NO125590B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO125590B NO125590B NO0209/69A NO20969A NO125590B NO 125590 B NO125590 B NO 125590B NO 0209/69 A NO0209/69 A NO 0209/69A NO 20969 A NO20969 A NO 20969A NO 125590 B NO125590 B NO 125590B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- levorotatory
- epichlorohydrin
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical class OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N (-)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(O)=CC2=C1 JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSILYSDPCDWRTD-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(OCC(O)CNC(C)C)=CC2=C1 BSILYSDPCDWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058177 Hyperkinetic heart syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009157 neurocirculatory asthenia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 206010042431 subvalvular aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av nye
venstre-dreiende indol-derivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av tidligere ikke isolerte venstre-dreiende indol-derivater med formel 1 >
hvori R1 og R2 hver betyr hydrogen eller metyl, og deres salter med uorganiske eller organiske syrer. En mulig forekommende metylgruppe på indolskjelettet kan sitte i 2- eller 3- stillingen. Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at hydroksy-indoler med formel II hvori R.j har den ovennevnte betydning, i alkalisk mil jo og under utelukkelse av oksygen omsettes med venstre-dreiende epiklorhydrin eller epibromhydrin, reaksjonsproduktene oppvarmes med aminer med formel III
hvori R2 har den ovennevnte betydning og R^ står for hydrogen eller benzyl, en mulig forekommende benzylgruppe a/spaltes,
den erholdte blanding av de venstre-dreiende forbindelser med formel I og de racemiske forbindelser med formel I separeres ved fraksjonert krystallisasjon, hvorved de i organiske løsnings-midler tungt loselige racemiske forbindelser med formel I faller ut forst, og de erholdte venstre-dreiende forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
Fremstillingen av de racemiske forbindelser med formel I er kjent fra norsk patentskrift nr. 120.07<1>*.
Da det ville være av interesse å fremstille (3-blokkerere som
i sin virkning er overlegne de kjente P-blokkerere og som har en bedre spesifikk virkning, ble det forsokt å separere de i henhold til det nevnte patentskrift erholdbare racemater.
Forsok i denne retning med å foreta separering ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon av saltene slo feil, da saltene - såvel som basene - var så tungtloselige at de med en gang falt ut ved tilsetning av syrer.
Ved forsok som gikk ut på å komme frem til de venstre-dreiende indolderivater med formel I ved omsetning av et optisk aktivt halohydrin med et N-benzylamin, påfolgende kondensasjon av det således erholdte optisk aktive reaksjonsprodukt med den tilsvarende ^f-hydroksyindol og påfolgende avspalting av benzyl-gruppen, opptrådte fullstendig racemisering.
Det ble nå overraskende fastslått at det ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ikke opptrådte noen fullstendig racemisering og at racematet meget lett lot seg separere fra den venstre-dreiende antipode. Separeringen ble her foretatt ved fraksjonert krystallisasjon. Det ble nemlig konstatert at de venstre-dreiende antipoder i organiske losningermidler som cykliske eller åpenkjedete etere (dioksan, tetrahydrofuran), lavere alkoholer (metanol, etanol) og særlig i aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen) er betydelig mer lettloselige (storrelsesfaktor på 10^) enn racematene. Det kan derved lett oppnås utbytter på omtrent yd% av de venstre-dreiende forbindelser med formel I ved siden av omtrent 60% av de tjilsvarende racemiske forbindelser.
Oppfinnelsen illustreres nærmere i det folgende:
Som hydroksyindol-derivat med formel II anvendes ^f-hydroksyindol, <1>+-hydroksy-2-metylindol eller ^-hydroksy-B-metylindol. Hydroksyindolet med formel II tilsettes i form av et alkali-metall- eller ammonium-salt, fortrinnsvis som natriumsalt. Det omsettes f.eks. i en ekvimolar losning av alkalihydroksyd eller
ammoniakk i vann, lavere alkanoler, dioksan/vann etc, eller i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. benzen eller toluen, med den ekvimolare mengde av et alkalimetallalkoholat, -amid eller -hydrid.
