NO124108B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO124108B
NO124108B NO1655/68A NO165568A NO124108B NO 124108 B NO124108 B NO 124108B NO 1655/68 A NO1655/68 A NO 1655/68A NO 165568 A NO165568 A NO 165568A NO 124108 B NO124108 B NO 124108B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
phenyl
lower alkyl
compound
benzyl
Prior art date
Application number
NO1655/68A
Other languages
English (en)
Inventor
Saari W Spencer
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Priority to NO250270A priority Critical patent/NO125271B/no
Publication of NO124108B publication Critical patent/NO124108B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling
av terapeutisk aktive derivater av
3-hydroxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol
med (IR,2S)-konfigurasjon.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte .ved fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-e;therderivater av den venstre-dreiende enantiomorfe av erythro-3-hydroxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol.
Den absolutte konfigurasjon av optisk -aktive forbindelser kan beskrives ved anvendelse av "rekkefolgeregel"-metoden. Ved denne metode gies de fire grupper bundet til et* asymmetrisk carbonatom, C^abcd' prioriteter og ordnes i rekkefolge slik at de stereokjemiske symboler R -og S kan bestemmes. Når det asymmetriske carbonatom be-traktes fra den side som er fjernest fra gruppen med lavest prio-ritet, d, og når man går fra a til b til c beskrives enten et for-
lbp med urviseren eller mot urviseren.
Hvis retningen er med urviseren, anvendes symbolet R for
å beskrive stereokjemien av dette asymmetriske carbonatom. Hvis det er imot urviseren anvendes symbolet S. Når molekylet innehold-er mere enn ett asymmetrisk sentrum, anvendes metoden på begge og stereokjemien uttrykkes ved flere R- eller S-symboler.
Metaraminol [(-) erythro-3-hydroxy-oc-(l-aminoethyl)-benzylalkohol (1R,2S konfigurasjon)] har nylig vært angitt å være et anti-hypertensivt middel for mennesker. Den antihypertensive virkning antaes å skyldes frigjorelsen og erstatningen av norepinefrin i adrenergiske nerver av metaraminol. Det har vist seg at visse 3-etherderivater av 3-hydroxy-oc-(l-aminoethyl)-benzylalkohol også kan frigjore norepinefrin fra musehjertevev. Det har videre vist seg at visse 3-etherderivater av (-) erythro-3-hydroxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol (1R,2S) dealkyleres in vivo under dannelse av "Metaraminol". Dessuten har de nye etherderivatene av (-) erythro-3-hydroxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol (1R,2S), særlig benzyletherne og de halogensubstituerte benzylethere, en fordel fremfor "Metaraminol" idet de ikke bevirker en okning i blodtrykk og hjertehastig-het til å begynne med, som av og til finnes med "Metaraminol".
[Fremgangsmåteforbindelsenes fordelaktige terapeutiske aktivitet fremgår av en artikkel i Journal of Medicinal Chemistry 13, 1057-61
(1970)].
Dessuten kan de nye 3-etherderivater av 3-hydroxy-oc-( 1-aminoethyl) -benzylalkohol anvendes som inhibitorer for mavesaftutskil-lelse.
Forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen kan anvendes sammen med en bærer som kan være enten et fast materiale eller en steril parenteral væske. Preparatet kan være i form av tabletter, pulv-ere, kapsler eller andre doseringsformer, som er særlig nyttige for oral inntagelse. Flytende fortynningsmidler anvendes i steril til-stand ved parenteral anvendelse. I alminnelighet gies forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen til pasienter i doser på 5 - 500 mg pr. dag. Fortrinnsvis anvendes de oralt i områder fra 5 til 500 mg pr. dag, særlig i hyppige mindre doser.
