NO127577B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO127577B NO127577B NO00166569A NO16656967A NO127577B NO 127577 B NO127577 B NO 127577B NO 00166569 A NO00166569 A NO 00166569A NO 16656967 A NO16656967 A NO 16656967A NO 127577 B NO127577 B NO 127577B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- propionate
- mixture
- solution
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 22
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 4
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- KQZSMOGWYFPKCH-UJPCIWJBSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-17-acetyl-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KQZSMOGWYFPKCH-UJPCIWJBSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUKLDDOGISCFCP-JSQCKWNTSA-N 21-Deoxycortisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O PUKLDDOGISCFCP-JSQCKWNTSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 2
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000010216 Cunninghamella blakesleeana Species 0.000 description 2
- 241001099954 Curvularia prasadii Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- WMJRPJZQQSSDBU-UHFFFAOYSA-L disodium;sulfite;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O WMJRPJZQQSSDBU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 2
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical group [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIVBAHRSNUNMPP-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);dinitrate Chemical compound [Mn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MIVBAHRSNUNMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000122824 Aspergillus ochraceus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000204888 Geobacter sp. Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 241000235546 Rhizopus stolonifer Species 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000215410 Trichothecium roseum Species 0.000 description 1
- TZEYKLAAPSZABE-CWNVBEKCSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] methanesulfonate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COS(C)(=O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 TZEYKLAAPSZABE-CWNVBEKCSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chromium Chemical compound [Cr].CC(O)=O.CC(O)=O WDNIVTZNAPEMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/913—Aspergillus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
- Y10S435/939—Rhizopus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling
av 17-estere av 21-desoksyprednisolon.
Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente 17-estere av 21-desoksyprednisolon med den generelle formel I CHg hvor R betegner en etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe. Disse estere har vist seg å ha en kraftig antiinflammatorisk virkning ved lokal anvendelse.
Fremgangsmåteri ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at man
a) reduserer en forbindelse med den generelle formel II
i hvilken X betegner klor, brom eller jod,
b) reduserer en forbindelse med den generelle formel III
hvor R er en alkyl- eller arylgruppe,
c) redusereP en forbindelse med den generelle formel IV
d) reduserer en forbindelse med den generelle formel V e) reduserer en forbindelse med den generelle formel VI
hvor X er klor, brom eller jod,
f) reduserer en forbindelse med den generelle formel VII
2
hvor R er klor eller brom,
g) dehydrogénerer en forbindelse med den generelle formel
VIII
eller
h) innfører en llfi-hydroksylgruppe i en forbindelse med den generelle formel IX
idet R i formlene II-IX har samme betydning som i formel I.
Som eksempler på de måter, som de nevnte reaksjoner kan gjennom-
føres på, skal følgende anføres:
a) Reduksjon med sink og eddiksyre eller med natriumbisulfit.
b) Reduksjon I med natriumjodid i eddiksyre. c) Reduksjon med natrium- eller kaliumborhydrid eller med et litiumtria^koksyaluminiumhydrid, Lifll<0-alkyl)3H. Hvis det
anvendes iborhydrid, kan reaksjonen utføres i vann, alkanoler eller dimetylformamid. Reduksjonen med litiumforbindelser kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter, såsom dietyleter, diglym eller tetrahydrofuran, hvor særlig den siste foretrekkes. Et foretrukket reduksjons-*
middel er litiumtri(t-butoksy)aluminiumhydrid, som lett fremstilles av litiumaluminiumhydrid og t-butanol.
i . ' •
d) Reduksjon med sink og eddiksyre, med hydrogen i nærvær av palladium, med tinn og saltsyre, med sinkamalgam eller med
aluminiumamalgam.
e) Som under d).
f) Reduksjon med kromacetat i nærvær av en alkantiol, fortrinnsvis i oppløsning i dimetylsulfoxyd. g) Dehydrogenering ad mikrobiologisk vei, f.eks. under anvendelse avCorynebacterium simplex, Bacillus sphaericus eller
Septomyxa affinis, eller ad kjemisk vei under anvendelse av f.eks. 2#3-diklor-5,6-dicyanbenzokinon.
h) Innføring av HÆ-hydroksylgruppen ad mikrobiologisk vei under anvendelse av f.eks. Cunninghamella blakesleeana, arter av
Absidia eller arter av Curcularia.
Utgangsmaterialene i reaksjonene a) - h), nemlig forbindelsene
med de generelle formeler-II-IX, kan oppnås ved hjelp av de i stér-oidkjemien velkjente fremgangsmåter. I nedenstående reaksjons-skjemaer I-V er det vist typiske eksempler på dette, og slutt-trinnene (a)-(h) er markert. Følgende forkortelser er anvendt:
Ac = CH3CO
Me = CH3
R har den ovenfor angitte betydning
D.D.K.= 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon
AcNOg = acetylnitrat, et reagens, som fremstilles ved blanding av rykende salpetersyre med eddiksyreanhydrid
Acyleringen av 17a-hydroksylgruppen skjer i henhold til reaksjons-skjemaene under anvendelse av et anhydrid (RCO)2O. Alternativt kan acyleringen utføres ved anvendelse av det tilsvarende syreklorid eller -bromid i nærvær av en passende sterk syre som katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre eller perklorsyre, eller en basisk katalysator^ f.eks. trietylamin. Et ytterligere alternativ er å anvende syren.RCOOH sammen med trifluoreddiksyreanhydrid.
Som vist i skjema V kan 11-ketoforbindelsene med den generelle
formel IV fremstilles ved oksydasjon av et Ila- eller llfl-hydroksy-steroid eller en blanding av slike. De sistnevnte forbindelser kan
fremstilles på kjent måte, f.eks. ved reaksjon av et A. 1 "steroid med bromundersyrling efterfulgt av en reduksjon av det resulterende 9<*-bromsteroid eller ad mikrobiologisk vei under anvendelse av f.eks. arter av Rhizopus, Cunninghamella blakesleeana, Aspergillus ochraceus, arter av Absidia, arter av Curvularia eller Cephalo-thecium roseum, hvilken siste samtidig hydroksylerer progesteron i 1113- og 17a-stillingene. Oksydasjonen av 11-hydroksylforbindelsene krever et oksydasjonsmiddel, som ikke angriper 17-sidekjeden. Egnede oksydasjonsmidler er kromtrioksyd i nærvær av pyridin eller kromsyre i nærvær av manganioner.
Forbindelsene med den generelle formel I har som nevnt vist seg
å ha verdifulle: antiinflammatoriske egenskaper og særlig å være verdifulle ved lokal anvendelse.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble underkastet hudblekingsprøven beskrevet av McKenzie og Stoughton, Archives ofDermatology, 1962, 86, 608 - 610. Denne prøve er vanlig å anvende for måling av den potensielle, topiske antiinflammatoriske aktivitet for steroider, og alle steroider med påvist høy aktivitet av denne, viser også høy aktivitet ved McKenzie-prøven.