Etter en annen utforelsesform inndampes den alkoholiske losning
av et alkalimetallsalt av hydroksyindol-derivatet med formel II til tbrrhet og resten suspenderes i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetoksyetan.
Losningen henholdsvis suspensjonen av hydroksyindol-saltet tilsettes 1-5 ekvivalenter venstre-dreiende epiklorhydrin eller epibromhydrin og blartiLngen rores i lengere tid, f.eks. i 10-2^ timer ved romtemperatur. Hydroksyindolene med formel II er i alkalisk miljo ytterst ømfintlige for oksydasjon, og derfor gjennomføres de i det foregående beskrevne forholdsregler under utelukkelse av oksygen f.eks. under en nitrogenatmosfære.
Det erholdte produkt isoleres etter kjente metoder, renses eventuelt og oppvarmes deretter i,ca. 10-25 timer med et amin med frmel III ved 50-80°C. Tilsetning av et syrebindende middel, f.eks. en uorganisk base, som kaliumkarbonat, en tertiær organisk base som pyridin, trietylamin etc, eller også et overskudd av den anvendte aminkomponent, kan være fordelaktig, men er ikke nodvendig. Anvendes det som aminkomponent et primært amin (formel III, R^=H), som f.eks. isopropylamin, så skjer omsetningen - på grunn av det lave kokepunkt for dette amin - i et hoyere kokende, under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel som dioksan, benzen, toluen etc, og/eller i en trykkbeholder. Anvendes det som aminkomponent et sekundært amin (formel III, R^=benzyl), som f.eks. N-benzyl-isoprbpylamin, så kan omsetningen foretas ved normalt trykk og uten løsningsmiddel. Fortrinnsvis arbeides det imidlertid også i dette tilfelle i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, som dioksan, benzen, toluen etc.
Den påfolgende avspalting av en forekommende benzylgruppe foretas f.eks. ved hydrering i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. palladium, i metanol, etanol, etylacetat eller i et annet passende organisk løsningsmiddel.
Den foreliggende fremgangsmåte forer ikke utelukkende til de venstre-dreiende forbindelser med formel I, men gir også som biprodukt de tilsvarende racemiske forbindelser. De sistnevnte lar seg på grunn av sin mindre leselighet separere fra de venstre-dreiende forbindelser - ved krystallisering fra egnete løsningsmidler, som benzen.
De venstre-dreiende forbindelser med formel I utgjor basiske stoffer som i vann er praktisk uloselige, men som i de fleste organiske løsningsmidler og i vandige losninger av organiske eller uorganiske syrer er ganske lett eller lett-loselige. Med Keller-reagens (is-eddik inneholdende jern-III-klorid og konsentrert svovelsyre) og Van Urk-reagens (p-di-metylamino-benzaldehyd og fortynnet svovelsyre) gir de i alminnelighet karakteristiske farvetoninger. Med uorganiske syrer som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre etc. eller med organiske syrer som oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, benzoésyre, metan-, etan- eller p-toluen-sulfonsyre, N-cyklo-heksylsulfaminsyre etc. gir de stabile, oftest vannloselige salter.
De racemiske forbindelser med formel I er tidligere kjent og utgjor sterkt virksomme P-reseptor-blokkeringsmidler, hvorfor de kan anvendes som'legemidler. Isoleringen av de venstre-dreiende forbindelser med formel I er derimot tidligere ikke beskrevet.