Etherderivatene som fremstilles ifolge oppfinnelsen har folgende generelle formel:
hvor R<1> er lavere alkyl, cycloalkyl med inntil 7 carbonatomer i ringen, lavere alkenyl, lavere alkoxy, fenyl, benzyl, idet fenyl eller benzylgruppen kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller cyano, eller R"*" er pyridyl, thienyl eller ^f-methyl-pyridyl, R 2 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl som kan være substituert som angitt for fenyl under R"<*>", eller hvor R"*" og R 2 sammen med det carbonatom til hvilket de er bundet, danner en usubstituert benzenring, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, X er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller fenyl, og n er 1, men kan 1 2 dessuten være 0 nar R og R danner en usubstituert benzenring, og syreaddisjonssalter derav, med det forbehold at gruppen
ikke kan være benzyl,
Forbindelsene med formel I fremstilles ved at (a) en forbindelse med den generelle formel:
12^
hvor R , R , RJ, X og n er som ovenfor angitt,-og som har (1R,2S)-konfigurasjon, deacyleres, eller
(b) en forbindelse av den generelle formel:
hvor X er som avenfor angitt, og som har (IR,2S)-konfigurasjon, omsettes med en forbindelse av den generelle formel:
hvor R 1 er fenyl eller substituert fenyl, R 2 er lavere alkyl eller hydrogen, og X"<*>" er klor eller brom, i et opplosningsmiddel, i nærvær av en sterk base, eller
(c) en forbindelse av den generelle formel:
12^
hvor R , R , R , n og X er som ovenfor angitt, reduseres katalytisk, og at den erholdte forbindelse spaltes i sine optiske antipoder på
i og for seg kjent vis for å få (IR,2S)-forbindelsen,
og at det under (a), (b) eller (c) erholdte produkt, om onskes, overfores til et syreaddisjonssalt på i og for seg kjent vis.
Det har vist seg at forbindelser som er særlig nyttige for å nedsette blodtrykk er de av formel I hvor R 2, RJ og X er hydrogen,
n er 1, og R"'" er m- eller p-klorfenyl.
De nye forbindelser kan fremstilles ifolge oppfinnelsen på en rekke forskjellige måter. To slike måter illustreres av folgende prosesskjema:
hvor Fr er lavere alkyl, som methyl, ethyl, propyl, eller isopropyl, R er gruppen 12^ hvor R , R , RJ og n er som ovenfor angitt for formel I, X er som angitt for formel I, X-^ er klor eller brom og X2 er .halogen, tosylat, mesylat, brosylat eller en kvartær ammoniumgruppe.
hvor X er som angitt for formel I og Y er alkyl, fortrinnsvis lavere alkyl, eller hydrogen.
Metode I består av en rekke trinn, nemlig et acyleringstrinn, et forethringstrinn og et deacyleringstrinn. Aminogruppen i aminoalkohol-utgangsmaterialet acyleres forst for å beskytte den under forethringen i det annet trinn. Acyleringen kan utfores under anvendelse av et anhydrid av en lavere alkansyre, eller et lavere alkanoylklorid eller -bromid, som acetylklorid eller benzoylklorid. Reaksjonen kan.utfores i et opplosningsmiddel, som pyridin eller vann. Vanligvis anvendes et overskudd av anhydrid eller syrehalo-genid. Acyleringsreaksjonen kan også utfores i nærvær av en base. En hvilken som helst base som vil nøytralisere den frigjorte syre, kan anvendes. Eksempler på anvendbare baser er alkalimetallhydroxyder, -carbonater eller -bicarbonater, som natrium- eller kaliumhydroxyd, -carbonat eller -bicarbonat, jordalkalimetallhydroxyder eller tertiære aminer. Reaksjonen fores til fullstendighet, vanligvis ved moderate temperaturer, fortrinnsvis temperaturer på 10 - 25°C. Det dannede acylerte materiale isoleres vanligvis på dette punkt under anvendelse av i og for seg kjente metoder.