Prøven ble utført som følger. Én alkoholisk oppløsning av steroidet under prøvning (0,02 ml) ble pipettert på en sirkel med 2,5 cm i diameter på overflaten av underarmens bøyemuskel. Oppløsningen fikk.tørre og ble derefter dekket med "Såran Wrap", og derefter ble et bomullsdekke anbragt over hele området, og endene ble festet til huden med klebebånd. Forbindingen ble fjernet 15 timer senere, og resultatene ble avlest 16 timer efter forsøkets begynnelse. Et positivt resultat ble notert når det behandlede område viste en tydelig blekning sammenlignet med den omgivende hud. Resultatene gjengitt i tabell 1 er angitt for hver anvendt fortynning som antall positive prøveresultater/antall anvendte individer.
Det vil fremgå at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, nemlig 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, -17a-butyrat og -17of-3sobutyrat har en meget høy aktivitet, som er tydelig høyere enn aktiviteten for 21-desoksyprednisolon-17a-acetat, -17or-valerat og -17a-heksanoat. Det sees også at de nye forbindelser har en like god aktivitet som triamcinolon-acetonid, betametason-valerat, fluocinolon-acetonid og flumetason-pivalat, som er de forbindelser som er vanligst anvendt som topiske, anti-inf lammatoriske steroider, og i motsetning til forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er de alle vanskelige og dyre å fremstille.
De kjemiske betegnelser for de fire siste forbindelser angitt i
tabellen er som følger:
Triamcinolon- acetonid: 9a- fluor-llÆ,21-dihydroksy-16a,17a-isopropylidendioksypregna-1,4-dien-3,20-dion.
Betametason- valerat: 9<*-fluor-lla, 21-dihydroksy-16Æ-metyl-17a-valeryloksypregna-l, 4-dien-3,20-dion. Fluocinoloh- acetonid; 6 a, 9a-difluorrlll3, 21-dihydroksy-16a, 17a-isopropylidendioskypregna-1,4-dien-3,20-dion. Flurnetason- pivalat; 6 a, 9a-dif luor-llif,17a-dihydroksy-16a-metyl-21-pivaloyloksypregna-1,4-dien-3,20-dion.
Det skal legges merke til at de fire nevnte,kjente steroider hver har substituenter i minst to av stillingene 6, 9 og 16 i steroid-molekylet, og forut for foreliggende oppfinnelse ble det antatt at substituenter i én eller flere av disse stillinger var nødvendig for å oppnå en meget høy grad av antiinflammatorisk virkning, se f.eks. britisk patent 946.575 og U.S. patent 3.137.712. Denne høye virkning er nu oppnådd for forholdsvis enkle forbindelser som ikke inneholder en substituent i noen av stillingene 6,9 eller 16, hvilket er helt overraskende.
Hydrokortisorv i stedet for prednisolon som utgangsmateriale gir:
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Av hensiktsmessighetsgrunner er handelsnavn anvendt for visse materialer, og disse er som følger: "Florisil" Registrert varemerke for et syntetisk magnesium-
ok syd/s i1ikage1 ab sorb sj onsmidde1
Kieselgel G Handelsnavn for et silikagel absorbsjonsmiddel Innholdet av bestanddelene i blandingene er efter vektprosent hvis ikke annet er angitt.
EKSEMPEL 1
Prednisolon-21-metansulfonat (10 g) ble satt til en omrørt opp-løsning av acetylnitrat ved 0°C, fremstilt fra iseddik (100 ml), eddiksyreanhydrid (100 ml) og rykende salpetersyre (20 ml). Steroidet var oppløst efter 1 1/2 time og efter 4 timer ble blandingen hellet i is/vann (100 ml). Produktet ble oppsamlet i metylenklorid, ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble krystallisert fra benzen for å gi et benzensolvat av prednisolon-21-metansulfonat-llC-nitrat, sm.p. 175-177°C (spaltn.).
Prednisolon-21-metansulfonat-lli3-nitrat (4 g) oppløst i eddiksyre (80 ml) ble omrørt med natriumjodid (8 g) ved romtemperatur i 1 time, 5 % natriumbisulfitoppløsning (80 ml) ble satt til blandingen, fulgt av vann (80 ml) inntil en svak uklarhet frem-
kom. Produktet krystalliserte ved podning for å gi 21-desoksyprednisolon-llif-nitrat, sm.p. 144-145°C (spaltn.). Det ble anvendt til forestring uten ytterligere rensning. ■
Toluen-p-sulfonsyre (50 mg) ble oppløst i isosmørsyreanhydrid
(2 ml) , 21-desoksyprednisolon-llÆ-nitrat (500 mg) ble tilsatt,
og suspensjonen ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter; Den klare oppløsning ble avkjølt, og krystallene som ble utskilt, ble oppsamlet og vasket med eter for å gi 21-desoksyprednisolon-1 7 a-isobutyrat-llÆ-nitrat, sm.p. 195-196°C (spaltn.), [a]D+ 76,1°
(kloroform),
(Funnet: C: 65,5; H: 7,1. C25H33N07 krever C: 65,3; II: 7, 2%)
Den ovennevnte forbindelse (400 mg) ble oppløst i eddiksyre (20 ml) og omrørt i 15 minutter med sinkstøv (2 g). Blandingen ble filtrert, filtratet ble fortynnet med vann, og produktet ble oppsamlet i benzen. Oppløsningen ble vasket med vann, inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med eter. Ytterligere rensning ved kromatografi ga 21-desoksyprednisolon-17a-isbbutyrat, sm.p. 220-221°C, [ar.] + 33,2° (kloroform).
(Funnet: C: 72,4; H: 8,4. C^H^ krever C: 72,4; H: 8, 3%).
På tilsvarende måte ble fremstilt: 21-desoksyprednisolon-lli3-nitrat-17a!-propionat, sm.p. 205°C (spaltn.), [a]D+ 69,5° (kloroform), og av dette utgangsmateriale: 21-desoksyprednisolon-17a—propionat, sm.p. 228-229°C, [<*1D + 34,0° (kloroform) .
(Funnet: C: 72,0; H: 8,<2.><C>24<H>32<0>5 krever C: 72,0; H: 8, 0%).
EKSEMPEL 2
En blanding av 10 g prednisolon, 10 ml trimetylortobutyrat, 40 mg p-toluensulfonsyre og 10 ml dimetylformamid ble oppvarmet med hen-blikk på fremstilling av et utgangsmateriale til 120°C i 15 minutter og ble inndampet efter tilsetning av et par dråper pyridin til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert i benzen over Florisil og omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk prednisolon-17a, 21-metylortobutyrat, sm.p. 200-201 C, [<*]D + 69° (dioksan, c = 0,83).
