NO128224B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

terapeutisk aktive melaminderivater.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye,' terapeutisk aktive melaminderivater med formelen:

og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor R^ er usubstituert eller metyl-substituert adamantyl eller bicyklo-[ 2.2.1 ]heptyl eller er tertiært alkyl med. f ra 4, til..11 karbonatomer... R2 og R3 er like eller forskjellige og er sekundær alkyl med fra 4 til 8 karbonatomer, tertiær alkyl med fra 4 til 11 karbonatomer, usubstituert eller metyl-substituert cykloalkyl med fra 3 til 8 karbonatomer, usubstituert eller metyl-substituert bicyklot 2.2. Uheptyl eller adamantyl, når R^ og R^ er hydrogen, under den forutsetning at R^, R2 og R^ ikke alle er tertiær butyl eller 2,4,4-trimetyl-2-pentyl, og R2 og R^ og/eller R^ og R,, kan sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, i hvert tilfelle, danne en polymetyleniminoring med fra 4 til 6 karbonatomer inneholdende fra 0 til 4 metylgrupper, i hvilket tilfelle R2, R3, R4 og R,, er som ovenfor angitt når de ikke er del av en polymetyleniminoring, og, i tillegg, når R^ er som ovenfor angitt og R^ er hydrogen og R^ er lavere n- eller sek-alkyl eller hydrogen, kan R2 være lavere n- eller sek-alkyl eller metylsubstituert eller usubstituert cykloalkyl med fra 3 til 8 karbonatomer. De nye 2,4,6-tris(substituert amino)-s-triaziner fremstilles 1 henhold til oppfinnelsen ved omsetning av en forbindelse med formelen

hvor n = 1, 2 eller 3, Z er lik eller forskjellig og er klor,

brom, fluor, jod, hydroksyl, -O-alkyl, -O-fenyl, -SH, S-alkyl,

-SO-alkyl, -SO-alkyl-N3, -CN, -N<+>(CH3)3, -NH2, trikloralkyl, trifluoralkyl, guanidino, R-substituert guanidino, NH-R.^, NR2R4 eller NR3R^ hvor R er R^, R2, R3, R4 eller Rg og R^, R2, R3, R4

og R,, er som ovenfor angitt; A og B er kjemiske valenter, som sammen danner en enkeltbinding eller som kan. være bundet til andre atomer i en symmetrisk eller usymmetrisk substituert, dimer eller trimer, åpen kjede eller en symmetrisk eller usymmetrisk substituert s-triazinring; med en forbindelse med formelen:

hvor R er normal, sekundær eller tertiær alkyl, usubstituert eller metylsubstituert bicyklol2.2.Uheptyl, -cykloalkyl eller adamantyl,

X er NH2, ,-8-R, -CHO, CR=CR2 eller NHY hvor Y er -CN, NH2, OH,

acyl, sulfbhyl, Si(CH3)3 eller en negativ, ladning.; -Cl, -Br., -F,

-I, -OH, -O-alkyl, -O-fenyl, -SH, -S-alkyl, -SO-alkyl, -SO-alkyl, -N3, -dN, -N<+>(CH3)3, -NH2, -NHRX, -NR2R4eller -NR-^R^ hvor ^, <R>2,

i R^ og R,_ er som ovenfor angitt,

og Y og R, når de tas sammen med nitrbgenatomet som

de er bundet til, danner en polymetyleniminoring med fra 4 til 6 karbonatomer og inneholder fra 0 til 4 métylgrupper;

under den forutsetning at hår X er'den samme gruppe

som Z, kan X og Z bare være NH2, -NHR^, -NHR2, -NHR^/-NHR^

eller -NHRC, hvor R,, R_, R.., R. og R_ er som ovenfor angitt,

d 1 Z j 4 o

og når R2^ og R tas sammen med nitrogenatomet'som

de er bundet til, danner de en poiymetylenimihoring med fra 4 til 6 karbonatomer og inneholder fra 0 til 4 métylgrupper;

under den forutsetning at når X er den samme som Z,

kan X og Z bare være -NH2, -NH-R^, -NHR2, -NHR^, -NHR^ eller -NHR^ som definert ovenfor; ~

i nærvær eller fravær av en Lewis syrekatalysator på trinnvis måte når subsituentene på s-triazin-produktet er forskjellige, eller trinnvis og/eller samtidig når substitu-

entene på s-triazinet er like; og.når X er 0 eller -CHO,

ii

-C-R

reduseres den resulterende forbindelse for å gi en forbindelse med formel I; og når den resulterende forbindelse er i den monomere form RNH-C=»N, trimétiseres den til tris'( substituert-amino)-s-triazih ved varmebehandling med alkali; og når den resulterende forbindelse er i form av et isomelamin, kan den isomeriseres til et s-triazin med formel I ved behandling med base.

Et generelt reaksjonsskjerna for fremstilling av de

nye forbindelser er illustrert i det følgende.

hvor n, R, Y og Z er som ovenfor angitt.

Som det fremgår av det ovenstående skjema kan de

nye forbindelser fremstilles på trinnvis måte når substitu-

entene er forskjellige, eller de kan fremstilles på trinnvis og/eller samtidig måte når substituentene er symmetriske.

Med "trinnvis" skal her forstås at mellomproduktene (de mono-

og di-aminerte s-triaziner) kan isoleres fra reaksjonsblandingen og deretter omsettes med en annen reaksjonskomponent for til slutt å gi de nye forbindelser.

Med "samtidig" skal her forstås at reaksjons-komponentene blandes sammen i samme reaksjonskar og mellomproduktene isoleres ikke under reaksjonsforløpet.

Det skal legges merke til at reaktivitetene av utgangs-materialene og/eller mellomproduktene avtar i følgende rekkefølge:. ikke-aminert ^ mono-aminert } di-aminert, og kraftigere reaksjons-betingelser er nødvendig når et større antall aminogrupper er tilstede. I det følgende reaksjonsskjerna er det ovenfor anførte beskrevet i mer detalj under anvendelse av et s-triazin med tre utskiftbare grupper som eksempel:

Produktene etter trimerisering av et substituert cyanamid kan være delvis i form av et isomelamin med substituenter ved en eller flere ring-nitrogenatomer, som deretter: kan isomeriseres til forbindelsene med formel I ved behandling av isomelaminet med base, f.eks.

Omsetningen kan også utføres i nærvær av en Lewis syrekatalysator, f. eks". H+, F3CCOOH, 2-pyridon og Sb(Hal)5.

I henhold til en særlig foretrukket utførelsesform for oppfinnelsen" fremstilles de nye 2 , 4,'6-tris (alkylamino)-s-triaziner med formel I ved omsetning av cyanurklorid og'et passende normalt alkylamin, sekundært alkylamin, tertiært alkylamin, lavere cykloalkylamin, metylsubstituert lavere cykloalkylamin, usubstituert eller metylsubstituert polymetylenimin, adamantyl og bicyklot2.2.1]-heptyl i henhold til det følgende reaksjonsskjema:

Hvert reaksjonsforløp illustrert ovenfor skjer på en trinnvis måte når man fremstiller de usymmetrisk eller symmetrisk substituerte s-triaziner med formel I (dvs. hvor radikalene R^NH-, R2R^N- og R^R^N- er forskjellige eller like), eller kan skje pa en samtidig måte når det ønskede produkt ér et symmetrisk substituert s-triazin (dvs. når R^NH-, R2R4N- og R^R^N- er like). Alternativt, når to av substituentene er like,;men forskjellige fra den tredje gruppe (f.eks. R^R^N- og R2R^N- er like, mén forskjellige fra R^NH-), kan substitusjonstrinnene være en kombinasjon av en trinnvis og samtidig omsetning eller de kan utføres bare trinnvis. Dette er illustrert i det følgende reaksjonsskjerna:

For fremstilling av symmetrisk substituerte s-triaziner kan f.eks. cyanurklorid behandles på samtidig måte med et overskudd av det passende amin for å gi det tilsvarende 2,4,6-tris(substituert amino)-s-triazin, eller det kan behandles i flere trinn for å gi det ønskede produkt..

De ovenstående omsetninger kan utføres i et inert opp-løsningsmiddel så som toluen eller xylen i en periode på fra 3 til 24 timer eller mer ved temperaturer varierende fra ca.

25 til ca. 200°C. Lewis syrer, så som H+, CF3COOH, Sb(Hal)5 og a-pyridon kan anvendes som katalysator ved de ovenstående omsetninger eller som oppløsningsmiddel. Variasjon i reaksjonstiden og temperaturen er avhengig.av strukturen av amin-reaksjons-komponenten, idet mindre sterisk hindrede aminer reagerer lettere, mens sterisk hindrede aminer reagerer vanskeligere. Når en eller to molekvivalenter amin anvendes, bør et syrebindende middel så

som natriumbikarbonat, natriumkarbonat eller et tertiært amin så som diisopropyletylamin, anvendes for å oppta saltsyren som dannes ved omsetningen. I de tilfeller hvor et overskudd av amin kan anvendes, er det ikke nødvendig å anvende et syrebindende middel og/eller et inert oppløsningsmiddel.

Andre fremstillingsmåter omfatter omsetning av melamin eller N-substituert melamin med et olefin i nærvær av alkali for å danne et alkylamino-derivat, omsetning av et amino-substituert-s-triazin med et aldehyd, keton eller cyklisk keton fulgt av reduksjon av det resulterende produkt med slike reduksjonsmidler som kokende maursyre, litiumaluminiumhydrid eller hydrogen i etanol i nærvær av platina, palladium eller andre edelmetall-katalysatorer, trimerisering av et passende substituert cyanamid i et inert oppløsningsmiddel (så som metanol eller etanol) i nærvær av alkali, eller hydrolyse av et N-acyl^ eller N-hydroksymetyl-derivat av forbindelsene med formel I.

