NO127577B

NO127577B -

Info

Publication number: NO127577B
Application number: NO00166569A
Authority: NO
Inventors: P Oxley; Housley J Rosindale
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1966-02-09
Filing date: 1967-01-25
Publication date: 1973-07-16
Also published as: CH487134A; GB1159490A; FR1513708A; US3506694A; SE342239B; DK117896B; FR6137M; NL6701919A; NL151630B; DE1618095B2; GB1158492A; DE1618095A1

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling

av 17-estere av 21-desoksyprednisolon.

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente 17-estere av 21-desoksyprednisolon med den generelle formel I CHg hvor R betegner en etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe. Disse estere har vist seg å ha en kraftig antiinflammatorisk virkning ved lokal anvendelse.

Fremgangsmåteri ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at man

a) reduserer en forbindelse med den generelle formel II

i hvilken X betegner klor, brom eller jod,

b) reduserer en forbindelse med den generelle formel III

hvor R er en alkyl- eller arylgruppe,

c) redusereP en forbindelse med den generelle formel IV

d) reduserer en forbindelse med den generelle formel V e) reduserer en forbindelse med den generelle formel VI

hvor X er klor, brom eller jod,

f) reduserer en forbindelse med den generelle formel VII

2

hvor R er klor eller brom,

g) dehydrogénerer en forbindelse med den generelle formel

VIII

eller

h) innfører en llfi-hydroksylgruppe i en forbindelse med den generelle formel IX

idet R i formlene II-IX har samme betydning som i formel I.

Som eksempler på de måter, som de nevnte reaksjoner kan gjennom-

føres på, skal følgende anføres:

a) Reduksjon med sink og eddiksyre eller med natriumbisulfit.

b) Reduksjon I med natriumjodid i eddiksyre. c) Reduksjon med natrium- eller kaliumborhydrid eller med et litiumtria^koksyaluminiumhydrid, Lifll<0-alkyl)3H. Hvis det

anvendes iborhydrid, kan reaksjonen utføres i vann, alkanoler eller dimetylformamid. Reduksjonen med litiumforbindelser kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter, såsom dietyleter, diglym eller tetrahydrofuran, hvor særlig den siste foretrekkes. Et foretrukket reduksjons-*

middel er litiumtri(t-butoksy)aluminiumhydrid, som lett fremstilles av litiumaluminiumhydrid og t-butanol.

i . ' •

d) Reduksjon med sink og eddiksyre, med hydrogen i nærvær av palladium, med tinn og saltsyre, med sinkamalgam eller med

aluminiumamalgam.

e) Som under d).

f) Reduksjon med kromacetat i nærvær av en alkantiol, fortrinnsvis i oppløsning i dimetylsulfoxyd. g) Dehydrogenering ad mikrobiologisk vei, f.eks. under anvendelse avCorynebacterium simplex, Bacillus sphaericus eller

Septomyxa affinis, eller ad kjemisk vei under anvendelse av f.eks. 2#3-diklor-5,6-dicyanbenzokinon.

h) Innføring av HÆ-hydroksylgruppen ad mikrobiologisk vei under anvendelse av f.eks. Cunninghamella blakesleeana, arter av

Absidia eller arter av Curcularia.

Utgangsmaterialene i reaksjonene a) - h), nemlig forbindelsene

med de generelle formeler-II-IX, kan oppnås ved hjelp av de i stér-oidkjemien velkjente fremgangsmåter. I nedenstående reaksjons-skjemaer I-V er det vist typiske eksempler på dette, og slutt-trinnene (a)-(h) er markert. Følgende forkortelser er anvendt:

Ac = CH3CO

Me = CH3

R har den ovenfor angitte betydning

D.D.K.= 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon

AcNOg = acetylnitrat, et reagens, som fremstilles ved blanding av rykende salpetersyre med eddiksyreanhydrid

Acyleringen av 17a-hydroksylgruppen skjer i henhold til reaksjons-skjemaene under anvendelse av et anhydrid (RCO)2O. Alternativt kan acyleringen utføres ved anvendelse av det tilsvarende syreklorid eller -bromid i nærvær av en passende sterk syre som katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre eller perklorsyre, eller en basisk katalysator^ f.eks. trietylamin. Et ytterligere alternativ er å anvende syren.RCOOH sammen med trifluoreddiksyreanhydrid.

Som vist i skjema V kan 11-ketoforbindelsene med den generelle

formel IV fremstilles ved oksydasjon av et Ila- eller llfl-hydroksy-steroid eller en blanding av slike. De sistnevnte forbindelser kan

fremstilles på kjent måte, f.eks. ved reaksjon av et A. 1 "steroid med bromundersyrling efterfulgt av en reduksjon av det resulterende 9<*-bromsteroid eller ad mikrobiologisk vei under anvendelse av f.eks. arter av Rhizopus, Cunninghamella blakesleeana, Aspergillus ochraceus, arter av Absidia, arter av Curvularia eller Cephalo-thecium roseum, hvilken siste samtidig hydroksylerer progesteron i 1113- og 17a-stillingene. Oksydasjonen av 11-hydroksylforbindelsene krever et oksydasjonsmiddel, som ikke angriper 17-sidekjeden. Egnede oksydasjonsmidler er kromtrioksyd i nærvær av pyridin eller kromsyre i nærvær av manganioner.

Forbindelsene med den generelle formel I har som nevnt vist seg

å ha verdifulle: antiinflammatoriske egenskaper og særlig å være verdifulle ved lokal anvendelse.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble underkastet hudblekingsprøven beskrevet av McKenzie og Stoughton, Archives ofDermatology, 1962, 86, 608 - 610. Denne prøve er vanlig å anvende for måling av den potensielle, topiske antiinflammatoriske aktivitet for steroider, og alle steroider med påvist høy aktivitet av denne, viser også høy aktivitet ved McKenzie-prøven.

