NO125771B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO125771B NO125771B NO3787/68A NO378768A NO125771B NO 125771 B NO125771 B NO 125771B NO 3787/68 A NO3787/68 A NO 3787/68A NO 378768 A NO378768 A NO 378768A NO 125771 B NO125771 B NO 125771B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- ethyl
- mixture
- chloroform
- distilled
- Prior art date
Links
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- -1 trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 208000015924 Lithiasis Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- IVXAXCRTPLIJRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IVXAXCRTPLIJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWBHFBZFSWBXTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-(trifluoromethylsulfanyl)phenoxy]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 GWBHFBZFSWBXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 4
- 230000000927 lithogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- IXZRLXWDWGAGBH-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(tribromomethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Br)(Br)Br)C=C1 IXZRLXWDWGAGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKYLCLMYQDFGKO-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XKYLCLMYQDFGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 3
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)C)=CN=C21 ODNBVEIAQAZNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEZGPRYOJVPJKL-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-4-nitrobenzene Chemical compound CSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NEZGPRYOJVPJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K Antimony trifluoride Inorganic materials F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- SOEMGZMZNINGPN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenoxy]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 SOEMGZMZNINGPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- ILLBHPYCTYQBQI-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(trifluoromethylsulfanyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 ILLBHPYCTYQBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXDBWABBXCMOL-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methylsulfanylmethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CSCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GBXDBWABBXCMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSRGMCGNCBXSF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PYSRGMCGNCBXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPTVNYMJQHSSEA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZPTVNYMJQHSSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/045—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis by substitution of a group bound to the ring by nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av
farmakologisk virksomme fluorderivater av
fenoxyisosmorsyreestere.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, farmakologisk virksomme fluorderivater av tenoxyisosmdrsyrederivater svarende til den generelle formel hvor R er forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-5 carbonatomer og X er trifluormethyl, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl eller trifluormethylsulfonyl.
Disse nye fluorderivater av fenoxyisosmorsyreestere har interessante farmakologiske egenskaper, spesielt som hypocholesterolemiske midler samt som midler til å forhindre lithiasis i gallen.
Der er tidligere kjent en forbindelse med den ene av disse egenskaper, nemlig den hypocholesterolemiske virkning, og med struk-turformelen:
Forskjellen i kjemisk henseende mellom denne forbindelse og de foreliggende nye forbindelser innskrenker seg altså til at sub-stituenten i parastillingen er klor i stedet for de ovenfor angitte fluorholdige radikaler. Nevnte kjente forbindelse er beskrevet i blant annet tysk patentskrift nr. 1.238.482, spalte 9, som "Verbindung 3" betegnet "Clofibrat". Den dodelige dose, LD5C), for denne forbindelse ved intravends administrering på rotter er samme-steds angitt til 3Q, 28 - 2, 09 mg pr. kg legemsvekt (bekreftet ved forsdk utfort av patentinnehaveren). Til sammenligning undersdkte patentinnehaveren LD5q for fdlgende tre produkter fra fremgangsmåten ifdlge foreliggende oppfinnelse: ethyl-p-trifluormethylthiofenoxy-is obutyrat ethyl-p-trifluormethylfenoxy-isobutyrat ethyl-p-trifluormethylsulfonylfenoxy-isobutyrat Resultatet var at samtlige tre forbindelser viste en dd-delighet = O ved en dose tilsvarende 320 mg pr. kg legemsvekt, med andre ord der inntraff intet dddsfall blant forsdksdyrene ved administrering av en så stor dose. Der foreligger altså det overraskende forhold at den ovenfor påpekte endring av en enkelt substituent i den kjente forbindelse gir seg utslag i en meget betydelig nedsettelse av giftigheten. Fordelene hermed for den terapeutiske anvendbarhet er innlysende. Dertil viser de ifdlge oppfinnelsen fremstillede forbindelser en bedre hypocholesterolemisk effekt enn den kjente forbindelse "Clofibrat". Resultater av undersøkelser angående denne effekt av disse nye forbindelser er angitt på side 7 i denne beskrivelse.