Fremstilling av symmetriske 2,4,6-tris(substituert-amino)-s-triaziner kan også utføres ved omsetning av cyanurklorid med to ekvivalenter av aminet i fortynnet vandig natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd under tilbakeløpskjøling i en periode fra ca. 3 til ca. 10 timer, og det resulterende 2,4-bis(substituert-amino)-6-klor-s-triazin oppvarmes deretter med et overskudd av amin som oppløsningsmiddel og syrebindende middel eller med en molekvivalent av amin i et inert oppløsningsmiddel med en base så som diisopropyletylamin og/eller en Lewis syrekatalysator så som 2-pyridon eller antimonpentahalogenid. Fremstillingen av disse forbindelser kan utføres ved trimerisering av cyanamidet, særlig de hindrede t-alkyl-cyanamider, usubstituert- og metylsubstituert-adamantyl-, og -bicyklot2.2.l]heptyl^cyanamid og metylsubstituert cykloalkyl-cyanamid. Disse trimeriseres som følger:

Produktene kan skilles fra reaksjonsblandingen og renses ved standardmetoder som er velkjente for fagfolk.

Når R-^NH, R2NR4 og R3NR5 alle er forskjellige, utføres substitueringen av aminogruppene i 2-, 4- og 6-stillingene trinnvis som angitt i det ovenstående reaksjonsskjerna, under anvendelse av ekvimolare mengder av amin og cyanurklorid i det første trinn, en ekvimolar mengde av et annet amin pluss 2,4-diklor-6-(substituert amino)-s-triazin i annet trinn, og et overskudd av amin og 2-klor-4,6-bis(substituert amino)-s-triazin i siste trinn. Substitueringen kan utføres i hvilken som helst rekkefølge. Når to av gruppene skal være like, omsettes to molekvivalenter av et amin med cyanurklorid, fulgt av behandling av mellomproduktet 2-klor-4,6-bis(substituert-amino) -s-triazin med et overskudd av det annet amin. Alternativt,

når to av gruppene skal være like, omsettes en molekvivalent av et amin med cyanurklorid, fulgt av behandling av mellomproduktet 2,4-diklor-6-(substituert-amino)-s-triazin med et overskudd av det annet amin. Når R^NH-, R2R^N- og R^R^N- er like, behandles cyanurklorid med et overskudd av det passende amin for å danne det tilsvarende 2,4,6-tris(substituert-amino)-s-triazin.

De i henhold til oppfinnelsen fremstilte 2,4,6-tris-(substituert-amino)-s-triaziner er aktive mot Mycobacterium tuberculosis H37Rv infeksjoner hos mus ved undersøkelse ved den følgende metode. Carworth Farms CFl hvite mus, hunndyr, 4 til 6

uker gamle med en vekt på 17 til 22 gram, infiseres med Mycobacterium tuberculosis H37Rv ved administrering intravenøst av 0,2 ml av en buffret saltsuspensjon inneholdende ca. 1,5 mg pr. ml målt vekt av en 12 til 14 dager gammel kultur av prøveorganismen dyrket på Sauton<1>s agar-medium. 200-300 mus gies denne standardinfeksjon og adskilles deretter vilkårlig i bur som hvert holder 5 eller 10 mus. Fire grupper på hver 5 mus beholdes som ubehandlede kontrolldyr,

og de gjenværende mus anvendes til å fastslå aktiviteten av prøve-forbindelsene. I løpet av et års forsøk med denne prøve forårsaket den ovenfor beskrevne standardinfeksjon 99,5% dødelighet, ved at

756 av de 760 infiserte, ubehandlede kontrollmus døde i løpet av 30 dager, som er den normale prøveperiode.

En oppmålt mengde av hver forbindelse som skal undersøkes, administreres oralt innarbeidet i en standard diet til grupper av infiserte mus i 14 dager, hvoretter musene fores med ubehandlet standard diet. Kontrolldyr får ubehandlet standarddiet hele prøve-perioden, og dyrene får spise det de ønsker. Prøvene avsluttes 28 dager etter infeksjonsdagen. Én forbindelse ansees som aktiv hvis den enten redder to eller flere av de fem mus i en prøvegruppe ved to prøver eller forlenger gjennomsnittlig overlevningstid med 4 eller flere dager sammenlignet med de ubehandlede kontrolldyr.

Den anvendte standard diet er et kommersielt for som er laget for laboratoriemus og -rotter og består av de følgende

bestanddeler: Dyrelevermel, fiskemel, tørret myse, mais- og hvete-flak, malt gul mais, malte hvetekorn, mel av soyabønner befridd for skall, hvetekimmel, hvetekliblanding, sukkerrør-melasse, dehydrati-sert alfalfamel, soyaolje, tørret bryggerigjær, bestrålet, tørret

gjær (kilde for vitamin D2), riboflavin,.niacin, kalsiumpantotenat, klorklorid, vitamin A palmitat, D-aktivert dyresterol, a-tokoferol, dikalsiumfosfat, tiamin-hydroklorid, menadion-natriumbisulfit (kilde for vitamin K-aktivitet), salt og spor av: mangan(II)oksyd, kobbersulfat, jernkarbonat, kaliumjodat, koboltsulfat og sinkoksyd. Nevnte kommersielle for har en analyse som garanterer at det inneholder minimum 24,0% råprotein, minimum 4,0% råfett og maksimum 4,5% råfiber, og selges under varemerket "Wayne Lab-Blox". Ved den ovenfor beskrevne prøvemetode ble standard dieten i hvilken tilmålte mengder av prøveforbindelsene var homogent innført, administrert til infiserte prøvedyr, mens ubehandlet standard diet ble gitt til infiserte kontrolldyr.

Som en illustrasjon er aktiviteten av noen forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen vist i den følgende tabell I:

Infiserte, ubehandlede kontrolldyr: 100/100 mus døde med en gjennomsnittlig overlevelsestid'på 19 dager.

De i henhold til oppfinnelsen fremstilte 2,4,6-tris-(alkylamino)-s-triaziner og (feres ugiftige syreaddisjonssalter er således funnet å være meget nyttige til behandling av Mycobacterium tuberculosis infeksjoner i varmblodige dyr med administrering i mengder varierende fra ca. 5 til ca. 200 mg pr.

kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket dose for optimale resultater er fra ca. 10 til ca. 100 mg oralt pr. kg kroppsvekt pr. dag,

og det anvendes'slike doseenheter at totalt fra ca. 0,5 g til 10,0 g aktiv bestanddel for et individ på ca. 70 kg administreres oralt i en periode på 24 timer.

Doseenhetene av aktiv forbindelse kan inneholde andre

inerte eller medisinsk aktive materialer, f.eks. når d<p>seenheten er en tablett, pille eller korn, kan det også være tilstede forskjellige bindemidler, fyllstoffer pg faste.fortynningsmidler. Egnede.materialer for dette formål.kan f.eks. være stivelse så

som maisstivelse, eller sukker så som laktose.eller sukrose. Det kan også være tilstede forskjellige medisinsk aktive materialer,

f.eks. p-amino-salicylsyre. Når doseenheten er en kapsel, kan deri-i tillegg til materialer av den ovennevnte type, også inneholde et flytende bæremiddel så- som en fett-olje. Doseenheten kan også" inneholde forskjellige smaksstoffer, vintergrønnolje og slike hjelpestoffer som dikalsiumfosfat. Forskjellige andre materialer kan være tilstede som belegg eller for på annen måte å modifisere doseenhetehs fysikalske form, f.eks. kan piller eller kapsler være belagt med shellac, sukker eller begge. Ethvert materiale som anvendes til fremstilling av doseenheten, må selvsagt være farmasøytisk rent og tilnærmet ugiftig i de anvendte mengder.

De følgende eksempler skal illustrere fremgangsmåten i

henhold til oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Fremstilling av 2-(2,5-dimetyl-l-pyrrolidino)-4,6-bis(2,4,4-trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

En blanding av 7,4 g (.0,02 mol) 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylåmiho)-6-klor-s-triåzin, 4,15 g (0,042 mol) 2,5-dimetylpyrrolidin"og 150 ml xylen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 16 timer. Ved slutten av denne periode vaskes xylen-bppløsningen med 50 ml vann.; tørres og inndampes til en gummi;. Utgnidningén. ; av gummien med vann og deretter med metanol.gir et hvitt pulver, vekt • 6,6 g, sm.p. 89-91 o C. Omkrystallisering fra me' tanol -gir 4,9 g renset produkt, sm.p. 92-94°C.

Eksempel 2 -

Fremstilling av 2-(2,6-dimetyl-l-piperidino)-4,6-bis(2,4,4-trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazih

En blanding av 7,4 g (0,02 mol) 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-klor-s-triazin, 9,5 g (0,084 mol) av 2,6-dimetylpiperidin og 30 ml xylen anbringes i en Parr bombe og oppvarmes ved 200°C 'i '24 timer. Blandingen avkjøles, og ytterligere 5 g 2,6-dimetylpiperidin og 20 ml xylen tilsettes, og blandingen oppvarmes påny ved 180°C i ytterligere 24 timer. Ved slutten av denne periode tilsettes ytterligere xylen, og de samlede xyleri-oppløsninger vaskes med vann og tørres. Xylenoppløsningen inndampes, og man får et råprodukt med en vekt på 5,3 g. Det ønskede produkt, sm.p. 118-121°C; 3,0 g, fritt for mono-klor-triazin oppnås ved fraksjonert krystallisasjon av dette råprodukt fra heksan. En analytisk ren prøve erholdes ved suksessive omkrystalliseringer fira heptan, sm.p. 122-126°C.

Eksempel 3 Fremstilling av 2-(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-4,6-di-(2,5-dimetyl- l- pyrrolidino)- s- triazin

Under anvendelse av isbad-betingelser settes en.oppløsning av 5,54 g (0,03 mol) cyanurklorid i 50 ml xylen dråpevis til 100 ml xylen inneholdende 5,04 ml (0,03 mol) 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin og 5,16 ml (0,03 mol) diisopropyletylamin. Etter, at tilsetningen er fullført, får reaksjonsblandingen nå romtemperatur og får stå i .16 timer. Ved slutten av denne periode, tilsettes dråpevis en oppløsning av 12,9 g (0,13 mol)2,5-dimetylpyrrolidin i 100 ml xylen og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 24 timer. Den avkjølte xylen-oppløsning. ekstraheres med vann som deretter tilbakevaskes med etylacetat. De samlede organiske lag tørres og inndampes til et hardt, glassaktig stoff, det ønskede produkt som kan renses ved å bli tvunget ut av etylacetat-heptan ved tørris-temperatur. Det således glasslignende stoff pulveriseres og tørres i 48 timer i vakuum, vekt 4,2 g, sm.p. 53-60°C.