Prøven ble utført som følger. Én alkoholisk oppløsning av steroidet under prøvning (0,02 ml) ble pipettert på en sirkel med 2,5 cm i diameter på overflaten av underarmens bøyemuskel. Oppløsningen fikk.tørre og ble derefter dekket med "Såran Wrap", og derefter ble et bomullsdekke anbragt over hele området, og endene ble festet til huden med klebebånd. Forbindingen ble fjernet 15 timer senere, og resultatene ble avlest 16 timer efter forsøkets begynnelse. Et positivt resultat ble notert når det behandlede område viste en tydelig blekning sammenlignet med den omgivende hud. Resultatene gjengitt i tabell 1 er angitt for hver anvendt fortynning som antall positive prøveresultater/antall anvendte individer.

Det vil fremgå at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, nemlig 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, -17a-butyrat og -17of-3sobutyrat har en meget høy aktivitet, som er tydelig høyere enn aktiviteten for 21-desoksyprednisolon-17a-acetat, -17or-valerat og -17a-heksanoat. Det sees også at de nye forbindelser har en like god aktivitet som triamcinolon-acetonid, betametason-valerat, fluocinolon-acetonid og flumetason-pivalat, som er de forbindelser som er vanligst anvendt som topiske, anti-inf lammatoriske steroider, og i motsetning til forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er de alle vanskelige og dyre å fremstille.

De kjemiske betegnelser for de fire siste forbindelser angitt i

tabellen er som følger:

Triamcinolon- acetonid: 9a- fluor-llÆ,21-dihydroksy-16a,17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion.

Betametason- valerat: 9<*-fluor-lla, 21-dihydroksy-16Æ-metyl-17a-valeryloksypregna-l, 4-dien-3,20-dion. Fluocinoloh- acetonid; 6 a, 9a-difluorrlll3, 21-dihydroksy-16a, 17a-isopropylidendioskypregna-1,4-dien-3,20-dion. Flurnetason- pivalat; 6 a, 9a-dif luor-llif,17a-dihydroksy-16a-metyl-21-pivaloyloksypregna-1,4-dien-3,20-dion.

Det skal legges merke til at de fire nevnte,kjente steroider hver har substituenter i minst to av stillingene 6, 9 og 16 i steroid-molekylet, og forut for foreliggende oppfinnelse ble det antatt at substituenter i én eller flere av disse stillinger var nødvendig for å oppnå en meget høy grad av antiinflammatorisk virkning, se f.eks. britisk patent 946.575 og U.S. patent 3.137.712. Denne høye virkning er nu oppnådd for forholdsvis enkle forbindelser som ikke inneholder en substituent i noen av stillingene 6,9 eller 16, hvilket er helt overraskende.

Hydrokortisorv i stedet for prednisolon som utgangsmateriale gir:

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Av hensiktsmessighetsgrunner er handelsnavn anvendt for visse materialer, og disse er som følger: "Florisil" Registrert varemerke for et syntetisk magnesium- ok syd/s i1ikage1 ab sorb sj onsmidde1

Kieselgel G Handelsnavn for et silikagel absorbsjonsmiddel Innholdet av bestanddelene i blandingene er efter vektprosent hvis ikke annet er angitt.

EKSEMPEL 1

Prednisolon-21-metansulfonat (10 g) ble satt til en omrørt opp-løsning av acetylnitrat ved 0°C, fremstilt fra iseddik (100 ml), eddiksyreanhydrid (100 ml) og rykende salpetersyre (20 ml). Steroidet var oppløst efter 1 1/2 time og efter 4 timer ble blandingen hellet i is/vann (100 ml). Produktet ble oppsamlet i metylenklorid, ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble krystallisert fra benzen for å gi et benzensolvat av prednisolon-21-metansulfonat-llC-nitrat, sm.p. 175-177°C (spaltn.).

Prednisolon-21-metansulfonat-lli3-nitrat (4 g) oppløst i eddiksyre (80 ml) ble omrørt med natriumjodid (8 g) ved romtemperatur i 1 time, 5 % natriumbisulfitoppløsning (80 ml) ble satt til blandingen, fulgt av vann (80 ml) inntil en svak uklarhet frem-

kom. Produktet krystalliserte ved podning for å gi 21-desoksyprednisolon-llif-nitrat, sm.p. 144-145°C (spaltn.). Det ble anvendt til forestring uten ytterligere rensning. ■

Toluen-p-sulfonsyre (50 mg) ble oppløst i isosmørsyreanhydrid

(2 ml) , 21-desoksyprednisolon-llÆ-nitrat (500 mg) ble tilsatt,

og suspensjonen ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter; Den klare oppløsning ble avkjølt, og krystallene som ble utskilt, ble oppsamlet og vasket med eter for å gi 21-desoksyprednisolon-1 7 a-isobutyrat-llÆ-nitrat, sm.p. 195-196°C (spaltn.), [a]D+ 76,1°

(kloroform),

(Funnet: C: 65,5; H: 7,1. C25H33N07 krever C: 65,3; II: 7, 2%)

Den ovennevnte forbindelse (400 mg) ble oppløst i eddiksyre (20 ml) og omrørt i 15 minutter med sinkstøv (2 g). Blandingen ble filtrert, filtratet ble fortynnet med vann, og produktet ble oppsamlet i benzen. Oppløsningen ble vasket med vann, inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med eter. Ytterligere rensning ved kromatografi ga 21-desoksyprednisolon-17a-isbbutyrat, sm.p. 220-221°C, [ar.] + 33,2° (kloroform).

(Funnet: C: 72,4; H: 8,4. C^H^ krever C: 72,4; H: 8, 3%).