En suspensjon av 2 g av denne forbindelse i 20 ml metanol ble behandlet med 3 ml av en molar oppløsning av oksalsyre i vann. Efter 5 minutter ved 40-50°C ble blandingen filtrert, og residuet ble vasket med metanol og derefter med vann og omkrystallisert fra aceton, hvorved man fikk prednisolon-17a—butyrat, sm.p. 217-219°C, [ a]* 2+ 1/2° (dioksan, c = 0,825).
En blanding av 1,72 g av denne forbindelse, 11 ml pyridin og 0,45 ml metansulfonylklorid ble holdt ved romtemperatur i 4 timer. Efter fortynning med vann ble det dannede produkt isolert ved hjelp av metylenklorid og ble omkrystallisert fra en blanding av aceton og petroleter, hvorved man fikk prednisolon-17a-butyrat-21-metansulfonat, sm.p. 120-123°C, [a]^<6>+ 26° (dioksan, c= 1,4).
En blanding av 250 mg av dette utgangsmateriale, 2 g natriumjodid og 12 ml eddiksyre ble oppvarmet på dampbad i 24 timer. Efter fortynning med 2%' s vandig natriumtiosulfat ble det utvundne produkt isolert ved filtrering, ble renset ved perkulering i kloroform og over Florisil og ble krystallisert fra en blanding av aceton og heksan, hvorved men fikk 21-desoksypredni-solon-17a-butyrat, sm.p. 232-235 C, [ a] 21 + 36° (kloroform, c= 0,3).
På tilsvarende måte ble prednisolon-17a-propionat med smeltepunkt 213-216°C omdannet over prednisolon-21-metansulfonat-17o—propionat med smeltepunkt 135-137°C (spaltn.) til 21-desoksyprednisolon-17 ar-propionat.
EKSEMPEL 3
For fremstilling av utgangsmaterialet ble en blanding av iseddik (94 ml) og eddiksyreanhydrid (94 ml) avkjølt til 0°C og omrørt i 15 minutter under tilsetning av rykende salpetersyre (18,8 ml) og fikk stå i ytterligere 15 minutter. Prednisolon-21-acetat (10,5 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 1/2 time ved 0°C. Oppløsningen ble helt på is, og produktet ble isolert med metylenklorid. Det ble krystallisert fra benzen for å gi prednisolon-21-acetat-llfi-nitrat, sm.p. 198-20l°C, (spaltn.), [ <*]^-
+ 156,5° (dioksan, c= 1,2).
(Funnet: C: 61,9; H: 6,7. C23H29N08 krever c: 61' 1> H: 6'5^)-Prednisolon-21-acetat-llÆ-nitrat (500 mg) ble satt til en opp-løsning av kaliumcyanid (20 mg) i metanol (5 ml), og suspensjonen fikk stå ved romtemperatur under leilighetsvis omrøring. Efter 3 timer var fullstendig oppløsning oppnådd, og den fikk stå natten over. Oppløsningen ble nøytralisert med eddiksyre og fortynnet med vann (5 ml) for å gi hydratiserte krystaller av prednisolon-llfl-nitrat, sm.p. 172-173°C, (spaltn.), [a]D+ 145° (kloroform).
(Funnet: C: 61,3; H: 7,<1.><C>21H272<H>2° krever C: 60 '9; H: 6/8^)-Prednisolon-llfi-nitrat (200 mg) ble oppløst i 2,6-lutidin (2 ml) metansulfonylklorid (0,1 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå
i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble helt i N saltsyre (50 ml), det faste materiale som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket med vann, tørret og krystallisert fra benzen for å gi prednisolon-21-metansulfonat-llfl-nitrat, identisk med det som ble beskrevet i eksempel 1-.
EKSEMPEL 4
2l-desoksyprednisolon-llif-nitrat-17a;-propionat (71,8 g) , fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble oppløst i metylenklorid (3600 ml),
og iseddik (360 ml) ble tilsatt. Efter avkjøling til 3°C ble sinkstøv (360 g) tilsatt porsjonsvis i 20 minutter under omrøring, som ble fortsatt i ytterligere 20 minutter efter tilsetning av sinken. Blandingen ble filtrert, filtratet ble vasket med vandig kaliumkarbonat-oppløsning og vann, derefter tørret og inndampet til 100 ml. Aceton (350 ml) ble tilsatt, 200 ml oppløsningsmiddel ble avdestillert, og konsentratet ble avkjølt til 5°C, podet og fortynnet med heksan (250 ml) da krystalliseringen begynte. Krystallene ble oppsamlet, vasket med eter og lettbensin (kokepunkt 40-60°C) for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat,
sm.p. 227-229 oC, identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1.
EKSEMPEL 5
21-desoksyprednisolon-lli3-nitrat-17a-propionat (445 mg), fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble suspendert i tørr metanol (45 ml),
og suspensjonen ble satt til en for-redusert suspensjon av palladium-oksyd (80 mg) i tørr metanol (10 ml). Blandingen ble rystet under hydrogen, og 16 ml ble absorbert i løpet av 30 minutter. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi en gummi som ved tynnskiktkromatografi viste seg å inneholde 21-desoksyprednisolon-17a-propionat.
EKSEMPEL 6
En oppløsning av 21-desoksyprednisolon-llI3-nitrat-17a-propionat
(0,5 g) i metylenklorid (25 ml) ble omrørt ved tilbakeløps-temperatur med tinn (2,5 g) og konsentrert saltsyre i 5 l/2 time. Tynnskiktkromatografi viste et omtrentlig 40% utbytte av 21-desoksyprednisolon-17a-propionat.
EKSEMPEL 7
En suspensjon av sinkåmalgam (2,5 g) i dioksan (20 ml) ble omrørt under avkjøling inntil frysing begynte, avkjølingen ble stanset, 21-desoksyprednisolon-llJ3-nitrat-17ar-propionat (0,5 g) og vann (0,5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 8-10°C il., time. Tynnskiktskromatografi viste at hovedproduktet var 21-desoksyprednisolon-17a-propionat.
EKSEMPEL 8
Aluminiumspon (5 g) ble amalgamert med 5% vandig kvikksølv(II)-klorid-oppløsning og suspendert i vannfri metanol. En suspensjon av 21-desoksyprednisolon-lH3-nitrat-17o;-propionat (1 g) i metanol (20 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble igangsatt ved tilsetning av vann (0,75 ml) og dioksan (20 ml), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Tynnskiktskromatogrammer viste del-vis omdannelse til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat.
EKSEMPEL 9
Dimetylformamid (10 ml) og 21-desoksyprednisolon-:llfi-nitrat-17a— propionat (0,5 g) ble satt til en blanding av granulert sink (2,5 g) og iseddik (10 ml). Temperaturen steg fra 5 til 37°C,
og efter 30 til 40 minutter viste tynnskiktskromatogrammer en 60% omdannelse til 21-desoksyprednisolori-17o—propionat.
