NO128960B

NO128960B -

Info

Publication number: NO128960B
Application number: NO269069A
Authority: NO
Inventors: E Gold
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1968-06-28
Filing date: 1969-06-27
Publication date: 1974-02-04
Also published as: FR2014404A1; GB1266587A; BE735313A; CH524598A; ES368859A1; DK122126B; DE1932985A1; NL6909923A; ES388753A1; CH511227A; ES388754A1; CA957382A; ES388752A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte The present invention relates to an analog method

til fremstilling av hittil ukjente 3-azatidinolderivater med den ge- for the production of hitherto unknown 3-azatidinol derivatives with the ge-

nerelle formel nerelle formula

eller farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein

R"'" betegner en fri hydroxygruppe eller en hydroxygruppe som er esterifisert eller etherifisert med en i farmasøytisk henseende aksepterbar acyl- eller alkyl- gruppe med1til 6 carbonatomer, R"'" denotes a free hydroxy group or a hydroxy group that is esterified or etherified with a pharmaceutically acceptable acyl or alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,

2 2

R betegner en arylgruppe med 6-12 carbonatomer, som kan være substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl-, alkoxy-og halogensubstituerte alkylgrupper hver med 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper, halogenatomer og cycloalkylgrupper med 3-6 carbonatomer, R denotes an aryl group with 6-12 carbon atoms, which may be substituted with 1-3 substituents selected from alkyl, alkoxy and halogen-substituted alkyl groups each with 1-6 carbon atoms, hydroxy groups, halogen atoms and cycloalkyl groups with 3-6 carbon atoms,

3 3

R og R and

R 4 hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en arylgruppe med 6-12 carbonatomer, og R 4 each represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1-6 carbon atoms or a cycloalkyl group of 3-6 carbon atoms or an aryl group of 6-12 carbon atoms, and

5 5

R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkenylgrup-pe med 2-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-12 carbonatomer, en cycloalkenylgruppe med 4-12 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, R denotes an alkyl group with 1-6 carbon atoms, an alkenyl group with 2-6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-12 carbon atoms, a cycloalkenyl group with 4-12 carbon atoms or an aralkyl group with 7-12 carbon atoms,

hvilke grupper alle kan være substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkoxy- og alkanoyloxygrupper med 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper og halogenatomer. which groups can all be substituted with 1-3 substituents selected from alkoxy and alkanoyloxy groups with 1-6 carbon atoms, hydroxy groups and halogen atoms.

I fransk patent nr. 3727 M er omtalt visse 3-azetidinoler In French patent no. 3727 M certain 3-azetidinols are mentioned

i form av kvaternære ammoniumsalter avledet fra alkyl- og arylsulf-onsyrer, hvilke forbindelser har en antitumorvirkning. De ved den foreliggende fremgangsmåte fremstillede forbindelser er 3-azetidinoler eller syreaddisjonssalter derav, som til forskjell fra nevnte kjente forbindelser blant annet har en arylsubstituent ved 3-stil-lingen av azetidindelen, og disse hittil ukjente forbindelser har en analgetisk virkning, således som nærmere dokumentert nedenfor. Sam-menlignet med det kjente analgetisk virksomme stoff aminopyrin har forbindelser fremstillet ifolge den foreliggende fremgangsmåte en mere enn dobbelt så sterk analgetisk virkning anvendt på varmblodige dyr. in the form of quaternary ammonium salts derived from alkyl and aryl sulfonic acids, which compounds have an antitumor effect. The compounds produced by the present method are 3-azetidinols or acid addition salts thereof, which, in contrast to the aforementioned known compounds, have, among other things, an aryl substituent at the 3-position of the azetidine part, and these hitherto unknown compounds have an analgesic effect, as further documented below. Compared with the known analgesic active substance aminopyrine, compounds produced according to the present method have more than twice as strong an analgesic effect when applied to warm-blooded animals.

Særlig god virkning er oppnådd med de forbindelser hvor i formel I R<5>er en gruppe som er bundet til ringnitrogenatomet ved en binding som utgår fra et sekundært carbonatom, såsom en isopropyl-gruppe. A particularly good effect has been achieved with the compounds where in formula I R<5> is a group which is bound to the ring nitrogen atom by a bond starting from a secondary carbon atom, such as an isopropyl group.

Det skal bemerkes at det til nitrogenatomet bundne carbonatom kan være asymmetrisk og således kan gi anledning til optisk isomere. Den foreliggende fremgangsmåte omfatter fremstilling av såvel de D- og L-isomere som de racemiske blandinger. Hvis der ved den foreliggende fremgangsmåte vinnes en racemisk blanding, og der onskes en spesifikk isomer, kan denne isomere isoleres på vanlig må-r ,, te, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv oppspaltende, syre efterfulgt av oppspaltning av den vundne diastereomere^saltblanding... Teknikken vedrorende saltdannelse og adskil.lel se. av saltene, , f .eks .,, vL; ved fraksjonert krystallisasjon, er velkjent.. It should be noted that the carbon atom bound to the nitrogen atom can be asymmetric and can thus give rise to optical isomers. The present method comprises the production of both the D and L isomers as well as the racemic mixtures. If a racemic mixture is obtained by the present method, and a specific isomer is desired, this isomer can be isolated in the usual way, e.g. by salt formation with an optically active splitting acid followed by splitting of the obtained diastereomeric salt mixture... The technique relating to salt formation and separation see. of the salts, , e.g.,, vL; by fractional crystallization, is well known..

Æ., _., Som eksempler på farmasoytisk akseptable syreaddisjonssal- "v=-ter av forbindelsene av forme 1 I kan nevnes salter méd malein-,fu-mar-,, rav-, vin-, sitron-, eple,-, kanel-, sulfon-, salt-, hydrogen- ' bromid-, svovel-, fosfor- og salpetersyre..Syreaddisjons saltene kan f rems ti Iles .på vanlig måte., f ...eks., ved-å behandle en opplosning el- k ler suspensjon av den frie bas\e i, e.t organisk opplosningsmiddel med"?,« den onskede syre og derefter utvinne saltet som dannes ved krystalli-sasjons teknikk. Æ., _., As examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of form 1 I can be mentioned salts with maleic, fumaric, amber, wine, lemon, apple, cinnamic, sulphonic, hydrochloric, hydrobromic, sulphurous, phosphoric and nitric acids. or suspension of the free base in, e.t. organic solvent with?,« the desired acid and then extracting the salt which is formed by crystallization technique.

Den analgetiske virkning av;de ved den foreliggende frem^gangsmåte fremstillede forbindelser er påvist, ved- en anti-vri:dnings^ ••' prove utfort på mus. Der ble anvendt den av L.C. Hendershot og J. Forsaith, ["Antagonism of the frequency of phenylquinon-induced writhing in the mouse by weak analgesics and non-analgesics", The analgesic effect of the compounds produced by the present method has been demonstrated in an anti-twist test carried out on mice. There it was used by L.C. Hendershot and J. Forsaith, ["Antagonism of the frequency of phenylquinone-induced writhing in the mouse by weak analgesics and non-analgesics",

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, .125," 237-240 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, .125," 237-240

(1958)] beskrevne metode, bortsett fra at der i stedet for fenylkin-on ble injisert en 0,6 %'s opplosning av eddiksyre iontraperitonalt 15 minutter efter oral administrasjon av fprsoksforbindelsen. Antal-let "vridninger" for en gruppe på fem mus ..ble derefter tellet over en IO minutters periode 3 minutter efter eddijcsyreinjeksjonen og ble anvendt som basis for beregning av ÉDor.-veVdien for forsoksforbin-deisen: (1958)] described method, except that instead of phenylquinone, a 0.6% solution of acetic acid was injected intraperitoneally 15 minutes after oral administration of the fprsox compound. The number of "wriggles" for a group of five mice was then counted over a 10 minute period 3 minutes after the acetic acid injection and was used as the basis for calculating the EDOR weight for the test compound:

Ved anvendelse av standardteknikk og standardmetoder er When using standard techniques and standard methods are

effektiviteten og toksisiteten av de ved foreliggende fremgangsmåte frems tillede forbindelser undersokt på rotter med gunstige resulta-ter. På grunnlag av sådanne prover som rottepoteproven beskrevet i Randell and Selitto, "A method of measurements of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Vol. 109, side 4Q9 (1957), er den effektive analgetiske dosi? av forbindelsene vur-dert til å ligge innen området 1 - 20 mg/kg pattedyr-legerosvekt. Denne dose kan administreres én gang daglig, eller den kan oppdeles og inntas med visse mellomrom i dagens lop. I hvert enkelt tilfelle vil imidlertid den aktuelle diagnostiker angi doses torreise og the effectiveness and toxicity of the compounds produced by the present method were examined on rats with favorable results. On the basis of such samples as the rat paw sample described in Randell and Selitto, "A method of measurements of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Vol. 109, page 4Q9 (1957), is the effective analgesic dose? of the compounds estimated to lie within the range of 1 - 20 mg/kg mammal-legeros weight. This dose can be administered once daily, or it can be divided and taken at certain intervals throughout the day. In each individual case, however, the relevant diagnostician will indicate the dose of torreise and

-hyppighet under hensyntagen til pasientens helbred. -frequency taking into account the patient's health.