På tilsvarende måte ble fremstilt: 21-desoksyprednisolon-lli3-nitrat-17a!-propionat, sm.p. 205°C (spaltn.), [a]D+ 69,5° (kloroform), og av dette utgangsmateriale: 21-desoksyprednisolon-17a—propionat, sm.p. 228-229°C, [<*1D + 34,0° (kloroform) .

(Funnet: C: 72,0; H: 8,<2.><C>24<H>32<0>5 krever C: 72,0; H: 8, 0%).

EKSEMPEL 2

En blanding av 10 g prednisolon, 10 ml trimetylortobutyrat, 40 mg p-toluensulfonsyre og 10 ml dimetylformamid ble oppvarmet med hen-blikk på fremstilling av et utgangsmateriale til 120°C i 15 minutter og ble inndampet efter tilsetning av et par dråper pyridin til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert i benzen over Florisil og omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk prednisolon-17a, 21-metylortobutyrat, sm.p. 200-201 C, [<*]D + 69° (dioksan, c = 0,83).

En suspensjon av 2 g av denne forbindelse i 20 ml metanol ble behandlet med 3 ml av en molar oppløsning av oksalsyre i vann. Efter 5 minutter ved 40-50°C ble blandingen filtrert, og residuet ble vasket med metanol og derefter med vann og omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk prednisolon-17a—butyrat, sm.p. 217-219°C, [ a]* 2+ 1/2° (dioksan, c = 0,825).

En blanding av 1,72 g av denne forbindelse, 11 ml pyridin og 0,45 ml metansulfonylklorid ble holdt ved romtemperatur i 4 timer. Efter fortynning med vann ble det dannede produkt isolert ved hjelp av metylenklorid og ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og petroleter, hvorved man fikk prednisolon-17a-butyrat-21-metansulfonat, sm.p. 120-123°C, [a]^<6>+ 26° (dioksan, c= 1,4).

En blanding av 250 mg av dette utgangsmateriale, 2 g natriumjodid og 12 ml eddiksyre ble oppvarmet på dampbad i 24 timer. Efter fortynning med 2%' s vandig natriumtiosulfat ble det utvundne produkt isolert ved filtrering, ble renset ved perkulering i kloroform og over Florisil og ble krystallisert fra en blanding av aceton og heksan, hvorved men fikk 21-desoksypredni-solon-17a-butyrat, sm.p. 232-235 C, [ a] 21 + 36° (kloroform, c= 0,3).

På tilsvarende måte ble prednisolon-17a-propionat med smeltepunkt 213-216°C omdannet over prednisolon-21-metansulfonat-17o—propionat med smeltepunkt 135-137°C (spaltn.) til 21-desoksyprednisolon-17 ar-propionat.

EKSEMPEL 3

For fremstilling av utgangsmaterialet ble en blanding av iseddik (94 ml) og eddiksyreanhydrid (94 ml) avkjølt til 0°C og omrørt i 15 minutter under tilsetning av rykende salpetersyre (18,8 ml) og fikk stå i ytterligere 15 minutter. Prednisolon-21-acetat (10,5 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 1/2 time ved 0°C. Oppløsningen ble helt på is, og produktet ble isolert med metylenklorid. Det ble krystallisert fra benzen for å gi prednisolon-21-acetat-llfi-nitrat, sm.p. 198-20l°C, (spaltn.), [ <*]^-

+ 156,5° (dioksan, c= 1,2).

(Funnet: C: 61,9; H: 6,7. C23H29N08 krever c: 61' 1> H: 6'5^)-Prednisolon-21-acetat-llÆ-nitrat (500 mg) ble satt til en opp-løsning av kaliumcyanid (20 mg) i metanol (5 ml), og suspensjonen fikk stå ved romtemperatur under leilighetsvis omrøring. Efter 3 timer var fullstendig oppløsning oppnådd, og den fikk stå natten over. Oppløsningen ble nøytralisert med eddiksyre og fortynnet med vann (5 ml) for å gi hydratiserte krystaller av prednisolon-llfl-nitrat, sm.p. 172-173°C, (spaltn.), [a]D+ 145° (kloroform).

(Funnet: C: 61,3; H: 7,<1.><C>21H272<H>2° krever C: 60 '9; H: 6/8^)-Prednisolon-llfi-nitrat (200 mg) ble oppløst i 2,6-lutidin (2 ml) metansulfonylklorid (0,1 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå

i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble helt i N saltsyre (50 ml), det faste materiale som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket med vann, tørret og krystallisert fra benzen for å gi prednisolon-21-metansulfonat-llfl-nitrat, identisk med det som ble beskrevet i eksempel 1-.

EKSEMPEL 4

2l-desoksyprednisolon-llif-nitrat-17a;-propionat (71,8 g) , fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i metylenklorid (3600 ml),

og iseddik (360 ml) ble tilsatt. Efter avkjøling til 3°C ble sinkstøv (360 g) tilsatt porsjonsvis i 20 minutter under omrøring, som ble fortsatt i ytterligere 20 minutter efter tilsetning av sinken. Blandingen ble filtrert, filtratet ble vasket med vandig kaliumkarbonat-oppløsning og vann, derefter tørret og inndampet til 100 ml. Aceton (350 ml) ble tilsatt, 200 ml oppløsningsmiddel ble avdestillert, og konsentratet ble avkjølt til 5°C, podet og fortynnet med heksan (250 ml) da krystalliseringen begynte. Krystallene ble oppsamlet, vasket med eter og lettbensin (kokepunkt 40-60°C) for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat,

sm.p. 227-229 oC, identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1.

EKSEMPEL 5

21-desoksyprednisolon-lli3-nitrat-17a-propionat (445 mg), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble suspendert i tørr metanol (45 ml),

og suspensjonen ble satt til en for-redusert suspensjon av palladium-oksyd (80 mg) i tørr metanol (10 ml). Blandingen ble rystet under hydrogen, og 16 ml ble absorbert i løpet av 30 minutter. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi en gummi som ved tynnskiktkromatografi viste seg å inneholde 21-desoksyprednisolon-17a-propionat.

