. 2-Phenylguanidino-4-aminoalkylamino-6-methylpyrimidines
US3849407A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates
US3822264A (en) Certain 2,4-diamino-5-benzyl-6-alkylthiopyrimidines
US3878252A (en) Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide
US3322765A (en) 2, 4-diamino-6-benzylpyrido-(2, 3-d) pyrimidines and method
US4024145A (en) Benzylpyrimidine derivatives
US3950378A (en) Preparation of β-anilino-α-benzylacrylonitriles
US3998814A (en) Process for preparing β-amino-α-benzylacrylonitriles
ROTH et al. 5-Arylthiopyrimidines. II. 2-and 4-Alkylamino and 4-Amino Derivatives1
US4315932A (en) Method of using 1H-pyrimido-4,5-c -1,2-diazepines as antibacterial and anticoccidocidal agents
US3507958A (en) Compositions and methods of treating bacteria with cyclopropyl-2-sulphanilamido-pyrimidines
NO141647B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner
NO141405B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av n-substituert beta-amino-alfa-benzylakrylonitriler