NO128960B

NO128960B -

Info

Publication number: NO128960B
Application number: NO269069A
Authority: NO
Inventors: E Gold
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1968-06-28
Filing date: 1969-06-27
Publication date: 1974-02-04
Also published as: FR2014404A1; GB1266587A; BE735313A; CH524598A; ES368859A1; DK122126B; DE1932985A1; NL6909923A; ES388753A1; CH511227A; ES388754A1; CA957382A; ES388752A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte

til fremstilling av hittil ukjente 3-azatidinolderivater med den ge-

nerelle formel

eller farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor

R"'" betegner en fri hydroxygruppe eller en hydroxygruppe som er esterifisert eller etherifisert med en i farmasøytisk henseende aksepterbar acyl- eller alkyl- gruppe med1til 6 carbonatomer,

2

R betegner en arylgruppe med 6-12 carbonatomer, som kan være substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl-, alkoxy-og halogensubstituerte alkylgrupper hver med 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper, halogenatomer og cycloalkylgrupper med 3-6 carbonatomer,

3

R og

R 4 hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en arylgruppe med 6-12 carbonatomer, og

5

R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkenylgrup-pe med 2-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-12 carbonatomer, en cycloalkenylgruppe med 4-12 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer,

hvilke grupper alle kan være substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkoxy- og alkanoyloxygrupper med 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper og halogenatomer.

I fransk patent nr. 3727 M er omtalt visse 3-azetidinoler

i form av kvaternære ammoniumsalter avledet fra alkyl- og arylsulf-onsyrer, hvilke forbindelser har en antitumorvirkning. De ved den foreliggende fremgangsmåte fremstillede forbindelser er 3-azetidinoler eller syreaddisjonssalter derav, som til forskjell fra nevnte kjente forbindelser blant annet har en arylsubstituent ved 3-stil-lingen av azetidindelen, og disse hittil ukjente forbindelser har en analgetisk virkning, således som nærmere dokumentert nedenfor. Sam-menlignet med det kjente analgetisk virksomme stoff aminopyrin har forbindelser fremstillet ifolge den foreliggende fremgangsmåte en mere enn dobbelt så sterk analgetisk virkning anvendt på varmblodige dyr.

Særlig god virkning er oppnådd med de forbindelser hvor i formel I R<5>er en gruppe som er bundet til ringnitrogenatomet ved en binding som utgår fra et sekundært carbonatom, såsom en isopropyl-gruppe.

Det skal bemerkes at det til nitrogenatomet bundne carbonatom kan være asymmetrisk og således kan gi anledning til optisk isomere. Den foreliggende fremgangsmåte omfatter fremstilling av såvel de D- og L-isomere som de racemiske blandinger. Hvis der ved den foreliggende fremgangsmåte vinnes en racemisk blanding, og der onskes en spesifikk isomer, kan denne isomere isoleres på vanlig må-r ,, te, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv oppspaltende, syre efterfulgt av oppspaltning av den vundne diastereomere^saltblanding... Teknikken vedrorende saltdannelse og adskil.lel se. av saltene, , f .eks .,, vL; ved fraksjonert krystallisasjon, er velkjent..

Æ., _., Som eksempler på farmasoytisk akseptable syreaddisjonssal- "v=-ter av forbindelsene av forme 1 I kan nevnes salter méd malein-,fu-mar-,, rav-, vin-, sitron-, eple,-, kanel-, sulfon-, salt-, hydrogen- ' bromid-, svovel-, fosfor- og salpetersyre..Syreaddisjons saltene kan f rems ti Iles .på vanlig måte., f ...eks., ved-å behandle en opplosning el- k ler suspensjon av den frie bas\e i, e.t organisk opplosningsmiddel med"?,« den onskede syre og derefter utvinne saltet som dannes ved krystalli-sasjons teknikk.

Den analgetiske virkning av;de ved den foreliggende frem^gangsmåte fremstillede forbindelser er påvist, ved- en anti-vri:dnings^ ••' prove utfort på mus. Der ble anvendt den av L.C. Hendershot og J. Forsaith, ["Antagonism of the frequency of phenylquinon-induced writhing in the mouse by weak analgesics and non-analgesics",

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, .125," 237-240

(1958)] beskrevne metode, bortsett fra at der i stedet for fenylkin-on ble injisert en 0,6 %'s opplosning av eddiksyre iontraperitonalt 15 minutter efter oral administrasjon av fprsoksforbindelsen. Antal-let "vridninger" for en gruppe på fem mus ..ble derefter tellet over en IO minutters periode 3 minutter efter eddijcsyreinjeksjonen og ble anvendt som basis for beregning av ÉDor.-veVdien for forsoksforbin-deisen:

Ved anvendelse av standardteknikk og standardmetoder er

effektiviteten og toksisiteten av de ved foreliggende fremgangsmåte frems tillede forbindelser undersokt på rotter med gunstige resulta-ter. På grunnlag av sådanne prover som rottepoteproven beskrevet i Randell and Selitto, "A method of measurements of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Vol. 109, side 4Q9 (1957), er den effektive analgetiske dosi? av forbindelsene vur-dert til å ligge innen området 1 - 20 mg/kg pattedyr-legerosvekt. Denne dose kan administreres én gang daglig, eller den kan oppdeles og inntas med visse mellomrom i dagens lop. I hvert enkelt tilfelle vil imidlertid den aktuelle diagnostiker angi doses torreise og

-hyppighet under hensyntagen til pasientens helbred.

De ved den foreliggende fremgangsmåte fremstillede forbindelser kan administreres som sådanne etler sammen med egnede bærere som er farmasøytisk akseptable. Der anvendes fortrinnsvis oral administrasjon, men parenteral administrasjon er også effektiv.

Fremstillingen av de omhandlede forbindelser med formel I eller deres syreaddis jonssalter foregår ifolge oppfinnelsen ved at

a) en forbindelse med den generelle formel II

omsettes med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med den generelle formel III

HO - RJ (III)

1 2 3 4 5 . o hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R betejner et hydrogen-, halogen- eller alkalimetallatom, med den be-tingelse at når r6 er et alkalimetallatom, og R1 er en hydroxygruppe, beskyttes hydroxygruppen på kjent måte, hvorpå den beskyttende gruppe derefter fjernes, eller

b) en forbindelse med den generelle formel IV

12 3 4 hvor R , R . R og R har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med en oxoforbindelse med den generelle formel V hvor

betegner den onskede gruppe R<5>, og det resulterende

kondensat reduseres, eller

c) en forbindelse med den generelle formel VII

h;oc R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og X er en

gruppe valgt blant

hvilke grupper i deres reduserte form,

er lik R<5>, reduseres, eller

d) en forbindelse med den generelle formel XI

hvor R<5>har den ovenfor angitte betydning, R"*"5 betegner et hydrogen-18 IQ 18

atom eller en gruppe -R COOR , hvor R betegner en alkyliden-gruppe, og R 19betegner en lavere alkylgruppe, underkastes en kon-

densasjon med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med den generelle formel XII

12 3 4

hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller

e) en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med den generelle formel XXX

1 2 3 4 5 15

hvor R , R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en intramolekylær kondensasjon, eller

f) en forbindelse med den generelle formel IX

3 4 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes kondensasjon med en arylmetallforbindelse med den generelle formel X hvor R 2har den ovenfor angitte betydning, og M betegner Li, Na, K eller -Mghal, hvor hal er halogen, og at den ved fremgangsmåte a), b), c), d), e) eller f) erholdte forbindelse med formelen I eller et syreaddisjonssalt derav, om bnsket, underkastes én eller flere av folgende reaksjoner: 1) omdannelse av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen I til en fri base, 2) omdannelse av en fri base med formelen I til et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt, 3) omdannelse av en R"<*>" utgjorende etherifisert eller esterifi sert gruppe til en fri hydroxygruppe, 4) omdannelse av en R<*>utgjorende fri hydroxygruppe til en etherifisert eller esterifisert hydroxygruppe, og 5) oppdeling av en racemisk blanding av optisk isomere og isolering av de D- og L-isomere.

Når ved fremgangsmåten a) R i utgangsforbindelsen med formelen II er et hydrogenatom, gjennomfores fremgangsmåten fortrinnsvis i et polart opplbsningsmiddel, f.eks. methanol eller dimethylformamid, og i nærvær av en egnet protonakseptor, såsom kaliumcarbonat. Kondensasjonen ifblge fremgangsmåte b) gjennomfores fortrinnsvis i et indifferent organisk opplbsningsmiddel, såsom ethanol, ved romtemperatur, og reduksjonen av det dannede iminkondensat foregår fortrinnsvis in situ, f.eks. ved katalytisk hydrering over en palladiumkatalysator (5 % Pd/C) i et egnet opplbsningsmiddel.

Som eksempler på egnede oxoforbindelser med formelen V kan nevnes formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, butyraldehyd, ace-ton, isobutylmethylketon, benzaldehyd, fenylacetaldehyd, hydrokanel-aldehyd, acetofenon, propiofenon, butyrofenon, 3-methyl-4-fenyl-2-butanon, 2-methyl-5-fenyl-3-pentanon, 3-cycloheptylcarboxaldehyd, (2,2-dimethylcyclopropyl)-acetaldehyd, (2,2-dimethylcyclopropyl)-methylketon, cyclopentylmethylketon, cyclobutylmethylketon, cyclobut-anon, cyclohexanon, og 4-methylcyclohexanon.