EKSEMPEL 6

En oppløsning av 21-desoksyprednisolon-llI3-nitrat-17a-propionat

(0,5 g) i metylenklorid (25 ml) ble omrørt ved tilbakeløps-temperatur med tinn (2,5 g) og konsentrert saltsyre i 5 l/2 time. Tynnskiktkromatografi viste et omtrentlig 40% utbytte av 21-desoksyprednisolon-17a-propionat.

EKSEMPEL 7

En suspensjon av sinkåmalgam (2,5 g) i dioksan (20 ml) ble omrørt under avkjøling inntil frysing begynte, avkjølingen ble stanset, 21-desoksyprednisolon-llJ3-nitrat-17ar-propionat (0,5 g) og vann (0,5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 8-10°C il., time. Tynnskiktskromatografi viste at hovedproduktet var 21-desoksyprednisolon-17a-propionat.

EKSEMPEL 8

Aluminiumspon (5 g) ble amalgamert med 5% vandig kvikksølv(II)-klorid-oppløsning og suspendert i vannfri metanol. En suspensjon av 21-desoksyprednisolon-lH3-nitrat-17o;-propionat (1 g) i metanol (20 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble igangsatt ved tilsetning av vann (0,75 ml) og dioksan (20 ml), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Tynnskiktskromatogrammer viste del-vis omdannelse til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat.

EKSEMPEL 9

Dimetylformamid (10 ml) og 21-desoksyprednisolon-:llfi-nitrat-17a— propionat (0,5 g) ble satt til en blanding av granulert sink (2,5 g) og iseddik (10 ml). Temperaturen steg fra 5 til 37°C,

og efter 30 til 40 minutter viste tynnskiktskromatogrammer en 60% omdannelse til 21-desoksyprednisolori-17o—propionat.

EKSEMPEL 10

For fremstilling av utgangsmaterialet ble prednisolon-21-metan-sulfonat-llÆ-nitrat (5 g), fremstilt som i eksempel 1, natriumjodid (5 g) og aceton (60 ml) kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, og den avkjølte blanding ble helt i vann. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, den klare organiske fase ble oppsamlet, vasket med vann, tørret og inndampet til ca. 10 ml. Oppløsningen krystalliserte ved avkjøling til 0°C for å gi prednisolon-21-jodid-llfl-nitrat, sm.p. 175-176°C (spaltn.), [<*]p^ + 138° (dioksan).

(Funnet: C: 49,3; H: 5,4; I: 24,3; N: 2,5. C^H^lNOg krever C: 48,9; H: 5,1; I: 24,6; N: 2,7%).

Denne forbindelse (100 mg) i,dioksan (5 ml) ble omrørt med 10% vandig natriumhydrogensulfit (2 ml) i 1 1/2 time i romtemperatur og derefter hellet i vann. Blandingen ble ekstrahert med metylen klorid, ekstrakten ble vasket og tørret, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble krystallisert fra eter for å gi 21-desoksyprednisolon-llfl-nitrat, sm.p. 142-147°C, identisk med materiale fremstilt som beskrevet i eksempel 1.

Denne forbindelse ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 11

For fremstilling av utgangsmaterialet ble prednisolon-21-metansulfonat -llfl-nitrat (1 g), fremstilt som i eksempel 1, natriumbromid (lg) og aceton (12 ml) kokt under tilbakeløpskjøling i 3 1/2 time, den avkjølte blanding ble hellet i vann og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørret, inndampet og residuet ble krystallisert fra kloroform/metanol for å gi prednisolon-21-bromid-11lf-nitrat, sm.p. 189-190°C, [a]^<1>+ 149° (kloroform), identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12. Det ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 12.

EKSEMPEL 12

For fremstilling av utgangsmaterialet ble prednisolon-21-bromid

(2 g) satt til acetylnitrat fremstilt fra eddiksyre (20 ml) eddiksyre-anhydrid (16 ml) og rykende salpetersyre (4 ml) ved 0°C, blandingen ble omrørt ved 0 til 9°C i 1 time og derefter oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Blandingen ble hellet i vann, ekstrahert med metylenklorid, ekstrakten ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning, derefter vann, og tørret. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuuet ble oppløst i kloroform og perkolert gjennom en søyle av "Florisil". Eluatet ble inndampet, og residuuet ble krystallisert fra metanol for å gi prednisolon-21-bromid-lllf-nitrat, smp. 189 t-190°C , [a]^1+149°

(kloroform).

(Funnet: C: 53,7; H: 5,5; Br.: 17,3; N: 3,2.C^H^BrNOg krever C: 53,9; H: 5,6; Br.: 17,1; N: 3, 0%).

Denne forbindelse (884 mg) ble satt til p-toluen-sulfonsyre (18 mg) i propionsyreanhydrid (1,8 ml), kloroform (13 ml) ble tilsatt,

og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling natten over.

Blandingen ble avkjølt, omrørt i 1 1/2 time med vann (8 ml) og ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 4 ml), og oppløsningsmiddel-'

laget ble oppsamlet. Det ble vasket med vann, tørret, inndampet og residuuet ble krystalliser fra aceton for å gi prednisolon-21-bromid-llfl-nitrat-17a'-propionat, sm.p. 198-200°C (spaltn.) ,

[ a]* 1 + 101° (kloroform).

(Funnet: C: 55,1; H: 5,7; Br: 15,5; N:2,6. C24<H>30<B>rN07

krever C: 55,0; H: 5,8; Br: 15,2; N: 2,7

Denne forbindelse (200 mg) i metylenklorid (8 ml) ble omrørt

med sinkstøv (1 g) ved 5 til 10°C under dråpevis tilsetning av en oppløsning av eddiksyre (0,27 ml) i metylenklorid (2 ml).