EKSEMPEL 10
For fremstilling av utgangsmaterialet ble prednisolon-21-metan-sulfonat-llÆ-nitrat (5 g), fremstilt som i eksempel 1, natriumjodid (5 g) og aceton (60 ml) kokt under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, og den avkjølte blanding ble helt i vann. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, den klare organiske fase ble oppsamlet, vasket med vann, tørret og inndampet til ca. 10 ml. Oppløsningen krystalliserte ved avkjøling til 0°C for å gi prednisolon-21-jodid-llfl-nitrat, sm.p. 175-176°C (spaltn.), [<*]p^ + 138° (dioksan).
(Funnet: C: 49,3; H: 5,4; I: 24,3; N: 2,5. C^H^lNOg krever C: 48,9; H: 5,1; I: 24,6; N: 2,7%).
Denne forbindelse (100 mg) i,dioksan (5 ml) ble omrørt med 10% vandig natriumhydrogensulfit (2 ml) i 1 1/2 time i romtemperatur og derefter hellet i vann. Blandingen ble ekstrahert med metylen klorid, ekstrakten ble vasket og tørret, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble krystallisert fra eter for å gi 21-desoksyprednisolon-llfl-nitrat, sm.p. 142-147°C, identisk med materiale fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
Denne forbindelse ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 11
For fremstilling av utgangsmaterialet ble prednisolon-21-metansulfonat -llfl-nitrat (1 g), fremstilt som i eksempel 1, natriumbromid (lg) og aceton (12 ml) kokt under tilbakeløpskjøling i 3 1/2 time, den avkjølte blanding ble hellet i vann og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørret, inndampet og residuet ble krystallisert fra kloroform/metanol for å gi prednisolon-21-bromid-11lf-nitrat, sm.p. 189-190°C, [a]^<1>+ 149° (kloroform), identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12. Det ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 12.
EKSEMPEL 12
For fremstilling av utgangsmaterialet ble prednisolon-21-bromid
(2 g) satt til acetylnitrat fremstilt fra eddiksyre (20 ml) eddiksyre-anhydrid (16 ml) og rykende salpetersyre (4 ml) ved 0°C, blandingen ble omrørt ved 0 til 9°C i 1 time og derefter oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Blandingen ble hellet i vann, ekstrahert med metylenklorid, ekstrakten ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning, derefter vann, og tørret. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuuet ble oppløst i kloroform og perkolert gjennom en søyle av "Florisil". Eluatet ble inndampet, og residuuet ble krystallisert fra metanol for å gi prednisolon-21-bromid-lllf-nitrat, smp. 189 t-190°C , [a]^1+149°
(kloroform).
(Funnet: C: 53,7; H: 5,5; Br.: 17,3; N: 3,2.C^H^BrNOg krever C: 53,9; H: 5,6; Br.: 17,1; N: 3, 0%).
Denne forbindelse (884 mg) ble satt til p-toluen-sulfonsyre (18 mg) i propionsyreanhydrid (1,8 ml), kloroform (13 ml) ble tilsatt,
og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling natten over.
Blandingen ble avkjølt, omrørt i 1 1/2 time med vann (8 ml) og ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 4 ml), og oppløsningsmiddel-'
laget ble oppsamlet. Det ble vasket med vann, tørret, inndampet og residuuet ble krystalliser fra aceton for å gi prednisolon-21-bromid-llfl-nitrat-17a'-propionat, sm.p. 198-200°C (spaltn.) ,
[ a]* 1 + 101° (kloroform).
(Funnet: C: 55,1; H: 5,7; Br: 15,5; N:2,6. C24<H>30<B>rN07
krever C: 55,0; H: 5,8; Br: 15,2; N: 2,7
Denne forbindelse (200 mg) i metylenklorid (8 ml) ble omrørt
med sinkstøv (1 g) ved 5 til 10°C under dråpevis tilsetning av en oppløsning av eddiksyre (0,27 ml) i metylenklorid (2 ml).
Efter 10 minutter ved 10°C ble oppløsningen holdt ved romtemperatur
i 10 minutter og filtrert. Filtratet ble vasket med fortynnet, vandig natriumdikarbonat;derefter vann, tørret og inndampet. Residuuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og krystallisert fra metylenklorid/eter for å gi 21-desoksyprednisolon-17o;-propionat/ s.m.p. 229-231°C, identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 13
Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte:
En blanding av p-toluensulfonsyre (100 mg), propionsyreanhydrid
(10 ml), kloroform (70 ml) og prednisolon-21-metansulfonat-llfi-
nitrat (5 g), fremstilt som i eksempel 1, ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 dager, avkjølt og omrørt i 1 1/2 time med vann
(40 ml) og ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 20 ml). Oppløsnings-middellaget ble oppsamlet, vasket med vann, tørret og inndampet.
Det gjenværende, gummiaktige prednisolon-21-metansulfonat-llfl-nitrat-17 a-propionat (6,6 g) i metylenklorid (265 ml) ble omrørt ved 5°C med sinkstøv (33 g) under dråpevis tilsetning av eddik-
syre (9 ml) i metylenklorid (25 ml). Efter 30 minutter ved 10°C
ble blandingen oppvarmet til romtemperatur, fikk stå ved romtemperatur i kort tid, ble filtrert, og filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonat og tørret. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuuet ble krystallisert fra metan^for å gi prednisolon-21-metansulfonat-17ar-propionat, sm.p. 134-137°C,
identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4.
En oppløsning av prednisolon-21-metansulfonat-17a—propionat
(lg) i dimetylformamid (12 ml) ble oppvarmet på dampbad med natriumbromid (lg) i 7 timer, avkjølt, hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble perkolert gjennom "Florisil". Eluering ble fortsatt med 20% aceton i kloroform (200 ml). Det totale eluat ble inndampet, og residuuet ble krystallisert fra aceton for å gi prednisolon-21-bromid-17a—propionat, sm.p. 204- I 205°C (spaltn.), [ a]* 3 +82° (kloroform).
Denne forbindelse (200 mg) i metylenklorid (16 ml) ble omrørt
med sinkstøv (2 g) ved 5 til ,10°C under dråpevis tilsetning av iseddik (0,54 ml) i metylenklorid (4 ml). Efter ytterligere 10 minutter ved 10°C ble blandingen oppvarmet til romtemperatur i 10 minutter, avkjølt, filtrert, og filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning og derefter vann. Den tørrede oppløsning ble inndampet, og residuuet ble krystallisert fra aceton/ heksan for å gi 21-desoksyprednisolon-17ai-propionat, identisk med autentisk materiale.