De til fremgangsmåtene a) og b) anvendte utgangsforbindelser med henholdsvis formelen II og formelen IV kan erholdes ved vel-kjente fremgangsmåter. Eksempelvis kan de N-usubstituerte utgangsforbindelser fremstilles ved fotolytisk ringslutning ifblge reaksjons skjema A:

A :

hvor R 2 R<3>og R<4>har de ovenfor angitte betydninger, og R<10>er en beskyttende gruppe som lett kan fjernes, f.eks. en acylgruppe, fortrinnsvis en benzoylgruppe. Den fotolytiske ringslutning av aminoke-toacylatet kan foregå ved bestråling med lys med en bolgelengde stor-re enn 230 nm. Det resulterende amid med formelen XIII hydrolyseres derefter eller spaltes reduktivt, fortrinnsvis under basiske betingelser, til den frie azetidinol med formelen XIV.

Alternativt kan de ovennevnte N-usubsti tuer te utga^gsfor-bindelser fremstilles ved reduktiv eller hydrolytisk spaltning av tilsvarende forbindelser, hvor der til nitrogenatomet er bundet en gruppe som kan fjernes ved sådan spaltning. Som kjent kan benzyl- eller substituerte benzylgrupper fjernes fra et nitrogenatom, hvortil de er bundet, ved reduksjon, f.eks. katalytisk hydrering over en palladiumkatalysator i et egnet opplbsningsmiddel, såsom ethanol. Mere omfangsrike grupper kan fjernes ved enkel hydrolyse under sure betingelser. Sådanne grupper som carbalkoxyalkylgrupper kan fjernes

ved alkalisk hydrolyse. Sådanne carbalkoxyalky1-substituerte utgangsforbindelser kan erholdes ved fremgangsmåter som illustrert ved reak-

sjonsskjema B:

B:

hvor R<1>, R<2>, R<3>og R<4>har de ovenfor angitte betydninger, og R<16>er en reaksjonsdyktig gruppe som fjernes under de anvendte reaksjonsbe-tingelser.

Til fremstilling av utgangsforbindeiser med formelen II, hvor et alkalimetallatom, såsom et natriumatom, blir en N-usubstitu-ert forloper fortrinnsvis omsatt med natriumhydrid på kjent måte. Under sådanne betingelser er det imidlertid onskelig at enhver fri hydroxygruppe representert ved R"<*>" beskyttes ved kjente metoder. Den beskyttende gruppe er hensiktsmessig en alkylgruppe, som om onsket derefter fjernes for å tilveiebringe den frie hydroxygruppe, f.eks. ved forsiktig hydrolyse under passende pH-betingelser.

Ennu en fremgangsmåte til fremstilling av de ovennevnte N-usubstituerte utgangsforbindelser med formlene II og IV er eksemplifisert i reaksjons skjema C:

hvor R<2>, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og R2^ betegner en acylgruppe.

3-azetidinolene med formelen XXIII kan N-acyleres med enhver acylgruppe R 20 på o vanlig måote, f.eks. med et acylhalogenid. Det kan være hensiktsmessig forst å danne N,0-diacylatet med formelen XXIV og derefter fjerne O-acylgruppen.

N-acylatet med formelen XXV kan dannes direkte ved å til-sette ett mol acylhalogenid til 3-azetidinolen ved 0°C i pyridinopp-losning. Egnede acylgrupper R 20 er de som lett kan fjernes, såosom en benzoyl- eller tosylgruppe eller lignende alminnelig anvendte acylbeskyttelsesgrupper. N-acylatet med formelen XXV oxyderes derefter til den tilsvarende 3-azetidinon med formelen XXVI med et egnet oxydasjonsmiddel, f.eks. ved tilsetning av pyridin-svoveltrioxyd-ad-dukt til en dimethylsulfoxydopplosning av forbindelsen med formelen XXV. En aryl-metallforbindelse R 2 M, såosom arylmagnesiumbromid, kan derefter tilsettes til ketonet med formelen XXVI, i alminnelighet ved redusert temperatur og i et indifferent opplosningsmiddel, og den resulterende N-acylerte 3-R 2~3-azetidinol med formelen XXVII kan deacyleres til den frie 3-R 2-3-azetidinol med formelen II ved hydrolyse eller reduksjon under passende betingelser, såsom hydrering i nærvær av en 5 %'s Pd/C-katalysator.

Til fremgangsmåten c) kan der anvendes ethvert egnet re-duksjonsmiddel. Når i formelen VII X er en gruppe - C-^ R \ anvendes der til reduksjonen hensiktsmessig lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Nåo r X betegner en gruppe -CR<12>= CH-R 13, blir dob-beltbindingen fortrinnsvis hydrert over en palladiumkatalysator (5 % Pd på trekull) i et egnet opplosningsmiddel, såsom eddiksyre.