Det dannede acylerte mellomprodukt får så lov til å reagere med et molart overskudd av det passende substituerte halogenid, sulfonsyreester eller kvartære ammoniumderivat for å danne det passende substituerte acylerte etherderivat. Forethringsreaksjonen utfores vanligvis i et organisk opplosningsmiddel, som aceton, methanol eller ethanol, og i nærvær av en base. Eksempler på slike baser er alkalimetallhydroxyder, (natrium- eller kaliumhydroxyd), natrium-alkoxyder, alkalimetallcarbonater, som natrium- eller kaliumcarbonat, og lignende.
Temperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utfores vanligvis ved en temperatur på ca. ^0 - 110°C i tilstrekkelig tid til å full-fore reaksjonen.
I sluttrinnet ved metode I deacyleres den acylerte ether for
å danne den onskede ring-ether. Deacyleringen utfores ved å opp-varme den passende substituerte acylerte ether i en vandig oppløs-ning av en base eller syre ved ca. 60 - 120°C, fortrinnsvis ved ca. 80°C, inntil reaksjonen er praktisk talt fullstendig. Et hvilket som helst alkalimetallhydroxyd, som natrium- eller kaliumhydroxyd, og en hvilken som helst mineralsyre, som saltsyre eller svovelsyre, kan anvendes for å bevirke deacyleringen. Foruten vann kan opplosningsmidlet også være en lavere alkanol, som methanol, ethanol eller isopropanol.
De onskede etherderivater av 3_hydroxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol kan så isoleres fra den deacylerte reaksjonsblanding ved i og for seg kjente metoder, idet en slik metode er å ekstra-here produktet med et inert organisk, lavtkokende opplosningsmiddel, fordampe opplosningsmidlet til torrhet og omkrystallisere det dannede faste materiale. De onskede 3~etherderivater av 3-hydroxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol kan isoleres som ikke-giftige salter, som et mire ralsyre-addisjonssalt, som hydrokloridsaltet, maleat-saltet, fumaratsaltet, sulfatsaltet, og lignende.
For å fremstille forbindelser av formel I hvor X er alkyl
eller halogen, kan man gå ut fra den lavere alkyl- eller halogen-kjernesubstituerte aminoalkohol. I alminnelighet kan disse derivater fremstilles ved nitrosering av det passende kjernesubstituerte propiofenonderivat til hydroxyiminoketonet fulgt av katalytisk reduk-sjon av aminoalkoholen. En detaljert metode for fremstilling både av det passende substituerte propiofenonderivat og den passende substituerte aminoalkohol er vist i eksemplene.
Den annen metode for fremstilling av 3-etherderivater av 3~ hydroxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol er særlig nyttig ved fremstilling av benzyl- eller substituerte benzyl-ethere, og innbefatter en direkte entrinns overforing av aminoalkoholen til de onskede 3-etherderivater av 3-hydroxy-oc-(l-aminoethyl) -benzylalkohol. Ved denne metode omsettes aminoalkoholen eller den passende kjernesubstituerte aminoalkohol med en stokiometrisk mengde eller et lite overskudd av et benzylhalogenid, fortrinnsvis benzylklorid eller benzylbromid, eller substituert benzylhalogenid i nærvær av en base som er tilstrekkelig sterk til å danne fenolanionen av utgangsfor-bindelsen. -Slike baser kan være en alkalimetall- eller jordalkali-metallbase, som natriumhydroxyd eller en base som natriumhydrid eller et alkoxyd, som kalium-t-butoxyd. Reaksjonen mellom fenolen og benzyl- eller det substituerte benzylhalogenid og basen må utfores i et opplosningsmiddel, som dimethylsulfoxyd eller dimethylformamid. Reaksjonen gir et utmerket utbytte av etheren , i alminnelighet ca. 90%, og er fullstendig i ldpet av kort tid, vanligvis ca. 1/2 til 2 timer. Temperaturen ved hvilken reaksjonen utfores, kan variere fra værelsetemperatur' til ca. 100°C, men den foretrukne temperatur er 80°C. Ved en temperatur på 80°C er reaksjonen fullstendig i lopet av ca. 1/2 time. Vanligvis reagerer benzylhalogen-idet med nitrogenet i aminoalkoholen, men i dimethylsulfoxyd eller dimethylformamid reagerer fenoxydanionen preferensielt med alkyler-ingsmidlene.