Videre er der angitt i nederlandsk patentansdkning nr. 6.607.056, offentliggjort 26.november 1966, at en gruppe bestående av visse, eventuelt i benzenkjernen substituerte 4-fenoxyalkansyrer med minst 6 carbonatomer i alkansyregruppen har hypocholesterolemisk. virkning. I de tilfelle hvor forbindelser av denne gruppe har substi-tuenter i benzenkjernen kan disses antall være fra 1 til 3, er ikke begrenset til å innta noen bestemt stilling og kan være et halogen-atom eller et lavere-alkyl-halogenradikal som f.eks. trifluormethyl. En foretrukken forbindelse har en enkelt sådan substituent i para-stillingen, nemlig et kloratom.
I kjemisk henseende er altså forbindelsene av denne gruppe forskjellige fra de foreliggende nye forbindelser, en klar dis-tinksjon er at de i ethvert tilfelle er derivater av alkansyrer med minst 6 carbonatomer i molekylet, mens forbindelsene fremstillet ifdlge oppfinnelsen, som det fremgår av det foran anfdrte, er derivater av en alkansyre med 4 carbonatomer i molekylet, nemlig isosmdrsyre.
Den terapeutiske virkning av den gruppe forbindelser som er åpenbart i nederlandsk patentansdkning nr. 6.607.056 innskrenker seg til en hypocholesterolemisk virkning, mens forbindelsene fremstillet ifdlge foreliggende oppfinnelse i tillegg til en sådan virkning effektivt forhindrer lithiasis i gallen, som påvist ved resultater av undersdkelser angitt i det fdlgende.
Det karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at man omsetter en fenol som i para-stillingen er substituert med en fluor-holdig gruppe X som ovenfor angitt, med kloroform og aceton i nærvær av et alkalimetallhydroxyd, hvorved man får den tilsvarende fenoxyisosmdrsyre som - i de tilfelle hvor X i utgangsmaterialet er triilu-ormethylthio - eventuelt oxyderes til den tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylforbindelse, hvorpå den erholdte fenoxyisosmdrsyre overfores til en ester med en alkanol med 1-5 carbonatomer, såsom methanpl, ethanol, propanol eller isopropanol.
Av disse estere er særlig ethylesterne fordelaktige på grunn av deres sterke hypocholesterolemiske egenskaper.
De nye forbindelser er underkastet farmakologiske og kli-niske undersdkelser for å bestemme på den ene side graden av giftig-het, og på den annen side deres hypocholesterolemiske effekt samt deres effekt med hensyn til å forhindre lithiasis i gallen.
Testingen av disse forbindelser på toksisitet ble utfort på mus av midlere vekt 22 g, og viste at de meget godt ble tålt i doser på opptil 120 mg pr. mus (0,1 ml).
De farmakologiske undersdkelser av forbindelsene viste at de for det fdrste utover beskyttende virkning mot lithiasis i galleblæren, og for det annet har hypocholesterolemisk virkning.
Den beskyttende virkning mot lithiasis i galleblæren ble undersdkt på fdlgende måte i henhold til en test som er utarbeidet av Francois Besancon et al., og som er beskrevet i Societe Medicale des Hopitaux de Paris 1966, 117, nr. 2, 127 - 138.
Fire grupper a fem 3 måneder gamle hunmus av Suiss-Gif-ra-sen ble satt på en litogen diet i 6 uker. Den litogene diet var et normalt næringsmiddel for mus, som produseres av Etablissements U.A.R., og som ble tilsatt natriumdehydroklorat i en mengde av 0,5 % (jfr. Francois Besancon et al. 1965 - 1966).
En av de fire grupper som tjente til sammenligning ble ik-ke underkastet denne behandling.
Hver mus i de dvrige tre grupper ble subcutant tilfort en forbindelse som fremstilles ved fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen, i en dose på 36 mg, 6 dager i uken i 6 uker, nemlig fdlgende: Forbindelse 1 = ethyl-p-trifluormethylsulfonylfenoxyiso
butyrat Forbindelse 2 = ethyl-p-trifluormethylthiofenoxyisobutyrat Forbindelse 3 = ethyl-p-trifluormethylfenoxyisobutyrat Efter endt behandling ble musene avlivet og autopsi utfort. Vekten av dyrene, vekten og farven av deres lever, dimensjonene av blæren, eventuell forekomst av lithiasis slik den fortoner seg for det blotte dye, og observasjoner gjort under et polariserende mikroskop noteres. Alle disse data er oppfort i nedenstående tabell.