Eksempel 4

Fremstilling av 2-(2,7-dimetyl-l-heksametylenimino)-4,6-bis-( 2, 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino- s- triazin

Denne forbindelse fremstilles på samme måte som forbindelsen beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 2,7-dimetyl-heksametylen-imin istedenfor 2,5-dimetylpyrrolidin.

Eksempel 5

Fremstilling av 2-(tert-butylamino)-4,6-bis(2,6-dimetyl-l-piperidino) - s- triazin

Denne forbindelse fremstilles ved anvendelse av første

trinn av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3, ved anvendelse av t-butylamin istedenfor t-oktylamin. Xylen-oppløsningen ekstraheres med vann, tørres og inndampes til urent 2,4-diklor-6-(tert-butylamino) -s-triazin . Dette materiale settes til en Parr bombe inneholdende 20,3 g (0,18 mol) 2,6-dimetylpiperidin, og bomben oppvarmes ved 180°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen oppløses i etylacetat som vaskes med vann, tørres og inndampes for å gi produktet.

Eksempel 6

Fremstilling av 2-(2,6-dimetyl-l-piperidino)-4-(2,3-dimetyl-3-pentylamino)- 6-( 2, 3- dimetyl- 2- heksylamino)- s- triazin

Under anvendelse av isbad-betingelser settes dråpevis en oppløsning av 5,54 g (0,03 mol) cyanurklorid til 100 ml xylen inneholdende 3,45 g (0,03 mol) 2,3-dimetyl-3-pentylamin og 5,16 ml (0,03 mol) diisopropyletylamin. Etter 16 timer ved 25°C tilsettes 3,0 g (0,03 mol) 2,3-dimetyl-2-heksylamin og 5,16 ml (0,03 mol) diisopropyletylamin, og oppløsningen tilbakeløpsbehandles natten over..Det urensede monoklorprodukt isoleres ved inndampning av den vannvaskede, tørrede xylenoppløsning og overføres til en Parr bombe,,inneholdende. 10, 2 g (0,09 mol).2,6-dimetylpiperidin. Denne blanding oppvarmes ved 180°C i 48 timer og bearbeides for å gi det ønskede produkt ved inndampning av en vannvasket, tørret etylacetat-ekstrakt av bombeinnholdet.

Eksempel 7 ... Fremstilling av 2.- (2., 4, 4-trimetyl-2-pentylamino).-4,-6-bis.(2 , 6-. dimetyl- l- piperidino)- s- triazin

Denne forbindelse fremstilles på samme måte som forbindelsen ifølge eksempel 3. Etter' tilsetning av t-oktylaminet og reaksjons-perioden på 16 timer isoleres et urenset 2,4-diklor-6-(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin ved ekstrahering av xylen-, oppløsningen med vann, tørring og inndampning av xylenoppløsningen. Dette råprodukt settes til en Parr bombe inneholdende 20,3 g (0,18 mol) 2,6-dimetylpiperidin, og blandingen oppvarmes ved 180°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen oppløses i etylacetat som vaskes med vann, tørres og inndampes for å gi det ønskede produkt.

Eksempel 8

a) Fremstilling av 2-(2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidino)-4,6-bis- .

( 2, 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

En blanding av 4,34 g (0,0015 mol). 2,4-diklor-6-(2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidino)-s-triazin og 15,1 ml (0,09 mol) t-oktylamin oppvarmes i en Parr bombe ved 180°C i 22 timer. Bombeinnholdet oppløses i etylacetat som vaskes med vann, tørres og inndampes Æor å gi 3,65 g råprodukt, sm.p. 105-110°C. Flere omkrystalliseringer fra etanol gir 2,1 g analytisk rent materiale, sm.p. 110-112°C.

b) Fremstilling av 2,4-diklor-6-(2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidino)-s- triazin ( mellomprodukt)

En oppløsning av 5,54 g (0,03 mol) cyanurklorid i 50 ml xylen dryppes inn i en oppløsning av 8,62 g (0,061 mol 2,2,6,6-tetrametylpiperidin ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen holdes ved 25°C i 16 timer og oppvarmes deretter under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Xylenoppløsningen vaskes med vann, tørres og inndampes til 5,8 g råprodukt. Omkrystallisering fra etylacetat/heptan gir rent materiale, sm.p. 119-121°C.

Eksempel 9 Fremstilling av 2- ('2-metyl-l-piperidino) -4, 6-bis (2,4, 4-trimetyl-2- pentylamino)- s- triazin

Denne • forbindelse fremstilles som beskrevet for eksempel 1, ved anvendelse av 2-métyl.-l-piperidih: istedenfor 2 ,5-dimetyl-l~ : pyrrolidin. • ,

Eksempel 10

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 1- adamantylamino)- s- triazin

En filtrert oppløsning av 5,53 g (0,03 mol) cyanurklorid i

50 ml xylen settes dråpevis til en oppslemning av 22,4 g (0,12 mol) 1-aminoadamantan-hydroklorid og 31 g (41 ml 0,24 mol) diisopropyletylamin i 150 ml xylen i en isavkjølt kolbe. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 48 timer og overføres deretter til en Parr bombe og oppvarmes ved 200°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen blandes med vann og reguleres til pH 8,0. Xylenlaget vaskes med vann, .tørres og inndampes til et voksaktig, fast stoff. Dette materiale utgnies med metanol og vann for å gi 11,8 g råprodukt.

Flere omkrystalliseringer fra etanol gir 4,3 g, sm.p. 242i-244°C. Ytterligere omkrystallisering fra etanol gir 3,0 g renset materiale, sm.p. 243-244°C.

Eksempel 11

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( dl- endo- 2- norbornylamino)- s- triazin

En filtrert oppløsning av 5,53 g (0,03 mol) cyanurklorid

i 50 ml xylen settes dråpevis til en iskald, omrørt oppslemning av 17,6 g (0,12 mol) dl-endo-norbornyl-2-amin og 31 g (41 ml, 0,24 mol) diisopropyletylamin i 150 ml xylen. Etter at tilsetningen er fullført, tilbakeløpsbehandles blandingen i 20 timer. Den.avkjølte reaksjonsblanding behandles med vann for å oppløse den oljeaktige, nedre fase som utskilles. Xylenlaget ekstraheres med en annen prosjon vann og tørres og inndampes til et urenset, fast stoff.

To omkrystalliseringer fra etylacetat gir 3,0 g, sm.p. 214-220°C,

og en annen porsjon på 3,5 g med sm.p. 208-214°C.

Eksempel 12

a) Fremstilling av 2,4-bis(1-metylcykloheksylamino)-6-klor-s- triazin ( mellomprodukt)

En oppløsning av 5,53 g (0,03 mol) cyanurklorid i 50 ml xylen settes ved 0-5°C til 7 g (0,062 mol) 1-metylcykloheksylamin og 10,6 ml (0,062 mol) diisopropyletylamin i 100 ml xylen. Etter 16 timers tilbakeløpsbehandling vaskes xylenoppløsningen med vann, tørres og inndampes for å gi 6,0 g produkt: b) Fremstilling av 2-(1-adamantylamino)-4,6-bis(1-metyl-cykloheksylamino)- s- triazin

En blanding av 0,12 mol av 2,4-bis(1-metylcykloheksylamiho)-6-klor-s-triazinet ifølge eksempel 12a, 22,4 g (0,12 mol) 1-aminoadamantan-hydroklorid og 31 g (0,24 mol) diisopropyletyl--amin i 150 ml xylen oppvarmes i en Parr bombe i 24 timer ved 200 C og bearbeides deretter som beskrevet.i eksempel 12a.

c) Fremstilling av 2-(dl-endb-2-norbornylaminb)-4,6-bis(1-metyl-cykloheksylamino)- s- triazin

Denne forbindelse lages på samme måte som beskrevet i eksempel 12b, bortsett fra at 2-norbbrnylamin anvendes istedenfor 1-aminbadamantan, og det siste"trinn utføres ved 170°C i 24 timer i en Parr bombe. " '

Eksempel. 13

Fremstilling av 2-cyklpropylamino-4-(1-metylcykloheksylamihoj-6-( 1- adamantylamino) - s- triazin ..

Denne forbindelse lages ved den trinnvise fremgangsmåte beskrevet i det følgende eksempel 16 ved" først å omsette 1-metylcykloheksylamin, deretter aminoadamantan og til slutt cyklo-propylamin. De første to trinn utføres i xylen som koker under tilbakeløpskjøling, det siste i en Parr bombe med 3 molekvivalenter - cyklopropyiamin ved 150°C i 24 timer.

Eksempel 14 Fremstilling av 2,4-bis(1-adamantylamino-6-(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino) - s- triazin

En oppløsning av.5,53 g (0,03 mol) cyanurklorid i 50 ml xylen settes til en oppløsning,av 11,2 g (0,06 mol) av 1-aminoadamantan-hydroklorid og 15,5 g (0,12 mol) diisopropyletylamin i 150 ml xylen.; Oppløsningen tilbakeløpsbehandles i 16 timer.

Xylenet avdampes ved redusert trykk, og residuet overføres til en Parr bombe inneholdende 11,7 g (0,09 mol) t-oktylamin. Denne blanding oppvarmes ved 170°C i 24 timer og ekstraheres deretter med etylacetat. Etylacetatet vaskes med vann, tørres og inndampes for å gi det ønskede produkt.