Efter 10 minutter ved 10°C ble oppløsningen holdt ved romtemperatur

i 10 minutter og filtrert. Filtratet ble vasket med fortynnet, vandig natriumdikarbonat;derefter vann, tørret og inndampet. Residuuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og krystallisert fra metylenklorid/eter for å gi 21-desoksyprednisolon-17o;-propionat/ s.m.p. 229-231°C, identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 13

Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte:

En blanding av p-toluensulfonsyre (100 mg), propionsyreanhydrid

(10 ml), kloroform (70 ml) og prednisolon-21-metansulfonat-llfi-

nitrat (5 g), fremstilt som i eksempel 1, ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 dager, avkjølt og omrørt i 1 1/2 time med vann

(40 ml) og ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 20 ml). Oppløsnings-middellaget ble oppsamlet, vasket med vann, tørret og inndampet.

Det gjenværende, gummiaktige prednisolon-21-metansulfonat-llfl-nitrat-17 a-propionat (6,6 g) i metylenklorid (265 ml) ble omrørt ved 5°C med sinkstøv (33 g) under dråpevis tilsetning av eddik-

syre (9 ml) i metylenklorid (25 ml). Efter 30 minutter ved 10°C

ble blandingen oppvarmet til romtemperatur, fikk stå ved romtemperatur i kort tid, ble filtrert, og filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonat og tørret. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuuet ble krystallisert fra metan^for å gi prednisolon-21-metansulfonat-17ar-propionat, sm.p. 134-137°C,

identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4.

En oppløsning av prednisolon-21-metansulfonat-17a—propionat

(lg) i dimetylformamid (12 ml) ble oppvarmet på dampbad med natriumbromid (lg) i 7 timer, avkjølt, hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble perkolert gjennom "Florisil". Eluering ble fortsatt med 20% aceton i kloroform (200 ml). Det totale eluat ble inndampet, og residuuet ble krystallisert fra aceton for å gi prednisolon-21-bromid-17a—propionat, sm.p. 204- I 205°C (spaltn.), [ a]* 3 +82° (kloroform).

Denne forbindelse (200 mg) i metylenklorid (16 ml) ble omrørt

med sinkstøv (2 g) ved 5 til ,10°C under dråpevis tilsetning av iseddik (0,54 ml) i metylenklorid (4 ml). Efter ytterligere 10 minutter ved 10°C ble blandingen oppvarmet til romtemperatur i 10 minutter, avkjølt, filtrert, og filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning og derefter vann. Den tørrede oppløsning ble inndampet, og residuuet ble krystallisert fra aceton/ heksan for å gi 21-desoksyprednisolon-17ai-propionat, identisk med autentisk materiale.

EKSEMPEL 14

Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte:

En oppløsning av prednisolon (20 g) i tørr pyridin (100 ml) ble omrørt ved 0 til 2°C under tilsetning av etansulfonylklorid (8,4 ml) i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 4 timer ved 0 til 5°C ble oppløsningen fortynnet med vann (250 ml) , omrørt i 10minutter, og det faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann og tørret. Det ble omkrystallisert fra kloroform/metanol for å gi prednisolon-21-etansulfonat, sm.p. 196° (spaltn.) , + 115°

(5 % metanol i kloroform). Denne forbindelse (20 g) ble satt til acetylnitrat fremstilt fra rykende salpetersyre (40 ml), eddiksyreanhydrid (160 ml) og iseddik (2oo ml), og omrørt ved 0

til 3°C i 3 1/2 time. Oppløsningen ble langsomt hellet i isvann (2000 ml), blandingen ble omrørt i 15 minutter og fikk stå natten over ved 0°C. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann og oppløst i metylenklorid (500 ml). Ekstrakten ble vasket med vandig natriumbikarbonat, derefter vann, konsentrert til 150 ml og fortynnet med benzen (300 ml). Oppløsningen ble destillert (til en kolbetemperatur på 75°C), og krystallene som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket med benzen og lufttørret for å gi et benzen-

solvat av prednisolon-21-etansulfonat-lllf-nitrat, sm.p. 190-191°C (spaltn.) , [a]j?°+ 145° (kloroform) .

(Funnet: C: 56,1; H: 6,4; N: 2,2. C23H31N°9S* 1^ 6C6H6

krever C: 56,5; H: 6,3; N: 2,7%).

En blanding av denne forbindelse (lg), natriumjodid (2 g) og iseddik (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur 1 time, jodet ble fjernet med 5% vandig natriumbisulfit, og oppløsningen ble fortynnet med isvann for å gi et krystallinsk, fast stoff. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørret for å gi 21-desoksyprednisolon-lllf-nitrat, sm.p. 145-146°C.

Denne forbindelse ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-llfl-nitrat-17ar-propionat og endelig redusert til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 15

For fremstilling av utgangsmaterialet ble en oppløsning av p-toluensulfonsyre (100 mg) i benzen (50 ml) destillert til et.volum på 25 ml, 21-desoksyprednisolon-1113-nitrat (0,5 g) og propionyl-klorid (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 18 timer. Den avkjølte oppløsning ble omrørt med ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 3 ml) og vann (12 ml) ved romtemperatur i 30 minutter. Benzenlaget ble oppsamlet, vasket med vann, inndampet til tørrhet, og residuuet ble omkrystallisert fra etylmetylketon for å gi 21-desoksyprednisolon-llÆ-nitrat-17a-propionat, sm.p. 207-209 oC (spaltn.), som var identisk med materialet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1.