Denne tabell viser at av de fem mus som tjente som sammen-ligningsobjekter, og som levet på den litogene diet uten annen behandling, var fire angrepet av lithiasis som var synlig for det blotte dye, og det polariserende mikroskop avsldrte store, agglutinerte, dobbeltbrytende krystaller. For den femte mus' vedkommende viste den mikro-skopiske undersdkelse normal galle og ingen tegn til lithiasis. Det normale utseende av gallen tilkjennegis ved tilstedeværelsen av noen få små dobbeltbrytende krystaller og hdyst to eller tre stdrre krystaller i hele galleblærens innhold.
Ingen lithiasis kunne imidlertid spores hos dyrene som hadde levet på den litogene diet med tilsetning av en av de nye forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen. Ba-re for to mus ble der ved mikroskopisk undersdkelse funnet krystaller av liten storrelse, men i stdrre antall enn normalt. De dvrige mus viste normalt utseende under mikroskopet.
Dette viser den sterke virkning av de nye forbindelser
mot eksperimentell lithiasis i galleblæren.
Den hypocholesterolemiske virkning av de samme nye forbindelser 1, 2 og 3 ble undersdkt ved hjelp av en teknikk utarbeidet av Thorp og Waring (Nature 1962, 194, 948 - 49), på fdlgende måte: Dyrene (Wistar-hanrotter) ble i 11 dager gitt oralt en kombinasjon av androsteron og én av de ovenfor angitte nye forbindelser. Denne kombinasjon ble blandet inn i fårstoffet i mengder på hen-holdsvis 0,01 % og 0,25 %.
Efter endt behandling ble rottene avlivet ved at halspuls-åren ble avskåret, og mengden av cholesterol i serumet ble bestemt for hvert dyr under anvendelse av metoden efter Bloor.
Resultatene for disse nye forbindelser er oppfort i nedenstående tabell.
Forbindelse 1 = ethyl-p-trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat Forbindelse 2 = ethyl-p-trifluormethylthiofenoxyisobutyrat Forbindelse 3 = ethyl-p-trifluormethylfenoxyisobutyrat
Graden av cholesterolemi hos dyrene som var behandlet med androsteron alene ble sammenlignet ved variansanalyse med graden av cholesterolemi hos dyrene som var behandlet med kombinasjonen av androsteron og en av de nye forbindelser.
Denne sammenligning viser at den hypocholesterolemiske virkning av de tre provede nye forbindelser er meget utpreget.
Disse farmakologiske resultater er bekreftet ved terapeu-tisk anvendelse på mennesker, hvorved forbindelse<i>ne ble administrert i form av kapsler eller gelépiller i doser varierende fra 1 til 2 g pr. ddgn.
I det fdlgende beskrives som eksempler noen utfdrelsesfor-mer for fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen.
Eksempel 1
Ethyl- p- trifluormethylfenoxyisobutyrat
Trinn A: p- nitrotribromtoluen
137 g (1 mol) p-nitrotoluen anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Mens rundkolben holdes oppvarmet ved 195 - 200°C tilsettes der langsomt brom. Efter fullfort bromering tillates blandingen å anta
omgivelsens temperatur, og produktet ekstraheres derefter med petrol-ether. Blandingen behandles derefter med en natriumhypobromitt-oppldsning i 48 timer. Efter fullfort reaksjon blir produktet frafil-trert, vasket med vann og opplost i methanol. Der erholdes 112 g p-nitrotribromtoluen. Utbytte: 30 %. Smeltepunkt 86°C.
Trinn B: p- trifluormethylnitrobenzen
112 g (0,3 mol) p-nitrotribromtoluen og 70 g pulverformig antimontrifluorid anbringes i en 1 liter rundkolbe som er forsynt med en liten destillasjonskolonne forbundet med en vanlig kjoler. Kolben oppvarmes med en brenner. Når reaksjonen som er meget eksoterm, har
opphdrt, destilleres produktet, hvorefter det ekstraheres med ethylether. Der erholdes 40 g p-trifluormethylnitrobenzen. Utbytte: 70 %. Sm.p. 40°C.