Eksempel 15

Fremstilling av 2-(1-adamantylaminp)-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino) - s- triazin

Denne forbindelse fremstilles på samme måte som forbindelsen ifølge eksempel 14, bortsett fra at 0,03 mol 1-aminoadamantan-hydroklorid anvendes i' første trinn, og 0,18 mol t-oktylamin anvendes i annet trinn. Eksempel 16 Fremstilling av.2-(1-adamantylamino)-4-cykloheksylamino-6-(2,4,4-trimetyl- 2- pentylamino) - s- triazin '

En oppløsning av 5,53 g (0,03 mol) cyanurklorid i 50 ml

xylen settes ved 0-5°C til en oppslemning av 5,6 g (0,03 mol) 1- aminoadamantan-hydroklorid og 5,2 g (0,06 mol) diisopropyletylamin i 150 ml xylen. Den -omrørte blanding tilbakeløpsbehandles i 16 timer, hvorpå 3,87 g (0,03 mol) tert-oktylamin og 2,6 g (0,03 mol) diisopropylamin tilsettes. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 16 timer, hvorpå 5,94 g (0,06 mol) cykloheksylamin tilsettes. Etter tilbakeløpsbehandling i ytterligere 16 timer vaskes xylenet med vann, tørres og inndampes for å gi det usymmetriske produkt.

Eksempel 17

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2- adamantylamino)- s- triazin

Denne forbindelse fremstilles på samme måte som 1-adamantyl-forbindelsen ifølge eksempel .10, ved anvendelse av en lik mengde 2- aminoadamantan-hydroklorid istedenfor 1-aminoadamantan-hydroklorid ifølge nevnte eksempel. Likeledes utelates tilbakeløps-behandlingsperioden på 98 timer, og omsetningen fullføres i en Parr bombe ved 200°C etter 48 timer.

Eksempel 18

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( apokamfyl- l- amino)- s- triazin

Under anvendelse av ekvimolare mengder av appkamfyl-1-

amin (l-amino-7 , 7-dimetylbicyklo[ 2 . 2 . Uheptan) og diisopropyletylamin fremstilles denne forbindelse på samme måte som tris(1-adamantylamino)-s-triazinet ifølge eksempel 10.

Eksempel 19

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( dl- fenkylamino)- s- triazin

Cyanurklorid (0,03 mol) og 0,27 mol dl-fenkylamin (2-amino-1, 3 , 3-trimetylbicyklo[ 2 . 2 . Uheptan oppvarmes i 150 ml xylen ved 200°C i 48 timer for å gi det ønskede produkt.

Eksempel 20

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( d- isobornylamino)- s- triazin

En ekvivalent cyanurklorid omsettes med 4 ekvivalenter d-isobornylamin (d-ekso-2-aminokamfan) i nærvær av 4 ekvivalenter diisopropyletylamin i xylen ved 200°C i 48 timer.

Tilsvarende gir andre isomere 2-aminokamfaner de tilsvarende tris(2-aminokamfanyl)-s-triaziner. Disse isomerer er l-ekso-2-aminokamfan (1-isobornylamin) og d^ og l-endo-2-aminokamfaner (d- og 1-bornylaminer).

Eksempel" 21 <■ • Fremstilling av 2 - (1-adamantylamino)-4:- (2 , 5-dimetyl-l-pyrrolidi'no) - 6-( 2 , 4,' 4- tf imetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

Dette produkt fremstilles på samme måte som 2-(1-adamantyl-amino^4-cykloheksyramino-6-(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin, eksempel 16, med den unntagelse at 2,5-dimetyl-l-pyrrolidin (5,94 g 0,06.mol) anvendes istedenfor cykloheksylamin.

Eksempel 22 Fremstilling av 2, 4, 6- tris( tert- butylamino)- s- triazin

En blanding av 4,4 g (0,02 mol) 2,4-bis(tert-butylamino)-6-klor-s-triazin, 3,1 g (0,042 mol) tert-butylamin og 4,6 g (0,06 mol) a-pyridon tilbakeløpsbehandles i 5 timer (tilbakeløps-températur varierer fra 70-120°C), avkjøles og bråkjøles med 20 ml 5N natriumhydroksyd. Filtrering og vasking med vann gir 5,2 g råprodukt, sm.p. 148-160°C, uklart. Råproduktet oppløses .

i varm etanol (etanol-uoppløselig materiale fjernes ved filtrering). Den avkjølte oppløsning fortynnes med vann som 'forårsaker utfelling av 2,5 g produkt, sm.p. 176-178°C.

Eksempel 2 3 Fremstilling av 2, 4, 6- tris( tert- pentylamino)- s- triazin

En blanding av 2,8 g (0,01 mol) 2-klor-4,6-bis(tert-amylamino)-s-triazin, 1,3 g (0,015 mol) tert-amylamin og 2,8 g (0,03 mol) a-pyridon tilbakeløpsbehandles i 3,5 timer og holdes ved en temperatur på ca. 160°C i ytterligere 2 timer og avkjøles deretter til en gel. Gelen,behandles med fortynnet natriumhydroksyd som bevirker at det utskilles en uoppløselig olje som stivner ved henstand. Filtrering av denne blanding gir 3,79 g råprodukt,

sm.p. 93-106°C. Råproduktet oppløses i varm etanol, avkjøles og filtreres for å fjerne en liten mengde av et høytsmeltende bi-produkt. Etanolfiltratet behandles med vann inntil tåke-punktet nåes og anbringes deretter i kjøleskap i flere timer. Ved filtrering får man 2,1 g produkt som hvite krystaller, sm.p.106-108°C.

Eksempel 24

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2, 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

En blanding av 3,7 g (0,01 mol) 2 ,.4-bis (2 , 4, 4-trimetyl-2-pentylamino)-6-klor-s-triazin, 2,6 g (0,02 mol) 2„4,4-trimetyl-2-pentylamin og 2,85 g (0,03 mol) a-pyridon smeltes og oppvarmes ved kokepunktet i 2,5 timer, i løpet av hvilken tid blandingen blir brun. Ved slutten av denne periode avkjøles blandingen for å gi en fast masse, som behandles med; ca. 10 ml 10% natriumhydroksyd.■. Ved filtrering får man 4,52,g av et beige,; fast stoff,, sm.p. 151-156°C. Omkrystallisering av det beige, faste, stoff fra 75 ml varm etanol gir 3,09 g.fargeløse nåler., sm-.p.. 156T157,5°C.

Eksempel 25 Fremstilling av 2-(oktylamino-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s- triazin .18,5 g (0,05 mol) 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino-6-klor-s-triazin og 14,2 g (0,11 mol) 2-oktylamin oppslemmes i vann inneholdende 2,0 g (0,05 mol)-natriumhydroksyd og to dråper fenolftalein. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling.. Forsvinning av den lyserøde farge viser at reaksjon finner sted,

og små mengder natriumhydroksyd tilsettes i en periode på 2 til 3 timer for å holde blandingen svakt alkalisk.. Blandingen tilbake-løpsbehandles i ytterligere 18 timer. Den avkjølte blanding ekstraheres deretter med benzen. Benzenekstrakten vaskes med vandig alkali, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres til en viskøs olje ved destillasjon under sugepumpetrykk. Residuet surgjøres deretter med 20 ml 5N etanolisk hydrogenklorid. Syre-oppløsningen konsentreres til en gel, behandles med 20 ml ION NaOH

og ekstraheres inn i benzen. Konsentrering av benzenekstrakten gir 15,3 g av produktet, en blekgul sirup.

Eksempel 2 6

Fremstilling av 2-(tert-pentylamino)-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)- s- triazin

En blanding av 5,55 g (0,015 mol) 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-klor-s-triazin, 3,87 g (0,03 mol) tert-amylamin. og 4,3 g (0,045 mol) a-pyridon tilbakeløpsbehandles i 8 timer. Ved slutten av denne periode avkjøles blandingen og behandles med ca. 15 ml ION natriumhydroksyd. En viskøs olje utskilles og stivner ved henstand. Det faste materiale fraskilles ved filtrering og vaskes med vann for å gi 7,36 g urenset, beige, fast stoff. Dette faste stoff oppløses i 100 ml varm etanol. Uoppløselig materiale fjernes ved filtrering, og 25 ml vann settes til filtratet. Ét oljeaktig produkt utskilles og stivner ved henstand. Filtrering gir 4,3 g av det. substituerte melamin, sm.p. 120-122°C.

Eksempel 27

Fremstilling av 2-metylamino-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s- triazin

I

En blanding av 5,0 g (0,014 mol) 2-klor-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin og 17,4 g (0,56 mol) metylamin boblet inn i 50 ml vann, oppvarmes i en Parr bombe ved 100°C i 48 timer. Ved slutten av denne periode filtreres blandingen og gir 4,82 g råprodukt. Omkrystallisering av råproduktet fra heksan og avkjøling i kjøleskap natten over gir 3,3 g hvitt produkt, sm.p. 124-128°C.

Eksempel 28

- Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 3, 3- dimetyl- 2- butylamino)- s- triazin

En oppløsning av 8,4 g (0,21 mol) natriumhydroksyd i

40 ml vann settes langsomt til en oppslemning av 28,2 g (0,28 mol)

3,3-dimetyl-2-aminobutan og 12,9 g (0,07 mol) cyanurklorid i 100 ml vann for å holde blandingen svakt alkalisk. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjøles til romtemperatur natten over og filtreres, for å gi 27 g råprodukt etter tørring. Produktet omkrystalliseres fra en blanding av aceton-vann, under anvendelse av en stor mengde vann. 20,9 g vann-uoppløselig produkt oppsamles, sm.p. 104-117°C.

Eksempel 2 9

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 3- etyl- 3- pentylamino)- s- triazin

26,5 g (0,23 mol) 3-etyl-3-pentylamin settes til 4,6 g (0,025 mol) cyanurklorid under avkjøling. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 23 timer, avkjøles og behandles med et overskudd av fortynnet, vandig alkali. Det organiske lag ekstraheres inn i kloroform (3 x 50 ml). Ekstraktene samles, tørres over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres til en rav-farget gummi. Behandling av gummien med etanol og vann igangsetter krystallisasjon av et beige, fast stoff som fraskilles ved filtrering, vekt 12,6 g. To omkrystalliseringer fra varm etanol gir 5,86 g fargeløse nåler, sm.p. 73-78°C etter tørring i en evakuert eksikator over & 2®5 ^ ^ timer og fulgt av tørring i en vakuumovn ved 48°C i 36 timer.