EKSEMPEL 16

For fremstilling av utgangsmaterialet ble prednisolon-21-jodid-llfl-nitrat (2 g), fremstilt som beskrevet i eksempel lo, satt til en oppløsning av p-toluensulfonsyre (40 mg) i propionsyreanhydrid (40 ml), blandingen ble fortynnet med kloroform (28 ml) og der-

efter tilbakeløpsbehandlet i 21 timer. Den avkjølte oppløsning ble omrørt med vann (16 ml) og ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 8 ml) i 15 minutter, kloroformlaget ble oppsamlet, vasket med vandig natriumbikarbonat, vandig natriumbisulfit, derefter vann, og inndampet for å gi det rå prednisolon-21-jodid-ll/3-nitrat-17a— propionat.

Dette rå mellomprodukt (0,8 g) i dioksan (40 ml) ble omrørt i

4 timer med 10% vandig natriumbisulfit (16 ml). Oppløsningen ble fortynnet med vann (50 ml), podet, og krystallene ble oppsamlet, vasket med vann og tørret. Forbindelsen ble omkrystallisert fra metylenklorid/aceton for å gi 21-desoksyprednisolon-lia.-nitrat-17o—propionat, sm.p. 211-212°C (spaltn.) . Denne forbindelse ble redusert til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 1. Det rå mellomprodukt ble også redusert; til 21-desoksyprednisolon-17a—propionat ved en enkeltrinnsprosess under anvendelse av sinkstøv og eddiksyre.

EKSEMPEL 17

Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte:

En oppløsning av p-toluensulfonsyre (1,35 g) i propionsyreanhydrid (135 ml) ble fortynnet med kloroform (945 ml), 21-desoksyprednisolon-llÆ-nitrat (67,5 g) ble tilsatt, og blandingen ble til-bakeløpsbehandlet i 16 timer. Den avkjølte oppløsning ble satt til ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 270 ml) og vann (540 ml) avkjølt i is, omrørt i 4 timer, og den organiske fase ble oppsamlet. Den ble vasket med vandig natriumbikarbonat, derefter vann, tørret og inndampet. Residuuet ble oppløst i metylenklorid (500 ml), aceton (500 ml) ble tilsatt, og blandingen ble destillert inntil en tykk oppslemning var tilbake. Blandingen ble avkjølt, krystallene ble oppsamlet, vasket med aceton, derefter eter, og tørret for å gi 21-desoksyprednisolon-llJJ-nitrat-17a-propionat, identisk med materialet fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.

Forbindelsen ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-17a—propionat som beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 18

En blanding av 21-desoksy-16a-metylhydrokortison-17a-propionat (229 mg); (smeltepunkt,227-230°C, [a]^1= + 96° (kloroform)), fremstilt som i eksempel 1, / 2,3-diklor,-5,6-dicyanobenzokinpn (229 mg), oksalsyre (23 mg), trikloretylen (9,2 ml) og etylacetat ble til-bakeløpsbehandlet i 23 timer, avkjølt, vasket med fortynnét natrium-hydroksydoppløsning, derefter vann, tørret og inndampet. Residuuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og krystallisert fra etylacetat for å gi 21-desoksy-16a—metylprédnisolon-170—propionat, som er identisk med den i henhold til eksempel 1 fremstilte forbindelse.

EKSEMPEL 19

Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte: 1,9(11)-bisdehydro-17a-hydroksyprogesteron (2 g) ble satt til en oppløsning av p-toluensulfonsyre (40 mg) i propionsyreanhydrid (4 ml) fortynnet med kloroform (28 ml), og blandingen ble til-bakeløpsbehandlet natten over. Den avkjølte oppløsning ble om-rørt med vann (16 ml) og ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 8 ml)

i 1 1/2 time, den organiske fase ble oppsamlet, vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning og derefter vann, og tørret. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende olje ble krystallisert fra metanol for å gi 1,9(11)-bisdehydro-17a-propionoksy-progesteron, sm.p. 199-203°C, [ a]* 4 - 30,5° (kloroform).

(Funnet: C: 75,4; H: 7,5. C24H30°4

krever C: 75,4; H: 7,9 %).

En oppløsning av denne forbindelse (1,46 g) i metylenklorid (25 ml) og t-butanol (40 ml) ble behandlet suksessivt ved 27°C med en oppløsning av 72% perklorsyre (0,6 ml) i vann (3 ml) og en oppløs-ning av N bromacetamid (0,65 g) i t-butanol (10 ml). Efter 15 minutter ble en oppløsning av natriumsulfit-heptahydrat (1,6 g)

i vann (8 ml) tilsatt, og blandingen ble hellet i vann. Produktet ble ekstrahert i metylenklorid, oppløsningsmidlet ble avdampet ved <40°C, og residuuet ble omkrystallisert fra aceton/heksan for å gi et acetonsolvat av 9a-brom-21-desoksyprednisolon-17ar-propionat, sm.p. 191°C (spaltn.), [a]^<3>+ 71° (kloroform).

(Funnet: C: 60,3; H: 7,2; Br: 14,4. C^H^BrOg. 4/3 (C^HgO) krever C: 60,4; H: 7,1; Br. 14,4%).

En^oppløsning av den ovennevnte solvatiserte forbindelse (520 mg) og butan-l-tiol (1,1 ml) i dimetyl-sulfoksyd (17 ml) ble de-oksygenert ved å blåse nitrogen gjennom oppløsningen og derefter

omrøring med krom(II)acetat (700 mg) under nitrogen natten over.

Den purpurfarvede oppløsning ble helt i isvann (200 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble 'vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonat og derefter vann, og tørret. Oppløsnings-midlet ble avdampet, og den gjenværende olje ble utgnidd med eter for å gi et gult, fast stoff. Dette ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og endelig krystallisert fra metylenklorid/ eter for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, sm.p. 231-232,5°C, identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.