De ved den foreliggende fremgangsmåte fremstillede forbindelser kan administreres som sådanne etler sammen med egnede bærere som er farmasøytisk akseptable. Der anvendes fortrinnsvis oral administrasjon, men parenteral administrasjon er også effektiv. The compounds prepared by the present process can be administered as such ethers together with suitable carriers which are pharmaceutically acceptable. Oral administration is preferably used, but parenteral administration is also effective.

Fremstillingen av de omhandlede forbindelser med formel I eller deres syreaddis jonssalter foregår ifolge oppfinnelsen ved at The production of the compounds in question with formula I or their acid addition salts takes place according to the invention by

a) en forbindelse med den generelle formel II a) a compound of the general formula II

omsettes med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med den generelle formel III is reacted with a reactive ester of an alcohol of the general formula III

HO - RJ (III) HO - RJ (III)

1 2 3 4 5 . o hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R betejner et hydrogen-, halogen- eller alkalimetallatom, med den be-tingelse at når r6 er et alkalimetallatom, og R1 er en hydroxygruppe, beskyttes hydroxygruppen på kjent måte, hvorpå den beskyttende gruppe derefter fjernes, eller 1 2 3 4 5 . o where R , R , R , R and R have the meanings given above, and R denotes a hydrogen, halogen or alkali metal atom, with the proviso that when r 6 is an alkali metal atom, and R 1 is a hydroxy group, the hydroxy group is protected on known manner, in which the protecting group is then removed, or

b) en forbindelse med den generelle formel IV b) a compound of the general formula IV

12 3 4 hvor R , R . R og R har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med en oxoforbindelse med den generelle formel V hvor 12 3 4 where R , R . R and R have the meanings given above, are condensed with an oxo compound of the general formula V where

betegner den onskede gruppe R<5>, og det resulterende denotes the desired group R<5>, and the resulting

kondensat reduseres, eller condensate is reduced, or

c) en forbindelse med den generelle formel VII c) a compound of the general formula VII

h;oc R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og X er en h;oc R , R and R have the meanings given above, and X is one

gruppe valgt blant group selected from

hvilke grupper i deres reduserte form, which groups in their reduced form,

er lik R<5>, reduseres, eller is equal to R<5>, is reduced, or

d) en forbindelse med den generelle formel XI d) a compound of the general formula XI

hvor R<5>har den ovenfor angitte betydning, R"*"5 betegner et hydrogen-18 IQ 18 where R<5> has the above meaning, R"*"5 denotes a hydrogen-18 IQ 18

atom eller en gruppe -R COOR , hvor R betegner en alkyliden-gruppe, og R 19betegner en lavere alkylgruppe, underkastes en kon- atom or a group -R COOR , where R denotes an alkylidene group, and R 19 denotes a lower alkyl group, is subjected to a con-

densasjon med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med den generelle formel XII densation with a reactive ester of an alcohol of the general formula XII

12 3 4 12 3 4

hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller where R , R , R and R have the meanings given above, or

e) en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med den generelle formel XXX e) a reactive ester of an alcohol of the general formula XXX

1 2 3 4 5 15 1 2 3 4 5 15

hvor R , R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en intramolekylær kondensasjon, eller where R , R , R , R , R and R have the meanings given above, is subjected to an intramolecular condensation, or

f) en forbindelse med den generelle formel IX f) a compound of the general formula IX

3 4 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes kondensasjon med en arylmetallforbindelse med den generelle formel X hvor R 2har den ovenfor angitte betydning, og M betegner Li, Na, K eller -Mghal, hvor hal er halogen, og at den ved fremgangsmåte a), b), c), d), e) eller f) erholdte forbindelse med formelen I eller et syreaddisjonssalt derav, om bnsket, underkastes én eller flere av folgende reaksjoner: 1) omdannelse av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen I til en fri base, 2) omdannelse av en fri base med formelen I til et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt, 3) omdannelse av en R"<*>" utgjorende etherifisert eller esterifi sert gruppe til en fri hydroxygruppe, 4) omdannelse av en R<*>utgjorende fri hydroxygruppe til en etherifisert eller esterifisert hydroxygruppe, og 5) oppdeling av en racemisk blanding av optisk isomere og isolering av de D- og L-isomere. 3 4 5 where R , R and R have the meanings given above, is subjected to condensation with an aryl metal compound of the general formula X where R 2 has the meaning given above, and M denotes Li, Na, K or -Mghal, where Hal is halogen, and that the compound of formula I or an acid addition salt thereof obtained by method a), b), c), d), e) or f) is, if desired, subjected to one or more of the following reactions: 1) conversion of an acid addition salt of a compound of the formula I into a free base, 2) conversion of a free base of the formula I into a pharmaceutically acceptable acid addition salt, 3) conversion of an R"<*>" constituting etherified or esterified group into a free hydroxy group, 4) conversion of an R<*>constituent free hydroxy group into an etherified or esterified hydroxy group, and 5) resolution of a racemic mixture of optical isomers and isolation of the D and L isomers.

Når ved fremgangsmåten a) R i utgangsforbindelsen med formelen II er et hydrogenatom, gjennomfores fremgangsmåten fortrinnsvis i et polart opplbsningsmiddel, f.eks. methanol eller dimethylformamid, og i nærvær av en egnet protonakseptor, såsom kaliumcarbonat. Kondensasjonen ifblge fremgangsmåte b) gjennomfores fortrinnsvis i et indifferent organisk opplbsningsmiddel, såsom ethanol, ved romtemperatur, og reduksjonen av det dannede iminkondensat foregår fortrinnsvis in situ, f.eks. ved katalytisk hydrering over en palladiumkatalysator (5 % Pd/C) i et egnet opplbsningsmiddel. When in method a) R in the starting compound with the formula II is a hydrogen atom, the method is preferably carried out in a polar solvent, e.g. methanol or dimethylformamide, and in the presence of a suitable proton acceptor, such as potassium carbonate. The condensation according to method b) is preferably carried out in an indifferent organic solvent, such as ethanol, at room temperature, and the reduction of the formed imine condensate preferably takes place in situ, e.g. by catalytic hydrogenation over a palladium catalyst (5% Pd/C) in a suitable solvent.

Som eksempler på egnede oxoforbindelser med formelen V kan nevnes formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, butyraldehyd, ace-ton, isobutylmethylketon, benzaldehyd, fenylacetaldehyd, hydrokanel-aldehyd, acetofenon, propiofenon, butyrofenon, 3-methyl-4-fenyl-2-butanon, 2-methyl-5-fenyl-3-pentanon, 3-cycloheptylcarboxaldehyd, (2,2-dimethylcyclopropyl)-acetaldehyd, (2,2-dimethylcyclopropyl)-methylketon, cyclopentylmethylketon, cyclobutylmethylketon, cyclobut-anon, cyclohexanon, og 4-methylcyclohexanon. As examples of suitable oxo compounds with the formula V, formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, acetone, isobutylmethylketone, benzaldehyde, phenylacetaldehyde, hydrocinnamaldehyde, acetophenone, propiophenone, butyrophenone, 3-methyl-4-phenyl-2-butanone, 2-methyl-5-phenyl-3-pentanone, 3-cycloheptylcarboxaldehyde, (2,2-dimethylcyclopropyl)-acetaldehyde, (2,2-dimethylcyclopropyl)-methylketone, cyclopentylmethylketone, cyclobutylmethylketone, cyclobutanone, cyclohexanone, and 4-methylcyclohexanone .