Trinn C: p- trifluormethylanilin
40 g (0,2 mol) p-trifluormethylnitrobenzen og 120 ml absolutt ethanol anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. En oppldsning av 240 g tinn (II) klorid i 200 ml saltsyre av spesifikk vekt 1,19 tilsettes under omrdring. Efter fullfort reduksjon nøytraliseres blandingen med natronlut (30 %'s), og den ekstraheres flere ganger med ethylether, som derefter vaskes med vann, tdrres over vannfritt natriumsulfat og destilleres. Der erholdes 32 g p-trifluormethylanilin. Utbytte: lOO %. Sm.p. 32°C.
Trinn D: p- trifluormethylfenol
180 ml vann og derefter 27 ml svovelsyre av spesifikk vekt 1,84 anbringes i eh trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. Mens temperaturen holdes ved ca.
20°C, tilsettes 32 g (0,2 mol) p-trifluormethylanilin i en tynn stråle, hvorefter en oppldsning av 15 g natriumnitrit i 70 ml vann tilsettes dråpevis. Blandingen omrdres ved omgivelsenes temperatur i ca. 1
time. Det erholdte produkt vanndampdestilleres og ekstraheres derefter flere ganger med ether. Etheren tdrres og destilleres. Der erholdes 27,5 g p-trifluormethylfenol. Utbytte: 85 %.
Trinn E: p- trifluormethylfenoxyisosmorsyre
27,5 g (0,17 mol) p-trifluormethylfenol, 105 g aceton og 37 g natriumhydroxyd i form av pellets anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling, og 25 g kloroform tilsettes langsomt ved hjelp av dråpetrakten. Efter fullfort reaksjon fjernes acetonet under vakuum, hvorefter residuet oppldses i vann og pH-verdien innstilles på 1 med konsentrert saltsyre. Det erholdte produkt ekstraheres med kloroform. Der erholdes 21 g p-trifluormethylfenoxyisosmdrsyre. Utbytte: 50 %. Sm.p. 95°C.
Trinn F: Ethyl- p- trifluormethylfenoxyisobutyrat
21 g (0,085 mol) p-trifluormethylfenoxyisosmdrsyre og en blanding av 100 ml absolutt ethanol og 4 g 96 %'s svovelsyre anbringes i en 500 ml's rundkolbe forsynt med tilbakeldpskjdler. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 5 timer. Blandingen ekstraheres med kloroform* oppldsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres. Der erholdes 13,8 g ethyl-p-trifluormethylfenoxyisobutyrat. Utbytte: 60 %. Kokepunkt/2-3 mm: 91 - 94°C.
Eksempel 2
Ethyl- p- trifluormethylthiofenoxyisobutyrat
Trinn A: p- nitrofenylmethylsulfid
315 g (2 mol) p-klornitrobenzen og 1500 ml 95 %'s ethylalkohol anbringes i en 5 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling og under omrdring, og en oppldsning av 350 g Na2S. 9^0 i 2000 ml 95 %'s alkohol inneholdende 50 g sublimert svovel tilsettes i en tynn stråle under fortsatt oppvarmning med tilbakeldp.
Blandingen oppvarmes derefter fortsatt under tilbakeldpskjdling i 30 minutter, hvorefter en oppldsning av natriumhydroxyd i •form av pellets i 150 ml vann og 500 ml 95 %'s alkohol helles i reaksjons mediet .
Reaksjonsproduktet helles over i en blanding av is og vann. Forurensninger fraskilles ved filtrering. Filtratet surgjdres med saltsyre av spesifikk vekt 1,15. Den lysegule utfeldning som dannes, frafiltreres og vaskes med vann. Den oppldses derefter i 200 ml natronlut (30 %'s) og 200 ml vann og helles over på en 5 liters rundkolbe forsynt med mekanisk r">rer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Der tilsettes så 380 g dimethylsulfat under omrdring. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 1 time, idet.der kontrolleres at me-diet er alkalisk. Blandingen tillates derefter å anta omgivelsenes temperatur. Produktet som utkrystalliserer, frafiltreres, vaskes med vann og tdrres ved 50°C. Efter omkrystallisering fra methanol erholdes 16 g p-nitrofenylmethylsulfid med smeltepunkt 71 - 72°C. Utbytte 50 %.