Utgangsforbindelsene med formelen VII, hvor X er en gruppe

-CR<12>= CH-R<13>, erholdes ved velkj. ente fremgangsmåoter. En egnet fremgangsmåte er eksemplifisert i reaksjonsskjema D: D:

1 2 3 4 12 13

hvor R , R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger. Det er ikke nbdvendig å isolere nevnte utgangsforbindelse med formelen VII, idet man ved å underkaste reaksjonsblandingen en reduktiv behandling, f.eks. ved hydrering i nærvær av en palladiumkatalysator, direkte erholder den onskede forbindelse med den • generelle formel I.

Ved fremgangsmåten e) antas det at der forst som mellompro-dukt dannes en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formelen XX

1 2 3 4 5 15

hvor R , R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger.Estergruppen kan være avledet fra en organisk eller uorganisk syre, såsom et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. et kloratom eller bromatom eller en tosyloxy- eller mesyloxygruppe.

Utgangsforbindelsene med formelen XI kan erholdes ved vel-kjente fremgangsmåter.

En velegnet metode til fremstilling av de som utgangsmate-rialer anvendte reaksjonsdyktige estere av alkoholer med formelen XXX består i å omsette en forbindelse med formelen XI med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formelen

2 3 4 5

hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger. Denne om-setning gjennomfores i alminnelighet i et polart organisk opplbsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxyd eller methanol. Produktet kan isoleres ved kjente metoder. I alminnelighet gjennomfores isoleringstrinnet imidlertid ikke, men den intramolekylære kondensasjon til den bnskede forbindelse med formelen I gjennomfores direkte ved å oppvarme reaksjonsblandingen ved en temperatur på ca. 45-50°C over flere dager.

Fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen skal beskrives nærmere gjennom fblgende eksempler, hvor A betegner fremstillingen av ut-gangsmaterialene og B fremstillingen av sluttproduktene.

Eksempel 1 l- methyl- 3- fenyl- 3- azetidinol

A. Fremstilling av 3-fenyl-3-azetidinol:

Til en omrort avkjblet opplosning av 5,0 g 3-azetidinol i ICO ml tort pyridin ble dråpevis tilsatt 21 g benzoylklorid med slik hastighet at der ble opprettholdt en temperatur på ca. 20°C, og der ble derefter omrort 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på lOO g is, og der ble tilsatt vann til et totalt volum for blandingen på 600 ml. Der ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 3 ganger , hver gang med 150 ml ether, hvorefter de samlede etherekstrakter ble vasket 2 ganger, hver gang med 250 ml IO %'s svovelsyre og 4 ganger med vann, hver gang 150 ml. Der ble torret over natriumsulfat og filtrert, og etheren ble fjernet i vakuum, hvorved der ble erholdt 21 g 1-benzoy1-3-benzoyloxyazetidin som en viskos olje (efter rensning smp. 71,5 - 73°C).

Til en avkjblt og omrort opplosning av dette råprodukt i lOO ml methanol ble der i lbpet av 20 minutter tilsatt dråpevis 4,Og KOH i 1O0 ml methanol, og der ble omrort natten over i isbad. Der ble nøytralisert med saltsyre, opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum, og der ble til inndampningsres ten tilsatt 50 ml vandig IO %'s natriumcarbonatopplbsning, hvorefter der ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 4 ganger med kloroform, torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum. Meth-ylbenzoat ble fjernet ved destillasjon (kp.Q = 27 - 29°C), og der ble oppsamlet 3,7guænt 1-benzoy 1-3-azetidinol (kpQ = 160-175°C, efter rensning smp. 62 - 63°C).

2,5 g av dette produkt ble omrort sammen med 21 g triethyl-amin i 35 ml dimethylsulfoxyd, og der ble hurtig dråpevis tilsatt en suspensjon av 7,0 g pyridinsvoveltrioxyd i 35 ml dimethylsulfoxyd og omrort 15 minutter. Det meste av dimethylsulfoxydet ble fjernet i vakuum ved 60°C, og inndampningsres ten ble kromatografert på lOO g silikagel, idet der ble eluert med kloroform, og det gule bånd i fronten ble oppsamlet, hvorved ble erholdt 2,4g urent l-benzoyl-3-azetidinon som et oljeaktig stoff (efter rensning smp. lOl-101,5°C).