De til fremgangsmåtene a) og b) anvendte utgangsforbindelser med henholdsvis formelen II og formelen IV kan erholdes ved vel-kjente fremgangsmåter. Eksempelvis kan de N-usubstituerte utgangsforbindelser fremstilles ved fotolytisk ringslutning ifblge reaksjons skjema A: The starting compounds of formula II and formula IV, respectively, used for methods a) and b) can be obtained by well-known methods. For example, the N-unsubstituted starting compounds can be prepared by photolytic ring closure according to reaction scheme A:

A : A:

hvor R 2 R<3>og R<4>har de ovenfor angitte betydninger, og R<10>er en beskyttende gruppe som lett kan fjernes, f.eks. en acylgruppe, fortrinnsvis en benzoylgruppe. Den fotolytiske ringslutning av aminoke-toacylatet kan foregå ved bestråling med lys med en bolgelengde stor-re enn 230 nm. Det resulterende amid med formelen XIII hydrolyseres derefter eller spaltes reduktivt, fortrinnsvis under basiske betingelser, til den frie azetidinol med formelen XIV. where R 2 R<3> and R<4> have the meanings given above, and R<10> is a protecting group which can be easily removed, e.g. an acyl group, preferably a benzoyl group. The photolytic cyclization of the aminoketoacylate can take place by irradiation with light with a wavelength greater than 230 nm. The resulting amide of formula XIII is then hydrolyzed or cleaved reductively, preferably under basic conditions, to the free azetidinol of formula XIV.

Alternativt kan de ovennevnte N-usubsti tuer te utga^gsfor-bindelser fremstilles ved reduktiv eller hydrolytisk spaltning av tilsvarende forbindelser, hvor der til nitrogenatomet er bundet en gruppe som kan fjernes ved sådan spaltning. Som kjent kan benzyl- eller substituerte benzylgrupper fjernes fra et nitrogenatom, hvortil de er bundet, ved reduksjon, f.eks. katalytisk hydrering over en palladiumkatalysator i et egnet opplbsningsmiddel, såsom ethanol. Mere omfangsrike grupper kan fjernes ved enkel hydrolyse under sure betingelser. Sådanne grupper som carbalkoxyalkylgrupper kan fjernes Alternatively, the above-mentioned N-unsubstituted output compounds can be prepared by reductive or hydrolytic cleavage of corresponding compounds, where a group is attached to the nitrogen atom which can be removed by such cleavage. As is known, benzyl or substituted benzyl groups can be removed from a nitrogen atom, to which they are attached, by reduction, e.g. catalytic hydrogenation over a palladium catalyst in a suitable solvent, such as ethanol. More bulky groups can be removed by simple hydrolysis under acidic conditions. Such groups as carboxyalkyl groups can be removed

ved alkalisk hydrolyse. Sådanne carbalkoxyalky1-substituerte utgangsforbindelser kan erholdes ved fremgangsmåter som illustrert ved reak- by alkaline hydrolysis. Such carbalkoxyalkyl-1-substituted starting compounds can be obtained by methods as illustrated by reac-

sjonsskjema B: sion form B:

B: B:

hvor R<1>, R<2>, R<3>og R<4>har de ovenfor angitte betydninger, og R<16>er en reaksjonsdyktig gruppe som fjernes under de anvendte reaksjonsbe-tingelser. where R<1>, R<2>, R<3> and R<4> have the meanings given above, and R<16> is a reactive group which is removed under the reaction conditions used.

Til fremstilling av utgangsforbindeiser med formelen II, hvor et alkalimetallatom, såsom et natriumatom, blir en N-usubstitu-ert forloper fortrinnsvis omsatt med natriumhydrid på kjent måte. Under sådanne betingelser er det imidlertid onskelig at enhver fri hydroxygruppe representert ved R"<*>" beskyttes ved kjente metoder. Den beskyttende gruppe er hensiktsmessig en alkylgruppe, som om onsket derefter fjernes for å tilveiebringe den frie hydroxygruppe, f.eks. ved forsiktig hydrolyse under passende pH-betingelser. For the preparation of starting compounds of the formula II, where an alkali metal atom, such as a sodium atom, an N-unsubstituted precursor is preferably reacted with sodium hydride in a known manner. Under such conditions, however, it is desirable that any free hydroxy group represented by R"<*>" be protected by known methods. The protecting group is conveniently an alkyl group, which if desired is then removed to provide the free hydroxy group, e.g. by gentle hydrolysis under suitable pH conditions.

Ennu en fremgangsmåte til fremstilling av de ovennevnte N-usubstituerte utgangsforbindelser med formlene II og IV er eksemplifisert i reaksjons skjema C: Yet another method for preparing the above-mentioned N-unsubstituted starting compounds with formulas II and IV is exemplified in reaction scheme C:

hvor R<2>, R3 og R4 har de ovenfor angitte betydninger, og R2^ betegner en acylgruppe. where R<2>, R3 and R4 have the above meanings, and R2^ denotes an acyl group.

3-azetidinolene med formelen XXIII kan N-acyleres med enhver acylgruppe R 20 på o vanlig måote, f.eks. med et acylhalogenid. Det kan være hensiktsmessig forst å danne N,0-diacylatet med formelen XXIV og derefter fjerne O-acylgruppen. The 3-azetidinols of the formula XXIII can be N-acylated with any acyl group R 20 in the usual way, e.g. with an acyl halide. It may be appropriate to first form the N,0-diacylate of formula XXIV and then remove the O-acyl group.

N-acylatet med formelen XXV kan dannes direkte ved å til-sette ett mol acylhalogenid til 3-azetidinolen ved 0°C i pyridinopp-losning. Egnede acylgrupper R 20 er de som lett kan fjernes, såosom en benzoyl- eller tosylgruppe eller lignende alminnelig anvendte acylbeskyttelsesgrupper. N-acylatet med formelen XXV oxyderes derefter til den tilsvarende 3-azetidinon med formelen XXVI med et egnet oxydasjonsmiddel, f.eks. ved tilsetning av pyridin-svoveltrioxyd-ad-dukt til en dimethylsulfoxydopplosning av forbindelsen med formelen XXV. En aryl-metallforbindelse R 2 M, såosom arylmagnesiumbromid, kan derefter tilsettes til ketonet med formelen XXVI, i alminnelighet ved redusert temperatur og i et indifferent opplosningsmiddel, og den resulterende N-acylerte 3-R 2~3-azetidinol med formelen XXVII kan deacyleres til den frie 3-R 2-3-azetidinol med formelen II ved hydrolyse eller reduksjon under passende betingelser, såsom hydrering i nærvær av en 5 %'s Pd/C-katalysator. The N-acylate of the formula XXV can be formed directly by adding one mole of acyl halide to the 3-azetidinol at 0°C in pyridine solution. Suitable acyl groups R 20 are those which can be easily removed, such as a benzoyl or tosyl group or similar commonly used acyl protecting groups. The N-acylate of the formula XXV is then oxidized to the corresponding 3-azetidinone of the formula XXVI with a suitable oxidizing agent, e.g. by adding pyridine-sulfur trioxide adduct to a dimethylsulfoxide solution of the compound of formula XXV. An aryl metal compound R 2 M, such as arylmagnesium bromide, can then be added to the ketone of formula XXVI, generally at reduced temperature and in an indifferent solvent, and the resulting N-acylated 3-R 2~3-azetidinol of formula XXVII can be deacylated to the free 3-R 2-3-azetidinol of formula II by hydrolysis or reduction under appropriate conditions, such as hydration in the presence of a 5% Pd/C catalyst.

Til fremgangsmåten c) kan der anvendes ethvert egnet re-duksjonsmiddel. Når i formelen VII X er en gruppe - C-^ R \ anvendes der til reduksjonen hensiktsmessig lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Nåo r X betegner en gruppe -CR<12>= CH-R 13, blir dob-beltbindingen fortrinnsvis hydrert over en palladiumkatalysator (5 % Pd på trekull) i et egnet opplosningsmiddel, såsom eddiksyre. Any suitable reducing agent can be used for method c). When in the formula VII X is a group - C-^ R \, appropriate lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran is used for the reduction. When X denotes a group -CR<12>= CH-R 13 , the double bond is preferably hydrated over a palladium catalyst (5% Pd on charcoal) in a suitable solvent, such as acetic acid.

Utgangsforbindelsene med formelen VII, hvor X er en gruppe The starting compounds of formula VII, where X is a group

-CR<12>= CH-R<13>, erholdes ved velkj. ente fremgangsmåoter. En egnet fremgangsmåte er eksemplifisert i reaksjonsskjema D: D: -CR<12>= CH-R<13>, obtained by well-chosen ent procedures. A suitable procedure is exemplified in reaction scheme D: D:

1 2 3 4 12 13 1 2 3 4 12 13

hvor R , R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger. Det er ikke nbdvendig å isolere nevnte utgangsforbindelse med formelen VII, idet man ved å underkaste reaksjonsblandingen en reduktiv behandling, f.eks. ved hydrering i nærvær av en palladiumkatalysator, direkte erholder den onskede forbindelse med den • generelle formel I. where R , R , R , R , R and R have the meanings given above. It is not necessary to isolate said starting compound with the formula VII, since by subjecting the reaction mixture to a reductive treatment, e.g. by hydrogenation in the presence of a palladium catalyst, directly obtains the desired compound of the • general formula I.

