NO128608B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 2<1->substituerte steroid-^16a,17a-dJ-oksazoliner av pregnanrekken.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte til fremstilling av 2 '-substituerte steroid-[ l6a,17ct-d]-oksazoliner av pregnanrekken med delformelen:

hvor R er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og fremgangsmåten er kjennetegnet ved at en 2•-usubstituert steroid-oksazolin med den generelle formel: oppvarmes under tilbakeløp med en blanding av fortynnet vandig hydrogenklorid og en lavtkokende alkanol, hvoretter det dannede hydro-klorid av et l6a-hydroksy-17a-aminosteroid med den generelle formel:

oppvarmes med et karboksylsyreanhydrid med 2-7 karbonatorner i nærvær av en tertiær nitrogenbase.

Forbindelsene med formel I har terapeutisk virkning, således har de en meget sterk betennelseshemmende virkning, samt progestatisk virkning.

Forbindelsene er kjent, f.eks. fra britisk patentskrift nr.

1 077 392, og det angis i dette patentskrift at de.kan fremstilles ved hydrogenering av l6a-acyloksy-17a-azidosteroider av pregnanrekken, således at alkylsubstituenten innføres før ringslutningen. Det oppnåes her relativt lave utbytter, f.eks. HO % for det nedenfor nevnte etyl-derivat og 45 % for det nedenfor nevnte propylderivat.

Ved foreliggende fremgangsmåte oppnåes derimot overraskende utbytter på henholdsvis 56 og 60 % ved fremstilling av henholdsvis 3 3,11g-dihydroksy-5a-pregnan-20-on-[17a,l6a-d]-21-etyloksazolin-3-propionat og 3 3,113-dihydroksy-5a-pregnan-20-on-[17a,l6a-d]-2'-propy1-oksazolin-3-butyrat ifølge eksemplene 2 og 3.

Forklaringen på de ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse oppnådde høyere utbytter er at 2'-usubstituerte steroidoksazoliner av pregnanrekken er krystallinske forbindelser som lett kan separeres og renses. Hvis disse forbindelser f.eks. omdannes til 33,113-dihydroksyderivater, fåes'det alltid krystallinske forbindelser.

Ved anvendelse av det usubstituerte oksazolinderivat som ut-gangsmateriale åpnes oksazolinringen ved hydrolytisk spalting, hvoretter det 2'-substituerte oksazolinderivat syntetiseres under samtidig ringslutning og innføring av alkylgruppen. Når derimot de 2'-substituerte steroidoksazoliner fremstilles direkte fra 17-azidforbindelser oppnåes oljer som bare vanskelig krystalliserer.

Den ovenfor nevnte hydrolytiske spalting under åpning av oksazolinringen utføres som anført ved tilbakeløpskoking av en blanding derav med fortynnet vandig hydrogenklorid og en lavtkokende alko-hol, hvorved man oppnår hydrokloridet av 16a,17a-aminosteroidet. Dette oppvarmes deretter som nevnt med et karboksylsyreanhydrid i nærvær av en tertiær base, f.eks..pyridin, trietylamin eller trimetylamin. Det ønskede sluttprodukt innvinnes i høyt utbytte.

Cyklopentanringen D i steroidet har, som det fremgår fra formlene, en fastlagt struktur, mens strukturen for de andre tre ring-ene i steroidforbindelsen kan variere i utstrakt grad. F.eks. kan det være en eller flere dobbeltbindinger i stillingene 1, 4, 6 og 9 (11). Oksygenholdige grupper slik som en ketongruppe eller en hydroksygruppe kan være tilstede i stillingene 3 og/eller 11. Det er også mulig å utføre de ovenfor beskrevne reaksjoner på steroider med en 9-halogen-substituent.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal forklares nærmere under henvisning til nedenstående eksempler.