Eksempel 30

Fremstilling av 2-n-propylamino-4,6-bis(3,3-dimetyl-2-butylamino)-s- triazin

En oppløsning av 0,2 mol cyanurklorid i 80 ml varm aceton røres inn i 175 ml iskaldt vann. Denne oppslemning behandles deretter med 0,2 mol n-propylamin og 0,2 mol av en ION natriumhydroksyd-oppløsning. 'Etter omrøring il time ved 5°C eller lavere, tilsettes 0,4 mol ,3,3-dimetyl-2-butylamin og 0,4 mol 5N natriumhydroksyd- ; oppløsning; Under oppvarming med tilbakeløpskjøling i 4 timer holdes blandingen alkalisk. Etter avkjøling og filtrering omkrystalliseres råproduktet fra aceton-vann. ■ ■

Eksempel 31

Fremstilling av 2-metylamino-4-(2,4,4-trimetyl-2-peirtylamino)-6- ( 3 , 3- dimetyl- 2- butylamino) - s- triazin

Til 170 ml.iskaldt■vann settes 0, 2 ,mol cyanurklorid i 80 ml varm aceton med omrøring for å danne en oppslemning.; Denne oppslemning .behandles med 0,2 mol metylamin fulgt av-0,2 mol -_;

5N natriumhydroksydoppløsning. Etter.omrøring ,i,1 time ved under 5°C tilsettes.0,2 mol 2,4,4-tfimetyl-2-pentylamin.: Etter opphør av den eksoterme reaksjon oppvarmes blandingen under tilbakeløps-kjøling,. og 0,2 mol (eller mer ettersom nødvendig) tilsettes for å holde blandingen alkalisk overfor fenolftalein under 17 timers oppvarming. Deretter tilsettes 0,2 mol 3,3-dimetyl-2-aminobutan sammen med en.ekvivalent natriumhydroksyd, og oppvarming fortsettes i 3 timer. Etter avkjøling fraskilles råproduktet ved filtrering og omkrystallisering fra aceton-vann.

Eksempel 32 Fremstilling av 2-tert-butylamino-4- (3-etyl-3-pentylamino).-6-( 2, 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

En oppslemning fremstilles ved at.det i 170 ml. iskaldt

vann innrøres 0,2, mol cyanurklorid i. 80 ml varm aceton. t-butyl-

amin (0,2 mol) og 0,2 . mol 5N natriumhydroksyd. tilsettes,. og;, blandingen holdes under 20°C i ca. 1 time. - 3-.etyl-3-pentylamin .

(0,2 mol) tilsettes, og blandingen oppvarmes til kokning.. Under tilbakeløpsbehandling i 17 timer tilsettes 0,2 mol 5N natriumhydroksyd for å holde blandingen alkalisk. Etter avkjøling ut-

vinnes det hvite, faste stoff ved filtrering og tørres. Dette materiale settes til 100 ml 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin som koker under tilbakeløpskjøling, og oppvarming fortsettes i 5 timer. Produktet utvinnes ved å helle blandingen i vandig aceton og omkrystallisere fra heksan.

Eksempel 33 Fremstilling av 2, 4- bis( 2- oktylamino)- 6- tert- oktylamino- s- triazin

Cyanurklorid (0,05 mol i 20 ml varm aceton) settes under omrøring til 45 ml iskaldt vann. Til den resulterende opp-

slemning settes 7,1 g (0,055 mol) 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin fulgt

av 0,05 mol ION natriumhydroksyd. Etter omrøring i ca. 1 time tilsettes 14,2 g (0,11 mol) 2-oktylamin og 0,12 mol ION natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling og holdes alkalisk ved tilsetning av natriumhydroksyd ettersom det er nødvendig i løpet av 18 timer. Produktet isoleres som beskrevet i eksempel 25.

Eksempel 34

Fremstillincf av 2, 4, 6- tris( 2, 4, 6- trimetylcykloheksylamino)- s- triazin

En oppløsning av 5 ,54 g (0,03 mol) cyanurklorid i 50 ml - xylen settes dråpevis ved 0-5°C til en oppløsning av 17 g (0,12 mol) 2,4,6-trimetylcykloheksylamin og 20,6 ml (0,12 mol) diisopropyletylamin i 150 ml xylen; Etter 16 timers tilbakeløpsbehandling settes etylacetat til xylenoppløsningen, og den resulterende opp-løsning ' ekstraheres med vann, tørres og inndampes til en gummi. Rent produkt erholdes ved omdannelse av denne gummi til et mono-hydroklorid. Fordelingskromatografi skiller dette hydroklorid av det ønskede produkt fra eventuell uomdannet base.. Utgnidning av det kromatografisk erholdte produkt med vann gir et hvitt pulver, sm.p. 120-130°C, analytisk rent.

Eksempel 35

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( cyklooktylamino)- s- triazin

En oppløsning av 5,53 g (0,03 mol) cyanurklorid i 50 ml xylen settes ved 0-5°C til en oppløsning av 30,5 g (0,24 mol) cyklooktylamin i 150 ml xylen. Etter en tilbakeløpsbehandlings-periode på 16 timer vaskes- xylenoppløsningen med vann, tørres og inndampes til 11,5 g råprodukt. Omkrystallisering fra etanol gir rent materiale, 10,5 g, sm.p. 153-155°C.

Eksempel 36

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( cyklopentylamino)- s- triazin

Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten som anvendes for tris-cyklooktyl-analogen (eksempel 35) idet cyklo-pentylamin (0,24 mol, 20,4 g) anvendes istedenfor cyklooktylamin. Et råprodukt på 7,7 g erholdes og dette omkrystalliseres fra

etanol for å gi 4,4 g, sm.p. 137-140°C.

Eksempel 37 Fremstilling av 2,4-bis(cykloheksylamino)-6-(2,4,6-trimetylcyklo-heksylamino)- s- triazin

En oppløsning av 5,53 g (0,03 mol) cyanurklorid i 50 ml xylen settes dråpevis ved 0-5°c til en oppløsning av 4,25 g

(0,03 mol) 2,4,6-trimetylcykloheksylamin og 2,6 g (0,03 nvo.l) diisopropyletylamin i 150 ml xylen, o.g. oppløsningen tilbakeløps-behandles i 16 timer . Deretter tilsettes 5;, 9.4 g (0,06 mol) cykloheksylamin, og oppløsningen tilbakeløpsbehandles i 16 timer-. Xylenoppløsningen vaskes med vann, tørres og inndampes for å gi

det ønskede produkt.

Eksempel 38

Fremstilling av 2-cykloheksylamino-4,6-bis(1-metylcykloheksyl-amino)- s- triazin

Denne forbindelse lages ved å anvende 2 molekvivalenter 1-metylcykloheksylamin istedenfor 2,4,6-trimetylcykloheksylamin i det foregående eksempel 37. Den endelige aminering utføres deretter med bare en molekvivalent cykloheksylamin.istedenfor to.

Eksempel 39 Fremstilling av 2 , 4-bis (cykloheksylamino) -6-^ (2, 4, 4-trimetyl-2-pentylamino) - s- triazin

Denne forbindelse fremstilles på samme måte som forbindelsen

i eksempel 37, bortsett fra at t-oktylamin anvendes istedenfor 2,4,6-trimetylcykloheksylamin.

Eksempel 40

Fremstilling av 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-cykloheksylamino) - s- triazin

Fremgangsmåten som anvendes for fremstilling av denne forbindelse er lik den som anvendes i eksempel 37, bortsett fra at cykloheksylamin anvendes istedenfor 2,4,6-trimetylcykloheksyl-

amin , og i annet trinn anvendes t-oktylamin.istedenfor cykloheksylamin som i eksempel 37.

Eksempel 41

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( sek- butylamino)- s- triazin

En blanding av 2,5 g (0,01 mol) monoklor-bis-(sek-butyl-amino)-s-triazin, 2,85 g (0,03 mol) a-pyridon og 1,5 g (0,02 mol) sek-butylamin (2 ml) oppvarmes i 5 timer. Blandingen avkjøles og behandles med fortynnet, vandig alkali. Det beige,faste stoff filtreres for å gi 3,1 g råprodukt, sm.p. 67-76°C. To omkrystalliseringer fra varm heksan gir 2,65 g hvitaktig, fast stoff med sm.p. 86-96°C.

Eksempel 42 Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2- oktylamino)- s- triazin.

En blanding av 18,5 g (0,1 mol) cyanurklorid, 39 g

(0,3 mol) 2-aminooktan i 100 ml vann oppvarmes under tilbakeløps-kjøling. 60 ml 5N NaOH tilsettes langsomt for å holde blandingen svakt alkalisk. Blandingen får avkjøles natten over og ekstraheres deretter med benzen. Inndampning av benzenekstrakten som er tørret over vannfritt Na^O^, gir en viskøs olje, 18,4 g. Oljen behandles med 20 ml 5N etanolisk HCl, blandingen filtreres for å fjerne uoppløselige bestanddeler, og filtratet konsentreres i vakuum,

og residuet behandles med 20 ml 5N NaOH. Ekstrahering inn i benzen, tørring over vannfritt Na2C03 og konsentrering gir en blekgul olje, 13,0 g.