Benzyl- eller de substituerte benzyletherderivater av 3-hydroxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol fremstilt ved ovenstående metode (metode II) isoleres fra reaksjonsblandingene på lignende måte som vist i metode I. Produktene kan likeledas isoleres i form av de ikke-giftige salter derav.
For å fremstille erythro-formen av de onskede 3-etherderivater (formel I) bor begge prosesser beskrevet ovenfor begynne med utgangsmaterialet av erythro-konfigurasjonen eller av den spesielle konfigurasjon som onskes, nemlig (1R,2S) erythro. Det kan derfor være nodvendig å adskille det racemiske 3-hydroxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol-utgangsmateriale eller ether-sluttproduktene. En hvilken som helst alminnelig metode for å skille aminer, spesielt metoden ved dannelse av et optisk aktivt salt under anvendelse av optisk aktive syrer, som optisk aktiv vinsyre, dibenzoylvinsyre, kamfersulfonsyre eller mandelsyre, og skille de diastereoisomere fulgt av regenerering av den optisk aktive base, kan anvendes. Andre adskillelsesmetoder, som spontan adskillelse eller adskillelse ved enzymatiske midler, er like anvendbare og kan også anvendes for å isolere de erythro- eller threo-enantiomorfe.fra de racemiske bland-inger. En fremstilling av den racemiske threo-3-hydroxy-oc-( 1-aminoethyl)-benzylalkohol anvendt for å fremstille threo-etherderivatene, er angitt i eksemplene.
For å fremstille N-methyl- eller N-ethyl-derivatet av de spesielle 3-etherderivater av 3-hydroxy-a-(l-aminoethyl)-benzylalalkohol, kan man omsette den frie base, nemlig 3~substituert-a-(1-aminoethyl)-benzylalkoholen med et acetylhalogenid eller eddiksyreanhydrid (i tilfelle av N-ethylderivatet) og med et formiat, som ethylformiat eller ethylklorformiat (i tilfelle av N-methylderivatet) for å danne det tilsvarende N-acylderivat. N-acylderivatene isoleres så fra reaksjonsblandingen og reduseres for å danne den onskede 3-substituerte-a-(l-methyl- eller -ethyl-aminoethyl)-benzylalkohol. Reduksjonen kan utfores med lithiumaluminiumhydrid i et opplosningsmiddel, som ethylether eller tetrahydrofuran. Reduksjonen utfores ved en hvilken som helst temperatur fra værelsetemperatur til tilbakelops-temperaturen for det spesielle opplosningsmiddel som anvendes, i en tid som er tilstrekkelig til å gi fullstendig omsetning. Den onskede 3-ether-a-(l-methyl- eller -ethyl-aminoethyl)-benzylalkohol kan så isoleres fra reaksjonsblandingen ved i og for seg kjente metoder.