De utmerker seg ved dyreforsok ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan derfor anvendes som legemidler. De viser på spontant-slående isolerte marsvin-forkammere en antagonistisk virkning overJbr den frekvensokende og kontraktilitetsstigende virkning av adrenalin og er dermed karakterisert som (3-reseptor-blokkeringsmidler. De er i denne hensikt overlegne de tilsvarende racemiske forbindelser. De utmerker seg også ved et særlig gunstig forhold mellom p-blokkerende og negativinotrop virkning. De tidligere ikke isolerte venstre-dreiende forbindelser egner seg for profylakse og terapi av koronarsykdommer, særlig angina pectoris for behandling av det hyperkinetiske hjertesyndrom,
den muskulær-hypertrofe subvalvulære Aortastenose, så vel som forprofylakse og terapi av hjerterytmeforstyrrelser og tachycarde tilstander. Den gjennomsnittelige dagsdose kan utgjøre ca. 1-40 mg.
Som legemidler kan de nye venstre-dreiende forbindelser med formel I henholdsvis deres vannloselige, fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter anvendes alene eller i tilsvarende legemiddel-former, som tabletter, drager, suppositorier, injeksjonslosninger etc, tilfores enteralt eller parenteralt.' Foruten de vanlige uroganiske eller organiske, farmakologisk indifferente hjelpe-stoffer, som melkesukker, stivelse, talkum, stearinsyre, vann, alkoholer, naturlige eller herdete oljer og voksarter og lignende kan preparatene også inneholde egnede konserverings-, stabiliserings- eller fuktemidler, losningsformidlere, sotnings-eller farvestoffer, aromabestanddeler etc
I de etterfølgende eksempler som skal illustrere oppfinnelsen,
er alle temperaturangivelser i grader Celsius uten korrektur.
Eksempel 1 ; (-) -|+-(2-hy_droksv--3-isop^
En lbsning av 6,5 g natriumhydroksyd i 150 ml vann tilsettes under nitrogenatmosfære og under rbring 21,6 g M—hydroksyindol og deretter 15?0 g (-)-epiklorhydrin. Deretter rbres videre i 1^f timer ved romtemperatur, reaksjonsblandingen ekstraheres fire ganger med metylenklorid og de forente, over magnesiumsulfat torrede organiske skikt inndampes under redusert trykk. Den oljeaktige rest opptas i 120 mm dioksan og 60 ml isopropylamin og oppvarmes i 20 timer ved 80°C. Det inndampes til torrhet under redusert trykk, utrystes 3 ganger mellom etylacetat og 1 N en vandig vinsyrelosning og deretter tilsettes de forente vinsure faser 5 N natronlut til alkalisk reaksjon. Det ekstraheres 3 ganger med metylenklorid og de forente over magnesiumsulfat torrede organiske faser inndampes under redusert trykk. Resten opptas i benzen, uopplost frafUtreres, filtratet inndampes og resten krystalliseres tre ganger fra benzen. Det erholdte (_)_<L>(._(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)indol smelter ved 89-91°C, (oc)p°= -lf,2° (c = 5,3 i metanol).
På analog måte kan også folgende forbindelser fremstilles:
(_)_L|__ (2;h^droks^-3;isoDroD^laminopr ^a^D = -3,8° fra ^-hydroksy-2-metylindol, (-)-epiklorhydrin og isopropylamin. Hydrogenoksalatet smelter ved 199-202°C (fra metanol). (a){<p>= -21° (a = 0,5 i metanol). izii^lI^-hv-droksv-^-isopr^ ^a^D 20= -^,5° fra <l>+-hydroksy-3-metylindol, (-)-epiklorhydrin og isopropylamin. <20 >-•+,1° fra ^-hydroksindol, (-)-epiklorhydrin og tert.butylamin. 20 -<1>+,9° fra <i>+-hydroksy-2-metylindol, (-)-epiklortjdrin og tert.
butylamin. 20 ll2z!<+>"l<2>Z^ål2^§Zl3li<ert>i<but>^<l>a<m>inop<r>oDO ^a^D = -1+,3° fra ^--hydroksy-3-metylindol, (-)-epiklorhydrin og tert.butylamin.