Ved fremgangsmåten e) antas det at der forst som mellompro-dukt dannes en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formelen XX In method e) it is assumed that a reactive ester of an alcohol with the formula XX is first formed as an intermediate product

1 2 3 4 5 15 1 2 3 4 5 15

hvor R , R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger.Estergruppen kan være avledet fra en organisk eller uorganisk syre, såsom et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe, f.eks. et kloratom eller bromatom eller en tosyloxy- eller mesyloxygruppe. where R , R , R , R , R and R have the meanings given above. The ester group can be derived from an organic or inorganic acid, such as a halogen atom or a sulfonyloxy group, e.g. a chlorine atom or bromine atom or a tosyloxy or mesyloxy group.

Utgangsforbindelsene med formelen XI kan erholdes ved vel-kjente fremgangsmåter. The starting compounds with the formula XI can be obtained by well-known methods.

En velegnet metode til fremstilling av de som utgangsmate-rialer anvendte reaksjonsdyktige estere av alkoholer med formelen XXX består i å omsette en forbindelse med formelen XI med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol med formelen A suitable method for producing the reactive esters of alcohols of the formula XXX used as starting materials consists in reacting a compound of the formula XI with a reactive ester of an alcohol of the formula

2 3 4 5 2 3 4 5

hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger. Denne om-setning gjennomfores i alminnelighet i et polart organisk opplbsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxyd eller methanol. Produktet kan isoleres ved kjente metoder. I alminnelighet gjennomfores isoleringstrinnet imidlertid ikke, men den intramolekylære kondensasjon til den bnskede forbindelse med formelen I gjennomfores direkte ved å oppvarme reaksjonsblandingen ved en temperatur på ca. 45-50°C over flere dager. where R , R , R and R have the meanings given above. This reaction is generally carried out in a polar organic solvent, such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide or methanol. The product can be isolated by known methods. In general, however, the isolation step is not carried out, but the intramolecular condensation to the desired compound of the formula I is carried out directly by heating the reaction mixture at a temperature of approx. 45-50°C over several days.

Fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen skal beskrives nærmere gjennom fblgende eksempler, hvor A betegner fremstillingen av ut-gangsmaterialene og B fremstillingen av sluttproduktene. The method according to the invention shall be described in more detail through the following examples, where A denotes the production of the starting materials and B the production of the final products.

Eksempel 1 l- methyl- 3- fenyl- 3- azetidinol Example 1 1-methyl-3-phenyl-3-azetidinol

A. Fremstilling av 3-fenyl-3-azetidinol: A. Preparation of 3-phenyl-3-azetidinol:

Til en omrort avkjblet opplosning av 5,0 g 3-azetidinol i ICO ml tort pyridin ble dråpevis tilsatt 21 g benzoylklorid med slik hastighet at der ble opprettholdt en temperatur på ca. 20°C, og der ble derefter omrort 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på lOO g is, og der ble tilsatt vann til et totalt volum for blandingen på 600 ml. Der ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 3 ganger , hver gang med 150 ml ether, hvorefter de samlede etherekstrakter ble vasket 2 ganger, hver gang med 250 ml IO %'s svovelsyre og 4 ganger med vann, hver gang 150 ml. Der ble torret over natriumsulfat og filtrert, og etheren ble fjernet i vakuum, hvorved der ble erholdt 21 g 1-benzoy1-3-benzoyloxyazetidin som en viskos olje (efter rensning smp. 71,5 - 73°C). To a stirred denatured solution of 5.0 g of 3-azetidinol in 10 ml of dry pyridine, 21 g of benzoyl chloride was added dropwise at such a rate that a temperature of approx. 20°C, and was then stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was poured onto 100 g of ice, and water was added to a total volume for the mixture of 600 ml. It was saturated with sodium chloride and extracted 3 times, each time with 150 ml ether, after which the combined ether extracts were washed 2 times, each time with 250 ml 10% sulfuric acid and 4 times with water, each time 150 ml. It was dried over sodium sulfate and filtered, and the ether was removed in vacuo, whereby 21 g of 1-benzoyl-3-benzoyloxyazetidine was obtained as a viscous oil (after purification, m.p. 71.5 - 73°C).

Til en avkjblt og omrort opplosning av dette råprodukt i lOO ml methanol ble der i lbpet av 20 minutter tilsatt dråpevis 4,Og KOH i 1O0 ml methanol, og der ble omrort natten over i isbad. Der ble nøytralisert med saltsyre, opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum, og der ble til inndampningsres ten tilsatt 50 ml vandig IO %'s natriumcarbonatopplbsning, hvorefter der ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 4 ganger med kloroform, torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum. Meth-ylbenzoat ble fjernet ved destillasjon (kp.Q = 27 - 29°C), og der ble oppsamlet 3,7guænt 1-benzoy 1-3-azetidinol (kpQ = 160-175°C, efter rensning smp. 62 - 63°C). To a cooled and stirred solution of this crude product in 100 ml of methanol, 4.0g KOH in 100 ml of methanol was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was stirred overnight in an ice bath. It was neutralized with hydrochloric acid, the solvent was removed in vacuo, and 50 ml of an aqueous 10% sodium carbonate solution was added to the evaporation residue, after which it was saturated with sodium chloride and extracted 4 times with chloroform, dried over sodium sulfate and filtered, after which the solvent was removed in vacuo. Methyl benzoate was removed by distillation (bp.Q = 27 - 29°C), and there was collected 3,7uent 1-benzoy 1-3-azetidinol (bpQ = 160-175°C, after purification m.p. 62 - 63 °C).

2,5 g av dette produkt ble omrort sammen med 21 g triethyl-amin i 35 ml dimethylsulfoxyd, og der ble hurtig dråpevis tilsatt en suspensjon av 7,0 g pyridinsvoveltrioxyd i 35 ml dimethylsulfoxyd og omrort 15 minutter. Det meste av dimethylsulfoxydet ble fjernet i vakuum ved 60°C, og inndampningsres ten ble kromatografert på lOO g silikagel, idet der ble eluert med kloroform, og det gule bånd i fronten ble oppsamlet, hvorved ble erholdt 2,4g urent l-benzoyl-3-azetidinon som et oljeaktig stoff (efter rensning smp. lOl-101,5°C). 2.5 g of this product was stirred together with 21 g of triethylamine in 35 ml of dimethylsulfoxide, and a suspension of 7.0 g of pyridine sulfur trioxide in 35 ml of dimethylsulfoxide was quickly added dropwise and stirred for 15 minutes. Most of the dimethyl sulfoxide was removed in vacuo at 60°C, and the evaporation residue was chromatographed on 100 g of silica gel, eluting with chloroform, and the yellow band in the front was collected, whereby 2.4 g of impure l-benzoyl- 3-azetidinone as an oily substance (after purification m.p. 101-101.5°C).

Til en omrort opplosning av 1,8 g av dette produkt i 20 ml ether ble der ved -30°C langsomt og dråpevis tilsatt 11 ml av en O, liN opplosning av fenylmagnesiumbromid i ether. Der ble omrort ytterligere IO minutter, og derefter spaltet med 15 ml vandig 10 %'s ammoniumkloridopplbsning, hvorefter etherfasen ble fjernet, og den vandige fase ble ekstrahert 2 ganger, hver gang med 40 ml ether. De To a stirred solution of 1.8 g of this product in 20 ml of ether, 11 ml of a 0.1N solution of phenylmagnesium bromide in ether was added slowly and dropwise at -30°C. It was stirred for a further 10 minutes, and then split with 15 ml of aqueous 10% ammonium chloride solution, after which the ether phase was removed, and the aqueous phase was extracted twice, each time with 40 ml of ether. The

samlede etherekstrakter ble torret over natriumsulfat og filtrert, combined ether extracts were dried over sodium sulfate and filtered,

og etheren ble fjernet i vakuum, hvorved ble erholdt 2,0 g 1-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol. and the ether was removed in vacuo, whereby 2.0 g of 1-benzoyl-3-phenyl-3-azetidinol was obtained.