Trinn B: p- nitrofenyltriklormethylsulfid
169 g (1 mol) p-nitrofenylmethylsulfid anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe og oppldses ved å oppvarmes i 620 ml kloroform. En del av kloroformen destilleres derefter, og en klorstrom le-des inn i rundkolben mens reaksjons temperaturen holdes ved mellom 10 og 25°C. Da reaksjonen er lysfdlsom, katalyseres den ved hjelp av en lysstråle. Efter 4 timer er reaksjonen fullfort. Kloroformen avdestilleres, og produktet omkrystalliseres fra aceton. Der erholdes 218 g p-nitrofenyltriklormethylsulfid med smeltepunkt 94°C. Utbytte 80 %.
Trinn C: p- nitrofenyltrifluormethylsulfid
218 g (0,8 mol) p-nitrofenyltriklormethylsulfid og 218 g knust antimontrifluorid anbringes i en 1 liters rundkolbe forsynt med en liten destillasjonskolonne og en vanlig kjoler. Den intime blanding av de to forbindelser oppvarmes raskt til kokepunktet. Blandingen destilleres derefter under vakuum. Det erholdte produkt oppldses i 900 ml ethylether og 90 ml saltsyre av spesifikk vekt 1,19 fortyn-net til 0,5. Etherskiktet dekanteres og vaskes flere ganger med 0,5 saltsyre. Etheren tdrres over vannfritt natriumsulfat og avdestilleres, hvorefter produktet avdestilleres. Der erholdes 112,4 g p-nit-rof enyltrif luormethylsulf id . Utbytte: 60 %. Kokepunkt/9 mm:99-103°C.
Trinn D: p- aminofenyltrifluormethylsulfid
112,4 g (0,5 mol) p-nitrofenyltrifluormethylsulfid og 400 ml 95 %'s ethylalkohol anbringes i en trehalset 6 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. Reduksjonen utfores med en oppldsning av 650 g tinn (Il)klorid i 490 ml saltsyre av spesifikk vekt 1,19. Efter nøytralisering med natriumhydroxyd ekstraheres blandingen flere ganger med ether, hvorefter etherekstrak-tene vaskes med vann, tdrres over vannfritt natriumsulfat og destil-
leres. Derefter destilleres produktet. Der erholdes 80 g p-aminofenyltrifluormethylsulfid. Utbytte: 83 %. Kokepunkt/10 mm: 98 - 99°C.
Trinn E: p- hydroxyfenyltrifluormethylsulfid
450 ml vann og derefter 100 ml ren svovelsyre av spesifikk vekt 1,84 anbringes i en trehalset 2 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. Mens temperaturen holdes på
20°C tilsettes 80 g p-aminofenyltrifluormethylsulfid i en tynn stråle, hvorefter en oppldsning av 40 g natriumnitrit i 180 ml vann tilsettes dråpevis. Blandingen holdes under omrdring ved omgivelsenes temperatur i omtrent 1 time. Det erholdte produkt vanndampdestilleres og ekstraheres derefter flere ganger med ether. Etheren tdrres og destilleres. Der erholdes 68,5 g p-hydroxyfenyltrifluormethylsulfid. Utbytte: 85 %. Smeltepunkt: 52°C. Kokepunkt/lO mm: 90 - 100°C.
Trinn F: p- trifluormethylthiofenoxyisosmorsyre
260 g aceton, 68,5 g p-trifluormethylthiofenol og lOO g natriumhydroxyd i pelletform anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, tilbakeldpskjdler og dråpetrakt. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling, og 70 g kloroform tilsettes langsomt ved hjelp av dråpetrakten. Efter fullfort reaksjon fjernes acetonet under vakuum, hvorefter residuet oppldses i vann og pH-verdien innstilles på 1 med konsentrert saltsyre. Det erholdte produkt ekstraheres med kloroform. Der fåes 69 g p-trifluormethyl-thiof enoxyisosmdrsyre. Utbytte: 70 %. Smeltepunkt 118°C.
Trinn G: Ethyl- p- trifluormethylthiofenoxyisobutyrat
69 g p-trifluormethylthiofenoxyisosmdrsyre og en blanding av 280 ml absolutt ethylalkohol og 12 g 96 %'s svovelsyre anbringes i en 500 ml's rundkolbe forsynt med tilbakeldpskjdler. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 6 timer. Den ekstraheres derefter med kloroform, oppldsningsmidlet fjernes, og residuet destilleres. Der erholdes 49 g ethyl-p-trifluormethylthiofenoxyisobutyrat. Utbytte 65 %. Kokepunkt/5 mm: 114,5°C.