Eksempel 43

Fremstilling av 2-n^oktylamino-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino) - s- triazin

4,6 g (0,013 mol 2-klor-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin og 5,0 g (0,029 mol) n-oktylamin omrøres i vann

. inneholdende noen få dråper fenolftalein-oppløsning, og blandingen oppvarmes gradvis under tilbakeløpskjøling. Vandig NaOH tilsettes for å holde blandingen svakt alkalisk. Blandingen tilbakeløps-behandles natten over (19 timer), avkjøles og filtreres for å gi 6,3 g råprodukt. Dette oppløses i varm etanol (noe uoppløselig, høytsmeltende oksoforbindelse fjernes ved filtrering) og fortynnes med vann for å gi et hvitt, fast stoff med sm.p. 74-78°C. Dette oppløses i heptan (noe mer uoppløselig okso-forbindelse fjernes)

og filtratet konsentreres til en gel som ved behandling med ,50% vandig etanol gir et hvitt, fast stoff som tørres i en vakuumovn i 3 timer ved 45°C for å gi 5,1 g produkt, sm.p. 74-77°C.

Eksempel 44 Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 3- etyl- 3- oktylamino)- s- triazin

21,2 g (0,135 mol) 3-amino-3-etyl-oktan settes til 2,8 g (0,015 mol) cyanurklorid, og blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding behandles med et overskudd av 5N NaOH, og den uoppløselige base ekstraheres inn i kloroform, tørres over vannfritt I^CO^ og konsentreres til en olje i vakuum, 21,1 g. Oljen behandles med 25 ml 6N HCl, <p>g mån får en vannuoppløselig gummi som utgnies flere ganger med vann og deretter behandles med overskudd av 5N NaOH. Den frie base ekstraheres inn i kloroform, tørres og konsentreres til en olje, "• 14,2 g. 6,5 g overskudd av 3-amino-3-etylamin oppsamles ved

destillasjon ved 84-86°C/17-20 mm Hg. Residuet i destillasjons-kolben behandles med overskudd av 3N HCl, den uoppløselige.gummi vaskes med vann og>behandles deretter med overskudd av NaOH. og ekstraheres med benzen. Benzenekstrakten tørres over vannfritt K2C03 - avfarges. - (orange-gul) . med "Darco." og konsentreres til en

viskøs, gul olje, 5,7 g.

Eksempel 45 Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2- metyl- 2- heptylamino)- s- triazin

2-amino-2-heptylamin (34,8 g,. 0,27 mol) settes til

(5,5 g, 0,03 mol) cyanurklorid med svak avkjøling. De samlede reaksjonskomponenter oppvarmes deretter under tilbakeløpskjøling i 5 timer, behandles med overskudd av alkali og ekstraheres.inn i kloroform (3 x.25 ml), ekstrakten tørres over vannfritt MgSO^

og konsentreres deretter i vakuum til en viskøs olje, 16,1 g..

For å fjerne eventuelt gjenværende amin utgnies oljen med fortynnet syre tre ganger og behandles deretter med base, ekstraheres inn i kloroform, tørres og konsentreres til en viskøs gul-orange olje,

12,6 g. Oljen oppløses i aceton, vann tilsettes til tåkepunktet,

og hele blandingen avkjøles i tørris/aceton-bad. Det utskilles en gummi som ikke krystalliseres, og den ekstraheres deretter påny inn i benzen, tørres og konsentreres til en gul, viskøs olje som representerer.12,6 g produkt.

Eksempel 46

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2, 3- dimetyl- 2- butylamino)- s- triazin

En oppløsning av 5,5 g.(0,03 mol) cyanurklorid, 10,9 g

(0,108 mol) 2,3-dimetyl-2-butylamin og 11,7 g (0,09 mol) diisopropyletylamin i 150 ml xylen tilbakeløpsbehandles i 24 timer.

Den avkjølte blanding behandles med overskudd av vandig NaOH, og xylenlaget fraskilles. Den vandige fase ekstraheres inn i kloroform, og det samlede kloroform-xylen-lag tørres over vannfritt I^CO^ og konsentreres til et urenset, brunt, fast stoff som behandles med etanol og vann og filtreres for å gi 8,2 g av en urenset blanding av monoklor- og tris-substituert amino-s-triazin. Denne blandes med ytterligere 4,6 g (0,046 mol) 2,3-dimetyl-2-butylamin og 7,5 g (0,081 mol) a-pyridon og tilbakeløpsbehandles i 2 timer.. Den avkjølte reaksjonsblanding behandles med overskudd av IN NaOH, -,og. et fast stoff utskilles. Filtrering gir 8, 9 g råprodukt. Dette.oppløses i varm etanol for å gi en mørkebrun oppløsning som behandles med "Norit", filtreres og avkjøles. Til-' setning av vann til filtratet forårsaker utfelling av ét lysebrunt,' fast stoff, sm.p. 108-120°C, 6,6 g. (Tynnsjiktkromatografi viser tilstedeværelse av to komponenter). Materialet kromatograferes på en fordelingskolonne av "Celite"-heptan-metylcellosolve. En fullstendig adskillelse av de to komponenter oppnås, og man får det ønskede melamin som et hvitt, fast stoff, sm.p. 139-140°C.

Eksempel 47

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 4- metyl- 4- heptylamino)- s- triazin

4-metyl-2-heptyl amin (18,0 g, .0,14 mol.) settes til cyanurklorid (2,8 g, 0,0l5 mol), og blandingen oppvarmes under tilbakeløps kjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen behandles med overskudd av alkali og ekstraheres inn i kloroform. Kloroformekstrakten konsentreres for å gi en viskøs væske. Denne behandles med vandig 6N HCl, og den beige gummi vaskes med vann og fortynnet HCl som dekanteres. Gummien behandles med overskudd av alkali, ekstraheres inn i CHCl^/ og kloroformekstrakten tørres og konsentreres til en viskøs olje-gummi, 6,3 g. Tynnsjiktkromatografi viser tilstedeværelse av flere mindre forurensninger og utgangsamin. Råproduktet kromatograferes på en kolonne av silikagel G ved anvendelse av heksan og kloroform. Konsentrering av kloroform-vaskevæskene gir det rene melaminderivat som en blekgul olje.

Eksempel 48

a) Fremstilling av 2-klor-4,6-bis(2,3,3-trimetyl-2-butylamino)-s- triazin ( mellomprodukt) .6,7 g (0, 044 mol) 2 , 3 , 3-trimetyl-2^butylamin.-hydroklorid og 3,4 g (0,84 mol) NaOH i 20 ml vann settes til en omrørt oppslemning av 3,6 g (0,02 mol) cyanurklorid i 150 ml vann. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer, avkjøles og filtreres for å gi-; produktet, et hvitt, fast stoff med. sm.p. 129-131°C, 6,5 g.....

b) Fremstilling av 2,4,6-tris(2,3,3-trimetyl-2-butylamino)

s- triazin

3,3 g .,(9,6 mmol) 2-klor-4,6-di(2,3,3-trimetyl-2-butylamino)-s-triazin og 3,3 g (30 mmol) 2,3,3-trimetyl-2-butylamin"oppvarmes under tilbakeløpskjøling (oljebad <. 185°C) i 21 timer. Tynnsjiktkromatografi av en prøve av reaksjonsblandingen viser en blanding av utgangsmateriale og produkt i et forhold på 3:7. Oppvarming avsluttes, og reaksjonsblandingen behandles med overskudd av vandig NaOH. Filtrering gir 4,9 g urenset, beige produkt. Dette oppsluttes med 15 ml varm aceton, filtreres, og 2,6 g beige, fast

stoff oppsamles, sm.p. 2 78°C,' spaltning. Omkrystallisefing av dette produkt fra varm etanol gir det rene produkt, sm.p. 3l7 - 321°C, spaltn.

Eksempel 49

Fremstilling av 2 , 4, 6- tris ( 2- metyl- 2- heksylamino) - s- triazin

Til 3,7 g (0,02 mol) cyanurklorid settes 20, 1 q (0,18

mol) 2-metyl-2-heksylamin, og oppløsningen tilbakeløpsbehandles

i 4 timer. Tynnsjiktkromatografi viser at utgangsmaterialet for-svinner, og reaksjonsblandingen behandles med overskudd av vandig alkali og ekstraheres inn i benzen. Benzenekstrakten tørres over vannfritt MgSO^ og konsentreres til tørrhet. Den gjen-

værende gummi oppløses delvis i aceton, filtreres for å fjerne noe oppløselig materiale, og acetonfiltratet konsentreres til en blekgul gummi, 7,5 g. Denne renses ytterligere ved kromatografi gjennom en silikagelkolonne eluert med CHCl^. Analytisk rent produkt utvinnes.

Eksempel 50

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 1- metylcykloheksylamino)- s- triazin

En blanding av 5,1 g (0,015 mol) 2,4-di-(1-metyl-cykloheksylamino) -6-klor-s-triazin, 3,7 g (0,033 mol) 1-metylcykloheksylamin og 4,25 g (0,045 mol) a-pyridon omrøres og opp-

varmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer for å danne en homogen oppløsning. [Utgangsforbindelsen 2,4-bis(1-metylcykloheksylamino)-6-klcr-s-triazin fremstilles fra cyanurklorid og overskudd av 1-metylcykloheksylamin]. Reaksjonsblandingen helles i 50 ml vann for å danne en gummi som utgnies med fortynnet saltsyre for å fjerne uomsatt amin. Ved avkjøling tvinges gummien ut av heptan som et hardt glass. Glasset pulveriseres og tørres 48 timer i vakuumovn for å gi et analytisk rent, delvis hydratisert produkt.

Eksempel 51

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( cykloheksylamino)- s- triazin

Denne forbindelse fremstilles fra cyanurklorid og cykloheksylamin ved oppvarming i xylen i 24 timer : sm.p. 22d°C.'

Eksempel 52 Fremstilling av 2,4-bis(tert-pentylamino)-6-(N-metyl-cykloheksylamino) - s- triazin

En oppløsning av 5,72 g (0,02 mol) 2,4-bis-tert-pentylamino)-6-klor-s-triazin og 4,9.8 g (0,044. mol) N-metylcykloheksylamin i L50 ml xylen tilbakeløpsbehandles -i 16 timer.. Etylacetat settes til xylenoppløsningen, og den samlede oppløsning vaskes ,med. vann, tørres og inndampes for å gi 6,6 g råprodukt. Et analytisk rent produkt erholdes ved omkrystallisering fra etanol, 5,5 g, sm.p. 166 - 168°C.

