NO126529B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av holdbare vannholdige oppløsninger av podofyllumglukosider.

Det har vist seg at det kan fremstilles holdbare, vannholdige oppløsninger av de

fri mitose-hemmende podofyllumglukosider med formelen

ved at oppløsninger av glukosidene ved til-setting av pufferoppløsninger innstilles på den pH-verdi som er den optimale for hold-barheten av glukosidene.

Risomene av forskjellige podofyllum-arter inneholder glukosider sammen med garvestoffer. Disse glukosider kan oppnås i ren tilstand, fri for garvestoffer ved at de tørkede risomer som er befridd for har-piksfraksjonen ved hjelp av kloroform ek-straheres med en lavere alifatisk alkohol, at garvestoffene i ekstrakten felles f. eks. ved behandling med blysalter og glukosidene oppnås fra oppløsningen ved inn-damping og renses og skilles fra hverandre ved fordeling mellom to oppløsningsmidler eller blandinger av oppløsningsmidler som ikke lar seg blande med hverandre, eller ved kromatografi Således ble det av Podo-fyllum emodi Wall oppnådd podofyllotoksin-p-D-glukosid (formel I med R, = CH..S, R2 = H,R,, = O-glukose) og 4'-demetyi-podofyllotoksin-|3-D-glukosid (formel I med R, = R2 = H,R,, = O-glukose), mens Po-dophyllum peltatum L foruten de nevnte glukosider også gav a-peltatin-fj-D-glukosid (formel I med R, = H, R., == O-glukose, R,, = H) og [3-peltatin-(3-D-gliikosid (formel I med R, = CH,,, R2 = O-glukose, R;.. = H). Disse fire naturlige glukosider utmerker seg ved sterk antimitotisk virk-ning ved liten toksitet og kan anvendes terapeutisk ved visse tumorer. Fremstillingen av passende påførings-former for disse glukosider, spesielt steri-liserbare oppløsninger for parenteral ap-plikasjon byr på store vanskeligheter på grunn av den overordentlig store ømfint-

lighet disse stoffer har i vannholdig miljø.

I det alkaliske område (pH > 7,0) åpner

laktonringen seg, i det svakt sure område

omlagrer de naturlige glukosider seg irre-versibelt i de tungt oppløselige og uvirk-somme pikroderivater. Disse er karaktéri-sert ved at laktonringen i dem er cis-stil^

let sammenknyttet med cykloheksenringén,

mens de naturlige glukosider har trans-sammenknytninger av disse molekyldeler

slik som det fremgår av formelen. I det

sterkt sure område begynner den hydro-lytiske spalting av glukosidene i glukose

og i det tungt oppløselige og sterkt toksiske

aglukoner. Det har nu overraskende vist

seg at det foreligger et forholdsvis smalt

pH-område hvor de naturlige glukosider er

så stabile i vandig miljø at oppløsningene

praktisk talt ikke forandrer seg ved opp-bevaring og endog kan steriliseres ved oppvarming uten påviselig skade, hvilket byr

på spesielle fordeler da disse forholdsvis

høyt konsentrerte glukosidoppløsninger

bare meget vanskelig lar seg filtrere sterilt.

Dette pH-område ligger ikke på samme

verdi for de forskjellige glukosider. For podofyllotoksin-p-D-glukosid ligger det f. eks.

på 3,0 ± 1,0. For den praktiske utførelse av

fremgangsmåten er det f. eks. mulig å gå

frem slik at oppløsningen av podofyllotoksin-p-D-glukosid i en alifatisk alkohol som

lar seg blande med vann innstilles på en

pH-verdi på 3,0 ± 1,0 ved tilsetning av en

vandig pufferoppløsning. Denne oppløsning

blir fylt over i ampuller og sterilisert ved

oppvarming.

De oppløsninger som er fremstillet i

henhold til oppfinnelsen skal anvendes i

terapien. De følgende eksempler skal for-klare fremgangsmåten nærmere.

Eksempel 1:

100 g podofyllotoksin-p-D-glukosid ble

oppløst i 100 g 96 pst. etanol og 100 g glyserin og oppløsningen fyllt opp til 2000 cm;! med( 1/30-molar dinatriumfosfat-ci-tronsyre-puffer med pH = 3,0 pH-verdien for den ferdige oppløsning var 3,2. Oppløs-ningen ble fyllt over i ampuller på 2 ems

som ble sterilisert på kjent måte ved oppvarming.

Eksempel 2:

50 g podofyllotoksin-p-D-glukosid ble oppløst i 50 g 96 pst. etanol og oppløsnin-gen fyllt opp til 2000 ems med 1/20- molar dinatriumfosfatvinsyre-puffer med pH = 3,5. pH-verdien for den ferdige oppløsning var 3,6. Den ble bearbeidet videre slik som i Eksempel I.

Eksempel 3:

100 g podofyllotoksin-p-D-glukosid ble oppløst i 50 g propanol og 50 g glyserin og oppløsningen fyllt opp til 2000 ems med 1/40-molar saltsyre-natriumcitrat-puffer med pH = 2,5. pH-verdien for den ferdige oppløsning var 2,6. Den ble bearbeidet videre slik som angitt i Eksempel 1.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av holdbare vannholdige oppløsninger av de fri mitose-hemmende podofyllum-glukosider med formel

   karakterisert ved at oppløsninger av podofyllotoksin-p-D-glukosid innstilles på pH-verdien 3,0 ± 1,0 som er den optimale verdi for dets holdbarhet, ved tilsetning av pufferoppløsninger.