Eksempel 3
Ethyl- p- trifluormethylsulfinylfenoxyisobutyrat
Trinnene A-F utfores på tilsvarende måte som beskrevet
i eksempel 2.
Trinn G: p- trifluormethylsulfinylfenoxyisosmdrsyre
800 ml methanol, en oppldsning av 40 g natrium-metaperjod-at i 370 ml vann og derefter 50 g (0,178 mol) p-trifluormethylthiofenoxyisosmdrsyre anbringes i en trehalset 2 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer, termometer og dråpetrakt. Blandingen omrdres i 4,5
timer ved omgivelsenes temperatur. Efter fullfort reaksjon ekstraheres produktet flere ganger med kloroform. Der erholdes 44 g p-triflu-ormethylsulf inylf enoxyisosmdrsyre. Utbytte: 83 %. Smeltepunkt 123°C.
Trinn H: Ethyl- p- trifluormethylsulfinylfenoxyisobutyrat
p-trifluormethylsulfinylfenoxyisosmdrsyre overfores til en ester som angitt i eksempel 2, trinn G. Den erholdte ester fåes i et utbytte av 58 %. Kokepunkt/5 mm: 122 - 124°C.
Eksempel 4
Ethyl- p- trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat
Trinnene A-F utfores på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Trinn G: p- trifluormethylsulfonylfenoxyisosmdrsyre
58 g p-trifluormethylthiofenoxyisosmdrsyre opplost i 300 ml eddiksyre og 125 ml HO volum hydrogenperoxydoppldsning anbringes i en trehalset 1 liters rundkolbe forsynt med mekanisk rdrer og tilbakeldpskjdler. Efter fullfort reaksjon avdestilleres eddiksyren under vakuum. Produktet, som utkrystalliserer på bunnen av rundkolben, oppldses i vann og frafiltreres, vaskes flere ganger med vann og tdrres ved 50°C. Der erholdes 55 g p-trifluormethylsulfonylfenoxyisosmdrsyre. Utbytte: 85 %. Smeltepunkt 101°C.
Trinn H: Ethyl- p- trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat
p-trifluormethylsulfonylfenoxyisosmdrsyre overfores til en ester som beskrevet i eksempel 2, trinn G. Herved erholdes ethyl-p-trif luormethylsulfonylfenoxyisobutyrat. Utbytte: 61 %. Kokepunkt/5 mm: 149 - 152°C.
Eksempel 5
Butyl- p- trifluormethylfenoxyisobutyrat
67 g p-trifluormethylfenoxyisosmdrsyre anbringes i en 50O ml rundkolbe forsynt med tilbakeldpskjdler-og tilsettes en avkjdlt blanding av 280 ml n-butanol og 24 g 96 %'s svovelsyre. Oppldsning av iao9mdr9yren finner sted. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 6 timer. Derefter avdestilleres stdrstedelen av overskuddet av butanol under vakuum, og residuet tas opp i 1 liter vann. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med 200 ml kloroform. Kloroformekstraktene blandes og vaskes to ganger med en mettet natriumbikarbonatoppldsning. Derpå befries kloroformekstraktet for vann med magnesiumsulfat og kloroformen avdestilleres siuttelig under vakuum. Produktet renses ved vakuumdestillasjon. Utbyttet er 73 %.
Det erholdte butyl-p-trifluormethylfenoxyisobutyrat destillerer ved 140 - 142°C under 7 mm Hg. Dets brytningsindeks ved 20°C er 1,4734.
Eksempel 6
Isoamyl- p- trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat
26 g p-trifluormethylsulfonylfenoxysmdrsyre anbringes i en 250 ml rundkolbe forsynt med tilbakeldpskjdler, og tilsettes en avkjdlt blanding av 100 ml isoamylalkohol og 8 g 96 %'s svovelsyre. Blandingen oppvarmes under tilbakeldpskjdling i 16 timer. Derpå avdestilleres overskuddet av alkoholen i vakuum. Residuet tas opp i 1 liter vann. Den vandige fase'ekstraheres tre ganger med 200 ml kloroform. Kloroformekstraktene blandes og vaskes to ganger med en mettet natriumbikarbonatoppldsning. Derpå befries kloroformekstrakten for vann med magnesiumsulfat, og kloroformen avdestilleres sluttelig under vakuum. Produktet renses ved vakuumdestillasjon. Utbyttet er 30 %.