EKSEMPEL 20

For fremstilling av utgangsmaterialet ble en blanding av 1,9(11)-bisdehydro-17a-hydroksy-progesteron (2,5 g), metylenklorid (50 ml)

og t-butanol (80 ml) omrørt ved 27°C og behandlet suksessivt med 72% perkTorsyre (1,2 ml) i vann (6 ml) og N bromacetamid (1,3 g) i t-butanol (20 ml). Efter 15 minutter ble natriumsulfit-heptahydrat (3,2 g) i vann (16 ml) tilsatt, og blandingen ble helt i vann. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket og tørret for å gi 21-desoksy-9a—bromprednisolbn, sm.p. 203°C (spaltn.) .

Denne forbindelse (960 mg) ble satt til en oppløsning av p-toluen-sulfonsyre (20 mg) i propionsyreanhydrid (2 ml) og kloroform (14 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbéhandlet i 18 timer. Suspensjonen ble filtrert, filtratet ble inndampet i vakuum, og lettbensin (kokepunkt 40-60°C, 90 ml) ble satt til residuuet.

Det gummiaktige, faste stoff ble oppsamlet, renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og krystallisert fra etylacetat for å gi 21-desoksy-9a-bromprednisolon-17o;-propionat, sm.p. 180°C (spaltn.) , [ a]* 1 + 80 ; 5° (kloroform).

(Funnet: C: 60,4; H: 6,2;; Br: 16,6.C^H^BrOg

krever C: 60,1; H: 6,5: Br: 16,7 %). Det ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 19.

EKSEMPEL 21

En blanding av prednisolon-21-metansulfonat-17a-propionat (100 mg), natriumjodid (100 mg) og dimetylformamid 5 ml) ble tilbakeløps-béhandlet i 30 minutter, inndampet til tørrhet i vakuum, pg residuuet ble utgnidd med 5% vandig natriummetabisulfit. Det faste materiale ble oppsamlet, tørret, og hovedkomponenten, 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, sm.p. 226-229°C, ble isolert ved preparativ tynn-skiktskromatograf i og krystallisert fra eter.

EKSEMPEL 22

For fremstilling av utgangsmaterialet ble en blanding av prednisolon-21-metansulfonat-17a-propionat (847 mg), natriumjodid (847 mg) og aceton (20 ml) tilbakeløpsbehandlet i 70 timer, avkjølt og helt i vann.Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid,

og ekstrakten ble vasket, tørret og inndampet. Den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og krystallisert fra aceton/heksan for å gi prednisolon^l-jodid-l?**-propionat, sm.p. 163-165°C (spaltn.), [a]^3 + 104° (kloroform).

(Funnet: C: 55,5; H: 5,9; I: 24,1. C^H^IOg

krever C: 54,8; H: 5,91; I: 24,1%).

En oppløsning av denne forbindelse (40 mg) idioksan (2 ml) ble behandlet med 10% vandig natriummetabisulfit (0,8 ml) og fikk stå

i 2 timer. Oppløsningen ble' fortynnet med vann, det faste materiale som ble utskilt, ble oppsamlet og omkrystallisert fra eter for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, identisk med autentisk materiale.

EKSEMPEL 23

Prednisolon-21-jodid-17a-propionat (50 mg), fremstilt som i eksempel 22, i metylenklorid (2 ml) ble omrørt ved 10-11°C med sinkstøv (250 mg) under dråpevis tilsetning av iseddik (0,07 ml)

i metylenklorid (0,5 ml). Efter 10 minutter ved 6 til 9°C fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur, ble filtrert, og filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning, derefter vann, og tørret. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuuet ble krystallisert fra aceton/heksan for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, identisk med autentisk materiale.

EKSEMPEL 24

2l-desoksyprednison-17a—propionat (1 g) med smeltepunkt 198 - 200°C og fremstilt ved omsetning av 21-desoksyprednison med propionsyreanhydrid i nærvær av p-toluensulfonsyre ble oppløst i dimetylformamid (9,5 ml) inneholdende vann (0,5 ml), og kaliumborhydrid (100 mg) ble tilsatt. Efter henstand ved romtemperatur i 6 timer ble blandingen fortynnet med vann, ansyret med eddiksyre og ekstrahert med benzen. Ekstrakten ble vasket med vann, inndampet til tørrhet, og residuuet ble renset ved preparativ skiktkromatografi for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, sm.p. 227-229°C.

EKSEMPEL 25

Kaliumborhydrid (75 mg) ble satt til en oppløsning av 21-desoksyprednison-17a-isobutyrat (300 mg) med smeltepunkt 190-191°C, fremstilt ved omsetning av 21-desoksyprednison med isosmørsyre-anhydrid i nærvær av p-toluensulfonsyre, i dimetylformamid, blandingen ble rystet inntil hydridet var oppløst, og efter å

ha stått i 21 timer ved romtemperatur ble blandingen helt i vann. Det faste materiale ble oppsamlet, renset ved preparativ skiktkromatografi og krystallisért fra eter for å gi 21-desoksyprednisolon -17 a-i sobu tyra t, sm.p. 220-221°C.

Da en tilsvarende reaksjon ble utført under anvendelse av vandig dimetylformamid som reaksjonsmedium, gikk reduksjonen av 11-keto-gruppen hurtigere, men det var en svakøkning i mengden av bi-produkter som vist som tynnskiktkromatografi.

EKSEMPEL 26

Litiumaluminiumhydrid (0,5 g) suspendert i tørr tetrahydrofuran

(20 ml) ble avkjølt i isvann, og t-butanol (4 ml) ble langsomt tilsatt. Blandingen inneholdende litiumtri(t-butoksy)aluminium-hydrid ble filtrert med kiselgur for å fjerne små partikler, og 21-desoksyprednison-17a-propionat (1 g) ble satt til filtratet.

Ved rysting oppløste det faste stoff seg i løpet av 1 minutt,

og reduksjonen var fullstendig i løpet av 5 minutter. Reaksjons-blandingen ble helt i isavkjølt saltsyre. Det faste materiale

som ble utskilt, ble oppsamlet og krystallisert fra isopropanol for å gi 21-desoksyprednisolon-17a;-propionat, sm.p. 227-229°C

som i realiteten var homogen på tynnskiktkromatogrammer.