En opplosning av 2 g 1-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol i A solution of 2 g of 1-benzoyl-3-phenyl-3-azetidinol i

20 ml av en 1:1 ethanol-vann-blanding inneholdende 8 g natriumhydr-oxyd ble kokt under tilbakelop i 2 timer. Der ble tilsatt 80 ml av en mettet vandig natriumkloridopplosning og derefter ekstrahert 3 ganger, hver gang med 50 ml ether, torret over natriumsulfat, 20 ml of a 1:1 ethanol-water mixture containing 8 g of sodium hydroxide was refluxed for 2 hours. 80 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution were added and then extracted 3 times, each time with 50 ml of ether, dried over sodium sulphate,

og etheren ble fjernet i vakuum, hvorved ble erholdt 0,6 g 3-fenyl-3-azetidinol, smp. 154 - 156°C. and the ether was removed in vacuo, whereby 0.6 g of 3-phenyl-3-azetidinol was obtained, m.p. 154 - 156°C.

3-fenyl-3-azetidinol kan også erholdes på folgende måte: 3-phenyl-3-azetidinol can also be obtained in the following way:

I et Parr-rysteapparat ble ved et hydrogs ntrykk på ca. 3,6 atm og i nærvær av 50 g 5 % palladium-på-carbon en opplosning av 86,8 g 1-(a-fenethyl)-3-fenyl-3-azetidinol og 26,0 ml 36 %'s saltsyre i 600 ml absolutt ethanol rystet 4 dager. Derefter ble der filtrert, og opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvorefter inndamp-ningsresten ble opplost i 500 ml vann, og der ble tilsatt 75 ml vandig 50 %'s natriumhydroxydopplosning og ekstrahert suksessivt med 600 ml, 300 ml, 200 ml og 150 ml ether. Der ble torret delvis over natriumsulfat og filtrert, hvorefter etheren ble fjernet i vakuum, In a Parr shaker, at a hydrogen pressure of approx. 3.6 atm and in the presence of 50 g of 5% palladium-on-carbon a solution of 86.8 g of 1-(α-phenethyl)-3-phenyl-3-azetidinol and 26.0 ml of 36% hydrochloric acid in 600 ml absolute ethanol shaken 4 days. It was then filtered and the solvent was removed in vacuo, after which the evaporation residue was dissolved in 500 ml of water, and 75 ml of aqueous 50% sodium hydroxide solution was added and extracted successively with 600 ml, 300 ml, 200 ml and 150 ml ether. It was partially dried over sodium sulfate and filtered, after which the ether was removed in vacuo,

og der ble derefter til inndampningsres ten tilsatt lOO ml benzen, og overskudd av vann ble fjernet ved azeotropisk destillasjon, hvorefter resterende benzen ble fjernet i vakuum. Til det som inndamp-ningsrest erholdte oljeaktige faste stoff ble der tilsatt 300 ml ether, hvorefter der ble frafiltrert 8,4 g urent 3-fenyl-3-azetidinol, smp. 152 - 154°C. Der ble omkrystallisert fra en 40:1 benzenmethan-olblanding, hvorved ble erholdt en analytisk prove, smp. 157-158,5°C. and then 100 ml of benzene was added to the evaporation residue, and excess water was removed by azeotropic distillation, after which the remaining benzene was removed in vacuo. To the oily solid obtained as an evaporation residue, 300 ml of ether was added, after which 8.4 g of impure 3-phenyl-3-azetidinol, m.p. 152 - 154°C. It was recrystallized from a 40:1 benzenemethanol mixture, whereby an analytical sample was obtained, m.p. 157-158.5°C.

B. Den ved hver av ovennevnte fremgangsmåter erholdte 3-fenyl-3-azetidinol kunne derefter omdannes til 1-methyl-derivatet ved folgende fremgangsmåte: I et Parr-rysteapparat ble ved et hydrogentrykk på ca. 3 atm og i nærvær av 0,5 g 5 % palladium-på-carbon en opplosning av 8,09 g 3-fenyl-3-azetidinol og 8,0 g vandig 37 %'s formaldehydopp-losning i 40 ml iseddiksyre rystet 1,5 timer. Der ble filtrert og tilsatt 150 ml vann, hvorefter der under avkjoling og omroring ble tilsatt 70 g vandig 50 %'s natriumhydroxydopplosning. Denne blanding ble ekstrahert 4 ganger, hver gang med lOO ml ether, og etheren ble derefter avdampet i vakuum, hvorefter inndampningsres ten ble destillert (kp.Q Q5 = 85 - 86°C), hvorved ble erholdt 8,1 g av den analytisk rene l-methyl-3-fenyl-3-azetidinol, smp. 57 - 58°C. B. The 3-phenyl-3-azetidinol obtained by each of the above methods could then be converted to the 1-methyl derivative by the following method: In a Parr shaker, at a hydrogen pressure of approx. 3 atm and in the presence of 0.5 g of 5% palladium-on-carbon a solution of 8.09 g of 3-phenyl-3-azetidinol and 8.0 g of aqueous 37% formaldehyde solution in 40 ml of glacial acetic acid shaken 1 .5 hours. 150 ml of water was filtered and added, after which 70 g of aqueous 50% sodium hydroxide solution was added while cooling and stirring. This mixture was extracted 4 times, each time with 100 ml of ether, and the ether was then evaporated in vacuo, after which the evaporation residue was distilled (bp.Q Q5 = 85 - 86°C), whereby 8.1 g of the analytical pure 1-methyl-3-phenyl-3-azetidinol, m.p. 57 - 58°C.

Eksempel 2 l- ethyl- 3- fenyl- 3- azetidinol Example 2 1-ethyl-3-phenyl-3-azetidinol

A. Fremstilling av l-acetyl-3-acetoxy-3-fenylazetidin A. Preparation of 1-acetyl-3-acetoxy-3-phenylazetidine

Til en omrort opplosning av 4,9 g 3-fenyl-3-azetidinol i To a stirred solution of 4.9 g of 3-phenyl-3-azetidinol i

60 ml tort pyridin ble der ved 0 - 5°C tilsatt 5,7 g acetylklorid og derefter omrort 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 8CO ml isvann, og der ble mettet med natriumklorid og ekstrahert 3 ganger med 2CO ml kloroform hver gang. De samlede kloro-formekstrakter ble vasket 2 ganger med 150 ml IO %'s svovelsyre hver gang, og 1 gang med lOO ml vandig, mettet natriumkloridopplosning og derefter torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum, og der ble erholdt 6,lg urent 1- - acetyl-3-acetoxy-3-fenylazetidin. 5.7 g of acetyl chloride were added to 60 ml of dry pyridine at 0 - 5°C and then stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was poured into 80 ml of ice water, which was saturated with sodium chloride and extracted 3 times with 20 ml of chloroform each time. The combined chloroform extracts were washed 2 times with 150 ml of 10% sulfuric acid each time, and 1 time with 100 ml of aqueous, saturated sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate and filtered, after which the solvent was removed in vacuo, and there was obtained 6 ,lg impure 1- - acetyl-3-acetoxy-3-phenylazetidine.

B. En etheropplosning av den under A erholdte forbindelse ble dråpevis tilsatt til en omrort blanding av 11,6 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml ether ved 5 - 15°C, og blandingen ble derefter oppvarmet under tilbakelopskjbling 8 timer. Der ble avkjolet, og derefter ble under nitrogenatmosfære overskudd av lithiumaluminiumhydrid forsiktig spaltet med 60 ml vandig 20 %'s ammoniumkloridopplosning. Der ble filtrert gjennom"celite"og vasket godt med ether, og den vandige fase ble fjernet, torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter volumet ble innstillet på ca. 450 ml. Under omroring ble tilsatt 16 ml av en 3,5N etherisk hydrogenkloridopplosning,<p>g der ble omrort natten over og derefter filtrert, hvorved ble erholdt 7,3gavdst urene hydrokloridsalt av den ovennevnte forbindelse, smp. 165 - 168°C (spaltning). Krystallisasjon fra acetonitril-methanol ga analytisk ren l-ethyl-3-fenyl-3-azetidinol, smp. 182 - 182,5°C. B. An ether solution of the compound obtained under A was added dropwise to a stirred mixture of 11.6 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of ether at 5-15°C, and the mixture was then heated under reflux for 8 hours. There was cooling, and then, under a nitrogen atmosphere, excess lithium aluminum hydride was carefully cleaved with 60 ml of aqueous 20% ammonium chloride solution. It was filtered through "Celite" and washed well with ether, and the aqueous phase was removed, dried over sodium sulfate and filtered, after which the volume was adjusted to approx. 450 ml. While stirring, 16 ml of a 3.5N ethereal hydrogen chloride solution was added, which was stirred overnight and then filtered, whereby 7.3 g of impure hydrochloride salt of the above compound was obtained, m.p. 165 - 168°C (decomposition). Crystallization from acetonitrile-methanol gave analytically pure 1-ethyl-3-phenyl-3-azetidinol, m.p. 182 - 182.5°C.