EKSEMPEL 14
Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte:
En oppløsning av prednisolon (20 g) i tørr pyridin (100 ml) ble omrørt ved 0 til 2°C under tilsetning av etansulfonylklorid (8,4 ml) i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 4 timer ved 0 til 5°C ble oppløsningen fortynnet med vann (250 ml) , omrørt i 10minutter, og det faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann og tørret. Det ble omkrystallisert fra kloroform/metanol for å gi prednisolon-21-etansulfonat, sm.p. 196° (spaltn.) , + 115°
(5 % metanol i kloroform). Denne forbindelse (20 g) ble satt til acetylnitrat fremstilt fra rykende salpetersyre (40 ml), eddiksyreanhydrid (160 ml) og iseddik (2oo ml), og omrørt ved 0
til 3°C i 3 1/2 time. Oppløsningen ble langsomt hellet i isvann (2000 ml), blandingen ble omrørt i 15 minutter og fikk stå natten over ved 0°C. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann og oppløst i metylenklorid (500 ml). Ekstrakten ble vasket med vandig natriumbikarbonat, derefter vann, konsentrert til 150 ml og fortynnet med benzen (300 ml). Oppløsningen ble destillert (til en kolbetemperatur på 75°C), og krystallene som ble utskilt, ble oppsamlet, vasket med benzen og lufttørret for å gi et benzen-
solvat av prednisolon-21-etansulfonat-lllf-nitrat, sm.p. 190-191°C (spaltn.) , [a]j?°+ 145° (kloroform) .
(Funnet: C: 56,1; H: 6,4; N: 2,2. C23H31N°9S* 1^ 6C6H6
krever C: 56,5; H: 6,3; N: 2,7%).
En blanding av denne forbindelse (lg), natriumjodid (2 g) og iseddik (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur 1 time, jodet ble fjernet med 5% vandig natriumbisulfit, og oppløsningen ble fortynnet med isvann for å gi et krystallinsk, fast stoff. Det faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørret for å gi 21-desoksyprednisolon-lllf-nitrat, sm.p. 145-146°C.
Denne forbindelse ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-llfl-nitrat-17ar-propionat og endelig redusert til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 15
For fremstilling av utgangsmaterialet ble en oppløsning av p-toluensulfonsyre (100 mg) i benzen (50 ml) destillert til et.volum på 25 ml, 21-desoksyprednisolon-1113-nitrat (0,5 g) og propionyl-klorid (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 18 timer. Den avkjølte oppløsning ble omrørt med ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 3 ml) og vann (12 ml) ved romtemperatur i 30 minutter. Benzenlaget ble oppsamlet, vasket med vann, inndampet til tørrhet, og residuuet ble omkrystallisert fra etylmetylketon for å gi 21-desoksyprednisolon-llÆ-nitrat-17a-propionat, sm.p. 207-209 oC (spaltn.), som var identisk med materialet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1.
EKSEMPEL 16
For fremstilling av utgangsmaterialet ble prednisolon-21-jodid-llfl-nitrat (2 g), fremstilt som beskrevet i eksempel lo, satt til en oppløsning av p-toluensulfonsyre (40 mg) i propionsyreanhydrid (40 ml), blandingen ble fortynnet med kloroform (28 ml) og der-
efter tilbakeløpsbehandlet i 21 timer. Den avkjølte oppløsning ble omrørt med vann (16 ml) og ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 8 ml) i 15 minutter, kloroformlaget ble oppsamlet, vasket med vandig natriumbikarbonat, vandig natriumbisulfit, derefter vann, og inndampet for å gi det rå prednisolon-21-jodid-ll/3-nitrat-17a— propionat.
Dette rå mellomprodukt (0,8 g) i dioksan (40 ml) ble omrørt i
4 timer med 10% vandig natriumbisulfit (16 ml). Oppløsningen ble fortynnet med vann (50 ml), podet, og krystallene ble oppsamlet, vasket med vann og tørret. Forbindelsen ble omkrystallisert fra metylenklorid/aceton for å gi 21-desoksyprednisolon-lia.-nitrat-17o—propionat, sm.p. 211-212°C (spaltn.) . Denne forbindelse ble redusert til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 1. Det rå mellomprodukt ble også redusert; til 21-desoksyprednisolon-17a—propionat ved en enkeltrinnsprosess under anvendelse av sinkstøv og eddiksyre.
EKSEMPEL 17
Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte:
En oppløsning av p-toluensulfonsyre (1,35 g) i propionsyreanhydrid (135 ml) ble fortynnet med kloroform (945 ml), 21-desoksyprednisolon-llÆ-nitrat (67,5 g) ble tilsatt, og blandingen ble til-bakeløpsbehandlet i 16 timer. Den avkjølte oppløsning ble satt til ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 270 ml) og vann (540 ml) avkjølt i is, omrørt i 4 timer, og den organiske fase ble oppsamlet. Den ble vasket med vandig natriumbikarbonat, derefter vann, tørret og inndampet. Residuuet ble oppløst i metylenklorid (500 ml), aceton (500 ml) ble tilsatt, og blandingen ble destillert inntil en tykk oppslemning var tilbake. Blandingen ble avkjølt, krystallene ble oppsamlet, vasket med aceton, derefter eter, og tørret for å gi 21-desoksyprednisolon-llJJ-nitrat-17a-propionat, identisk med materialet fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Forbindelsen ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-17a—propionat som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 18
En blanding av 21-desoksy-16a-metylhydrokortison-17a-propionat (229 mg); (smeltepunkt,227-230°C, [a]^1= + 96° (kloroform)), fremstilt som i eksempel 1, / 2,3-diklor,-5,6-dicyanobenzokinpn (229 mg), oksalsyre (23 mg), trikloretylen (9,2 ml) og etylacetat ble til-bakeløpsbehandlet i 23 timer, avkjølt, vasket med fortynnét natrium-hydroksydoppløsning, derefter vann, tørret og inndampet. Residuuet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og krystallisert fra etylacetat for å gi 21-desoksy-16a—metylprédnisolon-170—propionat, som er identisk med den i henhold til eksempel 1 fremstilte forbindelse.
EKSEMPEL 19
Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte: 1,9(11)-bisdehydro-17a-hydroksyprogesteron (2 g) ble satt til en oppløsning av p-toluensulfonsyre (40 mg) i propionsyreanhydrid (4 ml) fortynnet med kloroform (28 ml), og blandingen ble til-bakeløpsbehandlet natten over. Den avkjølte oppløsning ble om-rørt med vann (16 ml) og ammoniumhydroksyd (egenvekt 0,88, 8 ml)
i 1 1/2 time, den organiske fase ble oppsamlet, vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning og derefter vann, og tørret. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende olje ble krystallisert fra metanol for å gi 1,9(11)-bisdehydro-17a-propionoksy-progesteron, sm.p. 199-203°C, [ a]* 4 - 30,5° (kloroform).
(Funnet: C: 75,4; H: 7,5. C24H30°4
krever C: 75,4; H: 7,9 %).