Til en omrort opplosning av 1,8 g av dette produkt i 20 ml ether ble der ved -30°C langsomt og dråpevis tilsatt 11 ml av en O, liN opplosning av fenylmagnesiumbromid i ether. Der ble omrort ytterligere IO minutter, og derefter spaltet med 15 ml vandig 10 %'s ammoniumkloridopplbsning, hvorefter etherfasen ble fjernet, og den vandige fase ble ekstrahert 2 ganger, hver gang med 40 ml ether. De

samlede etherekstrakter ble torret over natriumsulfat og filtrert,

og etheren ble fjernet i vakuum, hvorved ble erholdt 2,0 g 1-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol.

En opplosning av 2 g 1-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol i

20 ml av en 1:1 ethanol-vann-blanding inneholdende 8 g natriumhydr-oxyd ble kokt under tilbakelop i 2 timer. Der ble tilsatt 80 ml av en mettet vandig natriumkloridopplosning og derefter ekstrahert 3 ganger, hver gang med 50 ml ether, torret over natriumsulfat,

og etheren ble fjernet i vakuum, hvorved ble erholdt 0,6 g 3-fenyl-3-azetidinol, smp. 154 - 156°C.

3-fenyl-3-azetidinol kan også erholdes på folgende måte:

I et Parr-rysteapparat ble ved et hydrogs ntrykk på ca. 3,6 atm og i nærvær av 50 g 5 % palladium-på-carbon en opplosning av 86,8 g 1-(a-fenethyl)-3-fenyl-3-azetidinol og 26,0 ml 36 %'s saltsyre i 600 ml absolutt ethanol rystet 4 dager. Derefter ble der filtrert, og opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvorefter inndamp-ningsresten ble opplost i 500 ml vann, og der ble tilsatt 75 ml vandig 50 %'s natriumhydroxydopplosning og ekstrahert suksessivt med 600 ml, 300 ml, 200 ml og 150 ml ether. Der ble torret delvis over natriumsulfat og filtrert, hvorefter etheren ble fjernet i vakuum,

og der ble derefter til inndampningsres ten tilsatt lOO ml benzen, og overskudd av vann ble fjernet ved azeotropisk destillasjon, hvorefter resterende benzen ble fjernet i vakuum. Til det som inndamp-ningsrest erholdte oljeaktige faste stoff ble der tilsatt 300 ml ether, hvorefter der ble frafiltrert 8,4 g urent 3-fenyl-3-azetidinol, smp. 152 - 154°C. Der ble omkrystallisert fra en 40:1 benzenmethan-olblanding, hvorved ble erholdt en analytisk prove, smp. 157-158,5°C.

B. Den ved hver av ovennevnte fremgangsmåter erholdte 3-fenyl-3-azetidinol kunne derefter omdannes til 1-methyl-derivatet ved folgende fremgangsmåte: I et Parr-rysteapparat ble ved et hydrogentrykk på ca. 3 atm og i nærvær av 0,5 g 5 % palladium-på-carbon en opplosning av 8,09 g 3-fenyl-3-azetidinol og 8,0 g vandig 37 %'s formaldehydopp-losning i 40 ml iseddiksyre rystet 1,5 timer. Der ble filtrert og tilsatt 150 ml vann, hvorefter der under avkjoling og omroring ble tilsatt 70 g vandig 50 %'s natriumhydroxydopplosning. Denne blanding ble ekstrahert 4 ganger, hver gang med lOO ml ether, og etheren ble derefter avdampet i vakuum, hvorefter inndampningsres ten ble destillert (kp.Q Q5 = 85 - 86°C), hvorved ble erholdt 8,1 g av den analytisk rene l-methyl-3-fenyl-3-azetidinol, smp. 57 - 58°C.

Eksempel 2 l- ethyl- 3- fenyl- 3- azetidinol

A. Fremstilling av l-acetyl-3-acetoxy-3-fenylazetidin

Til en omrort opplosning av 4,9 g 3-fenyl-3-azetidinol i

60 ml tort pyridin ble der ved 0 - 5°C tilsatt 5,7 g acetylklorid og derefter omrort 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 8CO ml isvann, og der ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 3 ganger med 2CO ml kloroform hver gang. De samlede kloro-formekstrakter ble vasket 2 ganger med 150 ml IO %'s svovelsyre hver gang, og 1 gang med lOO ml vandig, mettet natriumkloridopplosning og derefter torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum, og der ble erholdt 6,lg urent 1- - acetyl-3-acetoxy-3-fenylazetidin.