Eksempel 1
Fremstilling av (1R,2S) eller (-)-erythro-3-(m-klorbenzyloxy)-a-( 1- aminoethyl)- benzylalkohol- hydrogenmaleat
En omrørt blanding av 8,8 g (0,042 mol) (-)-erythro-3-hydroxy-a-(1-acetamidoethyl)-benzylalkohol, 30,0 g vannfritt kaliumcarbonat, 10,0 g (0,0487 mol) m-klorbenzylbromid og 500 ml aceton av reagens - kvalitet oppvarmes under tilbakeløp i 20 timer. Den varme reaksjonsblanding filtreres og filtratet inndampes i vakuum ved vannstrålepumpetrykk (4o - 70°C) til en orangefarvet olje. Oljen opp-løses i en blanding av lOO ml vann og lOO ml ethylacetat, behandles med en 10%-ig natriurahydroxydoppløsning til ca. pH 9, og det organiske skikt fraskilles. Efter ekstraksjon av det vandige skikt med ytterligere 3 x 150 ml ethylacetat, forenes ethylacetatekstraktene og vaskes med 2 x lOO ml vann. De organiske ekstrakter tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum ved vannstrålepumpetrykk (40 - 70°C) til en orangefarve olje. Residuet oppløses i en blanding av 50 ml 10%-ig natrium-hydroxydoppløsning og 150 ml ethanol og omrøres under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum under vannstrålepumpetrykk (40 - 70°C) for å fjerne det meste av ethanolen. lOO ml vann tilsettes til residuet som så mettes med natriumklorid og ekstraheres med 3 x 75 ml ethylacetat. Ethylacetatekstraktene forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes under vannstrålepumpevakuum ved 4o - 70°C, hvorved man får m-klor-benzyletheren som en gul olje.
Behandling av den rå base med maleinsyre i ethanol gir efter omkrystallisasjon 7,3 g (43%) av hydrogenmaleatsaltet, sm.p. 155,8 - 157,5°C, [a]£<e0H> = - 21° (C = 2).
Anal. beregn, for C20H22N06C1: C 58,89; H 5,43; N 3,43-
Funnet: C 58,89; H 5,46; N 3,66.
Methansulfonatsaltet fremstilles ved å behandle den rå base med methansulfonsyre i ethanol, sm.p. 117,0 - 120,0°C.
Anal. beregn, for Cl6HlgClN02• CH^S: C 52,64; H 5,72; Cl 9,l4. Funnet: C 52,75; H 5,84; Cl 9,31.
Eksempel 2
(-) Erythro-3~(m-klorbenzyloxy)-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol-hydrogenmaleat-( IR, 2S)
En oppløsning av 0,0405 mol (-) erythro-3-(m-klorbenzyloxy)-a-(1-acetamidoethyl)-benzylalkohol i 150 ml ethanol og 50 ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning oppvarmes i 24 timer under tilbakeløp og inndampes så under vakuum for å fjerne det meste av ethanolen. Vann tilsettes og produktet ekstraheres med 3 x lOO ml ethylacetat. Ethylacetatekstraktene forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og konsentreres, hvilket gir en gul olje. Dette råprodukt oppløses i ethanol og behandles med 6,0 g maleinsyre. Hydrogenmaleatsaltet av (-) erythro-3-(m-klorbenzyloxy)-a-( 1-aminoethyl)-benzylalkohol felles med ethylether. Omkrystallisasjon fra en ethanol-ethyletherblanding gir praktisk talt rent (-) erythro-3-(m-klorbenzyloxy)-a-( 1 -aminoethyl) -benzylalkohol-hydrogenmaleat med smeltepunkt 155,8 - 157,5°C.
Eksempel 3
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, men ved å anvende en ekvimolar mengde av det passende R-halogenid, hvor R er som angitt ved metode 1, istedenfor den tilsvarende reaktant anvendt i eksempel 1, fåes forbindelsene vist i den efterfølgende tabell.
(IS,2R)-erythro-, (IR,2R)-threo-, (IS ,2S)-threo- eller erythro-eller threo-racematene av de ønskede forbindelser angitt nedenfor kan også fåes ved å begynne reaksjonsrekken med den passende isomer av utgangsmaterialet . Disse forbindelser kan også fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 2 ved å gå ut fra det passende substituerte utgangsmateriale.
Også erythro- og threo-formene av de følgende forbindelser
og deres rene enantiomere kan fremstilles ved å følge fremgangs-måtene i eksempel 1 og 2: 3-propoxy-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol, sm.p. 145 - l46°C (h.m.) 3-(p-fluorbenzyloxy)-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol, sm.p. 147 - 148,5°C (m.s.)