EKSEMPEL 27

2l-desoksyprednison-17a-butyrat (1,25 g) med smeltepunkt 210-2ll°C og fremstilt ved omsetning av 21-desoksyprednison med smør-syreanhydrid i nærvær av p-toluensulfonsyre ble satt til en opp-løsning av litium-tri(t-butoksy)aluminiumhydrid fremstilt fra litiumaluminiumhydrid (0,6 g), tørr tetrahydrofuran (26 ml) og t-butanol (4,8 ml). Den klare oppløsning fikk stå i 10 minutter ved romtemperatur og ble derefter helt i vann (300 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (6 ml). Det faste materiale som ble utskilt, ble oppsamlet, oppløst i metylenklorid, oppløsningen ble konsentrert og eter ble tilsatt. Blandingen ble destillert inntil det gjenværende metylenklorid ble fjernet. Konsentratet krystalliserte ved henstand for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-butyrat, sm.p. 228-232°C.

EKSEMPEL 28

Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte:

Et fermenteringsmedium ble fremstilt inneholdende de følgende bestanddeler:

Sterilt medium i rysteflasker ble inokulert med et vegetativt podemedium av Rhizopus nigricans og inkubert i 24 timer ved 29°C. En steril oppløsning av 17a-hydroksy-progesteron i dimetylacetamid ble tilsatt for å gi en substratkonsentrasjon på 300 y/ ml. Fermenteringen ble fortsatt i ytterligere 72 timer ved 29°C.

Hele fermenteringsmediet ble ekstrahert med etylacetat (1/2 vol.), oppløsningsmiddelfasen ble vasket med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning,.deréfter vann, tørret og inndampet. Residuuet ble renset ved preparativ skiktkromatografi og krystallisert fra eter

for å gi Ila,17a-dihydroksyprogesteron.

En oppløsning av lia,17a-dihydroksyprogesteron (100 mg) i iseddik (2 ml) ble avkjølt til 10°C, og 50 % mangan(II)nitrat (0,2 ml)

ble tilsatt. En oppløsning av kromtrioksyd (40 mg) i vann (0,06 ml) og konsentrert salpetersyre (0,08 ml) ble tilsatt dråpevis, og oppløsningen ble holdt ved 10°C i 30 minutter. Overskudd av kromtrioksyd ble ødelagt ved tilsetning av 5 % natriumbisulfitopp-løsning (4 ml), og et krystallinsk, fast materiale ble gradvis utfelt ved henstand. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket, tørret og renset ved preparativ skiktkromatografi for å gi 21-desoksykortison, sm.p. 236-238°C, [a]^°+ 198° (kloroform), som var identisk med autentisk materiale.

På tilsvarende måte ble llÆ-17a-dihydroksyprogesteron, som var fremstilt ved mikrobiologisk oksydasjon av 17a-hydroksyprogesteron med enzymér fra en voksende kultur av Curvularia prasadii, omdannet til 21-desoksykortison, sm.p. 236-238°C, |>]p°+ 197°

(kloroform), identisk med autentisk materiale.

21-desoksykortison ble behandlet med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzo-kinon som beskrevet i eksempel 18 for å gi 21-desoksyprednison. Denne forbindelse ble omdannet til 21-desoksyprednison-17a-propionat ved omsetning med propionsyreanhydrid i nærvær av p-toluen-sulfonsyre, og det derved utvundne utgangsmateriale ble til slutt redusert til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27.

EKSEMPEL 29

For fremstilling av utgangsmaterialet oppvarmes en blanding av

2 g 17a^propionoksyprogesteron, 2g 2,3-diklor-5,6-dicyanbenzo-kinon og 20 ml dioksan på dampbad i 16 timer. Efter filtrering settes filtratet til et stort volum vann, det ekstraheres med kloroform, og ekstrakten vaskes med vandig natriumkarbonat, inntil vaskevæsken er farveløs. Derefter inndampes ekstrakten til tørrhet, og inndampningsresten renses ved preparativ skiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av benzen og etanoltspm pppløsningsmiddel. Eluering av hovedbåndet med etylacetat.gir l-dehydro-17a-propion-oksyprogesteron, smeltepunkt 187-200°C, [ a]^ 1 - 6° (kloroform, c= 1,0).

I en 100 ml rystekolbe fermenteres l-dehydro-17a—propionoksy-progesteron i en mengde på 50 mg med Curvularia prasadii under, . vanlige betingelser. Efter 72 timers forløp ekstraheres fermen-tering svæsken med 3 ganger 50 ml metylenklorid, og de kombinerte ekstrakter inndampes til tørrhet. Ved preparativ skiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av benzen og etanol som oppløsningsmiddel og ved eluering med etylacetat fås 2l-desoksyprednisolon-17a-propionat, som efter omkrystallisasjon på eter smelter ved 223-225°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av anti- inf lammatoriske 17-estere av 2l-desoksy-prednisolon med den ge nerelle formel I

hvor R betegner en etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe, karakterisert ved at mana) reduserer en forbindelse med den generelle formel II

i hvilken X betegner klor, brom eller jod,b) reduserer en forbindelse med den generelle formel III

hvor R^" er en alkyl- eller arylgruppe, c) reduserer en forbindelse med den generelle formel IV

d) reduserer en forbindelse med den generelle formel V

e) reduserer en forbindelse med den generelle formel VI

hvor X er klor, brom eller jod, f) reduserer en forbindelse med den generelle formel VII

2 hvor R er klor eller brom,g) dehydrogénerer en forbindelse med den generelle formel VIII

ellerh) innfører en 118-hydroksylgruppe i en forbindelse med den generelle formel IX