B. En etheropplosning av den under A erholdte forbindelse ble dråpevis tilsatt til en omrort blanding av 11,6 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml ether ved 5 - 15°C, og blandingen ble derefter oppvarmet under tilbakelopskjbling 8 timer. Der ble avkjolet, og derefter ble under nitrogenatmosfære overskudd av lithiumaluminiumhydrid forsiktig spaltet med 60 ml vandig 20 %'s ammoniumkloridopplosning. Der ble filtrert gjennom"celite"og vasket godt med ether, og den vandige fase ble fjernet, torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter volumet ble innstillet på ca. 450 ml. Under omroring ble tilsatt 16 ml av en 3,5N etherisk hydrogenkloridopplosning,<p>g der ble omrort natten over og derefter filtrert, hvorved ble erholdt 7,3gavdst urene hydrokloridsalt av den ovennevnte forbindelse, smp. 165 - 168°C (spaltning). Krystallisasjon fra acetonitril-methanol ga analytisk ren l-ethyl-3-fenyl-3-azetidinol, smp. 182 - 182,5°C.

Eksempel 3 l- isopropyl- 3- fenyl- 3- azetidinol A. En opplosning av 7,1 g isopropylamin, 20 g fenylepiklorhydrin og 27 g dimethylsulfoxyd ble omrort ved romtemperatur 24 timer. B. Det under A erholdte utgangsmateriale, som var 1-isopropyl-amino-2-fenyl-2-hydroxy-3-klorpropan, ble ikke isolert fra reaksjonsblandingen, men denne ble derefter omrort ved ca. 45°C i 7 dager. Til den avkjolede opplosning ble tilsatt 170 ml vandig 7 %'s natriumhydroxydopplosning, og denne blanding ble ekstrahert 4 ganger med lOO ml vann hver gang, og der ble torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter etheren ble fjernet i vakuum. Der ble omkrystallisert fra hexan, hvorved ble erholdt 8,^ g l-isopropyl-3-fenyl-3-azetidinol, smp. 83 - 86°C. Der ble omkrystallisert fra hexan, hvorved ble erholdt en analytisk prbve, smp. 86 - 87°C.

Eksempel 4 l- isopropyl- 3- fenyl- 3- propionoxyazetidin

12,7 g l-isopropyl-3-fenyl-3-azetidinol og 13,O g propionsyreanhydrid ble omrort ved 105 - HO°C i 2 timer. Overskudd av anhydrid ble fjernet i vakuum, og inndampningsres ten ble opplost i 50 ml ether, vasket 1 gang med 25 ml vandig 10 %'s natriumcarbonat-opplosning og 1 gang med 25 ml vann. Etheropplosningen ble torret over natriumsulfat, og etheren ble fjernet, hvorefter inndampnings-resten ble destillert (kp. u, i = 103°C), hvorved ble erholdt 14,5 g 1-is opropyl-3-fenyl-3-propionoxyazetidin.

Eksempel 5 1- cyc1opropy1- 3- feny1- 3- azetidinol

A. En opplosning av 25 g cyclopropylamin, 68 g fenylepiklorhydrin og 98 g dimethylsulfoxyd ble omrort ved romtemperatur 24 timer.

B. Det under A erholdte utgangsmateriale, som var 1-cycloprop-ylamino-2-fenyl-2-hydroxy-3-klorpropan, ble ikke isolert fra reaksjonsblandingen, men omrort derefter ved 45 - 50°C i 11 dager. Til den avkjolte opplosning ble tilsatt 200 ml vandig 10 %'s natriumhydroxydopplosning, og denne blanding ble ekstrahert 3 ganger med 100 ml vann hver gang, og der ble torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter etheren ble fjernet i vakuum. Inndampningsres ten ble destillert, hvorved ble erholdt 32 g av den ovennevnte forbindelse, kp. 94 - 95°C (0,05 mm). Destillatet ble omkrystallisert fra hexan, hvorved ble erholdt 21 g av det onskede materiale, smp. 57 - 58°C.

Eksempel 6 1- benzyl- 4- feny1- 3- azetidinol

A. Fremstilling av 1-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol

I nit rogenatmosfære og under anvendelse av en 450 watt ul-trafiolett mediumtrykk-Hanovialampe (varemerke) i en vannavkjolet be-holder av pyrexglass bis 16 g N-methyl-a-benzamido-acetofenon, opplost i 2,3 liter ether, bestrålet internt under omroring i 15 timer. Opp-losningen ble filtrert, og råproduktet ble efter fjernelse av det meste av opplosningsmidlet kromatografert på 900 g silikagel. Kolon-nen ble vasket med ca. 6 liter kloroform, og det onskede produkt ble derefter eluert med 3 % methanol i kloroform (inneholdende 0,75 % ethanol), hvorved ble erholdt 9,4 g fast l-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol (efter rensning, smp. 101,5 - 103,5°C).