3-(p-methoxybenzyloxy)-a-(1-aminoethyl)-benzylalkohol, sm.p. 176,0 - 178,0°C (m.s.)
h.m.= hydrogenmaleatsaltet
m.s.= methansulfonatsaltet
Eksempel h
Erythro- l- ethoxy- a- f1- aminoethyll- benzylalkohol
A. Fremstilling av 3- ethoxypropiofenon
En opplosning av 3,8 g (0,069 mol) propionitril i 25 ml vannfri ethylether ble tilsatt dråpevis til en omrort opplosning av Grignard-reagenset fremstilt fra 13,9 g (0,069 mol) m-bromfenethol og 1,7 g (0,069 g-atomer) magnesiumspon i 100 ml vannfri ethylether. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble reaksjonsblandingen oppvarmet i ytterligere 15 timer under tilbakelop. Reaksjonsblandingen ble så avkjolt til 0°C og behandlet med 50 ml kold konsentrert saltsyre. Det vandige syreskikt ble fraskilt, oppvarmet under tilbakelop i 90 minutter, avkjolt til værelsetemperatur og ekstrahert med 250 ml ethylether. Etherekstraktet ble torret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet til en mork olje som ble renset ved destillasjon gjennom en kort Vigreux-kolonne hvorved man fikk 3-ethoxypropiofenon.
B. Fremstilling av 3- ethoxy- a- hydroxyiminopropiofenon
En opplosning av 2,1 g (0,018 mol) frisk destillert isoamyl-nitrit i 50 ml vannfri ethylether ble tilsatt dråpevis til en opplosning av 3,0 g (0,017 mol) 3-ethoxypropiofenon i 50 ml vannfri ethylether ved værelsetemperatur. Torr hydrogenkloridgass ble boblet kontinuerlig gjennom reaksjonsblandingen under tilsetningen og i ytterligere 30 minutter efter at tilsetningen var avsluttet. Reaksjonsblandingen ble så omrort ved værelsetemperatur i 3 timer.
Overskudd av hydrogenklorid og ether ble fjernet under vakuum og
det erholdte faste stoff ble vasket med hexan og torret hvorved man fikk oximet.
C. Fremstilling av 3- ethoxy- oc- aminopropiof enon- hydroklorid
En blanding av 3,0 g (0,028 mol) 3-ethoxy-a-hydroxyiminopropiofenon i 100 ml av 2 N ethanolisk hydrogenkloridopplosning og 0,5-g av en 5$ palladium-på-carbonkatalysator ble hydrogenert ved 25°C og atmosfæretrykk inntil to ekvivalenter hydrogen var tatt opp. Katalysatoren ble så fjernet ved filtrering og opplosningsmidlet for-dampet under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en methanol-ethylacetatblanding hvorved man fikk cc-aminoketon-hydrokloridet.
D. Fremstilling av erythro-^- ethoxy- q- T1- aminoethyl]- benzylalkohol
En blanding av 1,5 g (6,55 mmol) 3-ethoxy-a-aminopropiofenon-hydroklorid og 0,5 g av en 10$ palladium-på-carbonkatalysator i 30 ml vann ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og 25°C inntil en ekvivalent hydrogen var absorbert. Reaksjonsblandingen ble filtrert og gjort alkalisk med 10%- ig natriumhydroxydopplosning. Efter metning med natriumklorid ble råproduktet ekstrahert i 3 x 100 ml ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble forenet, torret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble opplost i ethanol, behandlet med 1,0 g maleinsyre og hydrogenmaleatsaltet av produktet ble felt med ethylether. En analyseprove med smeltepunkt 1^5, 0- V+ 6,0°C ble erholdt ved omkrystallisasjon fra en ethanol-ethyletherblanding.