Eksempel 3 l- isopropyl- 3- fenyl- 3- azetidinol A. En opplosning av 7,1 g isopropylamin, 20 g fenylepiklorhydrin og 27 g dimethylsulfoxyd ble omrort ved romtemperatur 24 timer. B. Det under A erholdte utgangsmateriale, som var 1-isopropyl-amino-2-fenyl-2-hydroxy-3-klorpropan, ble ikke isolert fra reaksjonsblandingen, men denne ble derefter omrort ved ca. 45°C i 7 dager. Til den avkjolede opplosning ble tilsatt 170 ml vandig 7 %'s natriumhydroxydopplosning, og denne blanding ble ekstrahert 4 ganger med lOO ml vann hver gang, og der ble torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter etheren ble fjernet i vakuum. Der ble omkrystallisert fra hexan, hvorved ble erholdt 8,^ g l-isopropyl-3-fenyl-3-azetidinol, smp. 83 - 86°C. Der ble omkrystallisert fra hexan, hvorved ble erholdt en analytisk prbve, smp. 86 - 87°C. Example 3 1-isopropyl-3-phenyl-3-azetidinol A. A solution of 7.1 g of isopropylamine, 20 g of phenylepichlorohydrin and 27 g of dimethylsulfoxide was stirred at room temperature for 24 hours. B. The starting material obtained under A, which was 1-isopropyl-amino-2-phenyl-2-hydroxy-3-chloropropane, was not isolated from the reaction mixture, but this was then stirred at approx. 45°C for 7 days. To the cooled solution was added 170 ml of aqueous 7% sodium hydroxide solution, and this mixture was extracted 4 times with 100 ml of water each time, and there was dried over sodium sulfate and filtered, after which the ether was removed in vacuo. It was recrystallized from hexane, whereby 8.5 g of 1-isopropyl-3-phenyl-3-azetidinol was obtained, m.p. 83 - 86°C. It was recrystallized from hexane, whereby an analytical sample was obtained, m.p. 86 - 87°C.

Eksempel 4 l- isopropyl- 3- fenyl- 3- propionoxyazetidin Example 4 1-isopropyl-3-phenyl-3-propionoxyazetidine

12,7 g l-isopropyl-3-fenyl-3-azetidinol og 13,O g propionsyreanhydrid ble omrort ved 105 - HO°C i 2 timer. Overskudd av anhydrid ble fjernet i vakuum, og inndampningsres ten ble opplost i 50 ml ether, vasket 1 gang med 25 ml vandig 10 %'s natriumcarbonat-opplosning og 1 gang med 25 ml vann. Etheropplosningen ble torret over natriumsulfat, og etheren ble fjernet, hvorefter inndampnings-resten ble destillert (kp. u, i = 103°C), hvorved ble erholdt 14,5 g 1-is opropyl-3-fenyl-3-propionoxyazetidin. 12.7 g of 1-isopropyl-3-phenyl-3-azetidinol and 13.0 g of propionic anhydride were stirred at 105 - 10°C for 2 hours. Excess anhydride was removed in vacuo, and the evaporation residue was dissolved in 50 ml of ether, washed once with 25 ml of aqueous 10% sodium carbonate solution and once with 25 ml of water. The ether solution was dried over sodium sulfate, and the ether was removed, after which the evaporation residue was distilled (bp. u, i = 103°C), whereby 14.5 g of 1-isopropyl-3-phenyl-3-propionoxyazetidine were obtained.

Eksempel 5 1- cyc1opropy1- 3- feny1- 3- azetidinol Example 5 1-cyclopropyl-3-phenyl-3-azetidinol

A. En opplosning av 25 g cyclopropylamin, 68 g fenylepiklorhydrin og 98 g dimethylsulfoxyd ble omrort ved romtemperatur 24 timer. A. A solution of 25 g of cyclopropylamine, 68 g of phenylepichlorohydrin and 98 g of dimethylsulfoxide was stirred at room temperature for 24 hours.

B. Det under A erholdte utgangsmateriale, som var 1-cycloprop-ylamino-2-fenyl-2-hydroxy-3-klorpropan, ble ikke isolert fra reaksjonsblandingen, men omrort derefter ved 45 - 50°C i 11 dager. Til den avkjolte opplosning ble tilsatt 200 ml vandig 10 %'s natriumhydroxydopplosning, og denne blanding ble ekstrahert 3 ganger med 100 ml vann hver gang, og der ble torret over natriumsulfat og filtrert, hvorefter etheren ble fjernet i vakuum. Inndampningsres ten ble destillert, hvorved ble erholdt 32 g av den ovennevnte forbindelse, kp. 94 - 95°C (0,05 mm). Destillatet ble omkrystallisert fra hexan, hvorved ble erholdt 21 g av det onskede materiale, smp. 57 - 58°C. B. The starting material obtained under A, which was 1-cyclopropylamino-2-phenyl-2-hydroxy-3-chloropropane, was not isolated from the reaction mixture, but then stirred at 45-50°C for 11 days. To the cooled solution was added 200 ml of aqueous 10% sodium hydroxide solution, and this mixture was extracted 3 times with 100 ml of water each time, and was dried over sodium sulfate and filtered, after which the ether was removed in vacuo. The evaporation residue was distilled, whereby 32 g of the above-mentioned compound were obtained, b.p. 94 - 95°C (0.05 mm). The distillate was recrystallized from hexane, whereby 21 g of the desired material was obtained, m.p. 57 - 58°C.

Eksempel 6 1- benzyl- 4- feny1- 3- azetidinol Example 6 1-benzyl-4-phenyl-3-azetidinol

A. Fremstilling av 1-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol A. Preparation of 1-benzoyl-3-phenyl-3-azetidinol

I nit rogenatmosfære og under anvendelse av en 450 watt ul-trafiolett mediumtrykk-Hanovialampe (varemerke) i en vannavkjolet be-holder av pyrexglass bis 16 g N-methyl-a-benzamido-acetofenon, opplost i 2,3 liter ether, bestrålet internt under omroring i 15 timer. Opp-losningen ble filtrert, og råproduktet ble efter fjernelse av det meste av opplosningsmidlet kromatografert på 900 g silikagel. Kolon-nen ble vasket med ca. 6 liter kloroform, og det onskede produkt ble derefter eluert med 3 % methanol i kloroform (inneholdende 0,75 % ethanol), hvorved ble erholdt 9,4 g fast l-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol (efter rensning, smp. 101,5 - 103,5°C). In a nitrogen atmosphere and using a 450 watt ultraviolet medium pressure Hanovia lamp (trademark) in a water-cooled pyrex glass container to 16 g of N-methyl-a-benzamido-acetophenone, dissolved in 2.3 liters of ether, irradiated internally with stirring for 15 hours. The solution was filtered, and the crude product, after removing most of the solvent, was chromatographed on 900 g of silica gel. The column was washed with approx. 6 liters of chloroform, and the desired product was then eluted with 3% methanol in chloroform (containing 0.75% ethanol), thereby obtaining 9.4 g of solid 1-benzoyl-3-phenyl-3-azetidinol (after purification, m.p. .101.5 - 103.5°C).

B. Til en omrbrt blanding av 3,8 g lithiumaluminiumhydrid i lOO ml ether ble der ved 15 - 20°C dråpevis tilsatt en opplosning av 6,6 g av den under A erholdte l-benzoyl-3-fenyl-3-azetidinol i 220 ml av en torr 10:1 ether-tetrahydrofuran-blanding. Efter fullfort tilsetning ble blandingen kokt under tilbakelop i 3 timer, og under nitrogenatmosfære ble overskudd av lithiumaluminiumhydrid derefter spaltet med 30 ml vandig 20 %'s ammoniumkloridopplbsning. Der ble filtrert gjennom'fcelite",vasket godt med ether, og den vandige fase fjernet fra filtratet, torret over natriumsulfat og filtrert, og volumet av den resterende etheropplbsning ble innstillet på ca. 200 ml. Under omrbring ble tilsatt 5 ml 3,5N hydrogenklorid i ether, omrort natten over og filtrert, hvorved ble erholdt 6,0 g urent hydroklorid av l-benzyl-3-fenyl-3-azetidinol, smp. 170 - 172°C. Krystallisering fra ethylacetat/methanol ga analyserent produkt, smp. 187, 5-188,5°C. B. To a stirred mixture of 3.8 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of ether, at 15 - 20°C, a solution of 6.6 g of the 1-benzoyl-3-phenyl-3-azetidinol obtained under A was added dropwise in 220 ml of a dry 10:1 ether-tetrahydrofuran mixture. After complete addition, the mixture was refluxed for 3 hours, and under a nitrogen atmosphere excess lithium aluminum hydride was then cleaved with 30 ml of aqueous 20% ammonium chloride solution. It was filtered through 'fcelite', washed well with ether, and the aqueous phase removed from the filtrate, dried over sodium sulphate and filtered, and the volume of the remaining ether solution was adjusted to approx. 200 ml. While stirring, 5 ml of 3.5N was added hydrogen chloride in ether, stirred overnight and filtered, whereby 6.0 g of impure hydrochloride of 1-benzyl-3-phenyl-3-azetidinol were obtained, mp 170 - 172° C. Crystallization from ethyl acetate/methanol gave analytically pure product, mp .187.5-188.5°C.