Det erholdte isoamyl-p-trifluormethylsulfonylfenoxyisobutyrat er en nesten farvelds, oljeaktig væske som destillerer ved 192°C under 9 mm Hg. Dets brytningsindeks ved 20°C er 1,474.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av farmakologisk virksomme fluorderivater av fenoxyisosm^rsyreestere, svarende til den generelle formel:
hvor R er forgrenet eller uforgrenet alkyl med 1-5 carbonatomer, og X er trifluormethyl, trifluormethylthio, trifluormethylsulfinyl eller trifluormethylsulfonyl, karakterisert ved at man omsetter en fenol som i para-stillingen er substituert med en fluorhol-dig gruppe X som ovenfor angitt, med kloroform og aceton i nærvær av et alkalimetallhydroxyd, hvorved man får den tilsvarende fenoxyisosmdrsyre som - i de tilfelle hvor X i utgangsmaterialet er trifluormethylthio - eventuelt oxyderes til den tilsvarende sulfinyl- eller sulfonylforbindelse, hvorpå den erholdte fenoxyisosmdrsyre overfores til en ester med en alkanol med 1-5 carbonatomer.
2. Fremgangsmåte ifdlge krav 1, karakterisert ved at den fremstillede p-X-fenoxyisosmdrsyre overfores til deri tilsvarende eth-ylester.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR122380 | 1967-09-26 | ||
FR133439A FR6958M (no) | 1967-09-26 | 1967-12-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO125771B true NO125771B (no) | 1972-10-30 |
Family
ID=26179670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3787/68A NO125771B (no) | 1967-09-26 | 1968-09-25 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3632629A (no) |
BE (1) | BE720652A (no) |
CH (1) | CH494729A (no) |
DK (1) | DK125321B (no) |
ES (1) | ES358188A1 (no) |
FI (1) | FI49151C (no) |
FR (1) | FR6958M (no) |
GB (1) | GB1218817A (no) |
IE (1) | IE32361B1 (no) |
IL (1) | IL30705A (no) |
MC (1) | MC749A1 (no) |
NL (1) | NL138779B (no) |
NO (1) | NO125771B (no) |
OA (1) | OA03880A (no) |
SE (1) | SE354270B (no) |
YU (1) | YU32543B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3700721A (en) * | 1971-02-25 | 1972-10-24 | John A Price | Sulfophenoxy malonate compounds |
US4178460A (en) * | 1976-10-01 | 1979-12-11 | American Cyanamid Co. | 2-Haloalkyl(oxy-, thio-, sulfinyl-, or sulfonyl)-phenylalkanoic acids |
US4199597A (en) * | 1979-05-04 | 1980-04-22 | Schering Corporation | Omega-(4-polyfluoro-2-hydroxy-2-propyl)-2,3,6-substituted-phenoxy and phenylthio)alkanoic acids and compounds related thereto |
DE19824488A1 (de) * | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Perfluoralkyl-aryl-sulfiden und neue Perfluoralkyl-aryl-sulfide |
CA2537124C (en) * | 2003-08-29 | 2012-08-07 | Mitsui Chemicals, Inc. | Agricultural/horticultural insecticide and method for using the same |
CN101108831B (zh) * | 2006-07-18 | 2011-06-29 | 洛阳普莱柯生物工程有限公司 | 一种托曲珠利的制备方法 |
CN117105830A (zh) * | 2023-07-31 | 2023-11-24 | 江苏永创医药科技股份有限公司 | 一种对硝基苯甲硫醚的氟化方法 |
-
1967
- 1967-12-22 FR FR133439A patent/FR6958M/fr not_active Expired
-
1968
- 1968-08-22 GB GB40281/68A patent/GB1218817A/en not_active Expired
- 1968-09-11 BE BE720652D patent/BE720652A/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-09-12 MC MC777A patent/MC749A1/xx unknown
- 1968-09-14 OA OA53367A patent/OA03880A/xx unknown
- 1968-09-15 IL IL30705A patent/IL30705A/xx unknown
- 1968-09-16 ES ES358188A patent/ES358188A1/es not_active Expired
- 1968-09-16 IE IE1118/68A patent/IE32361B1/xx unknown
- 1968-09-17 FI FI682613A patent/FI49151C/fi active