Anal. beregnet for C^H^<N>O^C^H^O^: C 57,865 H 6,79; N k, k9.
funnet: C 58,12 ,• H 6,81; N h, <yk.
Eksempel 5
Fremstilling av ( -) -erythro-3-(m-klorbenzyloxy) -<x-[ 1-aminoethyl]-benzylalkohol- hydrogenmaleat ( 1R, 2S) .
En omrort blanding av 2,0 g (0,012 mol) (-)-erythro-3-hydroxy-oc-[ 1-aminoethyl]-benzylalkohol, 100 ml dimethylsulf oxyd og 6,0 ml 2 N natriumhydroxydopplosning ble oppvarmet til 85°C. En opplosning av 2,66 g (0,013 mol) m-klorbenzylbromid i 10 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt langsomt til reaksjonsblandingen og den erholdte blanding ble omrort ved 85°C i 2 timer og derpå helt i 500 ml is og vann. Den erholdte opplosning ble mettet med natriumklorid, ekstrahert med h x 200 ml ethylacetat og de organiske ekstrakter ble forenet. Efter torring over vannfritt natriumsulfat, filtrering og inndampnlng fikk man erythro-3-(m-klorbenzyloxy)-oc-{ 1-aminoethyl]-benzylalkohol som den frie base. Dette råprodukt ble opplost i varm ethanol og behandlet med 5,8 g maleinsyre. Ved fortynning med ethylether feltes (-) -erythro-3-(m-klorbenzyloxy) -<x-[ 1-aminoethyl] - benzylalkohol-hydrogenmaleat. Omkrystallisas jon fra en blanding av ethanol og ethylether ga rent (-)-erythro-3-(m-klorbenzyloxy)-æ-[1-aminoethyl]-benzylalkohol-hydrogenmaleat, sm.p. 155-8-157-5°C.
Anal. beregnet for C^H-^CINO^C^O^: C 58,89; H 5,^3; N 3A3-funnet: C 58,89; H 5,*+6; N 3,66.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 3-hydroxy-oc-( 1-aminoethyl) -benzylalkohol med (IR,2S)-konfigurasjon og med den generelle formel: hvor R"*" er lavere alkyl, cycloalkyl med inntil 7 carbonatomer i ringen, lavere alkenyl, lavere alkoxy, fenyl, benzyl, idet fenyl-eller benzylgruppen kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller cyano, eller R"'" er pyridyl, thienyl eller k— methyl-pyridyl, R 2 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl som kan 1 12 være substituert som angitt for fenyl under R , eller hvor R og R sammen med det carbonatom "til hvilket de er bundet, danner en usubstituert benzenring, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, X er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller fenyl, og n er 1, men kan dessuten 1 2 være 0 nar R og R danner en usubstituert benzenring, og syreaddisjonssalter derav, med det forbehold at gruppen ikke kan være benzyl, karakterisert ved at (a) en forbindelse med den generelle formel: hvor R 1 , R 2 , R -D, X og n er som ovenfor angitt, og som har (1R,2S)-konfigurasjon, deacyleres, eller (b) en forbindelse av den generelle formel: hvor X er som ovenfor angitt, og som har (IR,2S)-konfigurasjon, omsettes med en forbindelse av den generelle formel: hvor R er fenyl eller substituert fenyl, R<r>" er lavere alkyl eller hydrogen, og X"<*>" er klor eller brom, i et opplosningsmiddel, i nærvær av en sterk base, eller (c) en forbindelse av den generelle formel: 1 ? 3 hvor R , R , R , n og X er som ovenfor angitt, reduseres katalytisk, og at den erholdte forbindelse spaltes i sine optiske antipoder på i og for seg kjent vis for å få (IR,2S)-forbindelsen, og at det under (a), (b) eller (c) erholdte-produkt, om onskes, overfores til et syreaddisjonssalt på i og for seg kjent vis.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 (a),karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor R~*~ er m- eller p-klorfenyl, R12 ", R0 "\ <*>og X er hydrogen, og n er 1, og at der som deacyl-eringsmiddel anvendes natriumhydroxyd.