Eksempel 2: lilzltzl<2->h^droks^-3-isoDrop_^lami^
Det gås frem analogt med fremgangsmåten gitt i eksempel 1, idet det anvendes (-)-epibromhydrin og ikke (-)-epiklorhydrin. Det i overskriften nevnte forbindelse er identisk med det i henhold til eksempel 1 fremstilte produkt. Smeltepunkt 89-91°C (etter 3-gangers krystallisering fra benzen). (a)^= -^,2° (c=5,3 i metanol).
Eksempel 3; lililti (2-hydroks^-3-isoprop^laminop
Analogt med den i eksempel 1 angitte forskrift omsettes h-hydroksyindol i vandig natriumhydroksydlosning under nitrogenatmosfære med (-)-epiklorhydrin og reaksjonsproduktet oppvarmes
med N-benzylisopropylamin i dioksan i 20 timer ved 80°C.
15 gram av det erholdte produkt loses i 200 ml metanol og hydreres i nærvær av h gram av en palladium-katalysator ( 5% på aluminiumoksyd) ved romtemperatur til avsluttet hydrogen-opptagelse. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes under redusert trykk til tbrrhet og resten opptas i benzen. Uopplost frafiltreres, filtratet inndampes og resten krystalliseres 3 ganger fra benzen. Det erholdte (-)-lf-(2-hydroksy-3-isopropylamin-propoksy)indol er identisk med det etter eksemplene 1 og 2 fremstilte produkt. Smeltepunkt 89-91°C (etter 3 gangers krystallisering fra benzen). (a)j^= -^-,2°
(c - 5j3 i metanol).
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av tidligere ikke isolerte venstre-dreiende indolderivater med formel Ihvori R og R^ hver betyr hydrogen eller metyl, og deres syreaddisjonssalter , karakterisert ved at hydroksyindoler med formel II hvori R1 har den ovennevnte betydning, i alkalisk miljo og under utelukkelse av oksygen omsettes med venstre-dreiende epiklorhydrin eller epibromhydrin, reaksjonsproduktene oppvarmes med aminer med formel III hvori R2 har den ovenrsmte betydning og R^ står for hydrogen eller benzyl, en mulig forekommende benzylgruppe avspaltes, den erholdte blanding av de venstre-dreiende forbindelser med formel I og de racemiske forbindelser med formel I separeres ved fraksjonert krystallisasjon, hvorved de i organiske løsnings-midler tungt loselige racemiske forbindelser med formel I faller ut forst, og de erholdte venstre-dreiende forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH198768A CH495983A (de) | 1968-02-09 | 1968-02-09 | Verfahren zur Herstellung von linksdrehendem 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO125590B true NO125590B (no) | 1972-10-02 |
Family
ID=4223253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO0209/69A NO125590B (no) | 1968-02-09 | 1969-01-20 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT299188B (no) |
BE (1) | BE728142A (no) |
BR (1) | BR6906200D0 (no) |
CH (1) | CH495983A (no) |
DE (1) | DE1905881C2 (no) |
DK (1) | DK119110B (no) |
FI (1) | FI50972C (no) |
FR (2) | FR1598040A (no) |
GB (2) | GB1251716A (no) |
IE (1) | IE32639B1 (no) |
IL (1) | IL31570A (no) |
NL (1) | NL6900797A (no) |
NO (1) | NO125590B (no) |
SE (1) | SE340621B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4182911A (en) | 1973-11-09 | 1980-01-08 | Imperial Chemical Industries Limited | Optically-active 1-aryloxy-2-propanol intermediates of (S)-absolute configuration |
DE2454198C2 (de) * | 1974-11-15 | 1986-08-07 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Isochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
CA1116598A (en) * | 1977-07-13 | 1982-01-19 | William T. Comer | 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols |
DE2905053A1 (de) * | 1979-02-08 | 1980-08-14 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-(2-methylindol-4-yloxy)-2.3-epoxypropan |