Eksempel 53 Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2, 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

En blanding av 110 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin, 35,0 g 2-amino-4, 6-bis (2, 4, 4-trimet'yl-2-pentylamino)-s-triazin og 20 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin-hydroklorid bringes til kokning og tilbakeløpsbehandles i 14 timer. Uten kokning tilsettes et likt volum vann, og det hvite, faste stoff oppsamles på et filter.

Det ønskede produkt smelter ved 159°C etter omkrystallisering fra varm heptan.

Ved anvendelse av n-oktylamin istedenfor 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin i den ovenstående reaksjon, og tilbakeløpsbehandling mens omsetningen følges under anvendelse av tynnsjiktkromatografi for å unngå sidereaksjoner på grunn av for, kraftig oppvarming,

får man 2-n-oktylamino-4,6-bis(.2,4,4-trimetyl-2-pentylaminp) -s-triazin, sm.p. 76-77°C.

Eksempel 54

Fremstilling av 4,6-bis(tert-pentylamino)-2-N-metylcykloheksyl-amino- s- triazin

En oppløsning av 3,4 g 4,6-bis(tert-pentylamino)-2-fenoksy-triazin i 113 g N-me-t^Lcykloheksylamin kokes under til-bakeløpskjøling sbetingelser i 12 timer. Etter vakuumavdampning av overskudd av amin og av dannet fenol utgnies residuet med vann og omkrystalliseres fra etenol for å gi produktet som smelter ved 168°C

Eksempel 55

Fremstilling av 2-n-oktylamino-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)- s- triazin

En blanding av 7,3 g 2-metoksy-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin og 65 g n-oktylamin holdes ved 130°C i 12 timer. Uten avkjøling tilsettes vann for å utfelle produktet og oppløse overskudd av amin. Produktet tørres og omkrystalliseres fra heptan.og 50% etanol, sm.p. 78°C.

Eksempel 56

Fremstilling av 2-n-oktylamino-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)- s- triazin

En blanding av 7,6 g 2-metyltio-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin og 65 g n-oktylamin holdes ved 160°C

i 18 timer. Vann settes til den varme blanding for å utfelle produktet og oppløse overskudd av amin. Produktet tørres og omkrystalliseres fra heptan og 50% etanol, sm.p. 77-78°C.

Eksempel 57

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2, 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

Metylolderivatet av 2,4,6-tris(2,4,4-trimety1-2-pentylamino)-s-triazin oppløses i varm 95% etanol, og 1/10 volum konsentrert saltsyre tilsettes. Etter tilbakeløpsbehandling i 40 minutter og tilsetning av flere volumdéler is filtreres det resulterende hvite bunnfall. Etter omkrystallisering fra heptan er smeltepunktet 159°C.

Ved anvendelse av metylolderivatet av 2,4,6-tris(2,3,3-trimetyl-2-butylamino)-s-triazin i den ov enstående prosess, har det erholdte produkt et smeltepunkt på 308°C.

Eksempel 58

Fremstilling av 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-dimetyl-amino- s- triazin

En oppløsning av 3,7 g 2-klor-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin i 10 ml dimetylformamid tilbakeløpsbehandles

i 4 timer, fortrinnsvis i nærvær av en alkylammoniumacetat-katalysator, og helles i\ann for å gi 3,9 g produkt, sm.p. 137-

139°C, etter omkrystallisering fra heptan.

Eksempel 59

Fremstilling av 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-dimetyl-amino- s- triazin

En oppløsning av 7,4 g 2-klor-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin og 4,8 g-N,N-dimetylhydrazin i 100 ml

absolutt alkohol tilbakeløpsbehandles i 6 timer og får stå natten over ved romtemperatur. Etanolen fjernes ved destillasjon i

vakuum, og det hvite, faste residuum oppløses i 35 ml absolutt alkohol og avkjøles. Filtrering gir 4,3 g dimetylaminoforbindelse.

Den sistnevnte dannes fra mellomproduktet

(dannet ved

utskifting av klor med dimetylhydrazin) ved disproporsjonering og reduksjon med overskudd av dimetylhydrazin.

Eksempel 60

Fremstilling av 2-piperidino-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s- triazin

En blanding av 3,7 g 2-klor-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino) -s-triazin og 14,0 g N-aminopiperidin i 25 ml etanol tilbakeløpsbehandles i 2 timer, og etter denne tid viser tynnsjiktkromatografi at det ikke er tilstede utgangsmateriale. Oppløsninger konsentreres til et halvfast residuum som behandles med etanol og filtreres for å gi 2,1 g hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etanol gir fargeløse nåler, sm.p. 127-129°C. Elementæranalyse viser at den ovennevnte forbindelse er dannet som et resultat av disproporsjonering og reduksjon av N-aminokvartære mellomprodukt-forbindelser med overskudd av N-aminopiperidin.

Ved anvendelse av den samme fremgangsmåte og bruk av det passende utgangsmateriale fremstilles 2-(2,6-dimetylpiperidino)-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin.

Eksempel 61

Fremstilling av 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-dimetyl-amino- s- triazin

Til en oppløsning av 18^5 g 2-klor-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin i 150 ml benzen og 50 ml heksametylfosfor - amid settes 4,4 g trimetylamin. Oppløsningen holdes ved romtemperatur i en uke og filtreres deretter for å gi 16,8 g hvitt, fast stoff (kromatografi viste en enkel, ny flekk). Det faste stoff oppløses i.varm etanol og avkjøles natten over. Filtrering gir 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-dimetylamino-s-triazin, sm.p. 148-150°C, som dannes ved demetylering av trimetylammpnip-mellomproduktet dannet ved utskifting av klor med dimetylamin.

Eksempel 62

Fremstilling av 2-metylamino-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s- triazin

Til en oppløsning av 18,5 g 2-klor-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin i 150 ml benzen og 50 ml heksametylfosfor-amid inneholdende 4,4 g trimetylamin settes overskudd av metylamin-gass til metningspunktet under avkjøling for å holde temperaturen under 20°C. Blandingen omrøres i en periode på en uke ved 20°C, og metylamin-tilsetningen gjentas ytterligere to ganger i løpet av denne periode. Benzenet avdampes, og metylamino-

produktet fraskilles ved tilsetning av vann og filtrering. Omkrystallisering fra etanol gir produktet som smelter ved 123-

125°C.

Ved anvendelse av n-oktylamin istedenfor metylamin ved

den ovennevnte prosess og ved å la det gå to uker for at reaksjonen skal fullføres, får man 2-n-oktylamino-4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin som smelter ved 76-78°C etter rensing.

Eksempel 63

Fremstilling av 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-diiso-propylamino- s- triazin

Diisopropylamin (3,03 g) settes til en suspensjon av

5,5 g cyanurklorid i 12 ml aceton ved avkjøling og omrøring.

Alkali, (1,2 g natriumhydroksyd i 20 ml vann) tilsettes, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0-lO°C og i 1 time ved romtemperatur. Filtrering gir 5,3 g hvitt, fast stoff som smelter ved 106-108°C,

og som ved spektral og elementær-analyse vises å være 2,4-diklor-6-diisopropylamino-s-triazin.

En blanding av 2,4 g 2,4-diklor-6-diisopropylamino-s-

triazin, 7,7 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin og 2,85 g 2-pyridon oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Blandingen be-

handles med overskudd av 2N natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Denne ekstrakt tørres og inndampes deretter til en olje som krystalliseres ved behandling med etanol .og vann. Omkrystallisering fra etanol/vann gir 2,0 g produkt som smelter ved 95-96°C.

Eksempel 64 Fremstilling av 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-dimetyl-amino- s- triazin

En oppløsning av 10 g 2,4-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-fluor-s-triazin i 100 ml dimetylformamid inneholdende en dråpe trifluoreddiksyre.tilbakeløpsbehandles i 8 dager. Etter vakuumavdampning av pppløsningsmidlet behandles residuet med vann og filtreres. Det faste stoff oppsluttes-med varm heksan,.og det uoppløselige utgangsmateriale fjernes. Heksanfiltratet konsentreres og avkjøles for å gi det ønskede produkt, sm.p.. 148-

o

150 C.

Eksempel 65

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2, 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino- s- triazin

Til 129 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin, settes 10,7 g cyanurklorid under omrøring og avkjøling for å holde temperaturen under 50°C. Etter tilsetningen heves temperaturen langsomt tLl kokepunktet. Etter tilbakeløpsbehandling i 10 timer tilsettes raskt et likt volum kaldt vann. Bunnfallet filtreres og vaskes med varmt vann og omkrystalliseres deretter fra heptan for å gi 42 g hvitt, fast stoff med smeltepunkt 159°c.

Når 13,5 g cyanurfluorid anvendes istedenfor cyanurklorid

i det foregående eksempel, får man 40 g fast stoff med sm.p. 159°C.

Når 31,8 g cyanurbromid anvendes istedenfor cyanurklorid, får man 41 g produkt med sm.p. 159°C etter rensing.

På tilsvarende måte fremstilles 2,4,6-tris(1-adamantyl-amino) -s-triazin fra 151 g 1-aminoadamantan istedenfor 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin, idet blanding foretas under omrøring og avkjøling, og temperaturen heves deretter for å bli holdt ved 180°C i 10 timer.. Det resulterende produkt har et smeltepunkt på 243-246°C.

Eksempel 66 Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2, 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

Cyanurjodid (45,9 g) settes under omrøring til 129 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin under avkjøling for å holde temperaturen under 30°C. Etter tilsetningen heves temperaturen langsomt til kokepunktet, idet luft holdes ute ved å føre nitrogengass gjennom apparatet. Etter tilbakeløpsbehandling i 12 timer tilsettes raskt et likt volum kaldt vann inneholdende 4 g kaliumjodid. Bunnfallet

oppsamles ved filtréring og vaskes med vann inneholdende kalium-

jodid så lenge det er tegn på at jod er tilstede i filterkaken.