- 1968-09-18 SE SE12557/68A patent/SE354270B/xx unknown
- 1968-09-18 YU YU2183/68A patent/YU32543B/xx unknown
- 1968-09-19 US US760973A patent/US3632629A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-09-24 CH CH1423368A patent/CH494729A/fr not_active IP Right Cessation
- 1968-09-25 DK DK460468AA patent/DK125321B/da not_active IP Right Cessation
- 1968-09-25 NO NO3787/68A patent/NO125771B/no unknown
- 1968-09-26 NL NL686813790A patent/NL138779B/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-07-11 US US00270626A patent/US3790681A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI49151B (no) | 1974-12-31 |
NL138779B (nl) | 1973-05-15 |
NL6813790A (no) | 1969-03-28 |
FI49151C (fi) | 1975-04-10 |
US3790681A (en) | 1974-02-05 |
BE720652A (no) | 1969-03-11 |
IE32361B1 (en) | 1973-07-11 |
DK125321B (da) | 1973-02-05 |
US3632629A (en) | 1972-01-04 |
YU218368A (en) | 1974-08-31 |
GB1218817A (en) | 1971-01-13 |
FR6958M (no) | 1969-05-19 |
IE32361L (en) | 1969-03-26 |
OA03880A (fr) | 1975-08-14 |
IL30705A0 (en) | 1968-11-27 |
CH494729A (fr) | 1970-08-15 |
MC749A1 (fr) | 1969-10-17 |
YU32543B (en) | 1975-02-28 |
ES358188A1 (es) | 1970-06-01 |
SE354270B (no) | 1973-03-05 |
DE1793426A1 (de) | 1972-02-24 |
IL30705A (en) | 1973-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Kharasch et al. | Chlorinations with Sulfuryl Chloride. III.(a) The Peroxide-Catalyzed Chlorination of Aliphatic Acids and Acid Chlorides.(b) The Photochemical Sulfonation of Aliphatic Acids | |
NO170023B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive alfa-glucosidaseinhibitorer | |
PT93812A (pt) | Processo para a producao de novos 2-oxidos de naftalenilalquil-3h-1,2,3,5-oxatiadiazole uteis como agentes anti-hiperglicemicos | |
NO125771B (no) | ||
US2238242A (en) | Aromatic fluorine compounds | |
Miller | A department for short papers of immediate interest. | |
Clemo et al. | LXXIV.—Introduction of the chloroethyl group into phenols, alcohols, and amino-compounds | |
US2659732A (en) | Quaternary ammonium salts of dialkyl aminoalkyl xanthene-9-carboxylates and the production thereof | |
Murdock | Triacylhalomethanes: 2-Halo-2-acyl-1, 3-indandiones | |
US2898374A (en) | Nucleus alkylated phloracylophenones and procedure for the production of such compounds | |
Brown et al. | Dehydration of 9-Fluorenylcarbinol: a New Synthesis of Phenanthrene | |
US2595215A (en) | Phenothiazine derivatives and proc | |
CH433384A (it) | Processo per la preparazione di derivati di isoflavoni | |
US3754090A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for substituted phenethyl alcohols and their esters | |
Buu-Hoï et al. | 180. Side-chain bromination of some alkylnaphthalenes with N-bromosuccinimide | |
Dauben et al. | A Synthesis of 2-Methoxy-8, 9-dichloroacridine Utilizing the Chapman Rearrangement | |
DRAKE et al. | A new synthesis of picene | |
JPS6026387B2 (ja) | シンナミルモラノリン誘導体 | |
Mills | 517. The esterification of unstable alcohols | |
US2199568A (en) | Manufacture of 1-methyl-4-chloro-5-hydroxynaphthalene-11-sulphonic acid | |
US2905693A (en) | Methyl-pyrazolidine | |
JPS5912118B2 (ja) | 対称ヒドロキシ−チオアルカンの製造方法 | |
Woodward et al. | The Cleavage of Carbonyl Compounds by Alkalies. XI. The Action of Hypobromite Solutions on Beta-Diketones | |
Hunt et al. | CCCLXIV.—The preparation of tertiary arsines by the Friedel-Crafts reaction | |
Masamune | The Exhaustive Methylation of cis-and trans-Hexahydrocarbazoles |