B. Til en omrbrt blanding av 3,8 g lithiumaluminiumhydrid i lOO ml ether ble der ved 15 - 20°C dråpevis tilsatt en opplosning av 6,6 g av den under A erholdte l-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol i 220 ml av en torr 10:1 ether-tetrahydrofuran-blanding. Efter fullfort tilsetning ble blandingen kokt under tilbakelop i 3 timer, og under nitrogenatmosfære ble overskudd av lithiumaluminiumhydrid derefter spaltet med 30 ml vandig 20 %'s ammoniumkloridopplbsning. Der ble filtrert gjennom'fcelite",vasket godt med ether, og den vandige fase fjernet fra filtratet, torret over natriumsulfat og filtrert, og volumet av den resterende etheropplbsning ble innstillet på ca. 200 ml. Under omrbring ble tilsatt 5 ml 3,5N hydrogenklorid i ether, omrort natten over og filtrert, hvorved ble erholdt 6,0 g urent hydroklorid av l-benzyl-3-fenyl-3-azetidinol, smp. 170 - 172°C. Krystallisering fra ethylacetat/methanol ga analyserent produkt, smp. 187, 5-188,5°C.

Eksempel 7 l-( a- fenyl)- 3- fenyl- 3- azetidinol

A. 21,6 g a-fenylethylamin, 30,O g fenylepiklorhydrin og 53 g dimethylsulfoxyd ble omrort ved romtemperatur 24 timer.

B. Det under A erholdte utgangsmateriale, 1-(a-fenethylamino)-2- fenyl-2-hydroxy-3-klorpropan, ble ikke isolert fra reaksjonsblandingen, men denne ble derefter omrort ved ca. 50°C i IO dager. Der ble tilsatt 100 ml vandig IO %'s natriumhydroxydopplbsning til den avkjolte opplosning, og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med lOO ml ether hver gang, og de samlede etherekstrakter ble vasket 3 ganger med 1O0 ml vann hver gang, hvorefter der ble torret over natriumsulfat og filtrert, og etheren fjernet i vakuum, hvorefter inndampnings-resten ble krystallisert fra hexan, hvorved ble erholdt 16 g l-(a-fenethyl)-3-feny1-3-azetidinol, smp. 89 - 90°C. Ytterligere krystallisering fra hexan ga et analyserent produkt, smp. 89,5 - 90,5°C.

Eksempel 8 1- isopropy1- 3- feny1- 3- propionoxyazetidin

En blanding av 14,9 g (0,10 mol) 3-fenyl-3-azetidinol, 17,0 g (0,10 mol) isopropyljodid og 20,1 g (0,20 mol) nat riumcarbonat i 250 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakelop i 24 tirrer. Der ble avkjblt og tilsatt 750 ml vann, og den urene 1-isopropyl-3-fenyl-3- azelidinol ble ekstrahert med ether. Der ble torret over natriumsulfat, filtrert, og etheren fjernet, hvorefter der ble tilsatt 19,5 g (0,15 mol) propi onsyreanhydrid og oppvarmet ved 110°C i 2 timer. Der ble avkjolt, og overskudd av anhydrid og propionsyre ble fjernet i vakuum, og produktet ifblge dette eksempel ble destillert ved 103°C/0,1 mm.

Eksempel 9 1- isopropyl- 3- feny1- 3- propionoxyazetidin

En blanding av 29,4 g (O,10.mol) 1,3-dibromo-2-fenyl-2-propanol, 5,9 g (0,10 mol) isopropylamin og 20,1 g (0,20 mol) natriumcarbonat i 200 ml acetonitril ble kokt under tilbakelop 24 timer. Der ble tilsatt 800 ml vann, og lagene adskilt, og acetonitrilopp-ldsningen ble torret over natriumsulfat, hvorefter der ble filtrert, og opplosningsmidlet fjernet. Til inndampningsres ten ble der tilsatt 19,5 g (0,15 mol) propionsyreanhydrid, og der ble oppvarmet ved 110°C i 2 timer. Der ble avkjolt og tilsatt lOO ml ether og IO,8 g (0,12 mol) oxalsyre og ekstrahert to ganger med 50 ml vann hver gang. Der ble avkjolt, og den vandige ekstrakt ble forsiktig gjort alkalisk .med natriumcarbonat, og utfeldte salter ble frafiltrert, hvorefter filtratet ble ekstrahert med ether. Etherekstrakten ble torret over natriumsulfat, filtrert, og opplosningsmidlet ble fjernet, og den ovennevnte forbindelse ble erholdt; kp. 103°C/0,1 mm.

Eksempel 10 Oppdeling av dl-l-isopropyl-2-methyl-3-fenyl-cis- 3- propionoxyazetidin

Til en opplosning av 26,1 g (O,1 mol) dl-l-isopropyl-2-methyl-3-fenyl-cis-3-propionoxyazetidin i 50 ml ethanol ble der tilsatt 15,1 g (0,1 mol) d-vinsyre, og der ble separert ved fraksjonert krystallisasjon. Det frie enantiomorfe amin kunne frigjores ved behandling av d-tartratene med natriumcarbonat efterfulgt av etherekstraksjon. Den separerte frie base har kp. 88-88,5°C/0,1

mm Hg.