DE3030047A1 (de) * | 1980-08-08 | 1982-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3029980A1 (de) * | 1980-08-08 | 1982-03-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1129072A (en) * | 1966-02-01 | 1968-10-02 | Ici Ltd | Benzofuran and indole derivatives |
NL131726C (no) * | 1965-02-01 |
-
1968
- 1968-02-09 CH CH198768A patent/CH495983A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-23 FR FR1598040D patent/FR1598040A/fr not_active Expired
-
1969
- 1969-01-13 GB GB1251716D patent/GB1251716A/en not_active Expired
- 1969-01-13 GB GB1252399D patent/GB1252399A/en not_active Expired
- 1969-01-17 SE SE00616/69A patent/SE340621B/xx unknown
- 1969-01-17 NL NL6900797A patent/NL6900797A/xx unknown
- 1969-01-17 DK DK26869AA patent/DK119110B/da unknown
- 1969-01-20 FI FI690158A patent/FI50972C/fi active
- 1969-01-20 NO NO0209/69A patent/NO125590B/no unknown
- 1969-02-06 IE IE156/69A patent/IE32639B1/xx unknown
- 1969-02-06 DE DE1905881A patent/DE1905881C2/de not_active Expired
- 1969-02-07 BR BR206200/69A patent/BR6906200D0/pt unknown
- 1969-02-07 BE BE728142D patent/BE728142A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-02-07 IL IL31570A patent/IL31570A/en unknown
- 1969-02-07 AT AT128169A patent/AT299188B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-03-18 FR FR183290A patent/FR8067M/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL31570A (en) | 1972-03-28 |
NL6900797A (no) | 1969-08-12 |
BR6906200D0 (pt) | 1973-02-27 |
FI50972C (fi) | 1976-09-10 |
GB1252399A (no) | 1971-11-03 |
FR1598040A (no) | 1970-06-29 |
CH495983A (de) | 1970-09-15 |
SE340621B (no) | 1971-11-29 |
FR8067M (no) | 1970-07-06 |
BE728142A (no) | 1969-08-07 |
DE1905881A1 (de) | 1969-09-25 |
FI50972B (no) | 1976-05-31 |
GB1251716A (no) | 1971-10-27 |
IE32639B1 (en) | 1973-10-17 |
AT299188B (de) | 1972-06-12 |
DE1905881C2 (de) | 1984-03-08 |
DK119110B (da) | 1970-11-16 |
IL31570A0 (en) | 1969-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI234558B (en) | Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them | |
NO118548B (no) | ||
NO179549B (no) | 3,5-substituerte benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikament eller diagnostikum | |
NO781935L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av fthalazinderivater | |
NO155188B (no) | Bevegelig fottrinn for et kjoeretoey. | |
NO140589B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydrokarbostyrilderivater | |
NO125723B (no) | ||
NO167442B (no) | Spiralseparator. | |
NO125590B (no) | ||
NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
JP2000504004A (ja) | 選択的な5―HT▲1Dβ▼レセプター拮抗薬としての1―/(ピペラジン―1―イル)アリール―(オキシ/アミノ)カルボニル/―4―アリール―ピペリジンから誘導される新規ピペリジン | |
NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
CN112624983B (zh) | 一种含烷基结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
NO135751B (no) | ||
US2119701A (en) | Alkoxyalkyl mercury nitrogen compounds | |
NO172340B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 1,5-dideoxy-1,5-imino-(n-omega-methyl-caproat)-l-fucitol | |
NO781556L (no) | Benzimidazol-derivater. | |
NO171182B (no) | Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning | |
NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
NO138338B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av tresponplater med kondensasjonsharpikser som bindemiddel | |
NO821651L (no) | Substituerte tryptaminderivater av tienyloksypropanolaminer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser samt deres anvendelse | |
US3972935A (en) | Antiarrhythmic agents | |
JPS6117826B2 (no) | ||
DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
NO843906L (no) | Nye 1-(alkyl-hydroksy-fenyl)-1-hydroksy-2-(alkylamino)-propaner |