En oppløsning av denne forbindelse (1,46 g) i metylenklorid (25 ml) og t-butanol (40 ml) ble behandlet suksessivt ved 27°C med en oppløsning av 72% perklorsyre (0,6 ml) i vann (3 ml) og en oppløs-ning av N bromacetamid (0,65 g) i t-butanol (10 ml). Efter 15 minutter ble en oppløsning av natriumsulfit-heptahydrat (1,6 g)
i vann (8 ml) tilsatt, og blandingen ble hellet i vann. Produktet ble ekstrahert i metylenklorid, oppløsningsmidlet ble avdampet ved <40°C, og residuuet ble omkrystallisert fra aceton/heksan for å gi et acetonsolvat av 9a-brom-21-desoksyprednisolon-17ar-propionat, sm.p. 191°C (spaltn.), [a]^<3>+ 71° (kloroform).
(Funnet: C: 60,3; H: 7,2; Br: 14,4. C^H^BrOg. 4/3 (C^HgO) krever C: 60,4; H: 7,1; Br. 14,4%).
En^oppløsning av den ovennevnte solvatiserte forbindelse (520 mg) og butan-l-tiol (1,1 ml) i dimetyl-sulfoksyd (17 ml) ble de-oksygenert ved å blåse nitrogen gjennom oppløsningen og derefter
omrøring med krom(II)acetat (700 mg) under nitrogen natten over.
Den purpurfarvede oppløsning ble helt i isvann (200 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble 'vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonat og derefter vann, og tørret. Oppløsnings-midlet ble avdampet, og den gjenværende olje ble utgnidd med eter for å gi et gult, fast stoff. Dette ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og endelig krystallisert fra metylenklorid/ eter for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, sm.p. 231-232,5°C, identisk med det som ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 20
For fremstilling av utgangsmaterialet ble en blanding av 1,9(11)-bisdehydro-17a-hydroksy-progesteron (2,5 g), metylenklorid (50 ml)
og t-butanol (80 ml) omrørt ved 27°C og behandlet suksessivt med 72% perkTorsyre (1,2 ml) i vann (6 ml) og N bromacetamid (1,3 g) i t-butanol (20 ml). Efter 15 minutter ble natriumsulfit-heptahydrat (3,2 g) i vann (16 ml) tilsatt, og blandingen ble helt i vann. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket og tørret for å gi 21-desoksy-9a—bromprednisolbn, sm.p. 203°C (spaltn.) .
Denne forbindelse (960 mg) ble satt til en oppløsning av p-toluen-sulfonsyre (20 mg) i propionsyreanhydrid (2 ml) og kloroform (14 ml), og blandingen ble tilbakeløpsbéhandlet i 18 timer. Suspensjonen ble filtrert, filtratet ble inndampet i vakuum, og lettbensin (kokepunkt 40-60°C, 90 ml) ble satt til residuuet.
Det gummiaktige, faste stoff ble oppsamlet, renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og krystallisert fra etylacetat for å gi 21-desoksy-9a-bromprednisolon-17o;-propionat, sm.p. 180°C (spaltn.) , [ a]* 1 + 80 ; 5° (kloroform).
(Funnet: C: 60,4; H: 6,2;; Br: 16,6.C^H^BrOg
krever C: 60,1; H: 6,5: Br: 16,7 %). Det ble omdannet til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat som beskrevet i eksempel 19.
EKSEMPEL 21
En blanding av prednisolon-21-metansulfonat-17a-propionat (100 mg), natriumjodid (100 mg) og dimetylformamid 5 ml) ble tilbakeløps-béhandlet i 30 minutter, inndampet til tørrhet i vakuum, pg residuuet ble utgnidd med 5% vandig natriummetabisulfit. Det faste materiale ble oppsamlet, tørret, og hovedkomponenten, 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, sm.p. 226-229°C, ble isolert ved preparativ tynn-skiktskromatograf i og krystallisert fra eter.
EKSEMPEL 22
For fremstilling av utgangsmaterialet ble en blanding av prednisolon-21-metansulfonat-17a-propionat (847 mg), natriumjodid (847 mg) og aceton (20 ml) tilbakeløpsbehandlet i 70 timer, avkjølt og helt i vann.Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid,
og ekstrakten ble vasket, tørret og inndampet. Den gjenværende gummi ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi og krystallisert fra aceton/heksan for å gi prednisolon^l-jodid-l?**-propionat, sm.p. 163-165°C (spaltn.), [a]^3 + 104° (kloroform).
(Funnet: C: 55,5; H: 5,9; I: 24,1. C^H^IOg
krever C: 54,8; H: 5,91; I: 24,1%).
En oppløsning av denne forbindelse (40 mg) idioksan (2 ml) ble behandlet med 10% vandig natriummetabisulfit (0,8 ml) og fikk stå
i 2 timer. Oppløsningen ble' fortynnet med vann, det faste materiale som ble utskilt, ble oppsamlet og omkrystallisert fra eter for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, identisk med autentisk materiale.
EKSEMPEL 23
Prednisolon-21-jodid-17a-propionat (50 mg), fremstilt som i eksempel 22, i metylenklorid (2 ml) ble omrørt ved 10-11°C med sinkstøv (250 mg) under dråpevis tilsetning av iseddik (0,07 ml)
i metylenklorid (0,5 ml). Efter 10 minutter ved 6 til 9°C fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur, ble filtrert, og filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonatoppløsning, derefter vann, og tørret. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuuet ble krystallisert fra aceton/heksan for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, identisk med autentisk materiale.
EKSEMPEL 24
2l-desoksyprednison-17a—propionat (1 g) med smeltepunkt 198 - 200°C og fremstilt ved omsetning av 21-desoksyprednison med propionsyreanhydrid i nærvær av p-toluensulfonsyre ble oppløst i dimetylformamid (9,5 ml) inneholdende vann (0,5 ml), og kaliumborhydrid (100 mg) ble tilsatt. Efter henstand ved romtemperatur i 6 timer ble blandingen fortynnet med vann, ansyret med eddiksyre og ekstrahert med benzen. Ekstrakten ble vasket med vann, inndampet til tørrhet, og residuuet ble renset ved preparativ skiktkromatografi for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-propionat, sm.p. 227-229°C.
EKSEMPEL 25
Kaliumborhydrid (75 mg) ble satt til en oppløsning av 21-desoksyprednison-17a-isobutyrat (300 mg) med smeltepunkt 190-191°C, fremstilt ved omsetning av 21-desoksyprednison med isosmørsyre-anhydrid i nærvær av p-toluensulfonsyre, i dimetylformamid, blandingen ble rystet inntil hydridet var oppløst, og efter å
ha stått i 21 timer ved romtemperatur ble blandingen helt i vann. Det faste materiale ble oppsamlet, renset ved preparativ skiktkromatografi og krystallisért fra eter for å gi 21-desoksyprednisolon -17 a-i sobu tyra t, sm.p. 220-221°C.