Eksempel 7 l-( a- fenyl)- 3- fenyl- 3- azetidinol Example 7 1-(α-phenyl)-3-phenyl-3-azetidinol

A. 21,6 g a-fenylethylamin, 30,O g fenylepiklorhydrin og 53 g dimethylsulfoxyd ble omrort ved romtemperatur 24 timer. A. 21.6 g of α-phenylethylamine, 30.0 g of phenylepichlorohydrin and 53 g of dimethylsulfoxide were stirred at room temperature for 24 hours.

B. Det under A erholdte utgangsmateriale, 1-(a-fenethylamino)-2- fenyl-2-hydroxy-3-klorpropan, ble ikke isolert fra reaksjonsblandingen, men denne ble derefter omrort ved ca. 50°C i IO dager. Der ble tilsatt 100 ml vandig IO %'s natriumhydroxydopplbsning til den avkjolte opplosning, og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med lOO ml ether hver gang, og de samlede etherekstrakter ble vasket 3 ganger med 1O0 ml vann hver gang, hvorefter der ble torret over natriumsulfat og filtrert, og etheren fjernet i vakuum, hvorefter inndampnings-resten ble krystallisert fra hexan, hvorved ble erholdt 16 g l-(a-fenethyl)-3-feny1-3-azetidinol, smp. 89 - 90°C. Ytterligere krystallisering fra hexan ga et analyserent produkt, smp. 89,5 - 90,5°C. B. The starting material obtained under A, 1-(α-phenethylamino)-2-phenyl-2-hydroxy-3-chloropropane, was not isolated from the reaction mixture, but this was then stirred at approx. 50°C for 10 days. 100 ml of aqueous 10% sodium hydroxide solution was added to the cooled solution, and the mixture was extracted 3 times with 100 ml of ether each time, and the combined ether extracts were washed 3 times with 100 ml of water each time, after which it was dried over sodium sulfate and filtered, and the ether removed in vacuo, after which the evaporation residue was crystallized from hexane, whereby 16 g of 1-(α-phenethyl)-3-phenyl-3-azetidinol were obtained, m.p. 89 - 90°C. Further crystallization from hexane gave an analytically pure product, m.p. 89.5 - 90.5°C.

Eksempel 8 1- isopropy1- 3- feny1- 3- propionoxyazetidin Example 8 1-isopropyl-3-phenyl-3-propionoxyazetidine

En blanding av 14,9 g (0,10 mol) 3-fenyl-3-azetidinol, 17,0 g (0,10 mol) isopropyljodid og 20,1 g (0,20 mol) nat riumcarbonat i 250 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakelop i 24 tirrer. Der ble avkjblt og tilsatt 750 ml vann, og den urene 1-isopropyl-3-fenyl-3- azelidinol ble ekstrahert med ether. Der ble torret over natriumsulfat, filtrert, og etheren fjernet, hvorefter der ble tilsatt 19,5 g (0,15 mol) propi onsyreanhydrid og oppvarmet ved 110°C i 2 timer. Der ble avkjolt, og overskudd av anhydrid og propionsyre ble fjernet i vakuum, og produktet ifblge dette eksempel ble destillert ved 103°C/0,1 mm. A mixture of 14.9 g (0.10 mol) 3-phenyl-3-azetidinol, 17.0 g (0.10 mol) isopropyl iodide and 20.1 g (0.20 mol) sodium carbonate in 250 ml absolute ethanol was boiled under reflux for 24 tir. It was cooled and 750 ml of water was added, and the impure 1-isopropyl-3-phenyl-3-azelidinol was extracted with ether. It was dried over sodium sulfate, filtered, and the ether removed, after which 19.5 g (0.15 mol) propionic anhydride was added and heated at 110°C for 2 hours. There was cooling, and excess anhydride and propionic acid were removed in vacuum, and the product according to this example was distilled at 103°C/0.1 mm.

Eksempel 9 1- isopropyl- 3- feny1- 3- propionoxyazetidin Example 9 1-isopropyl-3-phenyl-3-propionoxyazetidine

En blanding av 29,4 g (O,10.mol) 1,3-dibromo-2-fenyl-2-propanol, 5,9 g (0,10 mol) isopropylamin og 20,1 g (0,20 mol) natriumcarbonat i 200 ml acetonitril ble kokt under tilbakelop 24 timer. Der ble tilsatt 800 ml vann, og lagene adskilt, og acetonitrilopp-ldsningen ble torret over natriumsulfat, hvorefter der ble filtrert, og opplosningsmidlet fjernet. Til inndampningsres ten ble der tilsatt 19,5 g (0,15 mol) propionsyreanhydrid, og der ble oppvarmet ved 110°C i 2 timer. Der ble avkjolt og tilsatt lOO ml ether og IO,8 g (0,12 mol) oxalsyre og ekstrahert to ganger med 50 ml vann hver gang. Der ble avkjolt, og den vandige ekstrakt ble forsiktig gjort alkalisk .med natriumcarbonat, og utfeldte salter ble frafiltrert, hvorefter filtratet ble ekstrahert med ether. Etherekstrakten ble torret over natriumsulfat, filtrert, og opplosningsmidlet ble fjernet, og den ovennevnte forbindelse ble erholdt; kp. 103°C/0,1 mm. A mixture of 29.4 g (0.10 mol) 1,3-dibromo-2-phenyl-2-propanol, 5.9 g (0.10 mol) isopropylamine and 20.1 g (0.20 mol) sodium carbonate in 200 ml of acetonitrile was refluxed for 24 hours. 800 ml of water was added, and the layers separated, and the acetonitrile solution was dried over sodium sulfate, after which it was filtered and the solvent removed. 19.5 g (0.15 mol) of propionic anhydride were added to the evaporation residue, and the mixture was heated at 110°C for 2 hours. It was cooled and 100 ml ether and 10.8 g (0.12 mol) oxalic acid were added and extracted twice with 50 ml water each time. It was cooled, and the aqueous extract was carefully made alkaline with sodium carbonate, and precipitated salts were filtered off, after which the filtrate was extracted with ether. The ether extract was dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was removed, and the above compound was obtained; kp. 103°C/0.1 mm.

Eksempel 10 Oppdeling av dl-l-isopropyl-2-methyl-3-fenyl-cis- 3- propionoxyazetidin Example 10 Resolution of dl-1-isopropyl-2-methyl-3-phenyl-cis-3-propionoxyazetidine

Til en opplosning av 26,1 g (O,1 mol) dl-l-isopropyl-2-methyl-3-fenyl-cis-3-propionoxyazetidin i 50 ml ethanol ble der tilsatt 15,1 g (0,1 mol) d-vinsyre, og der ble separert ved fraksjonert krystallisasjon. Det frie enantiomorfe amin kunne frigjores ved behandling av d-tartratene med natriumcarbonat efterfulgt av etherekstraksjon. Den separerte frie base har kp. 88-88,5°C/0,1 To a solution of 26.1 g (0.1 mol) dl-1-isopropyl-2-methyl-3-phenyl-cis-3-propionoxyazetidine in 50 ml of ethanol was added 15.1 g (0.1 mol) d-tartaric acid, and there was separated by fractional crystallization. The free enantiomorphic amine could be liberated by treatment of the d-tartrates with sodium carbonate followed by ether extraction. The separated free base has kp. 88-88.5°C/0.1

mm Hg. mm Hg.