Dette materiale omkrystalliseres deretter fra kokende heptan for

å gi et hvitt, fast stoff med sm.p. 159°C.

Ved anvendelse av 115 g 2-metyl-2-heksylamin istedenfor 2,4,4-trimety1-2-pentylamin ved den ovenstående prosess får man det tilsvarende 2,4,6-tris(2-metyl-2-heksylamino)-s-triazin som en blekgul gummi.

Eksempel 67

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2, 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

I et apparat med en glassrører og ingen kilde for metall-forurensning settes 2,0 g cyanurazid under omrøring og avkjøling til 13 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin som holdes under 30°C. Etter denne tilsetning heves temperaturen forsiktig til kokepunktet.

Etter 19 timers tilbakeløpsbehandling tilsettes et likt volum

kaldt vann, alt på en gang, og bunnfallet oppsamles. Etter-omkrystallisering fra varm heksan smeltet det hvite produkt ved 159°C.

Ved anvendelse av den ovenstående prosess,bortsett fra

at det isteden brukes 11,5 g 2-metyl-2-heksylamin, får man det tilsvarende 2,4,6-tris(2-metyl-2-heksylamino)-s-triazin eom en blekgul gummi.

Når 1,6 g 2,4,6-tricyano-s-triazin anvendes istedenfor cyanurazidet ved den ovenstående prosess, får man de samme produkter.

Eksempel 68

Fremstilling av 2 , 4, 6- tris ( 2 , 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

4 g 4,6-bis(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin-2-karbonitril og 8 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin tilbakeløpsbehandles i 20 timer. Et likt volum kaldt vann tilsettes, og det hvite bunnfall, oppsamles. Etter omkrystallisering fra varm haptan smelter produktet ved 159°C.

Når 8 g n-oktylamin anvendes istedenfor 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin, får man det tilsvarende trisubstituerte s-triazin,

sm.p. 76°C.

Eksempel 69

Fremstilling av 2, 4, 6- tris( 2, 4, 4- trimety1- 2- pentylamino)- s- triazin

Til 130 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylamin settes 32,0 g 2-klor-4,6-bis(triklormetyl)-s-triazin med omrøring og avkjøling for å holde blandingen under 50°C. Denne reaksjonsblanding oppvarmes til kokning og tilbakeløpsbehandles i 20 timer. Uten av-kjøling tilsettes et likt volum kaldt vann, og det resulterende hvite bunnfall oppsamles ved.filtrering.. Amineringsproduktet smelter ved 159°C etter omkrystallisering fra varm heptan...

Denne reaksjon skjer gjennom 2-(2,4,4-trimety1-2-pentylamino) -4,6-bis(triklormetyl)-s-triazinet som kan.isoleres, om ønsket, og utføres deretter gpnnom de gjenværende amineringstrinn.

Ved anvendelse av den samme metode, bortsett fra at det benyttes 115 g 2-metyl-2-heksylamin istedenfor 2,4,4-trimety1-2-' pentylamin, får man 2,4,6-tris(2-metyl-2-heksy_amino)-s-triazin, som en blekgul gummi. ■

Eksempel 70 Fremstilling av 2-amino-4, 6-bis (2 , 4, 4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin ( mellomprodukt)

En blanding av 15,4 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylcyanamid, 19,6 g l-(2,4,4-trimetyl-2-pentyl)-3-cyanoguanidin og 1 g kalium-hydroksydpellets i metylcellosolve oppvarmes inntil tynnsjiktkromatografi, .viser at reaksjonen er tilnærmet fullstendig. Etter tilsetning av vann oppsamles det hvite bunnfall på et. filter og omkrystalliseres fra varm etanol, sm.p. 13 7°C.

Hvis man ved denne metode starter med cyanoguanidin,

får man 2 , 4-diamino-6-(2 , 4,4-trimetyl-2-pentylamino.) -s-triazin.

Når 1,2-bis(2,2,4-trimetyl-2-pentyl)-3-cyanoguanidin anvendes, er produktet 2,4,6-tris(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino) -..

s-triazin.

Eksempel 71

Fremstilling. av 2, 4, 6- tris( tert- butylamino)- s- triazin

En oppløsning av 25 g t-butylcyanamid i 200 ml 50% metanol inneholdende 0,5 g kaliumhydroksyd tilbakeløpsbehandles i 24 timers Den avkjølte reaksjonsblanding helles, i 300 ml vann.

Etter avkjøling f år. man det.hvite kry.stallisasjonsprodukt (sm.p.

180°C). Filtratet konsentreres og gir 1,2 g blekgult, fast stoff, hvis infrarøde absorbsjonsspektrum i områdene 770-790 cm og 1600-1650 cm ^ viser isomelaminstrukturen.. Ved tilbakeløps-behandling i. det . samme, medium, som ovenfor i 18 timer, får man melaminderivatét som smelter ved 180°C.-

Ved å benytte 13,6 g 1-adamantylcyanamid istedenfor t-butylcyanamid i den ovenstående reaksjon får man 2,4,6-tris(l-adamantylamino)-s-triazin, sm.p. 244-245°C.

Eksempel 72

Fremstilling av 2, 4, 6- tris ( 2 , 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- trjazin 10 g 2,4,4-trimetyl-2-pentylcyanamid oppløses i 100 ml 50% etanol inneholdende 0,1 g natriumhydroksyd. Etter tilbake-løpsbehandling i 10 timer avdampes etanolen i vakuum og gir til-bake trimeriseringsproduktet, sm.p. 160°C, etter filtrering og tørring.

Ved anvendelse av 10,8 g 2,3,3-trimetyl-2-butylcyanamid i den ovenstående reaksjon får man 2,4,6-tris(2,3,3-trimetyl-2-butylamino)-s-triazin, sm.p. 307-311°C.

Eksempel 73

Fremstilling av 2 , 4, 6- tris( 2 , 4, 4- trimetyl- 2- pentylamino)- s- triazin

2,4-bis(N-acetyl-2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-6-(2,4,4-trimetyl-2-pentylamino)-s-triazin oppløses i varm 95% etanol, og 1/10 volum konsentrert saltsyre tilsettes deretter. Oppløs-ningen tilbakeløpsbehandles i 25 minutter, avkjøles og fortynnes ved tilsetning av flere volumdeler is. Det hvite produkt (sm.p. 160°C) utvinnes ved filtrering.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen

   og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, hvor er usubstituert- eller metylsubstituert-adamantyl eller -bicyklo[2.2.1]heptyl eller er tertiær alkyl med fra 4 til 11 karbonatomer, R2 og R3 er like eller forskjellige og er sekundær alkyl med fra 4 til 8 karbonatomer, tertiær alkyl med-fra 4 til 11 karbonatomer, usubstituert- eller metylsubstituert-cykloalkyl med fra 3 til 8 karbonatomer, usubstituert- eller metylsubstituert-bicyklb[2.2.1]heptyl eller -adamantyl når R^'- og R_ er hydrogen , og dessuten kan R2 være lavere n-alkyl, metylsubstituert eller usubstituert cykloalkyl med fra 3 tii 8 karbonatomer når R^ og/eller R_ er lavere n- eller sek-alkyl eller hydrogen, og når R2 og R4 og/eller R3 og R,, taes sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en polymetyleniminoring med fira 4 til 6 karbonatomer inneholdende fra 0 til 4 métylgrupper, . under den forutsetning at når R4 og R_ er hydrogen, ér R^, og R^ ikke alle tertter butyl eller 2,4,4-trimetyl-2-pentyl, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor n = 1, 2, eller 3, Z er lik eller forskjellig og er klor, brom, fluor, jod, hydroksyl, -O-alkyl, -O-fenyl, -SH, S-alkyl, -SO-alkyl, -SO_-alkyl, -N3, -CN, -N (CH3)3, -NH2, trikloralkyl, trifluoralkyl, guanidino, R-substituert guanidino, NH-R^, NR2R^ eller NR3R^ hvor R er R^, R2, R3, R4 eller R5 og R^^, R2, R3, R4 eller R_ er som definert ovenfor; A og B er kjemiske valenter som når de tas sammen danner en enkelt binding, eller de kan være bundet til andre atomer i en symmetrisk eller usymmetrisk substituert, dimer eller trimer åpen kjede eller en symmetrisk eller usymmetrisk substituert s-triazinring; omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R er normal-, sekundær- eller tertiær-alkyl, usubstituert-eller metylsubstituert bicyklo[2.2.l]heptyl, -cykloalkyl eller -adamantyl, X er NH2, -CHO, CR=CR2 eller NHY hvor Y er CN, NH2, OH, acyl, sulfonyl, Si(CHp3 eller en negativ ladning; Cl, Br, F, I, -OH, O-alkyl, O-fenyl, -SH, -S-alkyl, -SO-alkyl, -SO-alkyl, -N3> -CN, -N<+>(CH3)3, -NH2< -NH-R^, -NHR2, -NHR3, -NHR4 og -NHR_ hvor R^, R2, R^, R^ og R,, er som definert ovenfor, hvor når R2-5°9 ^ ^as sammen mec^ nitrogenatomet som de er bundet til, danner en polymetylenimino-ring med fra 4 til 6 karbonatomer og inneholder fra 0 til 4 métylgrupper; under den forutsetning at når X er lik Z, kan X og Z bare være -NH2, -NHR^, -NHR2,-NHR3, -NHR^ eller -NHR^ som definert ovenfor; i nærvær eller fravær av en Lewis syrekatalysator, på trinnvis måte når substituentene på s-triazin-produktet er forskjellige, eller trinnvis og/eller samtidig når substituentene på s-triazinet er like; og når X er eller -CHO reduseres den resulterende forbindelse for å gi en forbindelse med formel I; og når den resulterende forbindelse er i den monomere form RNH-C=N, trimeriseres den til det iris(substituert amino)-s-triazin ved varmebehandling med alkali; og når den resulterende forbindelse er i form av et isomelamin, kan den isomeriseres til et s-triazin med formel I ved behandling med en base.