Da en tilsvarende reaksjon ble utført under anvendelse av vandig dimetylformamid som reaksjonsmedium, gikk reduksjonen av 11-keto-gruppen hurtigere, men det var en svakøkning i mengden av bi-produkter som vist som tynnskiktkromatografi.
EKSEMPEL 26
Litiumaluminiumhydrid (0,5 g) suspendert i tørr tetrahydrofuran
(20 ml) ble avkjølt i isvann, og t-butanol (4 ml) ble langsomt tilsatt. Blandingen inneholdende litiumtri(t-butoksy)aluminium-hydrid ble filtrert med kiselgur for å fjerne små partikler, og 21-desoksyprednison-17a-propionat (1 g) ble satt til filtratet.
Ved rysting oppløste det faste stoff seg i løpet av 1 minutt,
og reduksjonen var fullstendig i løpet av 5 minutter. Reaksjons-blandingen ble helt i isavkjølt saltsyre. Det faste materiale
som ble utskilt, ble oppsamlet og krystallisert fra isopropanol for å gi 21-desoksyprednisolon-17a;-propionat, sm.p. 227-229°C
som i realiteten var homogen på tynnskiktkromatogrammer.
EKSEMPEL 27
2l-desoksyprednison-17a-butyrat (1,25 g) med smeltepunkt 210-2ll°C og fremstilt ved omsetning av 21-desoksyprednison med smør-syreanhydrid i nærvær av p-toluensulfonsyre ble satt til en opp-løsning av litium-tri(t-butoksy)aluminiumhydrid fremstilt fra litiumaluminiumhydrid (0,6 g), tørr tetrahydrofuran (26 ml) og t-butanol (4,8 ml). Den klare oppløsning fikk stå i 10 minutter ved romtemperatur og ble derefter helt i vann (300 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (6 ml). Det faste materiale som ble utskilt, ble oppsamlet, oppløst i metylenklorid, oppløsningen ble konsentrert og eter ble tilsatt. Blandingen ble destillert inntil det gjenværende metylenklorid ble fjernet. Konsentratet krystalliserte ved henstand for å gi 21-desoksyprednisolon-17a-butyrat, sm.p. 228-232°C.
EKSEMPEL 28
Utgangsmaterialet ble fremstilt på følgende måte:
Et fermenteringsmedium ble fremstilt inneholdende de følgende bestanddeler:
Sterilt medium i rysteflasker ble inokulert med et vegetativt podemedium av Rhizopus nigricans og inkubert i 24 timer ved 29°C. En steril oppløsning av 17a-hydroksy-progesteron i dimetylacetamid ble tilsatt for å gi en substratkonsentrasjon på 300 y/ ml. Fermenteringen ble fortsatt i ytterligere 72 timer ved 29°C.
Hele fermenteringsmediet ble ekstrahert med etylacetat (1/2 vol.), oppløsningsmiddelfasen ble vasket med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning,.deréfter vann, tørret og inndampet. Residuuet ble renset ved preparativ skiktkromatografi og krystallisert fra eter
for å gi Ila,17a-dihydroksyprogesteron.
En oppløsning av lia,17a-dihydroksyprogesteron (100 mg) i iseddik (2 ml) ble avkjølt til 10°C, og 50 % mangan(II)nitrat (0,2 ml)
ble tilsatt. En oppløsning av kromtrioksyd (40 mg) i vann (0,06 ml) og konsentrert salpetersyre (0,08 ml) ble tilsatt dråpevis, og oppløsningen ble holdt ved 10°C i 30 minutter. Overskudd av kromtrioksyd ble ødelagt ved tilsetning av 5 % natriumbisulfitopp-løsning (4 ml), og et krystallinsk, fast materiale ble gradvis utfelt ved henstand. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket, tørret og renset ved preparativ skiktkromatografi for å gi 21-desoksykortison, sm.p. 236-238°C, [a]^°+ 198° (kloroform), som var identisk med autentisk materiale.
På tilsvarende måte ble llÆ-17a-dihydroksyprogesteron, som var fremstilt ved mikrobiologisk oksydasjon av 17a-hydroksyprogesteron med enzymér fra en voksende kultur av Curvularia prasadii, omdannet til 21-desoksykortison, sm.p. 236-238°C, |>]p°+ 197°
(kloroform), identisk med autentisk materiale.
21-desoksykortison ble behandlet med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzo-kinon som beskrevet i eksempel 18 for å gi 21-desoksyprednison. Denne forbindelse ble omdannet til 21-desoksyprednison-17a-propionat ved omsetning med propionsyreanhydrid i nærvær av p-toluen-sulfonsyre, og det derved utvundne utgangsmateriale ble til slutt redusert til 21-desoksyprednisolon-17a-propionat ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27.
EKSEMPEL 29
For fremstilling av utgangsmaterialet oppvarmes en blanding av
2 g 17a^propionoksyprogesteron, 2g 2,3-diklor-5,6-dicyanbenzo-kinon og 20 ml dioksan på dampbad i 16 timer. Efter filtrering settes filtratet til et stort volum vann, det ekstraheres med kloroform, og ekstrakten vaskes med vandig natriumkarbonat, inntil vaskevæsken er farveløs. Derefter inndampes ekstrakten til tørrhet, og inndampningsresten renses ved preparativ skiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av benzen og etanoltspm pppløsningsmiddel. Eluering av hovedbåndet med etylacetat.gir l-dehydro-17a-propion-oksyprogesteron, smeltepunkt 187-200°C, [ a]^ 1 - 6° (kloroform, c= 1,0).