3- Fremgangsmåte ifolge krav 1 (b), karakterisert ved at der anvendes et utgangsmateriale hvor R"*~ er p- eller m-klorfenyl, R" og X er hydrogen, og X er brom, og at der som opplosningsmiddel anvendes dimethylsulfoxyd.
NO1655/68A 1967-05-08 1968-04-29 NO124108B (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO250270A NO125271B (no) 1967-05-08 1970-06-26

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63658667A 1967-05-08 1967-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO124108B true NO124108B (no) 1972-03-06

Family

ID=24552517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1655/68A NO124108B (no) 1967-05-08 1968-04-29

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3629285A (no)
BE (1) BE714731A (no)
CA (1) CA928303A (no)
CH (1) CH511802A (no)
DE (1) DE1768366C3 (no)
DK (1) DK131281B (no)
FR (2) FR1589663A (no)
GB (1) GB1212550A (no)
IL (1) IL29905A (no)
NL (1) NL141862B (no)
NO (1) NO124108B (no)
SE (1) SE357734B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4417050A (en) * 1981-11-23 1983-11-22 Chevron Research Company Fungicidal, herbicidal and plant growth-regulating pyrimidyl-containing ethers
CN106596794B (zh) * 2016-12-30 2019-03-26 常州市阳光药业有限公司 高效液相色谱法分离测定重酒石酸间羟胺及其异构体的方法

Also Published As

Publication number Publication date
BE714731A (no) 1968-11-06
DE1768366B2 (de) 1973-08-23
IL29905A (en) 1974-03-14
NL141862B (nl) 1974-04-16
DE1768366A1 (de) 1972-02-24
CH511802A (de) 1971-08-31
IL29905A0 (en) 1968-07-25
US3629285A (en) 1971-12-21
FR1589663A (no) 1970-04-06
FR7789M (no) 1970-03-31
DK131281C (no) 1975-11-24
DE1768366C3 (de) 1974-04-18
DK131281B (da) 1975-06-23
NL6805802A (no) 1968-11-11
GB1212550A (en) 1970-11-18
SE357734B (no) 1973-07-09
CA928303A (en) 1973-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20180030028A1 (en) Synthesis and resolution of nicotine
KR910007882B1 (ko) 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
JPS6123790B2 (no)
IE42978B1 (en) Triaryl alkyl azabicyclo compounds
US4010202A (en) 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds
Pyman LXXXIV.—The constitution of the anhydro-bases derived from tetrahydroberberine alkyl hydroxides
NO124108B (no)
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
NO179513B (no) 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler
Gilman et al. Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. LIV. Base-catalyzed rearrangement of 2-dimethylamino-5-phenyl-7-chloro-3H-1, 4-benzodiazepine 4-oxide
SU602112A3 (ru) Способ получени аминов, или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов
NO142395B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-1h-azepiner
CA2071398A1 (en) Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridines, process for their preparation and their use in medicaments
US4059586A (en) 5-Alkoxy-2-alkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolene-8-carboxaldehyde and derivatives
EP0077536A2 (en) 2&#39;-Substituted-spiro(benzofuran-2(3H),1&#39;-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments
FI85465C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropyl-indolderivat.
US4104402A (en) 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds
NO125271B (no)
CA2005547C (en) Derivatives of 1,7&#39; (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5&#39;-(6&#39;h)ones
US20230174506A1 (en) (di)amination of activated allene compounds, derivatives thereof, and methods for synthesis of the same
EP0510028B1 (en) Thioformamide derivatives
BE893095Q (fr) Phenylpiperidines leur preparation et leur utilisation
NO772211L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av nye 1-(azacykliske aralkoksyfenyl)-2- eller -3-(bis-arylalkylamino)-alkaner