Eksempel 1

33,113-dihydroksy-5a-pregnan-20-on-[17a,16a-d]-2'-metyloksazolin-3-acetat

Til 0.5 g 3 BJ113-dihydroksy-5a-pregnan-20-on-[17a,l6a-d]-oksazolin tilsettes 6.2 ml metanol og 6.2 ml 10$ vandig hydrogenklorid, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 10 minutter. Deretter inn-dampes oppløsningsmidlet, resten opptaes gjentatte ganger i metanol og oppløsningsmidlet fradestilleres hver gang. Tilslutt oppløses resten i etanol og dietyleter tilsettes til oppløsningen. Det dannes straks et bunnfall av 17a-amino~3 3,113,l6a-trihydroksy-5a-pregnan-20-on-hydroklorid. Utbytte O.38 g, smeltepunkt 260°C under dekomponering.

Til 1 g 17a-amino-3 3,113,l6a-trihydroksy-5a-pregnan-20-on-hydroklorid tilsettes 5 ml vannfritt pyridin og 2 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen omsettes i 6 timer ved romtemperatur og oppvarmes deretter

i J time til 60°C, hvoretter den helles i 25 ml vann og 4 ml konsen-trert hydrogenklorid. Det dannede bunnfall oppsamles, omkrystalliseres fra metanol og tørkes ved 80°C i vakuum..Dette gir 1 g 3 3,113-

dihy;dr.<p>ksy-5ci-<p>re<g>nan-20-on-f 17 a, l6.a-"d] -2.' rniet<y> loksazolin-3-acetat : ;'

med smeltepunkt 238° - 240oC._. ' : :■ ■■- ■■ '.' -•,-'■ :::

Eksempel 2 3 3,11 3-dihydroksy-5a-pregnan-20-on-[ 17a,l6a-d]-2 *-etyloksazolin-3-

propionat ' ■' ;

Til 0.20 g 17c-amino-33,113,l6a-trihydroksy^5a-pregnan-20-on-hydroklorid, fremstilt som beskrevet.i eksempel 1, tilsettés 1 ml vann-

fritt pyridin og 0.4, ml propionsyreanhydrid.. Blandingen holdes på

95° - 100°C i 30 minutter, helles deretter i 10 ml vann og 1 ml kon-

sentrert hydrogenklorid. Bunnfallet oppsamles, tørkes ved 70°C under vakuum og omkrystalliseres fra metanol til fremstilling av 0.19 g 3 3,11 3-dihydroksy-5a-pregnan-20-on-[17a,l6a-d]-2,-etyloksazolin-3-propionat, smeltepunkt 188° - 190°C...

Eksempel 3

3 3,113-dihydroksy-5a-pregnan-20-on-[17a,l6a-d]-2'-propyloksazolin-3-

butyrat

0.20 g 17a-amino-3 3,11 3, l6a-trihydroksy-5a-pregnan-20-on-

hydroklorid, fremstilt som .beskrevet i-eksempel- 1, omsettes-med 0.4 ml smørsyreanhydrid i 1 ml vannfritt .pyridin.. Blandingen oppvarmes i 30

minutter ved 100°C og avkjøles deretter og< vann. tilsettes. -Det dann-'

ede steroid ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase ut-

skilles og vaskes inntil nøytralisering med vann. 'Tilslutt avdestil-

leres oppløsningsmidlet og resten omkrystalliseres fra metanol. • Ut-

bytte: 0.18 g 3 3,113-dihydroksy-5cx-pregnan-20-on-[17a,l6a-d]-2,-pro--pyloksazolin-3-butyrat med smeltepunkt 128° - 131°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte"til fremstilling av' 21-substituerte steroid-[16a,17a-d]-oksazoliner-av•pregnanrekken med delformélen:

   hvor R er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, karakterisert ved at en 2'-usubstituert steroid-oksazolin med den generelle formel: oppvarmes under tilbakeløp med en blanding av fortynnet vandig hydrogenklorid og en lavtkokende alkanol, hvoretter det dannede hydro-klorid av et l6ct-hydroksy-17a-aminosteroid med den generelle formel: oppvarmes med et karboksylsyreanhydrid med 2-7 karbonatomer i nærvær av en tertiær nitrogenbase.