I en 100 ml rystekolbe fermenteres l-dehydro-17a—propionoksy-progesteron i en mengde på 50 mg med Curvularia prasadii under, . vanlige betingelser. Efter 72 timers forløp ekstraheres fermen-tering svæsken med 3 ganger 50 ml metylenklorid, og de kombinerte ekstrakter inndampes til tørrhet. Ved preparativ skiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av benzen og etanol som oppløsningsmiddel og ved eluering med etylacetat fås 2l-desoksyprednisolon-17a-propionat, som efter omkrystallisasjon på eter smelter ved 223-225°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av anti- inf lammatoriske 17-estere av 2l-desoksy-prednisolon med den ge nerelle formel Ihvor R betegner en etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe, karakterisert ved at mana) reduserer en forbindelse med den generelle formel IIi hvilken X betegner klor, brom eller jod,b) reduserer en forbindelse med den generelle formel IIIhvor R^" er en alkyl- eller arylgruppe, c) reduserer en forbindelse med den generelle formel IVd) reduserer en forbindelse med den generelle formel Ve) reduserer en forbindelse med den generelle formel VIhvor X er klor, brom eller jod, f) reduserer en forbindelse med den generelle formel VII2 hvor R er klor eller brom,g) dehydrogénerer en forbindelse med den generelle formel VIIIellerh) innfører en 118-hydroksylgruppe i en forbindelse med den generelle formel IX
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB56249/66A GB1158492A (en) | 1966-02-09 | 1966-02-09 | Improvements in Acylated Steroids |
GB3001868 | 1966-02-09 | ||
GB571966 | 1966-02-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO127577B true NO127577B (no) | 1973-07-16 |
Family
ID=27254686
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO00166569A NO127577B (no) | 1966-02-09 | 1967-01-25 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3506694A (no) |
CH (1) | CH487134A (no) |
DK (1) | DK117896B (no) |
FR (2) | FR6137M (no) |
GB (2) | GB1158492A (no) |
NL (1) | NL151630B (no) |
NO (1) | NO127577B (no) |
SE (1) | SE342239B (no) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3856956A (en) * | 1967-02-02 | 1974-12-24 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
FR2559156B1 (fr) * | 1984-02-03 | 1989-03-24 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de la prednisone et produits intermediaires de ce procede |
JP2655190B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1997-09-17 | エスエス製薬 株式会社 | コルチコステロイド含有軟膏剤 |
CO5310534A1 (es) | 2000-08-05 | 2003-08-29 | Glaxo Group Ltd | Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios |
US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
ES2314052T3 (es) * | 2001-04-30 | 2009-03-16 | Glaxo Group Limited | Derivados de ester de 17beta-carbotioato de androstano con un grupo ester ciclico en la posicion 17alfa. |
US20040248867A1 (en) * | 2001-06-12 | 2004-12-09 | Keith Biggadike | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
AU2004268847A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
US20070259874A1 (en) * | 2003-11-26 | 2007-11-08 | Palle Venkata P | Phosphodiesterase Inhibitors |
US20080009535A1 (en) * | 2004-08-30 | 2008-01-10 | Sarala Balachandran | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
JP2009512677A (ja) * | 2005-10-19 | 2009-03-26 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ホスホジエステラーゼタイプiv阻害剤の組成物 |
US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
US20100029728A1 (en) * | 2006-09-22 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
CA2664247A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
AP2453A (en) | 2007-03-14 | 2012-08-31 | Ranbaxy Lab Ltd | Pyrazolo(3,4-B) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
US20110130403A1 (en) * | 2007-03-14 | 2011-06-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
CN102372762B (zh) * | 2010-08-18 | 2012-11-07 | 天津金耀集团有限公司 | 一种孕甾11位β羟基合成的工艺 |
CN107556357A (zh) * | 2017-09-28 | 2018-01-09 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 丙酸地泼罗酮的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2923721A (en) * | 1955-12-13 | 1960-02-02 | Lab Francais Chimiotherapie | Method of preparing 3-keto delta1, 4 steroids |
US2902410A (en) * | 1957-09-26 | 1959-09-01 | Upjohn Co | Process for the 1,2-dehydrogenation of a steroid with septomyxa |
-
1966
- 1966-02-09 GB GB56249/66A patent/GB1158492A/en not_active Expired
- 1966-02-09 GB GB30019/68A patent/GB1159490A/en not_active Expired
-
1967
- 1967-01-25 NO NO00166569A patent/NO127577B/no unknown
- 1967-02-08 DK DK67267AA patent/DK117896B/da not_active IP Right Cessation
- 1967-02-08 FR FR94073A patent/FR6137M/fr not_active Expired
- 1967-02-08 FR FR94074A patent/FR1513708A/fr not_active Expired
- 1967-02-08 NL NL676701919A patent/NL151630B/xx not_active IP Right Cessation
- 1967-02-09 SE SE1837/67A patent/SE342239B/xx unknown
- 1967-02-09 CH CH192067A patent/CH487134A/fr not_active IP Right Cessation
- 1967-11-27 US US685984A patent/US3506694A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH487134A (fr) | 1970-03-15 |
GB1159490A (en) | 1969-07-23 |
FR1513708A (fr) | 1968-02-16 |
US3506694A (en) | 1970-04-14 |
SE342239B (no) | 1972-01-31 |
DK117896B (da) | 1970-06-15 |
FR6137M (no) | 1968-06-24 |
NL6701919A (no) | 1967-08-10 |
NL151630B (nl) | 1976-12-15 |
DE1618095B2 (de) | 1975-09-18 |
GB1158492A (en) | 1969-07-16 |
DE1618095A1 (de) | 1971-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO127577B (no) | ||
US3639434A (en) | 17-acyloxysteroids and their manufacture | |
NO129797B (no) | ||
ANTONUCCI et al. | STEROIDAL CYCLIC KETALS. III. 1, 2 HYDROCORTISONE AND RELATED CORTICOIDS | |
NO162506B (no) | Anordning for loefte fisk. | |
US3170919A (en) | A-nor derivatives of the pregnane series and intermediates in the production thereof | |
Boswell Jr | Reaction of nitrosyl fluoride and selected steroid enes. New synthesis of. DELTA. 5-4-keto steroids | |
US2864834A (en) | Pregnatetraenes and method of preparing the same | |
US2777843A (en) | Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione | |
US2927921A (en) | Process for the manufacture of 3-ketals of polyketo steroids and products obtained thereby | |
Chamberlin et al. | The Transformation of Stigmasterol to 17 α-Hydroxypregnenolone and 17α-Hydroxyprogesterone | |
US3379745A (en) | 16-alkyl-11-desoxy steroids | |
Harnik et al. | Synthesis of 19-hydroxyaldosterone and the 3β-hydroxy-5-ene analog of aldosterone, active mineralocorticoids | |
Littell et al. | Steroidal Cyclic Ketals. XVIII. 1 The Preparation of 9α-Hydroxyhydrocortisone | |
US3255218A (en) | 17(20)-enol-21-aldehydes of the pregnane series | |
Allen Jr et al. | Studies in the Synthesis of Triamcinolone. The Condensation of 16α, 17α-Isopropylidenedioxy-4, 9 (11)-pregnadiene-3, 20-dione with Ethyl Oxalate | |
NO127190B (no) | ||
Daglish et al. | The synthesis of progesterone and related compounds | |
US3098860A (en) | 17-ether derivatives of pregnanes | |
US2744110A (en) | 3-ethylene mercaptole derivatives of progesterone | |
US3947409A (en) | 16-Alkyl-1,4,9(11)-pregnatrienes and 9,11-epoxides thereof | |
ROTHMAN et al. | Steroidal Sapogenins. LXIV. C-21 Acetoxylation of 12-Keto Steroids2 | |
DE1618508A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von des-A-Steroiden | |
US2794814A (en) | 4, 16-pregnadiene-3, 11, 20-trione and process | |
Bernstein et al. | Steroidal Cyclic Ketals. XIV. 1 The Preparation of Pregnane-5α, 21-diol-3, 20-dione and Pregnane-5α, 11β, 17α, 21-tetrol-3, 20-dione |