Eksempel 11 1- isopropyl- 3- feny1- 3- azetidinol Example 11 1-isopropyl-3-phenyl-3-azetidinol

A. En blanding av 11,5 g (0,1 mol) l-isopropyl-3-azetidinol A. A mixture of 11.5 g (0.1 mol) of 1-isopropyl-3-azetidinol

og 560 g (0,98 mol) solvcarbonat på"celite "(0,00175 mol/g) i 1 liter benzen ble kokt under tilbakelop i 4 timer. Der ble filtrert, og benzen ble fjernet, hvorved ble erholdt urent l-isopropyl-3-azetidin- . on. Carbonylgruppen i den fire-leddede ring hadde et sterkt absorp-sjonsbånd i det infrarode område ved ca. 5,45 u-m. and 560 g (0.98 mol) of solvocarbonate on "celite" (0.00175 mol/g) in 1 liter of benzene was refluxed for 4 hours. There was filtration, and benzene was removed, whereby impure l-isopropyl-3-azetidine was obtained. Wed. The carbonyl group in the four-membered ring had a strong absorption band in the infrared region at approx. 5.45 u-m.

B. Det under A erholdte urene l-isopropyl-3-azetidinon, opplost i lOO ml ether, ble tilsatt til 0,2 mol fenylmagnesiumbromid i 250 ml ether, og der ble kokt under tilbakelop 1 time. Vann ble tilsatt og ekstrahert med ether, torret over natriumsulfat og filtrert, og den ovennevnte forbindelse ble erholdt ved fjernelse av opplosningsmidlet, smp. 86 - 87°C. B. The impure 1-isopropyl-3-azetidinone obtained under A, dissolved in 100 ml of ether, was added to 0.2 mol of phenylmagnesium bromide in 250 ml of ether, and boiled under reflux for 1 hour. Water was added and extracted with ether, dried over sodium sulfate and filtered, and the above compound was obtained by removal of the solvent, m.p. 86 - 87°C.

Andre forbindelser fremstillet ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er folgende: Other compounds produced by the method according to the invention are the following:

Claims

Analogxfremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-azetidinol-derivater med den generelle formel I: Analogous process for the preparation of therapeutically active 3-azetidinol derivatives of the general formula I:

eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R^" betegner en fri hydroxygruppe eller en hydroxygruppe som er esterifisert eller etherifisert med en i farmasøytisk henseende aksepterbar acyl- eller alkyl- gruppe med 1-6 carbonatomer, R' betegner en arylgruppe med 6-12 carbonatomer, som kan være substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkyl-, alkoxy-og halogensubstituerte alkylgrupper hver med 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper, halogenatomer og cycloalkylgrupper med 3-6 ca rbonatomer, 3 4 R og R hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en arylgruppe med 6-12 carbonatomer, og R<5>betegner en alkylgruppe med. 1-6 carbonatomer, en alken- ylgruppe med 2-6 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-12 carbonatomer, en cycloalkenylgruppe med 4 - 12 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7 - 12 carbonatomer, hvilke grupper alle kan være substituert med 1-3 substituenter valgt blant alkoxy- og alkanoyloxygrupper med 1-6 carbonatomer, hydroxygrupper og halogenatomer, karakterisert vedat a) en forbindelse med den generelle formel II: or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, where R^" denotes a free hydroxy group or a hydroxy group that is esterified or etherified with a pharmaceutically acceptable acyl or alkyl group of 1-6 carbon atoms, R' denotes an aryl group of 6-12 carbon atoms , which can be substituted with 1-3 substituents chosen from among alkyl-, alkoxy- and halogen-substituted alkyl groups each with 1-6 carbon atoms, hydroxy groups, halogen atoms and cycloalkyl groups with 3-6 ca carbon atoms, 3 4 R and R each represent a hydrogen atom, an alkyl group of 1-6 carbon atoms or a cycloalkyl group with 3-6 carbon atoms or an aryl group with 6-12 carbon atoms, and R<5> denotes an alkyl group with. 1-6 carbon atoms, an alkene- yl group with 2-6 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-12 carbon atoms, a cycloalkenyl group with 4-12 carbon atoms or an aralkyl group with 7-12 carbon atoms, which groups can all be substituted with 1-3 substituents selected from alkoxy and alkanoyloxy groups with 1 -6 carbon atoms, hydroxy groups and halogen atoms, characterized by a) a compound of the general formula II:

omsettes med en reaktiv ester av en alkohol med den generelle formel III:- 1 2 3 4 5 6 hvor R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R betegner et hydrogen-, halogen- eller alkalimetallatom, med den be-tingelse at når R er et alkalimetallatom, og R er en hydroxygruppe, beskyttes hydroxyg-ruppen på kjent måte, hvorpå den beskyttende gruppe derefter fjernes, eller b) en forbindelse med den generelle formel IV: 1 2 3 4 hvor RrR , R og R har de ovenfor angitte betydninger, kondenseres med en oxoforbindélse med den generelle formel V: is reacted with a reactive ester of an alcohol with the general formula III:- 1 2 3 4 5 6 where R , R , R , R and R have the meanings given above, and R denotes a hydrogen, halogen or alkali metal atom, with the condition that when R is an alkali metal atom, and R is a hydroxy group, the hydroxy group is protected in a known manner, after which the protecting group is then removed, or b) a compound of the general formula IV: 1 2 3 4 where RrR , R and R have the meanings given above, is condensed with an oxo compound of the general formula V:

hvor where

betegner den onskede gruppe R 5, og det resulterende kondensat reduseres, eller c) en forbindelse med den generelle formel VII: 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, og X er en gruppe valgt blant 11 12 13 hvilke grupper i deres reduserte form, -CH„-R og -CHR -CH-R er 5 lik R , reduseres, eller d) en forbindelse med den generelle formel XI: denotes the desired group R 5 and the resulting condensate is reduced, or c) a compound of the general formula VII: 12 3 4 where R , R , R and R have the meanings given above, and X is a group selected from 11 12 13 which groups in their reduced form, -CH„-R and -CHR -CH-R are 5 equal to R , is reduced, or d) a compound of the general formula XI:

hvor R5 har den ovenfor angit te ' betydning, R"*"5 betegner et hydrogen-18 19 18 atom eller en gruppe - R COOR hvor R betegner en alkylidengrup-19 pe, og R betegner en lavere alkylgruppe, underkastes en kondensa sjon med en reaktiv ester.av en alkohpl med den generelle formel XII: 12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller e) en reaktiv ester av en alkohol med den generelle formel XXX: 1 2 3 4 5 15 hvor R , R , R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes en intramolekylær kondensasjon, eller f) en forbindelse med den generelle formel IX: 3 4 5 hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, underkastes kondensasjon med en arylmetallforbindelse med den generelle formel X: where R5 has the meaning given above, R"*"5 denotes a hydrogen atom or a group - R COOR where R denotes an alkylidene group, and R denotes a lower alkyl group, is subjected to a condensation tion with a reactive ester.of an alcohol of the general formula XII: 12 3 4 where R , R , R and R have the meanings given above, or e) a reactive ester of an alcohol with the general formula XXX: 1 2 3 4 5 15 where R , R , R , R , R and R have the meanings indicated above, is subjected to an intramolecular condensation, or f) a compound of the general formula IX: 3 4 5 where R , R , and R have the meanings given above, is subjected to condensation with an aryl metal compound of the general formula X:

hvor R 2har den ovenfor angitte betydning, og M betegner Li, Na, K eller -Mghal, hvor hal er halogen, og at den ved fremgangsmåte a), b), c), d), e) eller f) erholdte forbindelse med formelen I eller et syreaddisjonssalt derav, om onsket, underkastes en eller flere av folgende reaksjoner: 1) omdannelse av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formelen I til den frie base, 2) omdannelse av en fri base med formelen I til et farmasdytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, 3) omdannelse av en R^" utgjorende etherifisert eller esterifisert gruppe til en fri hydroxygruppe, 4) omdannelse av en R<1>utgjorende fri hydroxygruppe til en etherifisert eller esterifisert hydroxygruppe, og 5) oppdeling av en racemisk blanding av optisk isomere og isolering av de D- og L-isomere.where R 2 has the meaning given above, and M denotes Li, Na, K or -Mghal, where Hal is halogen, and that the compound of formula I or an acid addition salt thereof obtained by method a), b), c), d), e) or f) is, if desired, subjected to one or more of the following reactions: 1) conversion of an acid addition salt by a compound of formula I to the free base, 2) conversion of a free base of formula I to a pharmaceutically acceptable acid addition salt, 3) conversion of an R^" constituting etherified or esterified group to a free hydroxy group, 4) conversion of an R <1>constituent free hydroxy group to an etherified or esterified hydroxy group, and 5) separation of a racemic mixture of optical isomers and isolation of the D and L isomers.