Eksempel 11 1- isopropyl- 3- feny1- 3- azetidinol

A. En blanding av 11,5 g (0,1 mol) l-isopropyl-3-azetidinol

og 560 g (0,98 mol) solvcarbonat på"celite "(0,00175 mol/g) i 1 liter benzen ble kokt under tilbakelop i 4 timer. Der ble filtrert, og benzen ble fjernet, hvorved ble erholdt urent l-isopropyl-3-azetidin- . on. Carbonylgruppen i den fire-leddede ring hadde et sterkt absorp-sjonsbånd i det infrarode område ved ca. 5,45 u-m.

B. Det under A erholdte urene l-isopropyl-3-azetidinon, opplost i lOO ml ether, ble tilsatt til 0,2 mol fenylmagnesiumbromid i 250 ml ether, og der ble kokt under tilbakelop 1 time. Vann ble tilsatt og ekstrahert med ether, torret over natriumsulfat og filtrert, og den ovennevnte forbindelse ble erholdt ved fjernelse av opplosningsmidlet, smp. 86 - 87°C.

Andre forbindelser fremstillet ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er folgende:

Claims

Analogxfremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-azetidinol-derivater med den generelle formel I:

eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R^" betegner en fri hydroxygruppe eller en hydroxygruppe som er esterifisert eller etherifisert med en i farmasøytisk henseende aksepterbar acyl- eller alkyl- gruppe med 1-6 carbonatomer, R' betegner en arylgruppe med 6-12 carbonatomer, som kan være substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl-, alkoxy-og halogensubstituerte alkylgrupper hver med 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper, halogenatomer og cycloalkylgrupper med 3-6 ca rbonatomer, 3 4 R og R hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en arylgruppe med 6-12 carbonatomer, og R<5>betegner en alkylgruppe med. 1-6 carbonatomer, en alken- ylgruppe med 2-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-12 carbonatomer, en cycloalkenylgruppe med 4 - 12 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7 - 12 carbonatomer, hvilke grupper alle kan være substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkoxy- og alkanoyloxygrupper med 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper og halogenatomer, karakterisert vedat a) en forbindelse med den generelle formel II:

omsettes med en reaktiv ester av en alkohol med den generelle formel III:- 1 2 3 4 5 6 hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R betegner et hydrogen-, halogen- eller alkalimetallatom, med den be-tingelse at når R er et alkalimetallatom, og R er en hydroxygruppe, beskyttes hydroxyg-ruppen på kjent måte, hvorpå den beskyttende gruppe derefter fjernes, eller b) en forbindelse med den generelle formel IV: 1 2 3 4 hvor RrR , R og R har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med en oxoforbindélse med den generelle formel V:

hvor

betegner den onskede gruppe R 5, og det resulterende kondensat reduseres, eller c) en forbindelse med den generelle formel VII: 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og X er en gruppe valgt blant 11 12 13 hvilke grupper i deres reduserte form, -CH„-R og -CHR -CH-R er 5 lik R , reduseres, eller d) en forbindelse med den generelle formel XI:

hvor R5 har den ovenfor angit te ' betydning, R"*"5 betegner et hydrogen-18 19 18 atom eller en gruppe - R COOR hvor R betegner en alkylidengrup-19 pe, og R betegner en lavere alkylgruppe, underkastes en kondensa sjon med en reaktiv ester.av en alkohpl med den generelle formel XII: 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller e) en reaktiv ester av en alkohol med den generelle formel XXX: 1 2 3 4 5 15 hvor R , R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en intramolekylær kondensasjon, eller f) en forbindelse med den generelle formel IX: 3 4 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes kondensasjon med en arylmetallforbindelse med den generelle formel X:

hvor R 2har den ovenfor angitte betydning, og M betegner Li, Na, K eller -Mghal, hvor hal er halogen, og at den ved fremgangsmåte a), b), c), d), e) eller f) erholdte forbindelse med formelen I eller et syreaddisjonssalt derav, om onsket, underkastes en eller flere av folgende reaksjoner: 1) omdannelse av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen I til den frie base, 2) omdannelse av en fri base med formelen I til et farmasdytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, 3) omdannelse av en R^" utgjorende etherifisert eller esterifisert gruppe til en fri hydroxygruppe, 4) omdannelse av en R<1>utgjorende fri hydroxygruppe til en etherifisert eller esterifisert hydroxygruppe, og 5) oppdeling av en racemisk blanding av optisk isomere og isolering av de D- og L-isomere.